Edycja epigenetyczna specyficzna dla komórek pod kontrolą genów Fosb Podatność na stres związany z porażką społeczną (2017)

Neuropsychopharmacology. 2017 May 2. doi: 10.1038 / npp.2017.88.

Hamilton PJ1, Burek DJ1, Lombroso SI2, Neve RL3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.

Abstrakcyjny

Przewlekły stres związany z klęską społeczną reguluje ekspresję Fosb w jądrze półleżącym (NAc) w celu promowania akumulacji ΔFosB specyficznej dla typu komórek w dwóch podtypach średnich neuronów kolczastych (MSN) w tym regionie. ΔFosB jest selektywnie indukowany w D1-MSNs w NAc u elastycznych myszy i w D2-MSNs podatnych myszy. Jednak niewiele wiadomo na temat konsekwencji takiej selektywnej indukcji, szczególnie w D2-MSN. W badaniu tym zbadano, w jaki sposób specyficzna dla komórek kontrola endogennego genu Fosb w NAc reguluje podatność na stres społeczny. Histonowe modyfikacje potranslacyjne (HPTM) były ukierunkowane specjalnie na Fosb przy użyciu zmodyfikowanych białek palca cynkowego (ZFP). Fosb-ZFP poddano fuzji z represorem transkrypcyjnym G9a, który promuje metylację histonów lub aktywator transkrypcji p65, który promuje acetylację histonów. Te ZFP ulegały ekspresji w MSN D1-vs D2 przy użyciu ekspresji wirusowej zależnej od Cre w NAc myszy transgenicznych pod względem rekombinazy Cre w tych podtypach MSN. Stwierdzamy, że podatność na stres jest przeciwnie regulowana przez określony typ komórek i ukierunkowane HPTM. Zgłaszamy, że ukierunkowana na Fosb acetylacja histonów w D2-MSN lub metylacja histonów w D1-MSN promuje podatny na stres fenotyp przypominający depresję, podczas gdy metylacja histonów w D2-MSN lub acetylacja histonów w D1-MSN zwiększa odporność na stres społeczny, kwantyfikowane przez zachowania społeczne i preferencje sacharozy. Niniejsza praca przedstawia pierwszą demonstrację celowania w komórki i geny modyfikacji histonów, które modelują naturalnie występujące zjawiska transkrypcyjne, które kontrolują zachowania stresowe związane z porażką społeczną. To podejście do edycji epigenetycznej, które podsumowuje zmiany fizjologiczne w ekspresji genów, ujawnia wyraźne różnice w fenotypie porażki społecznej indukowanej przez manipulację genem Fosb w podtypach MSN.

PMID: 28462942

DOI: 10.1038 / npp.2017.88