Metamfetamina działa na subpopulacje neuronów regulujących zachowania seksualne u samców szczurów (2010)

Neuroscience. 2010 marzec 31;166(3):771-84. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 styczeń 4.

Frohmader KS , Wiskerke J , Wise RA , Lehman MN , Coolen LM.

Źródło

Zakład Anatomii i Biologii Komórki, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, ON, Canada, N6A 5C1.

Abstrakcja

Metamfetamina (Met) jest silnie uzależniającym stymulantem. Nadużywanie metamfetaminy jest powszechnie kojarzone z praktykowaniem ryzykownych zachowań seksualnych i zwiększoną częstością występowania wirusa niedoboru odporności ludzkiej (HIV), a osoby używające metamfetaminy zgłaszają wzmożone pożądanie seksualne, podniecenie i przyjemność z seksu. Biologiczne podłoże tego związku między narkotykami a seksem jest nieznane. Obecne badanie pokazuje, że podanie metamfetaminy samcom szczurów aktywuje neurony w obszarach mózgu układu mezolimbicznego, które biorą udział w regulacji zachowań seksualnych. W szczególności metamfetamina i łączenie się w pary współaktywują komórki jądra półleżącego, jądra migdałowatego, jądra podstawno-bocznego oraz przedniej części zakrętu obręczy. Odkrycia te pokazują, że wbrew obecnemu przekonaniu, narkotyki mogą aktywować te same komórki, co naturalny czynnik wzmacniający, czyli zachowania seksualne, i z kolei mogą wpływać na kompulsywne poszukiwanie tej naturalnej nagrody.

Słowa kluczowe: jądro półleżące, podstawno-boczne ciało migdałowate, kora przedczołowa, nadużywanie substancji, rozmnażanie, uzależnienie

Motywacja i nagroda są regulowane przez układ mezolimbiczny, połączoną sieć obszarów mózgu, które tworzą jądro brzuszne obszaru nakrywkowego (VTA), półleżące (NAc), jądro podstawno-boczne i kora przedczołowa przyśrodkowa (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas i Volkow, 2005). Istnieje wiele dowodów na to, że system mezolimbiczny jest aktywowany w odpowiedzi na obie substancje będące przedmiotem nadużywania (Di Chiara i Imperato, 1988, Chang i wsp., 1997, Ranaldi i wsp., 1999) i naturalnie nagradzające zachowania, takie jak zachowania seksualne (Fiorino i wsp., 1997, Balfour i wsp., 2004). Męskie zachowania seksualne, aw szczególności wytrysk, są wysoce satysfakcjonujące i wzmacniają modele zwierzęce (Pfaus i wsp., 2001). Męskie gryzonie rozwijają warunkową preferencję miejsca (CPP) do kopulacji (Agmo i Berenfeld, 1990, Martinez i Paredes, 2001, Tenk, 2008), i wykona zadania operanta, aby uzyskać dostęp do kobiety podatnej na seks (Everitt i wsp., 1987, Everitt i Stacey, 1987). Narkotyki są również nagradzające i wzmacniające, a zwierzęta nauczą się samodzielnie stosować substancje uzależniające, w tym opiaty, nikotynę, alkohol i środki psychostymulujące (Wise, 1996, Pierce i Kumaresan, 2006, Feltenstein i See, 2008). Chociaż wiadomo, że zarówno narkotyki, jak i zachowania seksualne aktywują mezolimbiczne obszary mózgu, obecnie nie jest jasne, czy narkotyki wpływają na te same neurony, które pośredniczą w zachowaniach seksualnych.

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że zarówno żywność, jak i kokaina aktywują neurony w NAc. Jednak te dwa wzmocnienia nie aktywują tych samych komórek w NAc (Carelli i wsp., 2000, Carelli i Wondolowski, 2003). Ponadto pożywienie i samodzielne podawanie sacharozy nie powodują długotrwałych zmian właściwości elektrofizjologicznych, jakie wywołuje kokaina (Chen i wsp., 2008). W przeciwieństwie do tego zbiór dowodów sugeruje, że męskie zachowania seksualne i narkotyki mogą rzeczywiście działać na te same neurony mezolimbiczne. Psychostymulanty i opioidy zmieniają ekspresję zachowań seksualnych u samców szczurów (Mitchell i Stewart, 1990, Fiorino i Phillips, 1999a, Fiorino i Phillips, 1999b). Najnowsze dane z naszego laboratorium wykazały, że doświadczenia seksualne zmieniają wrażliwość na psychostymulanty, czego dowodem są uwrażliwione reakcje lokomotoryczne i uwrażliwiona percepcja nagrody na d-amfetaminę u zwierząt doświadczonych seksualnie (Pitchers i wsp., 2009). Podobna reakcja była wcześniej obserwowana przy powtarzającym się narażeniu na amfetaminę lub inne narkotyki (Lett, 1989, Shippenberg i Heidbreder, 1995, Shippenberg i wsp., 1996, Vanderschuren i Kalivas, 2000). Łącznie te odkrycia sugerują, że w zachowaniach seksualnych i reakcjach na narkotyki pośredniczą te same neurony w układzie mezolimbicznym. Stąd pierwszym celem niniejszego badania jest zbadanie aktywacji nerwowej układu mezolimbicznego przez zachowanie seksualne i podawanie leku u tego samego zwierzęcia. W szczególności przetestowaliśmy hipotezę, że psychostymulant, metamfetamina (Meth), działa bezpośrednio na neurony, które normalnie pośredniczą w zachowaniach seksualnych.

Meta jest jednym z najczęściej nadużywanych nielegalnych narkotyków na świecie (NIDA, 2006, Ellkashef i in., 2008 ) i często wiąże się ją ze zmianami w zachowaniach seksualnych. Co ciekawe, osoby używające metamfetaminy zgłaszają zwiększone pożądanie seksualne i podniecenie, a także zwiększoną przyjemność seksualną ( Semple i in., 2002 , Schilder i in., 2005 ). Ponadto nadużywanie metamfetaminy jest powszechnie związane z zachowaniami kompulsywnymi o charakterze seksualnym ( Rawson i in., 2002 ). Użytkownicy często zgłaszają posiadanie wielu partnerów seksualnych i rzadziej stosują zabezpieczenia niż inne osoby nadużywające narkotyków ( Somlai i in., 2003 , Springer i in., 2007 ). Niestety, badania wskazujące na używanie metamfetaminy jako predyktor ryzykownych zachowań seksualnych są ograniczone, ponieważ opierają się na niepotwierdzonych samoocenach ( Elifson i in., 2006 ). Aby zrozumieć złożoną zależność między narkotykami a seksem, konieczne jest zatem zbadanie komórkowych podstaw zmian w zachowaniach seksualnych wywołanych przez metamfetaminę u zwierząt.

W świetle powyższych dowodów sugerujących, że narkotyki, a w szczególności metamfetamina, mogą oddziaływać na neurony normalnie zaangażowane w mediację zachowań seksualnych, celem niniejszego badania było zbadanie aktywacji neuronalnej przez zachowania seksualne i podawanie psychostymulanta metamfetaminy . W badaniu tym zastosowano technikę neuroanatomiczną, wykorzystując immunohistochemiczną wizualizację wczesnych genów Fos i fosforylowanej Map Kinase (pERK) w celu wykrycia jednoczesnej aktywacji neuronalnej przez zachowania seksualne i metamfetaminę. Fos jest wyrażany wyłącznie w jądrze komórkowym, przy maksymalnym poziomie ekspresji 30–90 minut po aktywacji neuronu. Istnieją liczne dowody na to, że aktywność seksualna indukuje ekspresję Fos w mózgu ( Pfaus i Heeb, 1997 , Veening i Coolen, 1998 ), w tym w układzie mezokortykolimbicznym ( Robertson i in., 1991 , Balfour i in., 2004 ). Istnieją również dowody na to, że narkotyki indukują ekspresję pERK w układzie mezokortykolimbicznym ( Valjent i in., 2000 , Valjent i in., 2004 , Valjent i in., 2005 ). W przeciwieństwie do ekspresji Fos, fosforylacja ERK jest procesem wysoce dynamicznym i zachodzi dopiero po 5–20 minutach od aktywacji neuronów. Odmienne profile czasowe Fos i pERK czynią je idealnym zestawem markerów późniejszej aktywacji neuronów przez dwa różne bodźce.

EKSPERYMENTALNE PROCEDURY

Tematy

Dorosłe samce szczurów Sprague Dawley (210–225 g) pozyskane z Charles River Laboratories (Montreal, QC, Kanada) trzymano po dwa w klatce w standardowych klatkach z pleksiglasu (klatki domowe). W pomieszczeniu dla zwierząt utrzymywano cykl oświetlenia 12/12 godzin z odwróconym światłem (gaszenie o godzinie 10:00). Pokarm i woda były dostępne ad libitum. Wszystkie testy przeprowadzono w pierwszej połowie fazy ciemności, w przyćmionym czerwonym świetle. Samice stymulowane seksualnie zostały obustronnie owariektomizowane w głębokim znieczuleniu (13 mg/kg ketaminy i 87 mg/kg ksylazyny) i otrzymały podskórny implant zawierający 5% benzoesanu estradiolu (EB) i 95% cholesterolu. Receptywność seksualną indukowano poprzez podskórne (sc) podanie 500 μg progesteronu w 0.1 ml oleju sezamowego na 4 godziny przed testem. Wszystkie procedury zostały zatwierdzone przez Komisję ds. Opieki nad Zwierzętami przy Uniwersytecie Zachodniego Ontario i są zgodne z wytycznymi Kanadyjskiej Rady ds. Opieki nad Zwierzętami.

Projekty eksperymentalne

Eksperymenty 1 i 2: Samcom szczurów (n=37) pozwolono na kopulację z otwartą samicą do jednej ejakulacji (E) lub przez 30 minut, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze, w czystych klatkach testowych (60 × 45 × 50 cm) podczas pięciu dwutygodniowych sesji kopulacji przed testem, w celu zdobycia doświadczenia seksualnego. Podczas dwóch ostatnich sesji rejestrowano wszystkie standardowe parametry sprawności seksualnej, w tym: latencję kopulacji (ML; czas od wprowadzenia samicy do pierwszego kopulacji), latencję intromisji (IL; czas od wprowadzenia samicy do pierwszego kopulacji z penetracją pochwy), latencję ejakulacji (EL; czas od pierwszej intromisji do ejakulacji), odstęp po ejakulacji (PEI; czas od ejakulacji do pierwszej kolejnej intromisji), liczbę kopulacji (M) i liczbę intromisji (IM) ( Agmo, 1997 ). Wszystkie samce otrzymywały 1 ml/kg dziennie w zastrzyku 0.9% NaCl (sól fizjologiczna; sc) 3 kolejne dni przed dniem testu, aby przyzwyczaić się do obsługi i zastrzyków. Jeden dzień przed dniem testu wszystkie samce były trzymane pojedynczo. U doświadczonych samców Fos może być indukowany przez warunkowe wskazówki kontekstowe związane z wcześniejszym doświadczeniem seksualnym ( Balfour i in., 2004 ). Dlatego wszystkie manipulacje związane z kryciem i kontrolą podczas końcowych testów przeprowadzono w klatce domowej (unikając predyktywnych wskazówek warunkowych), aby zapobiec aktywacji wywołanej wskazówkami warunkowymi u niesparowanych samców kontrolnych. Samce podzielono na osiem grup eksperymentalnych, które nie różniły się pod względem żadnej miary wydajności seksualnej podczas ostatnich dwóch sesji krycia (dane nie pokazano). Podczas końcowego testu samcom albo pozwolono na krycie w ich klatce domowej, dopóki nie wystąpiła ejakulacja (płeć), albo nie otrzymywały partnerki (brak seksu). Wszystkie skojarzone samce poddano perfuzji 60 minut po rozpoczęciu krycia, aby umożliwić analizę ekspresji Fos wywołanej kryciem. Samce otrzymały zastrzyk 4 mg/kg Meth lub 1 ml/kg soli fizjologicznej (sc) (n = 4 po 4), 10 (eksperyment 1) lub 15 (eksperyment 2) minut przed perfuzją, w celu analizy fosforylacji kinazy MAP wywołanej lekiem. Dawkowanie i czas przed perfuzją oparto na wcześniejszych raportach ( Choe i in., 2002 , Choe i Wang, 2002 , Chen i Chen, 2004 , Mizoguchi i in., 2004, Ishikawa i in., 2006 ). Grupy kontrolne obejmowały samce, które nie kopulowały, ale otrzymały metamfetaminę 10 (n=7) lub 15 (n=5) minut przed uśmierceniem lub zastrzyki z soli fizjologicznej 10 (n=5) lub 15 (n=4) minut przed uśmierceniem. Po uśmierceniu mózgi poddano badaniu immunohistochemicznemu.

Eksperyment 3: Ponieważ w eksperymencie 1 i 2 zastosowano wysoką dawkę Meth, przeprowadzono dodatkowy eksperyment neuroanatomiczny w celu zbadania, czy zachowanie seksualne i mniejsza dawka Meth wywołują zależne od dawki wzorce nakładających się aktywacji nerwowych. Badanie przeprowadzono w identyczny sposób jak eksperymenty 1 i 2. Jednak w teście końcowym, grupy skojarzone i niezmodyfikowane (każdy n = 6) otrzymały 1 mg / kg Met (sc) 15 min przed uśmierceniem.

Eksperyment 4: Aby sprawdzić, czy aktywacja neuronalna wywołana seksem i metamfetaminą jest specyficzna dla metamfetaminy, w tym eksperymencie zbadano, czy podobne wzorce nakładającej się aktywacji neuronalnej można zaobserwować w przypadku psychostymulantu d-amfetaminy (Amph). Eksperyment przeprowadzono w identyczny sposób, jak eksperymenty 1 i 2. Jednak w teście końcowym samcom podano Amph (5 mg/kg) lub sól fizjologiczną (1 mg/kg) (sc) na 15 minut przed uśmierceniem (n = 5 po każdej). Samce kontrolne, niepoddane kopulacji, otrzymywały sól fizjologiczną lub Amph na 15 minut przed uśmierceniem. Przegląd grup eksperymentalnych wykorzystanych w eksperymentach 1–4 przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1      

Przegląd grup eksperymentalnych uwzględnionych w eksperymentach 1 – 4.

Przygotowanie tkanki

Zwierzęta znieczulono pentobarbitalem (270 mg / kg; ip) i perfundowano przezsercowo za pomocą 5 ml soli fizjologicznej, a następnie 500 ml 4% paraformaldehydu w buforze fosforanowym 0.1 M (PB). Mózgi usunięto i utrwalono dla 1h w temperaturze pokojowej w tym samym utrwalaczu, a następnie zanurzono w 20% sacharozie i 0.01% azydku sodu w 0.1 M PB i przechowywano w 4 ° C. Skrawki czołowe (35 μm) cięto na mikrotomie zamrażającym (H400R, Micron, Niemcy), zbierano w czterech równoległych seriach w roztworze krioprotektantu (30% sacharoza i 30% glikol etylenowy w 0.1 M PB) i przechowywano w 20 ° C aż do dalszego przetwarzanie.

Immunohistochemia

Wszystkie inkubacje przeprowadzono w temperaturze pokojowej z delikatnym mieszaniem. Swobodnie unoszące się na powierzchni próbki przemywano dokładnie 0.1 M roztworem soli fizjologicznej buforowanej fosforanem (PBS) pomiędzy inkubacjami. Próbki inkubowano w 1% H2O2 przez 10 minut, a następnie blokowano w roztworze inkubacyjnym (PBS zawierającym 0.1% albuminy surowicy bydlęcej i 0.4% Triton X-100) przez 1 godzinę.

pERK / Fos

Tkankę inkubowano przez noc z poliklonalnym przeciwciałem króliczym skierowanym przeciwko kinazom mapującym p42 i p44 ERK1 i ERK2 (pERK; 1:400 eksperyment 1 partia 19; 1:4.000 eksperyment 2 i 3 partia 21; Cell Signaling Cat # 9101;), a następnie wykonywano 1-godzinną inkubację z biotynylowanym oslim anty-króliczym IgG (1:500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) i kompleksem awidyny-peroksydazy chrzanowej (ABC Elite; 1:1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Następnie tkankę inkubowano przez 10 minut z biotynylowanym tyramidem (BT; 1:250 w PBS + 0.003% H2O2 ; zestaw do amplifikacji sygnału Tyramid, NEN Life Sciences, Boston, MA) oraz przez 30 minut ze strepawidyną sprzężoną z przeciwciałem Alexa 488 (1:100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Następnie tkankę inkubowano przez noc z króliczym przeciwciałem poliklonalnym przeciwko c - Fos (1:500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), a następnie przez 30 minut z kozim przeciwciałem anty-króliczym Alexa 555 (1:200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Po barwieniu preparaty dokładnie przemyto w 0.1 M PB, umieszczono na szkiełkach mikroskopowych z 0.3% żelatyną w ddH2O i przykryto szkiełkiem nakrywkowym wodnym medium montażowym (Gelvatol) zawierającym środek zapobiegający blaknięciu 1,4-diazabicyklo(2,2)oktan (DABCO; 50 mg/ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Kontrole immunohistochemiczne obejmowały pominięcie jednego lub obu przeciwciał pierwszorzędowych, co skutkowało brakiem znakowania przy odpowiedniej długości fali.

Analiza danych

Zachowania seksualne

We wszystkich czterech doświadczeniach rejestrowano standardowe parametry sprawności seksualnej, jak opisano powyżej i analizowano za pomocą analizy wariancji (ANOVA). Analiza danych dotyczących zachowań seksualnych podczas ostatniego dnia testu nie wykazała istotnych różnic między grupami w żadnym z parametrów sprawności seksualnej.

Liczba komórek pERK / Fos

Pojedynczo i podwójnie znakowane komórki Fos i pERK zliczono w poziomach ogonowych podregionów rdzenia i skorupy NAc, jądra migdałowatego boczno-podstawnego (BLA), tylno-grzbietowo-środkowego jądra migdałowatego (MEApd), jądra migdałowatego centralnego (CeA), jądra przedwzrokowego środkowego (MPN), jądra tylno-przyśrodkowego i tylno-bocznego jądra łożyska prążka końcowego (BNSTpm i BNSTpl) oraz podregionów przedniej części zakrętu obręczy (ACA), przedlimbicznego (PL) i podlimbicznego (IL) mPFC. Obrazy uzyskano za pomocą chłodzonej kamery CCD (Microfire, Optronics) podłączonej do mikroskopu Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Niemcy) i oprogramowania Neurolucida (MicroBrightfield Inc) ze stałymi ustawieniami kamery dla wszystkich badanych osób (z użyciem obiektywów 10x). Za pomocą oprogramowania neurolucida obszary analizy zdefiniowano na podstawie punktów orientacyjnych ( Swanson, 1998 ) unikalnych dla każdego obszaru mózgu (patrz Rysunek 1 ). Standardowe obszary analizy zastosowano we wszystkich obszarach z wyjątkiem rdzenia i powłoki NAc. W tych ostatnich obszarach ekspresja pERK i Fos nie była jednorodna i pojawiała się w postaci wzorów przypominających łatki. Dlatego cały rdzeń i powłoka zostały zarysowane na podstawie punktów orientacyjnych (komora boczna, spoidło przednie i wyspy Calleja). Obszary analizy nie różniły się między grupami eksperymentalnymi i wynosiły 1.3 mm2 w rdzeniu i powłoce NAc. Standardowe obszary analizy dla pozostałych obszarów wynosiły: 1.6 mm2 w BLA, 2.5 i 2.25 mm2 odpowiednio w MEApd i CeA, 1.0 mm2 w MPN, 1.25 mm2 w podregionach BNST i mPFC oraz 3.15 mm2 w VTA. Policzono dwa przekroje obustronnie dla każdego obszaru mózgu u każdego zwierzęcia, a następnie obliczono liczbę pojedynczo i podwójnie znakowanych komórek dla pERK i Fos, a także odsetek komórek pERK z ekspresją markera Fos. W eksperymentach 1, 2 i 4 średnie grupowe porównano za pomocą dwukierunkowej analizy wariancji (ANOVA) (czynniki: kojarzenie i lek) oraz testu Fishera LSD do porównań post hoc na poziomie istotności 0.05. W eksperymencie 3 średnie grupowe porównano za pomocą niezależnych testów t na poziomie istotności 0.05.

Rysunek 1      

Schematyczne rysunki i obrazy ilustrujące obszary analizy mózgu. Wskazane obszary analizy były oparte na charakterystycznych punktach charakterystycznych dla każdego regionu mózgu, nie różniły się między grupami doświadczalnymi i były 1.25 mm2 w podregionach mPFC (a), 1.3 mm2 ...

Obrazy

Cyfrowe obrazy do Ryciny 3 zostały zarejestrowane za pomocą kamery CCD (DFC 340FX, Leica) podłączonej do mikroskopu Leica (DM500B) i zaimportowane do oprogramowania Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San Jose, Kalifornia). Obrazy nie zostały w żaden sposób zmodyfikowane, poza regulacją jasności.

Rysunek 3      

Reprezentatywne obrazy odcinków NAc barwionych immunologicznie dla Fos (czerwony; a, d, g, j) i pERK (zielony; b, e, h, k) zwierząt z każdej grupy eksperymentalnej: Bez seksu + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), No Sex + Meth (g, h, i) i Sex + Meth (j, k, l). Prawe panele są ...

WYNIKI

Aktywacja neuronowa układu limbicznego przez zachowanie seksualne i administracja Meth

Eksperyment 1: Analiza pojedynczo i podwójnie znakowanych komórek pod kątem Fos indukowanego kopulacją i pERK indukowanego metą u samców, którym podano metę 10 minut przed uśmierceniem, wykazała Fos indukowane kopulacją w MPN, BNSTpm, rdzeniu i powłoce NAc, BLA, VTA i wszystkich podregionach mPFC, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi ekspresję Fos indukowaną kopulacją w tych obszarach ( Baum i Everitt, 1992 , Pfaus i Heeb, 1997 , Veening i Coolen, 1998 , Hull i in., 1999 ). Podanie metamfetaminy 10 minut przed poświęceniem wywołało pERK w rdzeniu i powłoce NAc, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl i regionach mPFC, co jest zgodne ze wzorcami aktywacji wywołanymi przez inne psychostymulanty ( Valjent i in., 2000 , Valjent i in., 2004 , Valjent i in., 2005 ).

Ponadto zaobserwowano trzy wzorce współekspresji aktywacji neuronalnej przez zachowania seksualne i metamfetaminę: Po pierwsze, zidentyfikowano obszary mózgu, w których seks i narkotyki aktywowały nienakładające się na siebie populacje neuronalne ( Tabela 2 ). Dokładniej, w CeA, MEApd, BNSTpl i mPFC zaobserwowano istotne wzrosty zarówno pERK indukowanego lekami (F(1,16)=7.39–48.8; p=0.015-<0.001), jak i Fos indukowanego seksem (F(1,16)=16.53–158.83; p<0.001). Jednak w tych regionach nie zaobserwowano istotnych wzrostów podwójnie znakowanych neuronów u skojarzonych samców leczonych metamfetaminą. Jedynym wyjątkiem był MEApd, gdzie stwierdzono wpływ skojarzenia na liczbę podwójnie znakowanych komórek (F(1,16)=9.991; p=0.006). Jednakże nie było ogólnego efektu leczenia farmakologicznego, a podwójne znakowanie w grupach leczonych metamfetaminą nie było znacząco wyższe niż w grupach leczonych solą fizjologiczną, a zatem nie było spowodowane lekiem ( Tabela 2 ). Po drugie, zidentyfikowano obszary mózgu, w których aktywacja neuronalna była indukowana wyłącznie przez krycie ( Tabela 3 ). Konkretnie, MPN, BNSTpm i VTA były aktywowane wyłącznie przez krycie i zawierały znaczące wzrosty Fos indukowane kryciem (F(1,16)=14.99–248.99; p ≤ 0.001), ale nie było pERK indukowanego przez metamfetaminę.

Tabela 2      

Przegląd ekspresji pERK indukowanej przez pary i indukowanej przez Fos w obszarach mózgu, w których seks i leki aktywują nienakładające się populacje nerwowe.
Tabela 3      

Przegląd indukowanej przez pary ekspresji FER i indukowanej metrem ekspresji pERK w obszarach mózgu, w których aktywacja neuronów była indukowana tylko przez krycie.

Wreszcie odkryto obszary mózgu, w których seks i narkotyki aktywowały nakładające się populacje neuronów ( ryc. 2 i 3).3 ). W rdzeniu i powłoce NAc, BLA i ACA zaobserwowano ogólne efekty doboru naturalnego (F(1,16)=7.87–48.43; p=0.013-<0.001) i leczenia farmakologicznego (F(1,16)=6.39–52.68; p=0.022-<0.001), a także interakcję między tymi dwoma czynnikami (F(1,16)=5.082–47.27; p=0.04-<0.001; brak istotnej interakcji w ACA) na liczbę komórek wyrażających zarówno Fos indukowane doborem naturalny, jak i pERK indukowane przez metamfetaminę. Analiza post hoc wykazała, że ​​liczba podwójnie znakowanych neuronów była istotnie wyższa u skojarzonych samców, którym wstrzyknięto metamfetaminę, w porównaniu do nieskojarzonych samców leczonych metamfetaminą (p=0.027-<0.001) lub skojarzonych samców leczonych solą fizjologiczną (p=0.001-<0.001) ( Rysunek 2 i ​i3).3 ). Gdy dane wyrażono jako procenty neuronów aktywowanych lekiem, 39.2 ± 5.3% w rdzeniu NAc, 39.2 ± 5.8% w powłoce NAc, 40.9 ± 6.3% w BLA i 50.0 ± 5.3% neuronów ACA zostało aktywowanych zarówno przez skojarzenie, jak i metamfetaminę.

Rysunek 2      

Wywołana przez płeć ekspresja pERK wywołana Fos i metą w NAc, BLA i neuronach ACA 10 min po podaniu 4 mg / kg met. Średnie liczby ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) i podwójne (c, f, i, l) komórki znakowane w rdzeniu NAc (a, ...

Nieoczekiwanym odkryciem było to, że zachowania seksualne wpływały na pERK indukowane przez metamfetaminę. Chociaż metamfetamina znacząco indukowała poziomy pERK zarówno w grupach, którym wstrzyknięto metamfetaminę, jak i w grupach, w których wstrzyknięto metamfetaminę, w NAc, BLA i ACA znakowanie pERK było znacząco niższe u samców, którym wstrzyknięto metamfetaminę, w porównaniu do samców, którym wstrzyknięto metamfetaminę, w przypadku których wstrzyknięto metamfetaminę ( Rysunek 2b, e, h, k ; p = 0.017-<0.001). Odkrycie to może dodatkowo potwierdzać hipotezę, że seks i narkotyki działają na te same neurony, ale może również wskazywać na zmiany w wychwycie lub metabolizmie narkotyków indukowane przez kopulację, które z kolei powodują zmienione odpowiedzi neuronalne na metamfetaminę. Aby zbadać, czy zachowania seksualne powodują inny wzorzec czasowy aktywacji indukowanej przez narkotyki, wycinki NAc, BLA i ACA barwiono u samców uśmierconych w późniejszym punkcie czasowym (15 min) po podaniu leku (eksperyment 2).

Eksperyment 2: Analiza pojedynczo i podwójnie znakowanych komórek potwierdziła wyniki opisane powyżej, że zachowanie seksualne i późniejsza ekspozycja na Meth 15 minut przed uśmierceniem skutkowały istotnym wzrostem immunoznakowania Fos i pERK w rdzeniu i powłoce NAc, BLA i ACA. Ponadto, ponownie stwierdzono znaczącą współekspresję Fos indukowaną przez krycie i pERK indukowaną przez Meth w tych obszarach ( Rysunek 4 ; efekt krycia: F(1,12)=15.93–76.62; p=0.002–<0.001; efekt leku: F(1,12)=14.11–54.41; p=0.003–<0.001). Liczba podwójnie znakowanych neuronów u skojarzonych samców, którym wstrzyknięto Meth, była istotnie wyższa w porównaniu do nieskojarzonych samców leczonych Meth (p<0.001) lub skojarzonych samców leczonych solą fizjologiczną (p<0.001). Gdy dane wyrażono jako procent neuronów aktywowanych lekiem, 47.2 ± 5.4% (rdzeń NAc), 42.7 ± 7.6% (powłoka NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA) i 59.5 ± 5.1% (ACA) neuronów aktywowanych przez krycie zostało również aktywowanych przez Meth. Co więcej, pERK indukowane lekiem nie różniło się między zwierzętami kojarzonymi i niekojarzonymi ( ryc. 4b, e, h, k ), we wszystkich obszarach z wyjątkiem ACA (p<0.001). Dane te wskazują, że zachowania seksualne rzeczywiście powodują zmianę wzorca czasowego indukcji pERK przez Meth.

Rysunek 4      

Wywołana przez płeć ekspresja pERK wywołana Fos i metą w NAc, BLA i neuronach ACA 15 min po podaniu 4 mg / kg met. Średnie liczby ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) i podwójne (c, f, i, l) komórki znakowane w rdzeniu NAc (a, ...

Aktywacja nerwowa po zachowaniu seksualnym i 1 mg / kg Meth

Dotychczasowe wyniki wykazały, że zachowania seksualne i 4 mg/kg Meth aktywowały nakładające się populacje neuronów w rdzeniu i powłoce NAc, BLA i ACA. Aby zbadać wpływ dawki leku na to nakładanie się aktywacji, badano również wzorce aktywacji neuronalnej przy użyciu niższej dawki Meth. Rdzeń i powłoczka NAc, BLA i ACA zostały przeanalizowane pod kątem aktywacji indukowanej przez seks i Meth. Rzeczywiście, zachowania seksualne i późniejsza ekspozycja na Meth spowodowały znaczący wzrost immunoznakowania Fos i pERK w podregionach rdzenia i powłoczki NAc, BLA, a także neuronach w regionie ACA mPFC ( Rysunek 5 ). Co ciekawe, niższa dawka Meth spowodowała podobną liczbę neuronów znakowanych pERK, jak indukowana przez 4 mg/kg Meth w czterech analizowanych obszarach mózgu. Co ważniejsze, rdzeń i powłoka NAc, BLA i ACA wykazały znaczący wzrost liczby podwójnie znakowanych komórek ( Rysunek 5c, f, i, l ) w porównaniu do nieparzystych samców, którym wstrzyknięto metamfetaminę (p = 0.003 - <0.001). Gdy dane wyrażono jako procenty neuronów aktywowanych lekiem, 21.1 ± 0.9% i 20.4 ± 1.8% w rdzeniu i powłoce NAc odpowiednio, 41.9 ± 3.9% w BLA i 49.8 ± 0.8% neuronów ACA zostało aktywowanych przez seks i metamfetaminę.

Rysunek 5      

Wywołana przez płeć ekspresja pERK wywołana Fos i metą w NAc, BLA i neuronach ACA 15 min po podaniu 1 mg / kg met. Średnie liczby ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) i podwójne (c, f, i, l) komórki znakowane w rdzeniu NAc (a, ...

Aktywacja nerwowa po zachowaniu seksualnym i podawaniu d-amfetaminy

Aby sprawdzić, czy powyższe wyniki były specyficzne dla metamfetaminy, przeprowadzono dodatkowy eksperyment w celu zbadania aktywacji neuronalnej wywołanej kopulacją i działaniem Amph. Analiza komórek znakowanych pojedynczo i podwójnie na pERK i Fos wykazała, że ​​zachowania seksualne i późniejsza ekspozycja na Amph spowodowały istotny wzrost immunoznakowania Fos i pERK w rdzeniu i powłoce NAc oraz w BLA ( ryc. 6 ; efekt kopulacji: F(1,15)=7.38–69.71; p=0.016–<0.001; efekt leku: F(1,15)=4.70–46.01; p=0.047–<0.001). Ponadto liczba podwójnie znakowanych neuronów była istotnie wyższa u samców poddanych działaniu Amph w porównaniu do samców poddanych działaniu Amph bez krycia (p=0.009-<0.001) lub poddanych działaniu soli fizjologicznej (p=0.015-<0.001) ( Rysunek 6c, f, i ). Gdy dane wyrażono jako procenty neuronów aktywowanych lekiem, odpowiednio 25.7 ± 2.8% i 18.0 ± 3.2% w rdzeniu i powłoce NAc oraz 31.4 ± 2.0% neuronów BLA zostało aktywowanych zarówno przez krycie, jak i przez Amph. Region ACA mPFC wykazywał istotne poziomy Fos indukowanego przez krycie ( Rysunek 6j ; F(1,15)=168.51; p<0.001). Jednak w przeciwieństwie do Meth, Amph nie powodował znaczącego zwiększenia poziomu pERK wywołanego lekiem w ACA ( ryc. 6k ) ani liczby podwójnie znakowanych neuronów w ACA ( ryc. 6l ) w porównaniu do samców, którym wstrzykiwano roztwór soli fizjologicznej, zarówno w parze, jak i bez pary.

Rysunek 6      

Fos indukowane przez płeć i indukowana przez Amph ekspresja pERK w NAc, BLA i neuronach ACA 15 min po podaniu 5 mg / kg Amph. Średnie liczby ± sem Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) i podwójne (c, f, i, l) komórki znakowane w rdzeniu NAc (a, ...

DYSKUSJA

Obecne badanie pokazuje na poziomie komórkowym nakładanie się neuronowej aktywacji przez naturalne wzmacniające zachowania seksualne i psychostymulujące Meth. Dlatego te dane pokazują, że nie tylko leki działają na te same regiony mózgu, które regulują naturalną nagrodę, ale w rzeczywistości leki aktywują te same komórki zaangażowane w regulację naturalnej nagrody. W szczególności pokazano tutaj, że zachowania seksualne i Meth współaktywowały populację neuronów w rdzeniu i powłoce NAc, BLA i regionie ACA mPFC, identyfikując potencjalne miejsca, w których Meth może wpływać na zachowania seksualne.

Obecne odkrycie, że zachowania seksualne i podawanie Meth aktywują pokrywające się populacje neuronów w NAc, BLA i ACA, kontrastuje z wynikami innych badań pokazujących, że różne populacje neuronów NAc kodują lek i naturalną nagrodę.

W szczególności badania elektrofizjologiczne porównujące aktywację neuronów podczas samopodawania naturalnych nagród (pokarmu i wody) oraz dożylnego podawania kokainy wykazały, że samopodawanie kokainy aktywowało zróżnicowaną, nienakładającą się na siebie populację neuronów, która generalnie nie reagowała na bodźce operacyjne w odpowiedzi na wzmocnienie wodą i pożywieniem (92%). Tylko 8% neuronów w części półleżącej wykazało aktywację zarówno pod wpływem kokainy, jak i naturalnej nagrody ( Carelli i in., 2000 ).

W przeciwieństwie do tego większość (65%) komórek w jądrze NAc wykazywała aktywację pod wpływem różnych naturalnych nagród (pokarmu i wody), nawet jeśli jeden ze wzmacniaczy był smaczniejszy (sacharoza) ( Roop i in., 2002 ).

Kilka czynników mogło przyczynić się do rozbieżności z aktualnymi wynikami. Po pierwsze, zastosowano różne podejścia techniczne do badania aktywności neuronalnej. W bieżącym badaniu wykorzystano metodę neuroanatomiczną do wykrywania współbieżnej aktywacji nerwowej za pomocą dwóch różnych bodźców z zastosowaniem podwójnej fluorescencyjnej immunocytochemii dla Fos i pERK, umożliwiając badanie aktywacji pojedynczych komórek w dużych zakresach obszarów mózgu. W przeciwieństwie do tego, badania Carelli i współpracowników wykorzystywały zapisy elektrofizjologiczne ograniczone do NAc zachowujących się zwierząt w celu określenia, czy samodzielne podawanie narkotyków aktywuje ten sam obwód nerwowy używany przez naturalne nagrody.

Po drugie, obecne badanie zbadało inną naturalną nagrodę, tj. zachowanie seksualne, w porównaniu z poprzednimi badaniami, w których wykorzystano jedzenie i wodę u szczurów z ograniczoną dietą ( Carelli, 2000 ). Jedzenie i woda mogą mieć mniejszą wartość nagradzającą niż łączenie się w pary. Zachowania seksualne są wysoce nagradzające, a szczury chętnie tworzą CPP w odpowiedzi na kopulację ( Agmo i Berenfeld, 1990 , Martinez i Paredes, 2001 , Tenk, 2008 ). Chociaż szczury z ograniczoną dietą tworzą CPP w odpowiedzi na wodę ( Agmo i in., 1993 , Perks i Clifton, 1997 ) i jedzenie ( Perks i Clifton, 1997 ), szczury z dietą bez ograniczeń preferują spożywanie i tworzenie CPP w odpowiedzi na smaczniejsze jedzenie ( Jarosz i in., 2006 , Jarosz i in., 2007 ).

Po trzecie, w naszych badaniach, w porównaniu z poprzednimi badaniami, uwzględniliśmy inne narkotyki, z wykorzystaniem metamfetaminy i amfetaminy zamiast kokainy . Niniejsze wyniki pokazują, że metamfetamina, a w mniejszym stopniu amfetamina, powodowała aktywację neuronów aktywowanych również przez zachowania seksualne. Doświadczenie z narkotykami mogło również mieć wpływ na nasze ustalenia. W obecnych badaniach wykorzystano zwierzęta, które miały doświadczenie seksualne, ale nie miały kontaktu z narkotykami. Natomiast w badaniach elektrofizjologicznych Carelli i współpracowników wykorzystano „dobrze wytresowane” zwierzęta, które były wielokrotnie poddawane działaniu kokainy.

W związku z tym możliwe jest, że indukowana przez metamfetaminę aktywacja neuronów aktywowanych przez zachowania seksualne jest zmieniona u szczurów, u których stosowano narkotyki. Jednak wstępne badania przeprowadzone w naszym laboratorium sugerują, że doświadczenie z narkotykami prawdopodobnie nie jest głównym czynnikiem, ponieważ zachowania seksualne i leczenie metamfetaminą u samców przewlekle leczonych metamfetaminą współaktywowały podobny odsetek neuronów aktywowanych przez narkotyki, jak w niniejszym badaniu (20.3 ± 2.5% w rdzeniu NAc i 27.8 ± 1.3% w powłoce NAc; Frohmader i Coolen, niepublikowane obserwacje).

W niniejszym badaniu zbadano „bezpośrednie” działanie leków podawanych biernie. W związku z tym, niniejsza analiza nie ujawnia informacji dotyczących obwodów neuronalnych zaangażowanych w poszukiwanie substancji psychoaktywnej ani sygnałów związanych z nagrodą za jej podanie, lecz raczej aktywność neuronalną wywołaną działaniem farmakologicznym substancji . We wcześniejszych badaniach elektrofizjologicznych, aktywność neuronalna NAc występująca w ciągu kilku sekund od wzmocnionych reakcji nie jest wynikiem działania farmakologicznego kokainy, ale w dużym stopniu zależy od czynników asocjacyjnych w ramach paradygmatu samodzielnego podawania ( Carelli, 2000 , Carelli, 2002 ). W szczególności, aktywność neuronalna NAc jest uwarunkowana niezależnymi od reakcji bodźcami towarzyszącymi dożylnemu podaniu kokainy, a także uwarunkowaniami instrumentalnymi (np. naciskaniem dźwigni) nieodłącznie związanymi z tym paradygmatem behawioralnym ( Carelli, 2000 ; Carelli i Ijames, 2001 ; Carelli, 2002 ; Carelli i Wightman, 2004 ). Podsumowując, nasze ustalenia dotyczące współaktywacji przez nagrodę naturalną i narkotykową mogą być specyficzne dla aktywacji wywołanej zachowaniami seksualnymi oraz biernie podaną metamfetaminą i amfetaminą.

Aktywowane metami i płcią nakładają się na populacje neuronów w rdzeniu i powłoce NAc w sposób zależny od dawki. Współaktywowane neurony w NAc mogą pośredniczyć w potencjalnym wpływie Met na motywację i nagradzające właściwości zachowań seksualnych, ponieważ uszkodzenia NAc zakłócają zachowania seksualne (Liu i wsp., 1998, Kippin i in., 2004). Ponadto, neurony te są potencjalnie miejscem dla zależnego od dawki wpływu leku na kojarzenie, ponieważ dawka niższa Met (1 mg / kg) zmniejszyła liczbę podwójnie znakowanych komórek o 50% w porównaniu z wyższą dawką Meth (4 mg / kg). Chociaż badanie to nie identyfikuje fenotypu chemicznego koaktywowanych neuronów, poprzednie badania wykazały, że indukowana lekami ekspresja pERK i Fos w NAc zależy od receptorów dopaminy (DA) i glutaminianu (Valjent i wsp., 2000, Ferguson i wsp., 2003, Valjent i wsp., 2005, Sun i wsp., 2008). Chociaż nie jest jasne, czy indukowana łączeniem aktywacja nerwowa w NAc jest zależna od tych receptorów, wykazano to w innych obszarach mózgu, szczególnie w obszarze przyśrodkowym przedbrzusza (Lumley i Hull, 1999, Dominguez i in., 2007). Thus, Meth może działać na neurony również aktywowane podczas zachowań seksualnych poprzez aktywację receptorów dopaminy i glutaminianu. Rola glutaminianu NAc w zachowaniach seksualnych jest obecnie niejasna, ale powszechnie wiadomo, że DA odgrywa kluczową rolę w motywacji do zachowań seksualnych (Hull i wsp., 2002, Hull i wsp., 2004, Pfaus, 2009). Badania mikrodializy wykazały wzrost wypływu NAc DA podczas apetycznych i konsumpcyjnych faz męskich zachowań seksualnych (Fiorino i Phillips, 1999a, Lorrain i wsp., 1999) i mezolimbiczny wypływ DA został skorelowany z ułatwieniem inicjacji i utrzymania zachowań seksualnych szczurów (Pfaus i Everitt, 1995). Ponadto badania manipulacji DA pokazują, że antagoniści DA w NAc hamują zachowania seksualne, podczas gdy agoniści ułatwiają inicjowanie zachowań seksualnychr (Everitt i wsp., 1989, Pfaus i Phillips, 1989). Zatem Meth może wpływać na motywację do zachowań seksualnych poprzez aktywację receptorów DA.

W przeciwieństwie do NAc, liczba podwójnie znakowanych komórek w BLA i ACA pozostała względnie niezmieniona niezależnie od dawki Meth. BLA ma kluczowe znaczenie dla dyskretnego uczenia się asocjacyjnego i jest silnie zaangażowany w uwarunkowane wzmacnianie i ocenę nagrody podczas instrumentalnej odpowiedzi (Everitt i wsp., 1999, Cardinal i wsp., 2002, Zobacz, 2002). Uszkodzone szczury BLA wykazują zmniejszone naciskanie dźwigni dla uwarunkowanych bodźców sparowanych z pokarmemEveritt i wsp., 1989) lub wzmocnienie seksualne (Everitt i wsp., 1989, Everitt, 1990). W przeciwieństwie do tego, manipulacja ta nie wpływa na suplementacyjną fazę karmienia i zachowania seksualnego (Cardinal i wsp., 2002). BLA odgrywa również kluczową rolę w pamięci bodźców warunkowych związanych z bodźcami narkotykowymi (Grace i Rosenkranz, 2002, Laviolette i Grace, 2006). Zmiany lub inaktywacje farmakologiczne BLA blokują nabycie (Whitelaw i in., 1996) i wyrażenie (Grimm and See, 2000) warunkowe przywrócenie kokainy, nie wpływając jednocześnie na proces podawania leków. Ponadto, Amfuzja wprowadzona bezpośrednio do BLA powoduje wzmożone przywrócenie leku w obecności uwarunkowanych sygnałów (See et al., 2003). Dlatego też możliwe jest, że transmisja DA wzmocniona psychostymulantem w BLA powoduje nasilenie wrażliwości emocjonalnej i poszukiwania (Ledford i in., 2003) nagród seksualnych, przyczyniając się w ten sposób do zwiększenia popędu seksualnego i pożądania zgłaszanego przez osoby nadużywające Meth (Semple i in., 2002, Green and Halkitis, 2006).

W badaniu ACA, aktywacja neuronów aktywowanych płciowo była niezależna od dawki i specyficzna dla metamfetaminy, czego nie zaobserwowano w przypadku amfetaminy. Chociaż metamfetamina i amfetamina mają podobne właściwości strukturalne i farmakologiczne, metamfetamina jest silniejszym psychostymulantem niż amfetamina, a jej efekty utrzymują się dłużej (NIDA, 2006). Badania przeprowadzone przez Goodwin i in. wykazały, że metamfetamina generuje większy odpływ DA i hamuje klirens miejscowo stosowanej DA skuteczniej w NAc szczura niż amfetamina. Te cechy mogą przyczyniać się do uzależniających właściwości metamfetaminy w porównaniu z amfetaminazą ( Goodwin i in., 2009 ) i być może do różnic w aktywacji neuronalnej obserwowanych między tymi dwoma lekami. Nie jest jednak jasne, czy różne wzorce wyników wynikają z różnic w skuteczności między lekami, czy też z problemów z siłą działania związanych z zastosowanymi dawkami i konieczne są dalsze badania.

Koaktywacja przez Met i płeć nie była obserwowana w innych podregionach mPFC (IL i PL). U szczurów ACA był intensywnie badany za pomocą zadań apetycznych, wspierając rolę we skojarzeniach stymulujących i wzmacniających (Everitt i wsp., 1999, Zobacz, 2002, Cardinal i wsp., 2003). Istnieje wiele dowodów na to, że mPFC jest zaangażowany w głód narkotykowy i nawroty w poszukiwaniu narkotyków i zachowań związanych z zażywaniem narkotyków zarówno u ludzi, jak iu szczurów (Grant i in., 1996, Childress i in., 1999, Capriles i in., 2003, McLaughlin and See, 2003, Shaham i in., 2003, Kalivas i Volkow, 2005). jaW związku z tym zaproponowano, że dysfunkcja mPFC spowodowana powtarzającą się ekspozycją na narkotyki może być odpowiedzialna za zmniejszoną kontrolę impulsów i zwiększone zachowania ukierunkowane na leki, jak zaobserwowano u wielu osób uzależnionych. (Jentsch i Taylor, 1999). Najnowsze dane z naszego laboratorium wykazały, że zmiany mPFC prowadzą do ciągłego poszukiwania zachowań seksualnych, gdy wiązało się to z bodźcem awersyjnym (Davis i wsp., 2003). Mimo że to badanie nie badało ACA, potwierdza hipotezę, że mPFC (a konkretnie ACA) pośredniczy w oddziaływaniu Meta na utratę kontroli hamowania nad zachowaniami seksualnymi, o czym informują Meth abusers (Salo i in., 2007).

Podsumowując, badania te razem stanowią krytyczny pierwszy krok w kierunku lepszego zrozumienia, w jaki sposób narkotyki działają na szlaki nerwowe, które normalnie pośredniczą w naturalnych nagrodach. Co więcej, odkrycia te pokazują, że w przeciwieństwie do obecnego przekonania, że ​​narkotyki nie aktywują tych samych komórek w systemie mezolimbicznym jako naturalna nagroda, Meth, aw mniejszym stopniu Amph, aktywują te same komórki co zachowania seksualne. Z kolei te współaktywowane populacje nerwowe mogą wpływać na poszukiwanie naturalnej nagrody po ekspozycji na lek. Wreszcie, wyniki tego badania mogą znacząco przyczynić się do zrozumienia podstaw uzależnienia w ogóle. Porównania podobieństw i różnic, a także zmiany w aktywacji neuronalnej układu mezolimbicznego wywoływanego przez zachowania seksualne w porównaniu z narkotykami mogą prowadzić do lepszego zrozumienia nadużywania substancji i związanych z tym zmian w naturalnej nagrodzie.

Podziękowanie

Badania te były wspierane przez dotacje z National Institutes of Health R01 DA014591 i kanadyjskich instytutów badań zdrowotnych RN 014705 na LMC.

SKRÓTY

  • ABC
  • kompleks awidyna-biotyna-peroksydaza chrzanowa
  • ACA
  • przedni obszar obręczy
  • Amph
  • d-amfetamina
  • BLA
  • podstawno-boczne ciało migdałowate
  • BNSTpl
  • jądro łożyska boczno-bocznego terminalnego
  • BNSTpm
  • jądro tylno-przyśrodkowe łóżka zarodkowego
  • BT
  • biotynylowany tyramid
  • CeA
  • cental ciało migdałowate
  • CPP
  • warunkowa preferencja miejsca
  • E
  • wytrysk
  • EL
  • opóźnienie wytrysku
  • IF
  • obszar infralimbiczny
  • IL
  • opóźnienie intromisji
  • IM
  • wpuszczenie
  • M
  • uchwyt
  • Kinaza MAP
  • kinaza białkowa aktywowana mitogenem
  • MEApd
  • posterodorsal przyśrodkowe ciało migdałowate
  • Meth
  • metamfetamina
  • ML
  • opóźnienie montażu
  • mPFC
  • przyśrodkowa kora przedczołowa
  • MPN
  • przyśrodkowe jądro preoptyczne
  • NAc
  • jądro Accumbens
  • PB
  • bufor fosforanowy
  • PBS
  • sól fizjologiczna buforowana fosforanem
  • PEI
  • okres po wytrysku
  • akcydens
  • fosforylowana kinaza MAP
  • PL
  • obszar prelimbiczny
  • VTA
  • brzuszny obszar nakrywki

Przypisy

Zastrzeżenie wydawcy: To jest plik PDF nieedytowanego manuskryptu, który został zaakceptowany do publikacji. W ramach usługi dla naszych klientów udostępniamy tę wczesną wersję manuskryptu. Manuskrypt zostanie poddany redakcji, składowi i weryfikacji korekty przed publikacją w ostatecznej, możliwej do cytowania formie. Należy pamiętać, że w trakcie procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, w związku z czym obowiązują wszystkie zastrzeżenia prawne dotyczące czasopisma.

Referencje

  1. Agmo A. Męskie zachowanie seksualne szczura. Brain Res Brain Res Protoc. 1997; 1: 203 – 209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Wzmacnianie właściwości wytrysku u samców szczurów: rola opioidów i dopaminy. Behav Neurosci. 1990; 104: 177 – 182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Nagroda i wzmocnienie produkowane przez wodę pitną: Rola opioidów i podtypów receptorów dopaminy. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Zachowania seksualne i związane z płcią sygnały środowiskowe aktywują układ mezolimbiczny u samców szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 718 – 730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Zwiększona ekspresja c-fos w przyśrodkowym obszarze przedostrzałowym po kojarzeniu u samców szczurów: Rola wejść aferentnych z przyśrodkowego ciała migdałowatego i środkowego śródmózgowia śródmózgowia. Neuroscience. 1992; 50: 627 – 646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. A rola kory przedczołowej w wywołanym stresem i kokainą przywróceniu poszukiwania kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 66 – 74. [PubMed]
  7. Kardynał RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emocje i motywacja: rola ciała migdałowatego, prążkowia brzusznego i kory przedczołowej. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Rola przedniej obręczy obręczy w kontroli zachowań bodźców warunkowych Pavlovian u szczurów. Neurobiologia behawioralna. 2003; 117: 566 – 587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Aktywacja wypalania komórek półleżących przez bodźce związane z dostarczaniem kokainy podczas samopodawania. Synapsa. 2000; 35: 238 – 242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Jądro półleżące odpala komórki podczas zachowań ukierunkowanych na cel dla kokainy vs. „naturalne” wzmocnienie. Fizjologia i zachowanie. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Selektywna aktywacja neuronów półleżących przez bodźce związane z kokainą podczas wielokrotnego schematu woda / kokaina. Brain Research. 2001; 907: 156 – 161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Dowody na to, że oddzielenie obwodów nerwowych w jądrze półleżącym koduje kokainę w porównaniu z nagrodą „naturalną” (woda i żywność). J Neurosci. 2000; 20: 4255 – 4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funkcjonalne mikroukłady w odleżynach leżących u podstaw uzależnienia od narkotyków: spostrzeżenia z sygnalizacji w czasie rzeczywistym podczas zachowania. Aktualna opinia w neurobiologii. 2004; 14: 763 – 768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Selektywne kodowanie kokainy w porównaniu z nagrodami naturalnymi przez neurony jądra półleżącego nie jest związane z chroniczną ekspozycją na lek. J Neurosci. 2003; 23: 11214 – 11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Reakcje neuronalne w korze przedczołowej i jądrze półleżącym podczas samopodawania heroiny u swobodnie poruszających się szczurów. Brain Res. 1997; 754: 12 – 20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokaina, ale nie naturalna samo-administracja nagród ani bierna infuzja kokainy powodują trwałe LTP w VTA. Neuron. 2008; 59: 288 – 297. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Zwiększona aktywność Cdk5 i translokacja p35 w brzusznym prążkowiu ostrych i przewlekłych szczurów leczonych metamfetaminą. Neuropsychofarmakologia. 2004; 30: 538 – 549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Aktywacja limbiczna podczas wywołanego przez cue pragnienia kokainy. Am J Psychiatry. 1999; 156: 11 – 18. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amfetamina zwiększa fosforylację kinaz regulowanych sygnałem pozakomórkowym i czynników transkrypcyjnych w prążkowiu szczura za pośrednictwem metabotropowych receptorów glutaminianowych grupy I. Neuropsychofarmakologia. 2002; 27: 565 – 575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII reguluje indukowaną amfetaminą fosforylację ERK1 / 2 w neuronach prążkowia. Neuroreport. 2002; 13: 1013 – 1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Towarzystwo Neuroendokrynologii Behawioralnej. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormony i zachowanie; 2003. Uszkodzenia przyśrodkowej kory przedczołowej nie zakłócają zachowań seksualnych u samców szczurów; str. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Krycie aktywuje receptory NMDA w przyśrodkowym obszarze przedbłonowym samców szczurów. Neurobiologia behawioralna. 2007; 121: 1023 – 1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Przewidywania podejmowania ryzyka seksualnego wśród nowych użytkowników narkotyków. Journal of sex research. 2006; 43: 318 – 327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Farmakoterapia uzależnienia od metamfetaminy: Aktualizacja. Nadużycie substancji. 2008; 29: 31 – 49. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Motywacja seksualna: analiza neuronalna i behawioralna mechanizmów leżących u podstaw odpowiedzi apetycznych i kopulacyjnych samców szczurów. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217 – 232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Interakcje między ciałem migdałowatym a prążkowiem brzusznym w skojarzeniach bodziec-nagroda: badania z zastosowaniem schematu wzmocnienia seksualnego drugiego rzędu. Neuroscience. 1989; 30: 63 – 75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Badania zachowań instrumentalnych ze wzmocnieniem seksualnym u samców szczurów (Rattus norvegicus): I. Kontrola za pomocą krótkich bodźców wzrokowych połączonych z receptywną kobietą. J Comp Psychol. 1987; 101: 395 – 406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Procesy asocjacyjne w uzależnieniu i nagradzaniu roli podsystemów prążkowia amyloidalnego. Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku. 1999; 877: 412 – 438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Badania zachowania instrumentalnego ze wzmocnieniem seksualnym u samców szczurów (Rattus norvegicus): II. Skutki zmian przedrakowych, kastracji i testosteronu. J Comp Psychol. 1987; 101: 407 – 419. [PubMed]
  31. MW Feltensteina, patrz RE. Neurochirurgia uzależnienia: przegląd. Br J Pharmacol. 2008; 154: 261 – 274. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Wywołana amfetaminą ekspresja mRNA c-fos w skorupie ogoniastej: wpływ antagonistów receptora DA i NMDA zmienia się w zależności od fenotypu neuronalnego i kontekstu środowiskowego. Journal of Neurochemistry. 2003; 86: 33 – 44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dynamiczne zmiany w jądrze odkładają wypływ dopaminy podczas efektu Coolidge'a u samców szczurów. J Neurosci. 1997; 17: 4849 – 4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Ułatwianie zachowań seksualnych i zwiększonego wypływu dopaminy w jądrze jądra samców szczurów po uczuleniu behawioralnym wywołanym przez D-amfetaminę. J Neurosci. 1999a; 19: 456 – 463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Ułatwianie zachowań seksualnych u samców szczurów po uczuleniu behawioralnym wywołanym przez d-amfetaminę. Psychofarmakologia. 1999b; 142: 200 – 208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine i Metamfetamina Inaczej wpływają na transportery dopaminy w Vitro i Vivo. J Biol Chem. 2009; 284: 2978 – 2989. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Regulacja warunkowanych odpowiedzi neuronów podstawno-bocznych ciała migdałowatego. Fizjologia i zachowanie. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Aktywacja obwodów pamięci podczas wywoływanego przez cue pragnienia kokainy. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040 – 12045. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  39. Zielona AI, zapalenie wątroby typu PN. Kryształowa metamfetamina i społeczność seksualna w miejskiej subkulturze gejowskiej: powinowactwo wybieralne. Kultura, zdrowie i seksualność. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Patrz RE. Dysocjacja pierwotnych i wtórnych, zależnych od nagrody jąder limbicznych w zwierzęcym modelu nawrotu. Neuropsychofarmakologia. 2000; 22: 473 – 479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Interakcje neurotransmiterów hormonalnych w kontroli zachowań seksualnych. Behavioral Brain Research. 1999; 105: 105 – 116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Męskie zachowania seksualne. W: Pfaff DW, et al., Redaktorzy. Hormony Mózg i zachowanie. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. str. 1 – 138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamina i serotonina: wpływ na męskie zachowania seksualne. Fizjologia i zachowanie. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Wpływ pojedynczego i wielokrotnego podawania metamfetaminy lub morfiny na ekspresję genu neuroglikanu C w mózgu szczura. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2006; 9: 407 – 415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Uwarunkowane preferencje miejsca (CPP) dla wysokokalorycznych „przekąsek” u szczurów genetycznie podatnych na oporność na otyłość spowodowaną dietą: odporność na blokadę naltreksonu. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2007; 86: 699 – 704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Wpływ antagonizmu opioidowego na warunkowe preferencje miejsca do przekąsek. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2006; 83: 257 – 264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsywność wynikająca z dysfunkcji czołowo-czołowej w nadużywaniu narkotyków: implikacje dla kontroli zachowania przez bodźce związane z nagrodami. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Pamięć i uzależnienie: wspólne obwody nerwowe i mechanizmy molekularne. Neuron. 2004; 44: 161 – 179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Przeciwne role jądra półleżącego i przedniego bocznego obszaru podwzgórza w kontroli zachowań seksualnych u samca szczura. European Journal of Neuroscience. 2004; 19: 698 – 704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Kanabinoidy wzmacniają emocjonalną plastyczność uczenia się w neuronach przyśrodkowej kory przedczołowej za pośrednictwem podstawno-bocznych wkładów Amygdala. J Neurosci. 2006; 26: 6458 – 6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Patrz RE. Potencjalne przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy po infuzji D-amfetaminy do podstawnokomórkowego Amygdala. Neuropsychofarmakologia. 2003; 28: 1721 – 1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Powtarzające się narażenia nasilają raczej niż zmniejszają korzystne efekty amfetaminy, morfiny i kokainy. Psychopharmacology (Berl) 1989; 98: 357 – 362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Zachowania seksualne u samców szczurów po zmianach częstotliwości radiowej lub zubożających dopaminę w jądrze półleżącym. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 60: 585 – 592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Boczna podwzgórzowa serotonina hamuje jądro półleżące Dopamina: implikacje dla sytości seksualnej. J Neurosci. 1999; 19: 7648 – 7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Wpływ antagonisty D1 i doświadczeń seksualnych na indukowaną kopulacją immunoreaktywność Fos-podobną w przyśrodkowym jądrze preoptycznym. Brain Research. 1999; 829: 55 – 68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Jedynie krycie we własnym tempie wynagradza szczury obu płci. Horm Behav. 2001; 40: 510 – 517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Patrz RE. Selektywna inaktywacja grzbietowo-przyśrodkowej kory przedczołowej i podstawy boczno-bocznej ciała migdałowatego osłabia warunkowe przywrócenie wygasłych zachowań poszukiwania kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 57 – 65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Ułatwianie zachowań seksualnych u samca szczura w obecności bodźców uprzednio połączonych z ogólnoustrojowymi zastrzykami morfiny. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1990; 35: 367 – 372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Regulacje metamfetaminy Nagroda za pomocą pozakomórkowej regulacji sygnału kinazy 1 / 2 / ets-Like Gene-1 szlak sygnałowy poprzez aktywację dopaminy NIDA ( Seria raportów z badań: nadużywanie i uzależnienie od metamfetaminy 2006 NIH Numer publikacji 06-4210. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Rewaluacja wzmocnienia i warunkowa preferencja miejsca. Fizjologia i zachowanie. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Ścieżki pożądania seksualnego. Journal of Sexual Medicine. 2009; 6: 1506 – 1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Psychofarmakologia zachowań seksualnych. W: Bloom FE, Kupfer DJ, redaktorzy. Psychofarmakologia: czwarta generacja postępu. Nowy Jork: Raven; 1995. str. 743 – 758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Implikacje natychmiastowej-wczesnej indukcji genu w mózgu po stymulacji seksualnej gryzoni płci żeńskiej i męskiej. Brain Research Bulletin. 1997; 44: 397 – 407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Kondycjonowanie i zachowania seksualne: przegląd. Horm Behav. 2001; 40: 291 – 321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Różnicowe działanie antagonistów receptora dopaminowego na zachowania seksualne samców szczurów. Psychofarmakologia. 1989; 98: 363 – 368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Mezolimbiczny układ dopaminowy: ostateczna wspólna ścieżka wzmacniającego działania narkotyków? Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Dzbanki KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Doświadczenie seksualne wywołuje funkcjonalną i strukturalną plastyczność układu mezolimbicznego. Psychiatria biologiczna. 2009 W prasie.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R., Wise RA. Fluktuacje dopaminy w jądrze półleżącym podczas podtrzymywania, wymierania i przywracania dożylnego samodzielnego podawania D-amfetaminy. J Neurosci. 1999; 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Leki i skutki seksualne: rola rodzaju leku i płci. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002; 22: 103 – 108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Zachowania seksualne zwiększają ekspresję c-fos w przodomózgowiu samca szczura. Brain Res. 1991; 564: 352 – 357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Aktywność Accumbens podczas wielokrotnego harmonogramu wzmocnienia wody i sacharozy u szczurów. Synapsa. 2002; 43: 223 – 226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Kontrola uwagi i poziomy metabolitu mózgu w nadużywających metamfetaminach. Psychiatria biologiczna. 2007; 61: 1272 – 1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Krystaliczna metamfetamina i ekstazy różnią się w stosunku do seksu niebezpiecznego wśród młodych homoseksualistów. Kanadyjski dziennik zdrowia publicznego. 2005; 96: 340 – 343. [PubMed]
  75. Zobacz RE. Neuronowe substraty warunkowanego nawrotu do zachowania poszukującego leków. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 2002; 71: 517 – 529. [PubMed]
  76. Zobacz RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse i Amygdala. Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku. 2003; 985: 294 – 307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Motywacje związane z używaniem metamfetaminy wśród mężczyzn HIV, którzy uprawiają seks z mężczyznami. Journal of Substance Abuse Treatment. 2002; 22: 149 – 156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Model przywracania nawrotu leku: historia, metodologia i główne odkrycia. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Uczulenie na uwarunkowane nagradzające efekty kokainy: właściwości farmakologiczne i czasowe. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 273: 808 – 815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Uczulenie na uwarunkowane nagradzające efekty morfiny: właściwości farmakologiczne i czasowe. Eur J Pharmacol. 1996; 299: 33 – 39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Predyktory zachowań związanych z ryzykiem zakażenia HIV w próbie społecznościowej mężczyzn i kobiet używających narkotyków do iniekcji. AIDS i zachowanie. 2003; 7: 383 – 393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Metamfetamina Używanie i zachowania związane z ryzykiem seksualnym u amerykańskich uczniów szkół średnich: wnioski z krajowego badania zachowań związanych z ryzykiem. Zapobieganie nauce. 2007; 8: 103 – 113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Wpływ receptorów dopaminy i NMDA na indukowaną kokainą ekspresję Fos w prążkowiu szczurów Fischer. Brain Research. 2008; 1243: 1 – 9. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  84. Swanson LW, redaktor. Mapy mózgu: struktura mózgu szczura. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, dzbany KK, Coolen LM. Nagroda seksualna u samców szczurów: wpływ doświadczenia seksualnego na warunkowane preferencje miejsca związane z wytryskami i intromisjami. Horm Behav. 2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Strony C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Zaangażowanie kaskady kinazy regulowanej sygnałem pozakomórkowym dla właściwości nagradzających kokainę. J Neurosci. 2000; 20: 8701 – 8709. [PubMed]
  87. Valjent E, strony C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Uzależniające i nie uzależniające leki indukują wyraźne i specyficzne wzorce aktywacji ERK w mózgu myszy. Eur J Neurosci. 2004; 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulacja kaskady białkowej fosfatazy pozwala zbieżnym sygnałom dopaminy i glutaminianu aktywować ERK w prążkowiu. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 491-496. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej w indukcji i ekspresji uczulenia behawioralnego: krytyczny przegląd badań przedklinicznych. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Aktywacja nerwowa po zachowaniu seksualnym w męskim i żeńskim mózgu szczura. Behavioral Brain Research. 1998; 92: 181 – 193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Ekscytotoksyczne uszkodzenia ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego upośledzają nabywanie zachowania poszukującego kokainy w schemacie wzmocnienia drugiego rzędu. Psychofarmakologia. 1996; 127: 213 – 224. [PubMed]
  92. Mądry RA. Neurobiologia uzależnienia. Aktualna opinia w neurobiologii. 1996; 6: 243 – 251. [PubMed]