+ Autorzy oddziałów
Wprowadzenie
Jądro półleżące (NAc) od dawna uważane jest za interfejs między układami limbicznym i motorycznym.Mogenson i wsp., 1980) na podstawie zbieżnych wejść glutaminergicznych z wielu struktur kory limbicznej, takich jak kora przedczołowa, i jego wyjść do struktur zaangażowanych w kontrolę motoryczną, takich jak blada blada. NAc otrzymuje również główne unerwienie dopaminergiczne z brzusznego obszaru nakrywkowego poprzez szlak mezolimbiczny, który jest ściśle zaangażowany w procesy związane z nagrodą i uzależnieniem. W NAc wejścia dopaminergiczne i glutaminergiczne mogą oddziaływać na siebie, aby kontrolować zachowanie instrumentalne ukierunkowane na cel (procesy reakcji na wynik) napędzane naturalnymi nagrodami (jedzenie, woda, seks) lub narkotykami i bodźcami warunkowymi z nimi związanymi.
Powtarzająca się ekspozycja na lek wywołuje długotrwałe zmiany komórkowe i molekularne w NAc, które, jak się uważa, przyczyniają się do przedłużających się zachowań kompulsywnych związanych z uzależnieniem. Wśród takich adaptacji duże zainteresowanie budzi indukcja czynnika transkrypcyjnego ΔFosB w średnich neuronach kolczastych dodatnich pod względem dynorfiny. ΔFosB był pierwszym długotrwałym regulatorem transkrypcji, który okazał się zaangażowany w procesy plastyczne związane z przejściem do uzależnienia. Rzeczywiście moduluje nagradzające i motywujące działanie kokainy i wiąże się z tolerancją na działanie opiatów. Jednak do chwili obecnej niewiele wiadomo na temat roli ΔFosB w modulowaniu zachowań motywowanych naturalnymi nagrodami.
W swoim artykule opublikowanym niedawno w Journal of Neuroscience, Olausson i in. elegancko rozwiązują to pytanie, wykazując, że nadekspresja ΔFosB wzmaga i zwiększa odpowiednio zarówno nabywanie warunkowania instrumentalnego, jak i motywację do zdobywania pożywienia.
Olausson i in. w pierwszej kolejności przeanalizował wpływ powtarzanych zastrzyków, w warunkach indukujących ΔFosB, pięciu różnych narkotyków: kokainy, nikotyny, (+)-3,4-metylenodioksymetamfetaminy (MDMA) i amfetaminy, na nabycie nacisku dźwigniowego w przypadku granulatów spożywczych w szczury pozbawione pożywienia. Z wyjątkiem MDMA, wszystkie zabiegi wstępne wywoływały uczulenie behawioralne i wszystkie zwiększały zarówno liczbę aktywnych naciśnięć dźwigni emitowanych przez szczury podczas warunkowania instrumentalnego [Olausson i in. (2006), ich Rys. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] oraz motywacja do zdobywania pożywienia mierzona podwyższonym punktem przełamania według progresywnego harmonogramu proporcji (PR) [Olausson i in. (2006), Rys. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Zatem leczenie, o którym wiadomo, że indukuje ΔFosB w NAc, może zwiększyć instrumentalną reakcję na pokarm. Olausson i in. następnie podjęto próbę wykazania związku przyczynowego między ekspresją ΔFosB w NAc a obserwowaną zwiększoną motywacją do jedzenia. W tym celu wykorzystali dwa modele sztucznej indukcji ΔFosB w NAc. Najpierw zbadali transgeniczne myszy NSE-tTA-TetOP-ΔFosB, które wykazują nadekspresję białka tylko w neuronach prążkowia wykazujących obecność dynorfiny po usunięciu doksycykliny (przełącznik molekularny hamujący aktywność promotora TA) (Rys. 1A). Myszy te wyrażały ΔFosB nie tylko w NAc, ale także w prążkowiu grzbietowym, które jest bardziej zaangażowane w uczenie się nawyków (Yin i wsp., 2004) (tj. automatyczne procesy bodziec-reakcja charakteryzujące się niewrażliwością na dewaluację nagrody). Autorzy wywołali w ten sposób specyficzną nadekspresję ΔFosB w rdzeniu NAc za pomocą transferu genów za pośrednictwem wirusa u szczurów. W obu eksperymentach sztuczna ekspresja ΔFosB naśladowała wzmacniający wpływ powtarzanej ekspozycji na lek zarówno na nabywanie odpowiedzi instrumentalnej [Olausson i in. (2006), ich rys. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) i 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] i motywacja do jedzenia [Olausson i in. (2006), ich rys. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) i 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Rys. 1B). Nie zmieniało to jednak motywacji do zdobywania pożywienia ad libitum warunków, co sugeruje, że obserwowany fenotyp ujawnia się dopiero wtedy, gdy zwierzę staje w obliczu wyzwania behawioralnego, które, jak wykazano, zależy od neuronów dopaminergicznych wystających do NAc (Salamone i wsp., 1994).
Zaobserwowanych efektów nie można przypisać zwiększonej niespecyficznej aktywności, ponieważ we wszystkich eksperymentach odpowiedź instrumentalna zarówno u szczurów, jak i myszy była skierowana wyłącznie w stronę aktywnego manipulandum. Co więcej, jest mało prawdopodobne, aby zwiększoną reakcję instrumentalną obserwowaną w obu eksperymentach można było przypisać uczeniu się nawyków wywołanym przez ΔFosB, ponieważ (1) wyniki wyświetlane przez myszy transgeniczne z nadekspresją ΔFosB w PR były wrażliwe na dewaluację wzmocnienia wywołaną sytością oraz (2) nawet gdy u szczurów nadekspresja ΔFosB nastąpiła po treningu instrumentalnym, zapobiegając w ten sposób jakiejkolwiek interakcji między sztuczną nadekspresją a treningiem, zwiększała motywację do zdobywania pożywienia podczas kolejnego PR.
Wyniki te wyraźnie pokazują, że nadekspresja ΔFosB w NAc zwiększa reakcję instrumentalną i zwiększa motywację do jedzenia (Rys. 1B). Sugeruje się zatem, że ΔFosB jest ogólnym przełącznikiem molekularnym zaangażowanym w modulację motywacyjnych aspektów zachowań ukierunkowanych na cel. Jest oczywiste, że ta demonstracja jest kluczowym elementem w zrozumieniu procesów związanych z nagrodami, co w konsekwencji sugeruje interesujące pytania do dodatkowych badań.
Wyniki Olaussona i in. opierały się na indukcji ΔFosB w NAc przez nieprzypadkowe zastrzyki leków dostarczone przez eksperymentatora lub sztuczną nadekspresję i dotyczyły jedynie zachowań ukierunkowanych na cel w stosunku do żywności. Następnym krokiem byłoby zatem zajęcie się rolą ΔFosB w kontekście kompulsywnego poszukiwania narkotyków. Rzeczywiście, gdy rozwija się uzależnienie, zachowania kompulsywne są skierowane wyłącznie w stronę narkotyku, podczas gdy zaniedbuje się naturalne nagrody, takie jak jedzenie. Byłoby zatem bardzo ważne ustalenie, po rozwinięciu się kompulsywnego poszukiwania narkotyków (Vanderschuren i Everitt, 2005), czy ΔFosB jest indukowany w NAc, czy w bardziej grzbietowych częściach prążkowia, zaangażowany w nieelastyczne zachowania oparte na nawykach i czy jest to związane ze zwiększoną lub zmniejszoną motywacją do naturalnych nagród. Druga hipoteza, którą można wziąć pod uwagę w przyszłych badaniach, opiera się na wykazaniu, że różne subpopulacje neuronów NAc reagują specyficznie na różne nagrody podczas zachowania instrumentalnego (Carelli i wsp., 2000). Ponieważ wydaje się mało prawdopodobne, że niezamierzone zastrzyki dostarczone przez eksperymentatora lub sztuczna nadekspresja ΔFosB mogą wyjaśniać tę odpowiedź neuronalną specyficzną dla nagrody, z zyskiem można zbadać specyficzną dla sieci ekspresję ΔFosB. Rzeczywiście, jeśli długotrwałe samopodawanie leku jest powiązane ze specyficzną indukcją ΔFosB w podsieci NAc pośredniczącej w reakcjach motywacyjnych na leki, można oczekiwać zwiększonej reakcji behawioralnej na leki i tylko na leki, ze szkodą dla naturalnych nagród, takich jak jedzenie. Dlatego też, w oparciu o obecne, ekscytujące wyniki, ważne jest teraz wykorzystanie aktualnych zwierzęcych modeli kompulsywnego poszukiwania narkotyków, opartych na chronicznym samopodawaniem. W ten sposób możemy uzyskać dodatkowy wgląd w rolę ΔFosB w rozwoju kompulsywnych zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków ze szkodą dla poszukiwania naturalnych nagród, które wydają się być stosunkowo zdewaluowane u osób uzależnionych (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IVR).
Na bardziej teoretycznym poziomie wyniki te są zgodne z hipotezą bramkowania dotyczącą funkcji dopaminy (Grace, 2000). Można zaproponować, że w NAc ΔFosB może poszerzyć funkcjonalne okno kontroli przez dopaminę wyników behawioralnych ukierunkowanych na cel w odpowiedzi na prezentację istotnych bodźców (Rys. 1C). Można zatem argumentować, że nawet bez wyższej wartości zachęty ten sam bodziec może wywołać większą reakcję behawioralną, gdy ΔFosB jest sztucznie nadekspresjonowany.
Przypisy
- Odebrane Wrzesień 21, 2006.
- Otrzymano wersję Wrzesień 28, 2006.
- Zaakceptowane Wrzesień 28, 2006.
Prace te wsparto grantami przyznanymi odpowiednio przez Région Aquitaine – Centre National de la Recherche Scientifique i Fundację Fyssen na rzecz AR i DB.
Nota wydawcy: Te krótkie recenzje najnowszego artykułu opublikowanego w czasopiśmie „ Czasopismo, pisane wyłącznie przez studentów studiów magisterskich lub doktorantów, mają na celu naśladować kluby czasopism istniejące na twoich wydziałach lub instytucjach. Więcej informacji na temat formatu i celu Journal Clubu można znaleźć w artykule http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Korespondencję należy kierować do Davida Belina, Katedra Psychologii Eksperymentalnej, Uniwersytet Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, Wielka Brytania. [email chroniony]
- Copyright © 2006 Society for Neuroscience 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0