Komentarze: Recenzja jednego z czołowych naukowców opisująca, jak pokrywają się naturalne nagrody i uzależnienia.
Pełne studium: Neurobiologia naturalnych korzyści dla uzależniających narkotyków
The Journal of Neuroscience, 1 May 2002, 22 (9): 3306-3311; Ann E. Kelley1 i Kent C. Berridge2
+ Afiliacje autorów
1 Departament Psychiatrii, Uniwersytet Wisconsin – Madison Medical School, Madison, Wisconsin 53719 i
2 Departament Psychologii, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109-1109
Wprowadzenie
Uzależniające leki działają na systemy nagradzania mózgu, chociaż mózg ewoluował, aby reagować nie na leki, ale na naturalne nagrody, takie jak jedzenie i seks. Odpowiednie reakcje na nagrody naturalne były ewolucyjnie ważne dla przetrwania, reprodukcji i sprawności. W obliczu ewolucyjnego losu ludzie odkryli, jak sztucznie stymulować ten system narkotykami. Wiele cech molekularnych systemów neuronowych, w których powstaje nagroda, oraz systemów dotkniętych uzależniającymi lekami, jest zachowanych w różnych gatunkach od Drosophilae po szczury dla ludzi i obejmuje dopaminę (DA), białka G, kinazy białkowe, transportery amin i czynniki transkrypcyjne, takie jak białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB). Lepsze zrozumienie naturalnych systemów nagradzania mózgu zwiększy zatem zrozumienie przyczyn neuronalnych uzależnienia.
Wzmacniacze, napędy i systemy motywacyjne
Najpierw warto rozważyć, w jaki sposób dziedzina poruszyła się koncepcyjnie w ostatnich dziesięcioleciach. Chociaż emocje są nieobserwowalne, wiele ewolucyjnych odpowiedzi i reakcji behawioralnych, fizjologicznych i neuronalnych na bodźce emocjonalne zostało wybranych. Badania tych obiektywnych reakcji u zwierząt i ludzi dostarczają cennych okien do funkcji nagrody w mózgu. Wczesne teorie napędowe utrzymywały, że stany głodu i pragnienia motywowały zachowania bezpośrednio jako awersyjne stany napędowe i że wzmacniacze po prostu zmniejszały te stany, wzmacniając wcześniejsze nawyki bodźca-odpowiedzi (S – R) lub zwiększając prawdopodobieństwo emisji odpowiedzi operanta. Nagrody są teraz uznawane za co najmniej tak samo ważne jak hedonistyczne zachęty, powodujące reprezentacje neuronowe, które pobudzają motywację i dążenie do celu, a nie jako zwykłe wzmocnienie nawyków. Niemniej jednak fizjologiczne stany popędowe odgrywają ważną rolę w motywowaniu motywacyjnym, ale przede wszystkim poprzez zwiększenie postrzeganej wartości hedonicznej i motywacyjnej odpowiadającej nagrody; na przykład jedzenie smakuje lepiej, gdy jest głodny, pije, gdy jest spragniony, i tak dalej. Być może zaskakująco, nawet nagroda za narkotyki i wycofanie wydają się motywować zachowania związane z zażywaniem narkotyków przede wszystkim poprzez zasady modulacji motywacyjnej, a nie bezpośrednio poprzez proste napędy awersyjne (Stewart i Wise, 1992). Odpowiednio do tego, neuronaukowcy afektywni powinni zrozumieć neuronalne podstawy właściwości motywacyjnych nagród.
Mezokortykolimbiczna dopamina: przyjemność, wzmocnienie, przewidywanie nagród, zachęta motywacyjna, czy co?
Od dawna wiadomo, że przetwarzanie nagrody zależy od mezokortykolimbicznych układów DA, obejmujących neurony DA w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) i ich projekcje do jądra półleżącego (NAc), ciała migdałowatego, kory przedczołowej (PFC) i innych obszarów przodomózgowia. Podjęto znaczne wysiłki, aby określić, jaką rolę odgrywa ten system. Czy mesocorticolimbic DA pośredniczy w przyjemności bodźców nagradzających? Pierwotnie sugerowano to, ponieważ systemy mezokortykolimbiczne są aktywowane przez wiele nagród naturalnych i lekowych, a ich blokada osłabia skuteczność behawioralną większości wzmacniaczy (Wise, 1985). Czy projekcje mezokortykolimbiczne zamiast tego uczą się i przewidują występowanie nagród? Ta wpływowa hipoteza asocjacyjna była oparta na dowodach, że neurony DA strzelają do sygnałów, które przewidują nagrody, ale nie do już przewidzianych nagród hedonicznych (Schultz, 2000). Czy mezokortykolimbiczne systemy DA pośredniczą w zachętach motywacyjnych przypisywanych neuronowym reprezentacjom nagród i wskazówek, powodując, że stają się one postrzegane jako cele „pożądane”? Ta motywacyjna hipoteza „chęci” opierała się pierwotnie na dowodach, że mezolimbiczny DA nie jest potrzebny do pośredniczenia w hedonicznym wpływie lub „lubienia” słodkich nagród, ani do nowego uczenia się o nich, pomimo jego znaczenia dla zmotywowanych zachowań w celu uzyskania tych samych nagród (Berridge i Robinson, 1998). Czy wreszcie, zaangażowanie mezokortykolimbicznych DA w dążenie do nagrody odzwierciedla szersze funkcje, takie jak uwaga, złożona integracja czuciowo-ruchowa, wysiłek lub przełączanie między programami behawioralnymi? Funkcje te zaproponowano na podstawie różnych obserwacji, które nie pasują łatwo do czystego schematu nagrody (Salamone, 1994; Gray i in., 1999; Ikemoto i Panksepp, 1999; Redgrave i in., 1999; Horvitz, 2000). Każda hipoteza ma swoich zwolenników, chociaż uznaje się, że podzielają one ważne podobieństwa, a konsensus w sprawie motywacyjnej funkcji motywacyjnej może się teraz kształtować.
Uzyskanie bardziej poprawnej odpowiedzi na pytanie „co robi DA w nagrodę” ma ogromne znaczenie dla zrozumienia uzależnienia, ponieważ uzależniające narkotyki są powszechnie uznawane za działające głównie, choć nie wyłącznie, na układy mezokortykolimbiczne mózgu. Na przykład hedoniczne teorie uzależnienia zakładają, że mezokortykolimbiczne układy DA głównie pośredniczą w intensywnej przyjemności uzależniających leków i anhedonii podczas wycofywania (Volkow i in., 1999; Koob i Le Moal, 2001). Teorie uzależnienia oparte na nauce zakładają uczulone lub zmienione mechanizmy komórkowe asocjacyjnego uczenia się SR, a prognozy nagród powodują zakorzenione nawyki przyjmowania narkotyków (Di Chiara, 1998; Kelley, 1999; Berke i Hyman, 2000; Everitt i in., 2001). Teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiającego zakłada, że uczulenie neuronalne powoduje nadmierne przypisywanie istotności bodźców do bodźców i działań związanych z lekami, co powoduje, że uzależnieni kompulsywnie „chcą” ponownie zażyć narkotyki (Robinson i Berridge, 1993,2000; Hyman i Malenka, 2001).
Jeśli chodzi o naturalny wkład nagrody w neurobiologię uzależnień, należy zauważyć, że wszystkie główne hipotezy badań funkcji mezokortykolimbicznej DA zostały pierwotnie zaproponowane na podstawie badań nad nagrodą naturalną. Dlatego lepsze zrozumienie tego, co DA robi dla naturalnych nagród, wyjaśni mechanizmy mózgowe uzależnienia od narkotyków.
Mezokortykolimbiczna dopamina: motywacja apetyczna a awersyjna
Poza odgrywaniem roli w nagrodach, systemy mezokortykolimbiczne uczestniczą również w negatywnych stanach emocjonalnych i motywacji awersyjnej.
Jaki związek może mieć negatywna motywacja (inna niż wycofanie) do uzależnienia? Niepokojące objawy psychozy, paranoi lub lęku są czasem przyspieszane u ludzi uzależnionych i na modelach zwierzęcych za pomocą leków takich jak amfetamina lub kokaina (Ettenberg i Geist, 1993), ale jak mózgowy system wynagrodzeń może również pośredniczyć w negatywnej motywacji i emocjach? Niektóre hipotezy sugerują, że układy mezokortykolimbiczne pośredniczą w ogólnych funkcjach, takich jak uwaga lub integracja czuciowo-ruchowa, a nie konkretnie nagroda lub awersja (Salamone, 1994; Gray i in., 1999; Horvitz, 2000). Inna hipoteza głosi, że odpowiedzi DA na motywację awersyjną odzwierciedlają ukryte mechanizmy motywacyjne zaangażowane w dążenie do bezpieczeństwa (Rada i in., 1998; Ikemoto i Panksepp, 1999), opierając się na psychologicznych teoriach uczenia się unikania. Innymi słowy, aktywne pogoń za jedzeniem, gdy jest głodny lub gdy jest w niebezpieczeństwie, może wiązać się z podobnymi zachętami mezokortykolimbicznymi. Jednak większość badaczy prawdopodobnie popiera trzecią hipotezę, że niektóre układy mezokortykolimbiczne odgrywają aktywną rolę w samej motywacji awersyjnej, odmiennej od pośrednictwa DA w nagradzaniu (Salamone, 1994; Berridge and Robinson, 1998; Gray i in., 1999).
Kilka linii dowodowych wskazuje na bezpośrednie pośrednictwo motywacji mezokortykolimbicznej. Mezokortykolimbiczne układy mózgowe są aktywowane u zwierząt i ludzi przez bodźce awersyjne, takie jak stres, wstrząsy elektryczne itp. (Piazza i in., 1996; Becerra i in., 2001). Podawanie amfetaminy nasila awersyjne asocjacyjne uwarunkowania odpowiedzi behawioralnych (Gray i in., 1999), podczas gdy uszkodzenia rdzenia NAc zakłócają warunkowanie odpowiedzi awersyjnych na sygnały Pawłowa (Parkinson i in., 1999). Ujemna motywacja w porównaniu z nagrodą może być mediowana przez różne mezokortykolimbiczne kanały przetwarzania informacji. Neuroanatomiczną i neurochemiczną segregację wartościowości wskazują obserwacje, że mikroiniekcje GABAergiczne w powłoce NAc mogą wywoływać albo silną pozytywną motywację, albo negatywną motywację, w zależności od podregionu powłoki. Mikrowstrzyknięcia agonisty GABA w przedniej środkowej skorupce wywołują apetyczne zachowania żywieniowe, ale te same mikroiniekcje w tylnej środkowej skorupie wywołują straszne defensywne stąpanie (Stratford i Kelley, 1999; Reynolds i Berridge, 2001), zachowanie normalnie zarezerwowane przez gryzonie na wolności. szkodliwe bodźce, takie jak groźne grzechotniki (Treit i in., 1981; Coss i Owings, 1989; Owings i Morton, 1998). Dalsze wyjaśnienie, w jaki sposób podsystemy mezokortykolimbiczne kodują pozytywne i negatywne stany motywacyjne, powinno stanowić wysoki priorytet jako sposób na wyjaśnienie, dlaczego leki nadużywające czasami powodują mieszane efekty motywacyjne, w tym lęk i podatność na psychozę.
Naturalne nagrody w postaci okien w nagrodę „lubienie” w porównaniu z nagrodą „chęć”
Chociaż narkomani chcą zażywać narkotyki bardziej niż inni, mogą nie proporcjonalnie podobać się tym lekom, zwłaszcza jeśli tolerancja neuropharmakologiczna wzrośnie do ich przyjemnego wpływu; jednakże rozróżnienie między systemami neuronowymi „chęci” nagrody i „lubienia” wyłoniło się najwyraźniej z badań nad naturalnymi nagrodami, szczególnie nagrodą ze słodkiego smaku, gdzie możliwe jest użycie afektywnej mimiki w celu zmierzenia natychmiastowego „lubienia” lub wpływu hedonicznego. U niemowląt (ryc. 1) smak sacharozy wywołuje zestaw „upodobań” twarzy (wysunięcia języka, uśmiech itp.), Podczas gdy smak chininy wywołuje „nielubiące” miny (gape itp.) (Steiner i in., 2001). Porównania ludzkich ekspresji niemowląt z co najmniej gatunkami małp człekokształtnych 11 wskazują, że wzory ekspresji naczelnych dla „lubienia” i „nielubienia” charakteryzują się silną ciągłością taksonomiczną między gatunkami i przez homologię cech mikrostruktury, takich jak kontrola allometryczna składnika prędkość (Steiner i in., 2001). Nawet szczury wykazują te reakcje na smaki, które odzwierciedlają podstawowe procesy afektywne i hedoniczne mechanizmy neuronalne homologiczne do ludzkich (Grill i Norgren, 1978; Berridge, 2000).
Rys.. 1.
Naturalistyczne testy zachowania lubienia nagród i negatywnej, strasznej obrony. Podobną mimikę wywołuje smak sacharozy od noworodków, orangutanów i szczurów (lewy górny róg, zdjęcia twarzy od Steinera i in. (2001) i Berridge (2000)]. Nielubiące wyrażenia wywołuje smak chininy. Mapa koronowa NAC opioidowych miejsc pożądania dla nagrody żywnościowej pokazuje intensywność jedzenia, które chce uzyskać mikrowstrzyknięcia morfiny w skorupce [na dole po lewej, Peciña i Berridge (2000)]. Towarzyszący wykres pokazuje wzrost reakcji sympatii sacharozy spowodowanych przez mikroiniekcje morfiny w skorupie półleżącej. I odwrotnie, efekty anksjogenne i psychotyczne uzależniających leków mogą być związane z naturalnymi, przerażającymi aktywnymi reakcjami obronnymi (po prawej). Straszne defensywne stąpanie jest wywoływane naturalnie przez gryzonie przez drapieżniki grzechotników i centralnie przez mikrowstrzyknięcia agonistów GABA w skorupie ogonowej półleżącej [Kalifornijska fotografia wiewiórki naziemnej autorstwa Johna Cooke z Coss i Owings (1989); zdjęcie szczura z Reynolds i Berridge (2001)]. Wykres słupkowy pokazuje wzbudzające strach defensywne kroczenie wzdłuż gradientu rostrocaudalnego w powłoce NAc po mikrowstrzyknięciach agonisty GABA (Reynolds i Berridge, 2001). Oddzielne kanały mezokortykolimbiczne dla apetycznych i awersyjnych funkcji motywacyjnych sugeruje mapa strzałkowa skorupy rostrocaudalnej skorupy NAc wywołanej przez GABA pozytywnego zachowania żywieniowego (symbole anteriorx) w stosunku do strasznego zachowania obronnego (tylne kwadraty).
Neurotransmisja peptydu opioidowego w obrębie NAc moduluje hedoniczny wpływ nagrody żywnościowej (Glass i in., 1999; Peciña i Berridge, 2000; Kelley i in., 2002), zapewniając dalsze wsparcie, że leki nadużywające działają na systemy wyewoluowane w celu pośredniczenia w takich naturalnych przyjemności jak słodycz „lubienie”. Na przykład mikroiniekcja morfiny do powłoki NAc bezpośrednio zwiększa „lubienie” szczurzych ekspresji ustno-twarzowych wywołanych przez sacharozę (Peciña i Berridge, 2000) i zmienia spożycie zgodnie ze zwiększonym smakiem żywności (Zhang i Kelley, 2000). Takie odkrycia pokazują znaczenie systemów neurochemicznych innych niż dopamina w hedonicznym wpływie nagród.
Początkowo zaskakujące były odkrycia, że manipulacje mezokortykolimbiczne DA nie zmieniają „lubienia” smaku sacharozy (Peciña i in., 1997; Wyvell i Berridge, 2000), pomimo ich roli w zachęcaniu do „tych” i innych nagród. Neurochemiczna dysocjacja „lubienia” od „pragnienia” ma oczywiste znaczenie dla uzależnienia. Teoria motywacyjno-uwrażliwiająca sugeruje, że uzależnienie może charakteryzować się zwiększonym „brakiem” leków powodowanych przez uczulone układy związane z DA, nawet przy braku „lubienia” leku (Robinson i Berridge, 2000; Hyman i Malenka, 2001).
Od węzłów do sieci dynamicznych
Zachowanie związane z nagrodami wynika raczej z dynamicznej aktywności całych sieci neuronowych niż z jakiejkolwiek pojedynczej struktury mózgu. Funkcje NAc, ciała migdałowatego itp. W naturalnej nagrodzie lub uzależnieniu można zrozumieć jedynie w kategoriach rozszerzonego układu nerwowego, w którym przebywają (ryc. 2). Chociaż dysponujemy obecnie praktyczną wiedzą na temat kluczowych struktur mózgu nagrody, głębsze zrozumienie będzie wymagało zbadania interakcji sieciowych między podregionami ciała migdałowatego, PFC, NAc i innych struktur w nagrodach i motywacjach (Kalivas i Nakamura, 1999; Rolls, 1999; Everitt i wsp., 2000; Schultz, 2000; Jackson i Moghaddam, 2001). Na przykład, ciało migdałowate i kora przedczołowa oczodołu mogą odgrywać komplementarne role w uczeniu się o nagrodzie w odniesieniu do nabywania wartości bodźców sygnałowych w porównaniu z wyborem odpowiedzi (Schoenbaum i in., 1999; Baxter i in., 2000).
Rys.. 2.
Schematyczne przedstawienie przekroju strzałkowego mózgu szczura obrazujące ścieżki zaangażowane w przetwarzanie naturalnych nagród i plastyczności neuronalnej leżącej u podstaw uczenia się związanego z nagrodami. Obwody przedstawione na niebiesko wskazują na długie szlaki glutaminergiczne między korą przedczołową (PFC), ciałem migdałowatym (Amyg), hipokampem (Hipp), prążkowiem brzusznym (jądro półleżące) i brzusznym obszarem nakrywkowym (VTA). Czerwony obwód przedstawia główne wznoszące się mezokortykolimbiczne układy dopaminowe. Ścieżki zielonkawe wskazują przede wszystkim na układy zstępujące GABAergiczne. Trójkąty w odpowiadających im kolorach wskazują podobne DA, glutaminian i kodowanie GABAergiczne w prążkowiu grzbietowym. Pola cieniowane fioletem reprezentują ważne węzły w tej rozproszonej sieci, w których proponuje się, że plastyczność za pośrednictwem receptora NMDA / D1 jest krytyczna substrat do adaptacji behawioralnej i uczenia się. Dla uproszczenia pokazano nie wszystkie odpowiednie obwody; na przykład, istnieją ważne połączenia między podwzgórzem i ciałem migdałowatym, a glutamatergiczne wejścia wzgórza nie są pokazane. Rysunek sekcji oparty jest na atlasie Paxinos i Watson (1998). Duże strzałki wskazują na przepływ szlaków efektorowych zbiegających się w układach trzewno-endokrynnym i autonomicznym (wyłaniających się z podwzgórza i ciała migdałowatego) i somatycznych dobrowolnych układów ruchowych (wyłaniających się ze zwojów podstawy i brzusznego śródmózgowia). Zestaw odzwierciedla mechanizmy wewnątrzkomórkowe i genomiczne, które mają kierować DA- i glutaminianem -zależna plastyczność we wskazanych (fioletowo zacienionych) węzłach. Taka plastyczność, która może skutkować zmienioną aktywnością sieci, ma hipotezę, że pośredniczy w normalnym uczeniu się i pamięci związanej z naturalnymi nagrodami, ale jest również kluczowym składnikiem uzależnienia. AcbC, rdzeń Accumbens; Powłoka Acb, skorupa półleżąca; Cpu, caudate – putamen; VP, bladość brzuszna; Hypo, podwzgórze; SN, istota czarna. Inne skróty można znaleźć w Paxinos i Watson (1998).
Kolejna cecha sieci dotyczy odprowadzających projekcji NAc do docelowych struktur, takich jak boczne podwzgórze i bladość brzuszna. Ten odpływ wydaje się być kluczowy dla mediacji NAc naturalnego zachowania apetycznego (Kalivas i Nakamura, 1999; Stratford i Kelley, 1999; Zahm, 2000). Wywoływanie zachowań żywieniowych poprzez hamowanie neuronów kolczastych w powłoce NAc zależy od sygnałów do bocznego podwzgórza, które aktywuje boczne neurony podwzgórza poprzez odhamowanie (Rada i in., 1997; Stratford i Kelley, 1999). Zatem powłoka NAc może przechodzić informację kortykolimbiczną do bocznego podwzgórza i wywierać kontrolę wykonawczą na obwody mózgu kontrolujące zachowania żywieniowe i pokrewną motywację (Kelley, 1999; Petrovich i in., 2001). Ta sieć kortykostriatalno-podwzgórzowo-pnia mózgu zasługuje na to, aby być przedmiotem dalszych badań w kontekście zarówno naturalnej nagrody, jak i uzależnienia (Swanson, 2000).
Zespoły neuronowe i selekcja behawioralna
Dynamiczna modulacja wartości bodźca wynika z sygnałów sieci aferentnej, które powodują zmienność stanów poszczególnych średnich kolczastych neuronów NAc. Na przykład, te neurony wykazują „bistabilne” stany potencjału błonowego, które zależą od fazowego pobudzającego sygnału glutaminergicznego ze struktur aferentnych, takich jak hipokamp (O'Donnell i Grace, 1995). Neurony NAc są depolaryzowane przez wejście PFC, gdy znajdują się w stanie „góry” z bramką hipokampa, a zatem powstaje synchronizacja sieci pomiędzy NAc a hipokampem (Goto i O'Donnell, 2001). Podobne bramkowanie neuronów NAc może wystąpić między wejściami z ciała migdałowatego i hipokampa (Mulder i wsp., 1998; Floresco i wsp., 2001b). Wkład DA odgrywa również kluczową rolę w przełączaniu NAc, na który z kolei wpływa hipokampowy wkład glutaminergiczny do VTA (Legault i Wise, 2001). Tak więc dynamiczna modulacja przez przychodzące sygnały sieciowe może kontrolować, które zespoły motywacyjne NAc przeważają, aby kierować zachowaniem w kierunku nagrody naturalnej lub nagrody lekowej.
Plastyczność sieci za pośrednictwem interakcji DA-glutaminian
Leki uzależniające wywołują długotrwałe neuroadaptacje na poziomie strukturalnym, komórkowym, molekularnym i genomicznym (Hyman i Malenka, 2001), ale w jaki sposób taka plastyczność odnosi się do naturalnej nagrody i motywacji? Ekscytująca synteza wynika z badań plastyczności za pośrednictwem glutaminianu-DA i jego konsekwencji transkrypcyjnych. Równoczesna aktywacja receptorów DA D1 i receptorów glutaminianowych NMDA odgrywa kluczową rolę w kształtowaniu konfiguracji synaptycznych i zespołów nerwowych zaangażowanych w motywację i uczenie się.
Zarówno w prążkowiu, jak i PFC, aktywacja D1 nasila odpowiedzi NMDA (Seamans i wsp., 2001; Wang i O'Donnell, 2001), a długotrwałe wzmocnienie synaps hipokampa-kory przedczołowej zależy od koaktywacji receptorów NMDA i D1 oraz kaskady wewnątrzkomórkowe obejmujące kinazę białkową A (Gurden i wsp., 2000). Uczulenie przez nadużywane narkotyki jest ułatwione przez powiązaną interakcję glutaminian-dopamina spowodowaną, gdy leki są podawane w nowym, odrębnym środowisku (Uslaner i wsp., 2001). W neuronach półleżących, wspólne działanie zarówno receptorów D1 jak i NMDA pośredniczy w wywołanej przez hipokampie aktywności impulsowej (Floresco i wsp., 2001b) i podobny synergizm obserwuje się dla szlaku ciało migdałowate-półleżące (Floresco i wsp., 2001a). Badania molekularne uzupełniają te odkrycia, pokazując zależność receptora NMDA od fosforylacji CREB, w której pośredniczy D1 (Konradi i wsp., 1996; Das i wsp., 1997), czynnika transkrypcyjnego uważanego za zachowany ewolucyjnie modulator procesów pamięciowych. Konsekwencje transkrypcyjne koaktywacji NMDA i D1 w rdzeniu NAc i PFC są niezbędne dla apetytywnego uczenia się o sygnałach, nagrodach i działaniach behawioralnych, szczególnie na wczesnych etapach nabywania (Baldwin i in., 2000, 2002a,b; Smith-Roe i Kelley, 2000). Podsumowując, skoordynowana aktywacja systemów DA D1 i NMDA w obwodach korowolimbowo-prążkowiowych jest ważną cechą adaptacyjnego uczenia się nagrody.
Ta historia sugeruje, że nadużywane leki, których docelowe synapsy DA i glutaminianu, powinny trwale modyfikować podstawowe funkcje komórkowe i molekularne. Taka długotrwała plastyczność w neuronach nagrody indukowanych przez leki może przyczyniać się do nieprawidłowego przetwarzania informacji i zachowania, co skutkuje złym podejmowaniem decyzji, utratą kontroli i kompulsywnością charakteryzującą uzależnienie. To, że narkotyki wywołują kaskady neuronalne, w których pośredniczą D1 i NMDA, dzielone z normalnym uczeniem się nagrody, jest ważnym spostrzeżeniem dotyczącym uzależnienia, które pojawiło się w ostatniej dekadzie.
Nagroda poza tradycyjną siecią limbiczną?
Nagroda, choć mało zbadana, może być również znacząco przetwarzana w strukturach mózgu, które tradycyjnie nie są uważane za mezokortykolimbiczne, motywacyjne lub związane z uzależnieniem. Na przykład regiony „motoryczne” jądra ogoniastego zawierają neurony, które reagują na bodźce nagradzające pokarm i napój, w sposób podobny do neuronów prążkowia brzusznego lub brzusznego (Aosaki i in., 1994; Schultz, 2000). Jedzenie może być wywołane u szczurów bezpośrednio przez mikroiniekcje agonistów opioidowych do tych samych obszarów motorycznych prążkowia grzbietowego (Zhang i Kelley, 2000). Jedzenie jest zaburzone przez blokadę receptora DA lub zmiany w tych samych grzbietowych regionach prążkowia (kuzyni i Salamone, 1996). Regiony czuciowo-ruchowe prążkowia ulegają dynamicznym zmianom podczas nagradzanego „nawykowego” uczenia się (Jog i in., 1999), a ich uszkodzenie upośledza uczenie się (Packard i White, 1990). Dowody takie sugerują, że struktury „czuciowo-ruchowe” mogą uczestniczyć w naturalnych funkcjach nagrody w zaskakującym stopniu (biały, 1989). Jeśli tak, takie rozszerzone przetwarzanie nagród neuronalnych ma również wpływ na uzależnienie.
Wnioski
Narkotyki mogą wpływać na naturalne systemy nagradzania mózgu, aby wywołać uzależnienie tylko na trzy sposoby. (1) Nagrody za leki mogą aktywować te same systemy mózgowe, co intensywne naturalne nagrody. Teorie uzależnienia oparte na przyjemnym narkotykowym hedonie lub pozytywnym wzmocnieniu zakładają, że leki działają jako naturalne nagrody. (2) Uzależniające nagrody za leki mogą również zmienić skalowanie ilościowe niektórych składników nagrody, rozdrobnienie i zniekształcenie normalnych procesów wynagradzania w celu spowodowania kompulsywnego zachowania. Teorie uzależnień oparte na uwrażliwianiu na bodźce bodźców sugerują, że leki uwrażliwiają mezokortykolimbiczne substraty bodźca, dzieląc naturalną nagrodę poprzez nieproporcjonalną intensyfikację „chcenia” w celu wywołania kompulsywnego zażywania narkotyków (Robinson i Berridge, 2000; Hyman i Malenka, 2001). Teorie uzależnień oparte na asocjacyjnym długotrwałym wzmocnieniu lub zmianach w systemach uczenia się proponują niezwykle silne nawyki SR związane z przyjmowaniem narkotyków (O'Brien i in., 1992; Di Chiara, 1998; Robbins i Everitt, 1999; Berke i Hyman, 2000; Everitt i in., 2001). (3) Uzależniające leki mogą indukować nowe procesy w mózgu, takie jak awersyjne stany odstawienia, które mogą odgrywać większą rolę w procesie przeciwnika w uzależnieniu niż w przypadku normalnych nagród (Solomon i Corbit, 1974; Koob i Le Moal, 2001).
Te trzy możliwości są wyczerpujące, ale nie wykluczają się wzajemnie. Odkryto wiele intrygujących faktów, które oświetlają ich interakcje. Przyszłe badania spowodują dalsze wyjaśnienie, w jaki sposób leki oddziałują z systemami nagradzania mózgu w celu wywołania kompulsywnej motywacji i nawrotów, które charakteryzują uzależnienie.
Przypisy
• Prace te były wspierane przez Grants DA09311, DA04788 i DA13780 z National Institute on Drug Abuse (AEK) i IBN 0091611 z National Science Foundation (KCB). Dziękujemy Terry'emu Robinsonowi, Sheili Reynolds, Matthew Andrzejewskiemu i Susanie Peciña za pomocne sugestie dotyczące tego manuskryptu.
• Korespondencję należy kierować do AE Kelley, Wydział Psychiatrii, University of Wisconsin – Madison Medical School, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719. E-mail:[email chroniony].
• Copyright © 2002 Society for Neuroscience
LITERATURA
1. ↵
1. Aosaki T,
2. Graybiel AM,
3. Kimura M
(1994) Wpływ układu dopaminowego nigrostriatalnego na nabyte odpowiedzi neuronalne w prążkowiu zachowujących się małp. Science 265: 412 – 415.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Holahan MR,
3. Sadeghian K,
4. Kelley AE
(2000) Plastyczność zależna od receptora N-mety-d-asparaginianu w rozproszonej sieci korowo-prążkowanej pośredniczy w apetytowym uczeniu się instrumentalnym. Behav Neurosci 114: 1 – 15.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Upośledzenie instrumentalne przy pomocy apetytu jest osłabione przez hamowanie zależnej od cAMP kinazy białkowej w jądrze półleżącym. Neurobiol Dowiedz się Mem 77: 44-62.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Apetyczne uczenie się instrumentalne wymaga jednoczesnej aktywacji receptorów NMDA i DA D1 w przyśrodkowej korze przedczołowej. J Neurosci 22: 1073 – 1071.
5. ↵
1. Baxter MG,
2. Parker A,
3. Lindner CC,
4. Izquierdo AD,
5. Murray EA
(2000) Kontrola selekcji odpowiedzi przez wartość wzmacniającą wymaga interakcji ciała migdałowatego i oczodołowej kory przedczołowej. J Neurosci 20: 4311 – 4319.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
6. ↵
1. Becerra L,
2. Breiter HC,
3. Wise R,
4. Gonzalez RG,
5. Barszcz D
(2001) Nagradzaj aktywację obwodów nerwowych przez szkodliwą stymulację nerwową. Neuron 32: 927 – 946.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Uzależnienie, dopamina i molekularne mechanizmy pamięci. Neuron 25: 515-532.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Berridge KC
(2000) Pomiar wpływu hedonicznego u zwierząt i niemowląt: mikrostruktura wzorców reaktywności afektywnego smaku. Neurosci Biobehav Rev 24: 173 – 198.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(1998) Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się na nagrodę lub zachęta? Brain Res Rev 28: 309 – 369.
CrossRefMedline
10. ↵
Coss RG, Owings DH (1989) Rattler. Nat Hist 30 – 35.
11. ↵
1. Cousins MS,
2. Salamone JD
(1996) Zaangażowanie dopaminy w przewodzie prążkowanym bocznym w inicjację i wykonanie ruchu: mikrodializa i badanie behawioralne. Neuroscience 70: 849 – 859.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Das S,
2. Grunert M,
3. Williams L,
4. Vincent SR
(1997) Receptory NMDA i D1 regulują fosforylację CREB i indukcję c-fos w neuronach prążkowia w hodowli pierwotnej. Synapse 25: 227 – 233.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Di Chiara G
(1998) Hipoteza motywująca do uczenia się roli mezolimbicznej dopaminy w kompulsywnym zażywaniu narkotyków. J Psychopharmacol 12: 54 – 67.
14. ↵
1. Ettenberg A,
2. Geist TD
(1993) Jakościowe i ilościowe różnice w zachowaniu pasa startowego szczura pracującego na wzmocnienie kokainy i heroiny. Pharmacol Biochem Behav 44: 191 – 198.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Everitt BJ,
2. Kardynał rn,
3. Sala J,
4. Parkinson JA,
5. Robbins TR
(2000) Zróżnicowane zaangażowanie podsystemów ciała migdałowatego w warunkowaniu apetycznym i uzależnieniu od narkotyków. w Ciało migdałowate: analiza funkcjonalna, ed Aggleton JP (Oxford UP, Oxford), pp 353 – 390.
16. ↵
1. Everitt BJ,
2. Dickinson A,
3. Robbins TW
(2001) Neuropsychologiczne podstawy uzależniającego zachowania. Brain Res Rev 36: 129 – 138.
CrossRefMedline
17. ↵
1. Floresco SB,
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001a) Receptory dopaminowe D1 i NMDA pośredniczą w nasilaniu bazolateralnego wywołanego migdałkami zapalenia neuronów NAc. J Neurosci 21: 6370 – 6376.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
18. ↵
1. Floresco SB,
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001b) Modulacja aktywności hipokampa i wywołanej przez migdałka aktywności neuronów półleżących jądra półleżącego za pomocą dopaminy: mechanizmy komórkowe selekcji wejściowej. J Neurosci 21: 2851 – 2860.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
19. ↵
1. Glass MJ,
2. Billington CJ,
3. Levine AS
(1999) Opioidy i przyjmowanie pokarmu: rozproszone funkcjonalne szlaki nerwowe? Neuropeptydy 33: 360 – 368.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Idź do Y,
2. O'Donnell P
(2001) Synchronizacja sieci w jądrze półleżącym in vivo. J Neurosci 21: 4498 – 4504.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
21. ↵
1. Szary JA,
2. Kumari V,
3. Lawrence N,
4. Młody AMJ
(1999) Funkcje unerwienia dopaminy jądra półleżącego. Psychobiologia 27: 225 – 235.
22. ↵
1. Grill HJ,
2. Norgren R
(1978) Test reaktywności smaku. I. Mimetyczne reakcje na bodźce smakowe u neurologicznie normalnych szczurów. Brain Res 143: 263 – 279.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Gurden H,
2. Takita M,
3. Jay TM
Istotna rola receptorów D1, ale nie receptorów D2 w długoterminowym wzmocnieniu receptora NMDA w synapsach kory przedczołowej hipokampa w warunkach in vivo.
24. ↵
1. Horvitz JC
(2000) Mesolimbocortical i nigrostriatal reakcje dopaminy na najistotniejsze zdarzenia bez nagrody. Neuroscience 96: 651 – 656.
CrossRefMedline
25. ↵
1. Hyman SE,
2. Malenka RC
(2001) Uzależnienie i mózg: neurobiologia przymusu i jego wytrwałość. Nat Rev Neurosci 2: 695 – 703.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Ikemoto S,
2. Panksepp J
(1999) Rola jądra akcentuje dopaminę w motywowanym zachowaniu: jednocząca interpretacja ze szczególnym odniesieniem do poszukiwania nagrody. Brain Res Rev 31: 6 – 41.
CrossRefMedline
27. ↵
1. Jackson ME,
2. Moghaddam B
(2001) Regulacja Amygdala jądra półleżącego na wyjściu dopaminy jest regulowana przez korę przedczołową. J Neurosci 21: 676 – 681.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
28. ↵
1. Jog MS,
2. Kubota Y,
3. Connolly CI,
4. Hillegaart V,
5. Graybiel AM
(1999) Budowanie neuronowych reprezentacji nawyków. Science 286: 1745 – 1749.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
29. ↵
1. Kalivas PW,
2. Nakamura M
(1999) Systemy neuronowe do aktywacji behawioralnej i nagrody. Curr Opin Neurobiol 9: 223 – 227.
CrossRefMedline
30. ↵
1. Kelley AE
(1999) Neuronowe działania integracyjne podregionów jądra półleżącego w odniesieniu do motywacji i uczenia się. Psychobiologia 27: 198 – 213.
31. ↵
Kelley AE, Bakshi V, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002) Opioidowa modulacja hedoniki smaku w prążkowiu brzusznym. Physiol Behav, w prasie.
32. ↵
1. Konradi C,
2. Leveque JC,
3. Hyman SE
(1996) Amfetamina i indukowana dopaminą natychmiastowa ekspresja genów w neuronach prążkowia zależy od postsynaptycznych receptorów NMDA i wapnia. J Neurosci 16: 4231 – 4239.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
33. ↵
1. Koob GF,
2. Le Moal M
(2001) Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychopharmacology 24: 97 – 129.
CrossRefMedline
34. ↵
1. Legault M,
2. Mądry RA
(2001) Wywołane nowością podwyższenie jądra półleżącego dopaminy: zależność od przepływu impulsu z podrzędnej części brzusznej i neurotransmisja glutaminergiczna w brzusznym obszarze nakrywkowym. Eur J Neurosci 13: 819 – 828.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Mulder AB,
2. Hodenpijl MG,
3. Lopes da Silva FH
(1998) Elektrofizjologia projekcji hipokampa i ciała migdałowatego do jądra półleżącego szczura: zbieżność, segregacja i interakcja wejść. J Neurosci 18: 5095 – 5102.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
36. ↵
1. O'Brien PK,
2. Childress AR,
3. McLellan T,
4. Ehrman R
(1992) Model uczenia się uzależnienia. w Addictive States, wyd. O'Brien CP, Jaffe J (Raven, New York), s. 157-177.
37. ↵
1. O'Donnell P,
2. Grace AA
(1995) Interakcje synaptyczne między pobudzającymi aferentami a neuronami NAc: bramkowanie hipokampa przedczołowego wejścia korowego. J Neurosci 15: 3622 – 3639.
Abstrakcyjny
38. ↵
1. Owings DH,
2. Morton ES
(1998) Komunikacja głosowa zwierząt: nowe podejście. (Cambridge UP, Nowy Jork).
39. ↵
1. Packard MG,
2. Biały NM
(1990) Uszkodzenia jądra ogoniastego selektywnie zaburzają akwizycję „pamięci odniesienia” w labiryncie promieniowym. Behav Neural Biol 53: 39 – 50.
CrossRefMedline
40. ↵
1. Parkinson JA,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(1999) Selektywne ekscytotoksyczne uszkodzenia jądra półleżącego w rdzeniu i powłoce różnie wpływają na awersyjne uwarunkowania Pawłowa na dyskretne i kontekstowe sygnały. Psychobiologia 27: 256 – 266.
41. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Stereotaktyczny atlas mózgu szczura. (Academic, Nowy Jork).
42. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC
(2000) Miejsce jedzenia opioidów w jądrze półleżącym pośredniczy w przyjmowaniu pokarmu i hedonicznym „lubieniu”: mapa oparta na mikroiniekcjach pióropusze Fos. Brain Res 863: 71 – 86.
CrossRefMedline
43. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC,
3. Parker LA
(1997) Pimozyd nie zmienia smakowitości: oddzielenie anhedonii od tłumienia czuciowo-ruchowego przez reaktywność smakową. Pharmacol Biochem Behav 58: 801 – 811.
CrossRefMedline
44. ↵
1. Pietrowicz GD,
2. Canteras NS,
3. Swanson L
(2001) Kombinatoryczne wejścia amigdalarne do domen hipokampa i układów zachowania podwzgórza. Brain Res Brain Res Rev 38: 247 – 289.
CrossRefMedline
45. ↵
1. Piazza PV,
2. Rouge-Pont F,
3. Deroche V,
4. Maccari S,
5. Szymon H,
6. Le Moal M
(1996) Glukokortykoidy mają zależny od stanu wpływ stymulujący na śródmózgowia transmisję dopaminergiczną. Proc Natl Acad Sci USA 93: 8716 – 8720.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
46. ↵
1. Rada P,
2. Tucci S,
3. Murzi E,
4. Hernandez L
(1997) Pozakomórkowy glutaminian zwiększa się w bocznym podwzgórzu i zmniejsza jądro półleżące podczas karmienia. Brain Res 768: 338 – 340.
CrossRefMedline
47. ↵
1. Rada PV,
2. Mark GP,
3. Hoebel BG
(1998) Uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym przez zachowanie stymulacji podwzgórzowej. Brain Res 782: 228 – 234.
Medline
48. ↵
1. Redgrave P,
2. Prescott TJ,
3. Gurney K
(1999) Czy odpowiedź na dopaminę o krótkim opóźnieniu jest zbyt krótka, aby zasygnalizować błąd nagrody? Trendy Neurosci 22: 146 – 151.
CrossRefMedline
49. ↵
1. Reynolds SM,
2. Berridge KC
(2001) Strach i karmienie w jądrze półleżącym: segregacja rostrocaudalna zachowań obronnych wywołanych przez GABA a zachowania żywieniowe. J Neurosci 21: 3261 – 3270.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
50. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Narkomania: złe nawyki łączą się. Natura 398: 567-570.
CrossRefMedline
51. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Neuralna podstawa głodu narkotykowego: teoria uzależnienia motywacyjno-uwrażliwiająca. Brain Res Rev 18: 247 – 291.
CrossRefMedline
52. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(2000) Psychologia i neurobiologia uzależnienia: widok uwrażliwienia motywacyjnego. Uzależnienie 95: 91 – 117.
CrossRef
53. ↵
1. Rolls ET
(1999) Mózg i emocje. (Oxford UP, Oxford).
54. ↵
1. Salamone JD
(1994) Zaangażowanie jądra nabiera dopaminy w motywacji apetycznej i awersyjnej. Behav Brain Res 61: 117 – 133.
CrossRefMedline
55. ↵
1. Schoenbaum G,
2. Chiba AA,
3. Gallagher M.
(1999) Kodowanie neuronalne w korze oczodołowo-czołowej i podstawno-bocznym ciele migdałowatym podczas uczenia się dyskryminacji węchowej. J Neurosci 19: 1876 – 1884.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
56. ↵
1. Schultz W
(2000) Wiele sygnałów nagrody w mózgu. Nat Rev Neurosci 1: 199 – 207.
Medline
57. ↵
1. Seamans JK,
2. Durstewitz D,
3. Christie BR,
4. Stevens CF,
5. Sejnowski TJ
(2001) Modulacja receptora DA D1 / D5 pobudzających wejść synaptycznych do neuronów kory przedczołowej warstwy V. Proc Natl Acad Sci USA 98: 301 – 306.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
58. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) Jednoczesna aktywacja receptorów NMDA i dopaminy D1 w rdzeniu jądra półleżącego jest wymagana do apetytowego uczenia się instrumentalnego. J Neurosci 20: 7737 – 7742.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
59. ↵
1. Solomon RL,
2. Corbit JD
(1974) Przeciwno-procesowa teoria motywacji: I. Temporalna dynamika afektu. Psychol Rev 81: 119 – 145.
CrossRefMedline
60. ↵
1. Steiner JE,
2. Glaser D,
3. Hawilo ME,
4. Berridge KC
(2001) Porównawczy wyraz wpływu hedonicznego: reakcje afektywne na smak u niemowląt i innych naczelnych. Neurosci Biobehav Rev 25: 53 – 74.
CrossRefMedline
61. ↵
1. Stewart J,
2. Mądry RA
(1992) Przywrócenie przyzwyczajeń do samodzielnego podawania heroiny: podpowiedzi morfinowe i naltrekson zniechęcają do ponownej odpowiedzi po wymarciu. Psychopharmacology 108: 79 – 84.
CrossRefMedline
62. ↵
1. Stratford TR,
2. Kelley AE
(1999) Dowody na funkcjonalną zależność między skorupą NAc a bocznym podwzgórzem podtrzymującym kontrolę zachowania żywieniowego. J Neurosci 19: 11040 – 11048.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
63. ↵
1. Swanson LW
(2000) Regulacja zmysłów w półkuli mózgowej. Brain Res 886: 113 – 164.
CrossRefMedline
64. ↵
1. Treit D,
2. Pinel JP,
3. Fibiger HC
(1981) Uwarunkowane grzebanie obronne: nowy paradygmat badania środków przeciwlękowych. Pharmacol Biochem Behav 15: 619 – 626.
CrossRefMedline
65. ↵
1. Uslaner J,
2. Badiani A,
3. Norton CS,
4. Dzień HE,
5. Watson SJ,
6. Akil H,
7. Robinson TE
(2001) Amfetamina i kokaina indukują różne wzory ekspresji mRNA c-fos w prążkowiu i jądrze podwzgórza w zależności od kontekstu środowiskowego. Eur J Neurosci 13: 106 – 113.
66. ↵
1. Volkow ND,
2. Wang GJ,
3. Fowler JS,
4. Logan J,
5. Gatley SJ,
6. Wong C,
7. Hitzemann R,
8. Pappas NR
(1999) Wzmacniające działanie psychostymulantów u ludzi wiąże się ze wzrostem dopaminy w mózgu i zajęciem receptorów D-2. J Pharmacol Exp Ther 291: 409 – 415.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
67. ↵
1. Wang J,
2. O'Donnell P
(2001) D (1) receptory dopaminy nasilają wzrost pobudliwości za pośrednictwem NMDA w przedczołowych neuronach korowych piramidowych warstwy V. Cereb Cortex 11: 452 – 462.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
68. ↵
1. Biały NM
(1989) Hipoteza funkcjonalna dotycząca macierzy prążkowia i łat: mediacja pamięci i nagrody SR. Life Sci 45: 1943 – 1957.
CrossRefMedline
69. ↵
1. Mądry RA
(1985) Hipoteza anhedonii: Mark III. Behav Brain Sci 8: 178 – 186.
70. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2000) Wewnątrzjądrowa półleżąca amfetamina zwiększa uwarunkowany efekt zachęty nagrody sacharozy: wzmocnienie nagrody „pragnącej” bez zwiększonego „lubienia” lub wzmocnienia odpowiedzi. J Neurosci 20: 8122 – 8130.
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
71. ↵
1. Zahm DS
(2000) Integracyjna neuroanatomiczna perspektywa na niektórych podkorowych substratach odpowiedzi adaptacyjnej z naciskiem na jądro półleżące. Neurosci Biobehav Rev 24: 85 – 105.
CrossRefMedline
72. ↵
1. Zhang M,
2. Kelley AE
(2000) Zwiększone spożycie wysokotłuszczowej żywności po stymulacji opioidowej prążkowia mu: mapowanie mikroiniekcji i ekspresja fos. Neuroscience 99: 267 – 277.
CrossRefMedline
artykuły cytujące ten artykuł
• Wzmocnienie żywności, pobór energii i wybór makroskładników odżywczych American Journal of Clinical Nutrition, 1 Lipiec 2011, 94 (1): 12-18
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Nagroda żywieniowa, hiperfagia i otyłość American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 czerwca 2011, 300(6):R1266-R1277
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Dopaminergiczna modulacja ludzkiego układu nagrody: kontrolowane placebo badanie niedoboru dopaminy fMRI Journal of Psychopharmacology, 1 April 2011, 25 (4): 538-549
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Samopodawanie sacharozy i aktywacja CNS u szczura American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 kwietnia 2011, 300(4):R876-R884
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Preferencja ryzyka po spożywaniu alkoholu przez młodzież jest związana z uszkodzonym kodowaniem kosztów, ale nie z nagrodami za dopaminę mezolimbiczną PNAS, 29 March 2011, 108 (13): 5466-5471
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Wpływ ekstraktu Rhodiola rosea L. na nabywanie i ekspresję tolerancji i zależności morfiny u myszy Journal of Psychopharmacology, 1 March 2011, 25 (3): 411-420
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Style radzenia sobie i elastyczność behawioralna: w kierunku mechanizmów podstawowych Transakcje filozoficzne Królewskiego Towarzystwa B: Nauki biologiczne, 27 grudzień 2010, 365 (1560): 4021-4028
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Regulacja aktywności Nucleus Accumbens przez podwzgórzowy Neuropeptyd Koncentrat Melaniny Dziennik Neuroscience, 16 Czerwiec 2010, 30 (24): 8263-8273
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Pozakomórkowa regulowana sygnałem kinaza-2 w brzusznej strefie nakrywkowej reguluje odpowiedzi na dziennik stresu neuronauki, 2 czerwiec 2010, 30 (22): 7652-7663
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Pożądanie podczas wstrętu: równoległe przeciwdziałanie chęci i sympatii nauk psychologicznych, 1 styczeń 2010, 21 (1): 118-125
o Pełny tekst (PDF)
• Produkty genu greliny i regulacja oceny spożycia pokarmu i oceny farmakologicznej motoryki jelit, 1 grudzień 2009, 61 (4): 430-481
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Porównanie skojarzonej terapii bupropionem i naltreksonem w leczeniu otyłości z monoterapią i placebo Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1 grudnia 2009, 94(12):4898-4906
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Dzienne zmiany w nagrodzie naturalnej i lekowej, mezolimbicznej hydroksylazy tyrozynowej i ekspresji genu zegara w męskim dzienniku szczurów rytmów biologicznych, 1 grudzień 2009, 24 (6): 465-476
o Streszczenie
o Pełny tekst (PDF)
• Przetwarzanie nagród przez system opioidów w mózgu Opinie fizjologiczne, 1 October 2009, 89 (4): 1379-1412
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Komórki wydzielające grelinę w żołądku jako porywowe zegary okołodobowe PNAS, 11 August 2009, 106 (32): 13582-13587
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Regiony mózgu związane z używaniem narzędzi i działaniem Wiedza odzwierciedla dziennik uzależnienia od nikotyny, 15 kwiecień 2009, 29 (15): 4922-4929
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Wpływ kokainy na zachowanie tańca pszczół miodnych Journal of Experimental Biology, 15 styczeń 2009, 212 (2): 163-168
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Nagroda w postaci insuliny, leptyny i żywności: aktualizacja 2008 American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 stycznia 2009, 296(1):R9-R19
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Odpowiedź przednio-tylna stopniowana na Otx2 kontroluje proliferację i różnicowanie dopaminergicznych komórek progenitorowych w brzusznym mesencephalonie Rozwój, 15 October 2008, 135 (20): 3459-3470
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Preferencyjne zwiększenie transmisji dopaminy w powłoce Nucleus Accumbens przez kokainę można przypisać bezpośredniemu wzrostowi zdarzeń fazowego uwalniania dopaminy Journal of Neuroscience, 27 August 2008, 28 (35): 8821-8831
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Ujawnienie paradoksu nagradzania narkotyków w ewolucji człowieka Postępowanie Królewskiego Towarzystwa B: Nauki biologiczne, 7 Czerwiec 2008, 275 (1640): 1231-1241
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Coregulation, Dysregulation, Self-Regulation: integracyjna analiza i empiryczna agenda zrozumienia osobowości, separacji, utraty i odzyskiwania osobowości i przeglądu psychologii społecznej, 1 May 2008, 12 (2): 141-167
o Streszczenie
o Pełny tekst (PDF)
• Cdk5 moduluje nagrodę za kokainę, motywację i prozdrowotny neuron Journal of Neuroscience, 21 listopad 2007, 27 (47): 12967-12976
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Peptyd YY3-36 zmniejsza przywrócenie pokarmów o dużej zawartości tłuszczu w poszukiwaniu diety w reakcji nawrotu u szczurów Model Journal of Neuroscience, 24 październik 2007, 27 (43): 11522-11532
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Sygnał oreksyny w brzusznym obszarze nakrywkowym jest wymagany dla apetytu o wysokiej zawartości tłuszczu wywołanego przez stymulację opioidów czasopisma neuronaukowego o neurologii, 10 październik 2007, 27 (41): 11075-11082
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Centralnie podawana wazopresyna uwrażliwia krzyżowo szczury na amfetaminę i picie hipertonicznego NaCl American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 września 2007, 293(3):R1452-R1458
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Zmniejszone pęcherzykowe zapasy somatodendrytyczne dopaminy w myszach z niedoborem leptyny Journal of Neuroscience, 27 June 2007, 27 (26): 7021-7027
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Od błędu prognozowania do psychozy: ketamina jako farmakologiczny model urojeń Journal of Psychopharmacology, 1 May 2007, 21 (3): 238-252
o Streszczenie
o Pełny tekst (PDF)
• Codzienny ograniczony dostęp do słodzonego napoju łagodzi reakcje stresowe osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej Endokrynologia, 1 kwiecień 2007, 148 (4): 1823-1834
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Komunikacja wewnątrzgatunkowa dzięki sygnałom chemicznym u samic myszy: wzmacniające właściwości niezniszczalnych feromonów płciowych męskich Zmysły chemiczne, 1 luty 2007, 32 (2): 139-148
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Postępująca utrata neuronów dopaminergicznych w brzusznym śródmózgowiu dorosłych myszy heterozygota dla Engrailed1 Journal of Neuroscience, 31 styczeń 2007, 27 (5): 1063-1071
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Uzależnienie: choroba uczenia się i skupienia pamięci, 1 styczeń 2007, 5 (2): 220-228
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Podwzgórzowe obwody nerwowe regulujące wrażliwość matki na niemowlęta. Recenzje behawioralnej i poznawczej neurologii, 1 grudzień 2006, 5 (4): 163-190
o Streszczenie
o Pełny tekst (PDF)
• Neuronauka przyjemności. Skoncentruj się na „Ventral Pallidum Fire Codes Hedoniczna nagroda: kiedy zły smak staje się dobry” Journal of Neurophysiology, 1 listopada 2006, 96(5):2175-2176
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Zachowanie żywieniowe Aplysia: modelowy system do porównywania mechanizmów komórkowych warunkowania klasycznego i instrumentalnego Nauka i pamięć, 1 listopada 2006, 13(6):669-680
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Prenatalne i wczesne postnatalne ograniczenie sodu w diecie uwrażliwia dorosłe szczury na amfetaminy American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 października 2006, 291(4):R1192-R1199
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Dwukierunkowa dopaminergiczna modulacja pobudzającej transmisji synaptycznej w Orexin Neurons Journal of Neuroscience, 27 September 2006, 26 (39): 10043-10050
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Kontrola transkrypcyjna rozwoju neuronów dopaminergicznych śródmózgowia, 15 September 2006, 133 (18): 3499-3506
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• {Delta} FosB w Nucleus Accumbens reguluje zachowania instrumentalne i motywację w przemyśle spożywczym Journal of Neuroscience, 6 wrzesień 2006, 26 (36): 9196-9204
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Indywidualne różnice w nagradzaniu przewidują reakcje neuronalne na obrazy żywności. Journal of Neuroscience, 10 May 2006, 26 (19): 5160-5166
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Różnie modulują aktywność neuronów w galaninie i peptydzie podobnym do galaniny w szczurzym odruchu neuronalnym Journal of Neurophiziology, 1 May 2006, 95 (5): 3228-3234
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• The Ventral Pallidum and Hedon Award: Neurochemiczne mapy „lubienia” sacharozy i spożycia żywności Journal of Neuroscience, 21 września 2005, 25(38):8637-8649
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Uszkodzenia jądra podwzgórza zwiększają aktywację psychomotoryczną, motywacyjną i neurobiologiczną czasopisma kokainowego neuronauki, 14 wrzesień 2005, 25 (37): 8407-8415
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• DOBROWOLNY POCHODZENIE Z ETANOLU ZWIĘKSZA WYJĄTKOWE POZIOMY ACETYLCHOLINY W WENTRALNYM OBSZARZE TEGMENTALNYM W RAT Alkohol i alkoholizm, 1 wrzesień 2005, 40 (5): 349-358
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Stymulacja receptora dopaminowego moduluje insercję synaptyczną receptora AMPA w dzienniku neuronauki w neuronach przedczołowej kory, 10 sierpień 2005, 25 (32): 7342-7351
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Uzależnienie: choroba uczenia się i pamięci Amerykański dziennik psychiatrii, 1 sierpień 2005, 162 (8): 1414-1422
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• WPŁYW NALTREXONU NA ZMIANY W PRODUKCJI ETANOLU W CENTRALNYM SYSTEMIE DOPAMINERGICZNYM RATU Alkohol i alkoholizm, 1 Lipiec 2005, 40 (4): 297-301
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Neurobiologia myszy wyselekcjonowanych do prowadzenia aktywnej działalności w ramach wolontariatu Biologia integracyjna i porównawcza, 1 czerwiec 2005, 45 (3): 438-455
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Metabotropowy receptor glutaminianu mGlu5 jest mediatorem apetytu i równowagi energetycznej u szczurów i myszy Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 April 2005, 313 (1): 395-402
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Hormon podchwytujący neuropeptyd w melaninie działa w oparciu o jądro, aby modulować zachowanie podczas karmienia i wymuszone pływanie. Journal of Neuroscience, 16 marzec 2005, 25 (11): 2933-2940
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Mezolimbiczna superczułość dopaminowa u myszy z niedoborem receptorów hormonalnych zawierających 1 i melaninę Journal of Neuroscience, 26 styczeń 2005, 25 (4): 914-922
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Reakcje smakowe u pacjentów z chorobą Parkinsona Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1 stycznia 2005, 76(1):40-46
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• NEUROSCIENCE: Addicted Rats Science, 13 August 2004, 305 (5686): 951-953
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Alkohol aktywuje wrażliwą ścieżkę neuronalną reagującą na sacharozę Dziennik neurofizjologii, 1 Lipiec 2004, 92 (1): 536-544
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Fosforylacja kinazy 1 / 2 regulowanej sygnałem pozakomórkowym u szczurów z noworodkami 6 i hydroksydopaminą po wielokrotnym podaniu agonisty receptora dopaminowego D1: konsekwencje dla zaangażowania neuronauki w receptorze NMDA, 30 czerwiec 2004, 24 (26): 5863-5876, XNUMX (XNUMX): XNUMX-XNUMX
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Modulacja receptora nikotynowego funkcji transportera dopaminy w prążkowiu szczura i przyśrodkowym korcie przedczołowym Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1 styczeń 2004, 308 (1): 367-377
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Wpływ antagonisty opioidowego naltreksonu na karmienie indukowane przez DAMGO w obszarze brzusznej nakrywki i w obszarze powłoki jądra półleżącego u szczura American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 listopada 2003 r., 285(5):R999- R1004
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Hiperdopaminergiczne zmutowane myszy mają większą „chęć”, ale nie „lubienie” dla Sweet Rewards Journal of Neuroscience, 15 października 2003, 23(28):9395-9402
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Fosfolipaza C {gamma} w odmiennych regionach brzusznej strefy nakrywkowej różnicuje modalnie zachowania związane z nastrojem Journal of Neuroscience, 20 sierpień 2003, 23 (20): 7569-7576
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Zwiększone unerwienie monoaminergiczne brzusznej prążkowia w zespole Tourette'a Neurologia, 12 Sierpień 2003, 61 (3): 310-315
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Krytyczna rola jądra akumodacji Dopamina w formowaniu preferencji partnera w męskiej prerii Voles Journal of Neuroscience, 15 April 2003, 23 (8): 3483-3490
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Sygnały otyłości i nagroda żywieniowa: rozszerzenie roli OUN insuliny i leptyny American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 kwietnia 2003, 284(4):R882-R892
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Odstąpienie od powtarzających się zmian kokainy zmienia obrót białka transportera dopaminy w dzienniku prążkowia szczurów farmakologii i terapii eksperymentalnej, 1 styczeń 2003, 304 (1): 15-21
o Streszczenie
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
• Podejście behawioralne / systemowe do neuronauki o Narkomanii Journal of Neuroscience, 1 May 2002, 22 (9): 3303-3305
o Pełny tekst
o Pełny tekst (PDF)
;