DeltaFosB: Molekularna brama do procesów motywacyjnych w Nucleus Accumbens? (2006)

The Journal of Neuroscience, 15 listopad 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

  1. David Belin1 i
  2. Aude Rauscent2

+ Autorzy oddziałów


  1. 1Katedra Psychologii Eksperymentalnej, Uniwersytet w Cambridge, Cambridge CB2 3EB, Wielka Brytania i

  2. 2Laboratoire de Physiologie et Physiopathologie de la Signalisation Cellulaire, Unité Mixte de Recherche 5543, Université Victor Segalen Bordeaux 2, 33076 Bordeaux Cedex, Francja

Wprowadzenie

Jądro półleżące (NAc) od dawna uważane jest za interfejs między układami limbicznym i motorycznym.Mogenson i wsp., 1980) na podstawie zbieżnych wejść glutaminergicznych z wielu struktur kory limbicznej, takich jak kora przedczołowa, i jego wyjść do struktur zaangażowanych w kontrolę motoryczną, takich jak blada blada. NAc otrzymuje również główne unerwienie dopaminergiczne z brzusznego obszaru nakrywkowego poprzez szlak mezolimbiczny, który jest ściśle zaangażowany w procesy związane z nagrodą i uzależnieniem. W NAc wejścia dopaminergiczne i glutaminergiczne mogą oddziaływać na siebie, aby kontrolować zachowanie instrumentalne ukierunkowane na cel (procesy reakcji na wynik) napędzane naturalnymi nagrodami (jedzenie, woda, seks) lub narkotykami i bodźcami warunkowymi z nimi związanymi.

Powtarzająca się ekspozycja na lek wywołuje długotrwałe zmiany komórkowe i molekularne w NAc, które, jak się uważa, przyczyniają się do przedłużających się zachowań kompulsywnych związanych z uzależnieniem. Wśród takich adaptacji duże zainteresowanie budzi indukcja czynnika transkrypcyjnego ΔFosB w średnich neuronach kolczastych dodatnich pod względem dynorfiny. ΔFosB był pierwszym długotrwałym regulatorem transkrypcji, który okazał się zaangażowany w procesy plastyczne związane z przejściem do uzależnienia. Rzeczywiście moduluje nagradzające i motywujące działanie kokainy i wiąże się z tolerancją na działanie opiatów. Jednak do chwili obecnej niewiele wiadomo na temat roli ΔFosB w modulowaniu zachowań motywowanych naturalnymi nagrodami.

W swoim artykule opublikowanym niedawno w Journal of Neuroscience, Olausson i in. elegancko rozwiązują to pytanie, wykazując, że nadekspresja ΔFosB wzmaga i zwiększa odpowiednio zarówno nabywanie warunkowania instrumentalnego, jak i motywację do zdobywania pożywienia.

Olausson i in. w pierwszej kolejności przeanalizował wpływ powtarzanych zastrzyków, w warunkach indukujących ΔFosB, pięciu różnych narkotyków: kokainy, nikotyny, (+)-3,4-metylenodioksymetamfetaminy (MDMA) i amfetaminy, na nabycie nacisku dźwigniowego w przypadku granulatów spożywczych w szczury pozbawione pożywienia. Z wyjątkiem MDMA, wszystkie zabiegi wstępne wywoływały uczulenie behawioralne i wszystkie zwiększały zarówno liczbę aktywnych naciśnięć dźwigni emitowanych przez szczury podczas warunkowania instrumentalnego [Olausson i in. (2006), ich Rys. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] oraz motywacja do zdobywania pożywienia mierzona podwyższonym punktem przełamania według progresywnego harmonogramu proporcji (PR) [Olausson i in. (2006), Rys. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Zatem leczenie, o którym wiadomo, że indukuje ΔFosB w NAc, może zwiększyć instrumentalną reakcję na pokarm. Olausson i in. następnie podjęto próbę wykazania związku przyczynowego między ekspresją ΔFosB w NAc a obserwowaną zwiększoną motywacją do jedzenia. W tym celu wykorzystali dwa modele sztucznej indukcji ΔFosB w NAc. Najpierw zbadali transgeniczne myszy NSE-tTA-TetOP-ΔFosB, które wykazują nadekspresję białka tylko w neuronach prążkowia wykazujących obecność dynorfiny po usunięciu doksycykliny (przełącznik molekularny hamujący aktywność promotora TA) (Rys. 1A). Myszy te wyrażały ΔFosB nie tylko w NAc, ale także w prążkowiu grzbietowym, które jest bardziej zaangażowane w uczenie się nawyków (Yin i wsp., 2004) (tj. automatyczne procesy bodziec-reakcja charakteryzujące się niewrażliwością na dewaluację nagrody). Autorzy wywołali w ten sposób specyficzną nadekspresję ΔFosB w rdzeniu NAc za pomocą transferu genów za pośrednictwem wirusa u szczurów. W obu eksperymentach sztuczna ekspresja ΔFosB naśladowała wzmacniający wpływ powtarzanej ekspozycji na lek zarówno na nabywanie odpowiedzi instrumentalnej [Olausson i in. (2006), ich rys. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) i 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] i motywacja do jedzenia [Olausson i in. (2006), ich rys. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) i 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Rys. 1B). Nie zmieniało to jednak motywacji do zdobywania pożywienia ad libitum warunków, co sugeruje, że obserwowany fenotyp ujawnia się dopiero wtedy, gdy zwierzę staje w obliczu wyzwania behawioralnego, które, jak wykazano, zależy od neuronów dopaminergicznych wystających do NAc (Salamone i wsp., 1994).

Rysunek 1. 

Nadekspresja ΔFosB w jądrze półleżącym zwiększa reakcję instrumentalną na pokarm u myszy i szczurów: nowe spostrzeżenia na temat hipotezy bramkowania dopaminy? A, Model eksperymentalny. Zwierzętami kontrolnymi (po lewej) były bitransgeniczne myszy NSE-tTA-TetOP-ΔFosB, którym podano doksycyklinę (Dox) lub szczury, którym wstrzyknięto LacZ-cDNA zawierający wirusa opryszczki. Obydwa nie wyrażały ΔFosB. Po prawej, dwutransgeniczne myszy NSE-tTA-TetOP-ΔFosB pozbawione doksycykliny wyrażały ΔFosB w kompleksie prążkowia, podczas gdy szczury, którym wstrzyknięto do rdzenia NAc ΔFosB -cDNA zawierający wirusa opryszczki wyrażały ΔFosB specyficznie w tej strukturze. B, Podsumowanie wyników. Kiedy wezwano je do uzyskania warunkowania instrumentalnego (IC) (tj. naciśnięcia dźwigni w celu zdobycia pożywienia) lub podczas PR, zwierzęta z nadekspresją ΔFosB wykazywały zwiększoną reakcję instrumentalną w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. BP, Punkt krytyczny. C, Teoretyczna perspektywa. W normalnych warunkach (po lewej) zachowanie zwierzęcia stojącego przed wyzwaniem zdobycia nagrody jest kontrolowane zarówno przez przygodność między jego działaniem a wynikiem, jak i przez motywacyjną wartość nagrody. W NAc dopamina może kontrolować okno funkcjonalne, przez które zostanie wybrana odpowiednia reakcja behawioralna na bodźce motywacyjne. Kiedy ΔFosB ulega nadekspresji (po prawej), to okno zostanie poszerzone, co przyczyni się do silniejszej reakcji behawioralnej na te same bodźce motywacyjne.

Zaobserwowanych efektów nie można przypisać zwiększonej niespecyficznej aktywności, ponieważ we wszystkich eksperymentach odpowiedź instrumentalna zarówno u szczurów, jak i myszy była skierowana wyłącznie w stronę aktywnego manipulandum. Co więcej, jest mało prawdopodobne, aby zwiększoną reakcję instrumentalną obserwowaną w obu eksperymentach można było przypisać uczeniu się nawyków wywołanym przez ΔFosB, ponieważ (1) wyniki wyświetlane przez myszy transgeniczne z nadekspresją ΔFosB w PR były wrażliwe na dewaluację wzmocnienia wywołaną sytością oraz (2) nawet gdy u szczurów nadekspresja ΔFosB nastąpiła po treningu instrumentalnym, zapobiegając w ten sposób jakiejkolwiek interakcji między sztuczną nadekspresją a treningiem, zwiększała motywację do zdobywania pożywienia podczas kolejnego PR.

Wyniki te wyraźnie pokazują, że nadekspresja ΔFosB w NAc zwiększa reakcję instrumentalną i zwiększa motywację do jedzenia (Rys. 1B). Sugeruje się zatem, że ΔFosB jest ogólnym przełącznikiem molekularnym zaangażowanym w modulację motywacyjnych aspektów zachowań ukierunkowanych na cel. Jest oczywiste, że ta demonstracja jest kluczowym elementem w zrozumieniu procesów związanych z nagrodami, co w konsekwencji sugeruje interesujące pytania do dodatkowych badań.

Wyniki Olaussona i in. opierały się na indukcji ΔFosB w NAc przez nieprzypadkowe zastrzyki leków dostarczone przez eksperymentatora lub sztuczną nadekspresję i dotyczyły jedynie zachowań ukierunkowanych na cel w stosunku do żywności. Następnym krokiem byłoby zatem zajęcie się rolą ΔFosB w kontekście kompulsywnego poszukiwania narkotyków. Rzeczywiście, gdy rozwija się uzależnienie, zachowania kompulsywne są skierowane wyłącznie w stronę narkotyku, podczas gdy zaniedbuje się naturalne nagrody, takie jak jedzenie. Byłoby zatem bardzo ważne ustalenie, po rozwinięciu się kompulsywnego poszukiwania narkotyków (Vanderschuren i Everitt, 2005), czy ΔFosB jest indukowany w NAc, czy w bardziej grzbietowych częściach prążkowia, zaangażowany w nieelastyczne zachowania oparte na nawykach i czy jest to związane ze zwiększoną lub zmniejszoną motywacją do naturalnych nagród. Druga hipoteza, którą można wziąć pod uwagę w przyszłych badaniach, opiera się na wykazaniu, że różne subpopulacje neuronów NAc reagują specyficznie na różne nagrody podczas zachowania instrumentalnego (Carelli i wsp., 2000). Ponieważ wydaje się mało prawdopodobne, że niezamierzone zastrzyki dostarczone przez eksperymentatora lub sztuczna nadekspresja ΔFosB mogą wyjaśniać tę odpowiedź neuronalną specyficzną dla nagrody, z zyskiem można zbadać specyficzną dla sieci ekspresję ΔFosB. Rzeczywiście, jeśli długotrwałe samopodawanie leku jest powiązane ze specyficzną indukcją ΔFosB w podsieci NAc pośredniczącej w reakcjach motywacyjnych na leki, można oczekiwać zwiększonej reakcji behawioralnej na leki i tylko na leki, ze szkodą dla naturalnych nagród, takich jak jedzenie. Dlatego też, w oparciu o obecne, ekscytujące wyniki, ważne jest teraz wykorzystanie aktualnych zwierzęcych modeli kompulsywnego poszukiwania narkotyków, opartych na chronicznym samopodawaniem. W ten sposób możemy uzyskać dodatkowy wgląd w rolę ΔFosB w rozwoju kompulsywnych zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków ze szkodą dla poszukiwania naturalnych nagród, które wydają się być stosunkowo zdewaluowane u osób uzależnionych (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IVR).

Na bardziej teoretycznym poziomie wyniki te są zgodne z hipotezą bramkowania dotyczącą funkcji dopaminy (Grace, 2000). Można zaproponować, że w NAc ΔFosB może poszerzyć funkcjonalne okno kontroli przez dopaminę wyników behawioralnych ukierunkowanych na cel w odpowiedzi na prezentację istotnych bodźców (Rys. 1C). Można zatem argumentować, że nawet bez wyższej wartości zachęty ten sam bodziec może wywołać większą reakcję behawioralną, gdy ΔFosB jest sztucznie nadekspresjonowany.

Przypisy

    • Odebrane Wrzesień 21, 2006.
    • Otrzymano wersję Wrzesień 28, 2006.
    • Zaakceptowane Wrzesień 28, 2006.
  • Prace te wsparto grantami przyznanymi odpowiednio przez Région Aquitaine – Centre National de la Recherche Scientifique i Fundację Fyssen na rzecz AR i DB.

  • Nota wydawcy: Te krótkie recenzje najnowszego artykułu opublikowanego w czasopiśmie „ Czasopismo, pisane wyłącznie przez studentów studiów magisterskich lub doktorantów, mają na celu naśladować kluby czasopism istniejące na twoich wydziałach lub instytucjach. Więcej informacji na temat formatu i celu Journal Clubu można znaleźć w artykule http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.

  • Korespondencję należy kierować do Davida Belina, Katedra Psychologii Eksperymentalnej, Uniwersytet Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, Wielka Brytania. [email chroniony]

Referencje

Powiązany artykuł