UWAGI: Wyjaśnia różnice między indukowaną stresem indukcją deltafosb a indukcją deltafosb, która uwrażliwia jądro półleżące
Biol Psychiatry. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Źródło
Wydział Psychiatrii, Harvard Medical School, McLean Hospital, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
Abstrakcyjny
Tło
Podwyższona ekspresja czynnika transkrypcyjnego ΔFosB towarzyszy powtarzanej ekspozycji na leki, zwłaszcza w obszarach mózgu związanych z nagrodą i motywacją (np. Jądro półleżące [NAc]). Trwałe działanie ΔFosB na docelowe geny może odgrywać ważną rolę w rozwoju i ekspresji adaptacyjnych zachowań, które charakteryzują uzależnienie. W tym badaniu zbadano, w jaki sposób ΔFosB wpływa na zdolność reagowania mózgowego systemu nagradzania na leki nagradzające i awersyjne.
Metody
Zastosowaliśmy paradygmat samoistnej stymulacji wewnątrzczaszkowej (ICSS) w celu oceny wpływu kokainy u myszy transgenicznych z indukowaną nadekspresją ΔFosB w regionach prążkowia (w tym NAc i prążkowiu grzbietowym). Myszy z wszczepionymi bocznymi podwzgórzowymi elektrodami stymulującymi szkolono stosując procedurę „częstości częstości” dla ICSS, aby określić częstotliwość, z jaką stymulacja staje się satysfakcjonująca (próg).
Efekt
Analiza wpływu dawki kokainy wykazała, że myszy z nadekspresją ΔFosB wykazują zwiększoną wrażliwość na nagradzające (obniżające progi) działanie leku, w porównaniu z kontrolami z miotu. Co ciekawe, myszy z nadekspresją ΔFosB były również mniej wrażliwe na pro-depresyjne (progowe) efekty U50488, znany agonista opioidów kappa wywołujący dysforię i efekty podobne do stresu u gryzoni.
wnioski
Dane te sugerują, że indukcja ΔFosB w regionach prążkowia ma dwie ważne konsekwencje behawioralne - zwiększoną wrażliwość na nagrodę za lek i zmniejszoną wrażliwość na awersję - wytwarzając złożony fenotyp, który wykazuje oznaki podatności na uzależnienie, jak również odporność na stres.
Słowa kluczowe: czynnik transkrypcyjny, jądro półleżące, nagroda za stymulację mózgu, uzależnienie, odporność, stres, model, mysz
WPROWADZENIE
Narażenie na narkotyki powoduje ekspresję fos rodzinne czynniki transkrypcyjne w neuronach jądra półleżącego (NAc; 1), struktura związana z poszukiwaniem narkotyków i innymi motywowanymi zachowaniami (2-5). Podczas gdy większość białek z rodziny Fos ulega ekspresji przejściowo po ekspozycji na lek i ten efekt jest osłabiony przez przewlekłe dawkowanie, ΔFosB, wariant splicingowy fosB gen jest odporny na degradację i kumuluje się przy powtarzającej się ekspozycji na lek (6, 7). Obecnie istnieją znaczne dowody na to, że uporczywe podwyższenie ekspresji ΔFosB w neuronach kolczystych Dynorphin / substancja P-dodatnich w NAc jest neuroadaptacją, która prowadzi do zwiększonej wrażliwości na nadużywanie leków i podatność na rozwój zachowań charakterystycznych dla uzależnienia (8, 9). Rzeczywiście, kokaina ustanawia warunkowe preferencje miejsca przy niższych dawkach u myszy transgenicznych z indukowalną, specyficzną dla komórek nadekspresją ΔFosB w tych neuronach niż u myszy kontrolnych (10). Dodatkowo, myszy z nadekspresją ΔFosB uzyskują dożylne samodzielne podawanie kokainy w niższych dawkach i zużywają większy wysiłek (tj. Wykazują wyższe „wartości graniczne”) dla wlewów kokainy w progresywnych stosunkach wzmocnienia (11). Łącznie dane te wskazują, że podwyższone ΔFosB w NAc zwiększa wrażliwość na satysfakcjonujące efekty kokainy.
Kilka form przewlekłego stresu, w tym powtarzający się stres fizyczny lub stres związany z porażką społeczną, również indukuje ΔFosB w NAc i kilku innych regionach mózgu (12-14). Taka indukcja jest widoczna mniej więcej jednakowo w średnich neuronach kolczastych wyrażających dynorfinę / substancję P i enkefalinę. Ponieważ wyższe poziomy ΔFosB w NAc również zwiększają wrażliwość na nagrody naturalne (15-17) dane te mogą odzwierciedlać odpowiedź kompensacyjną, która potencjalnie może zrównoważyć niektóre z niechęci (dysforycznych) skutków przewlekłego stresu. Ta możliwość jest poparta eksperymentami, w których myszy typu dzikiego poddane przewlekłemu stresowi społecznemu wykazują silną ujemną korelację między poziomami FosB w NAc i stopniem, w jakim myszy wykazują szkodliwe reakcje behawioralne na stres. Dane te uzupełniają eksperymenty, w których ta sama linia myszy z nadekspresją ΔFosB, które wykazują zwiększoną reaktywność na kokainę, również wykazują mniejszą podatność na stres związany z przewlekłą porażką społeczną (14). W związku z tym zwiększona ekspresja ΔFosB w NAc wydaje się stwarzać odporność na stres („odporność”).
Istnieje coraz więcej dowodów na to, że układy receptorów opioidowych mózgu (KOR) odgrywają ważną rolę w motywacyjnych aspektach stresu. Podawanie agonistów KOR powoduje dysforię u ludzi (18, 19) i szeroką gamę efektów depresyjnych u gryzoni (20-24). Co ważne, agoniści KOR mogą naśladować pewne aspekty stresu (25-28). Jednym z mechanizmów, dzięki którym może to nastąpić, są interakcje między czynnikiem uwalniającym kortykotropinę z peptydem stresowym (CRF) a dynorfiną, endogennym ligandem dla KOR (29): awersyjne skutki stresu pojawiają się w wyniku stymulacji uwalniania dynorfiny za pośrednictwem receptora CRF, a następnie stymulacji KOR (30, 31). Na poparcie tego mechanizmu antagoniści KOR blokują skutki stresu (20, 25, 32-35). Podsumowując, odkrycia te sugerują, że badania agonistów KOR mogą dostarczyć znaczących informacji na temat mechanizmów mózgowych reagujących na stres u gryzoni.
Obecne badania zaprojektowano tak, aby dokładniej ocenić, jak podwyższona ekspresja ΔFosB wpływa na wrażliwość na bodźce nagradzające i awersyjne, stosując pojedynczy test behawioralny, który jest wysoce wrażliwy na oba: paradygmat wewnątrzczaszkowej samo-stymulacji (ICSS). W tym teście myszy samodzielnie wykonują nagradzającą stymulację elektryczną za pomocą elektrod wszczepionych w boczne podwzgórze. Narkotyki zmniejszają ilość stymulacji, która podtrzymuje odpowiedź („progi”), podczas gdy leczenie wywołujące anhedonię lub dysforię u ludzi (np. Odstawienie leku, leki przeciwpsychotyczne, środki przeciw maniakalne, agoniści receptora opioidowego kappa [KOR], stres) podnieś progi ICSS, wskazując, że ilości stymulacji, które wcześniej podtrzymywały odpowiedź, nie są już skuteczne w wyniku leczenia (do przeglądu, patrz 36). Jako taki, ICSS jest wrażliwy na manipulacje, które zwiększają nagrodę, zmniejszają nagrodę lub zwiększają awersję. Zastosowanie pojedynczego testu behawioralnego do oceny wrażliwości na bodźce nagradzające i awersyjne jest szczególnie korzystne u myszy transgenicznych, ponieważ umożliwia standaryzowany zestaw warunków testowania i parametrów, zmniejszając zmienność między testami w wymaganiach odpowiedzi i historii leczenia, co może skomplikować interpretację danych. Stwierdziliśmy, że myszy o podwyższonej ekspresji ΔFosB w średnich neuronach kolczastych wyrażających dynorfinę / substancję PAC i prążkowiu grzbietowym mają zwiększoną wrażliwość na nagradzające działanie kokainy, któremu towarzyszy zmniejszona wrażliwość na podobne do stresu (awersyjne) efekty agonisty KOR U50488, wytwarzając fenotyp, który pokazuje cechy podwyższonej podatności na uzależnienie, ale zwiększa odporność na stres.
MATERIAŁY I METODY
Zwierzęta
W sumie indukowalne 23, transgeniczne samce myszy eksprymujące ΔFosB (linia 11A) wytworzono stosując system ekspresji genów regulowany tetracykliną (37). Samce myszy niosące transgeny NSE-tTA i TetOP-ΔFosB hodowano na wodzie zawierającej doksycyklinę (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St. Louis MO). Eksperymenty rozpoczęto osiem tygodni po usunięciu myszy 13 z DOX, aby umożliwić stabilny 7-krotny wzrost ekspresji transgenu ΔFosB za pośrednictwem TetOp w neuronach prążkowia dodatnich pod względem dynorfiny (ΔFosB-ON; patrz 10, 37, 38). Jedenaście myszy pozostawało na DOX przez czas trwania eksperymentów i stanowiło grupę kontrolną (kontrola). Myszy były miotami, które były krzyżowane wstecznie z tłem C57BL / 6 przynajmniej dla pokoleń 12 i były trzymane pojedynczo z ad libitum dostęp do żywności i wody w świetle 12 h (7: 00 AM do 7: 00 PM) cykl. Ponadto myszy 9 niosące tylko transgen NSE-tTA zastosowano jako drugą grupę kontrolną; zostali wychowani na DOX, a następnie usunięci z DOX przez ~ 8 tygodnie przed dalszymi eksperymentami (OFF-DOX). Procedury zostały przeprowadzone zgodnie z 1996 National Institutes of Health (NIH) Poradnik dotyczący opieki i użytkowania zwierząt laboratoryjnych oraz za zgodą Institutional Animal Care and Use Committee w McLean Hospital.
Immunohistochemia
Nadekspresję transgenu potwierdzono za pomocą immunuohistochemii dla FosB (Rys. 1). Bitransgeniczne myszy uśmiercono i perfundowano kartowo za pomocą soli fizjologicznej buforowanej fosforanem 0.1 M i paraformaldehydu 4%. Następnie mózgi usunięto, utrwalono i poddano krioprotekcji, jak opisano wcześniej (14, 38). Tkankę krojono na płaszczyźnie czołowej w skrawki 30 mm i skrawki barwiono immunologicznie przy użyciu przeciwciała FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Barwienie diaminobenzydyną zastosowano do wizualizacji komórek FosB-dodatnich. Obrazy uzyskano przy użyciu mikroskopu kontrastowego obrazu Zeiss Imager 1 i przechwycono cyfrowo przy użyciu oprogramowania Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Reprezentatywne mikrografie z myszy transgenicznych wykazujących nadekspresję ΔFosB. Znakowanie jądrowe dla FosB jest niższe u myszy kontrolnych utrzymujących się na doksycyklinie (lewy panel) niż u myszy, które nie otrzymały doksycykliny (po prawej). ac = przedni czas wolny; NAc ...
ICSS
Myszy (25-28 g) znieczulono dootrzewnowo (IP) iniekcją mieszaniny ketaminy-ksylazyny (80-10 mg / kg; Sigma) i wszczepiono monopolarnymi elektrodami stymulującymi skierowanymi stereotaktycznie do wiązki przyśrodkowej przodomózgowia (MFB; w mm od bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 poniżej dura, zgodnie z atlasem Paxinos i Franklin, 2nd ed., 2001). Po jednotygodniowym okresie regeneracji myszy szkolono, aby odpowiadały na stymulację mózgu podczas codziennych jednogodzinnych sesji (39). Prąd stymulacji dostosowano do najniższej wartości, która wspierałaby stabilną odpowiedź (odpowiedzi 60 ± 6 / min) dla 3 kolejnych dni. Wartość ta została uznana za „prąd minimalny” i podejście to zostało wcześniej wykorzystane do identyfikacji różnic w podstawowej wrażliwości na nagradzające efekty stymulacji wywołanych mutacją (40). Po zmierzeniu minimalnego prądu dla każdej myszy utrzymywano ją na stałym poziomie. Myszom pozwolono następnie odpowiedzieć na jedną z częstotliwości stymulacji 15 przedstawionych w kolejności malejącej (log 0.0510 kroki jednostki) podczas piętnastu prób 50. Próby poprzedzono drugą liczbą pierwszą 5, w której podano stymulację nieprzewidzianą, po której nastąpiło przekroczenie czasu 5, w którym odpowiedź nie jest wzmocniona. Każdy zestaw prób 15 (lub „pass”) był prezentowany i odpowiadał podczas każdego zarejestrowanego procesu 50. W trakcie tygodniowego treningu 3 – 4 zakres stosowanych częstotliwości został dostosowany tak, aby myszy reagowały przez najwyższe częstotliwości 6 – 7 stabilnie ponad przebiegami 6 (min. Trening 90). Najniższa częstotliwość, która wspierała odpowiedź (próg ICSS lub „theta-zero”) została obliczona przy użyciu linii najmniejszych kwadratów analizy najlepszego dopasowania (36, 41). Gdy zaobserwowano, że zwierzęta mają stabilne średnie progi ICSS (± 10% w ciągu 5 kolejnych dni), mierzono wpływ leczenia lekami na próg ICSS.
Testowanie narkotyków
Kokaina HCl i (±) -trans-U50488 metanosulfonian (Sigma) rozpuszczono w soli fizjologicznej 0.9% i wstrzyknięto IP w objętości 10 ml / kg. Myszy odpowiedziały 3, który przechodzi bezpośrednio przed leczeniem lekiem, a progi od drugiego i trzeciego przejścia uśrednia się, aby uzyskać parametry linii podstawowej (próg i maksymalny wskaźnik odpowiedzi). Następnie każda mysz otrzymała zastrzyk leku lub nośnika i była testowana na 15 min bezpośrednio po wstrzyknięciach. Myszom transgenicznym podawano dawki kokainy (0.625-10 mg / kg) lub U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) w kolejności rosnącej. Myszy OFF-DOX otrzymywały tylko kokainę. Każde leczenie lekiem było poprzedzone badaniem z nośnikiem w dniu poprzedzającym, aby upewnić się, że mysz wyzdrowiała z wcześniejszych zabiegów i zminimalizować efekty działania leku. Podano dwutygodniową przerwę między kokainą a U50488 eksperymenty. Jak powyżej, zwierzęta, które nie wykazywały stabilnej odpowiedzi linii podstawowej, zostały wykluczone. Różnice grupowe analizowano za pomocą t-test (miara prądu minimalnego), ANOVA (wpływ leczenia farmakologicznego na próg i maksymalną szybkość); znaczące efekty analizowano dalej przy użyciu post hoc testy (test Dunnetta). W każdym przypadku dokonywano porównań na podstawie hipotezy zerowej, która oznacza, że w warunkach leczenia lekiem nie różniłaby się od średniej w stanie leczonym nośnikiem. Ponieważ wiadomo, że kokaina obniża progi nagród w ICSS (42) dokonano porównań do pojazdu w oparciu o hipotezę, że kokaina obniży progi nagrody. I odwrotnie, ponieważ wykazano, że agoniści kappa podnoszą progi nagrody w ICSS (23) dokonano porównań pojazdu z hipotezą, że U50488 podobnie podniesie progi nagrody. Umiejscowienie elektrod potwierdzono histologicznie (Rys. 2).
Reprezentatywna mikrografia przedstawia stymulujące umieszczenie elektrody dla ICSS (strzałka). LHA = boczny obszar podwzgórza; fx = fornix. Pasek skali = 250 µm.
WYNIKI
Nadekspresja FosB i minimalne środki bieżące
Wszystkie myszy szybko nabrały zachowania ICSS i zareagowały w szybkim tempie na stymulację MFB. Nie było różnic między grupami w minimalnym progu między myszami z nadekspresją ΔFosB w prążkowiu i NAc (ΔFosB-ON) i tymi utrzymywanymi na DOX (kontrola; t(22)= 0.26, nie znaczący [ns]) (Rys. 3) Wskazuje to, że sama manipulacja genetyczna nie ma wpływu na wrażliwość na satysfakcjonujący wpływ bocznej stymulacji podwzgórza w warunkach wyjściowych.
Indukcyjna nadekspresja ΔFosB nie ma wpływu na minimalny prąd wymagany do obsługi ICSS. Wykres rozrzutu pokazuje średni minimalny prąd (słupki) wymagany do zapewnienia solidnego zachowania ICSS (odpowiedzi 60 ± 6 / min) u poszczególnych myszy (wypełnione kółka) ...
ΔFosB nadekspresja i efekty kokainy
Kokaina zmniejszała średnie wartości progowe ICSS we wszystkich grupach myszy, powodując przesunięcia w lewo w częstościach częstości ICSS (Rys. 4A, B). Myszy ΔFosB-ON były bardziej wrażliwe na nagradzające działanie kokainy: ANOVA z powtarzanymi pomiarami 2 na średnich progach ICSS ujawniła główne efekty dawki kokainy (F(5,65)= 11.20, P<0.01) i leczenie DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), ale bez interakcji dawka × DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Wstępnie zaplanowane kontrasty (testy Dunnetta) z leczeniem roztworem soli w każdej grupie wykazały, że myszy ΔFosB-ON (n= 8) wykazał istotne zmniejszenie progu ICSS przy dawkach ≥1.25 mg / kg, podczas gdy dawka 10 mg / kg była wymagana do wywołania znaczących efektów u myszy kontrolnych (ON-DOX) (Rys. 4C). ANOVA z powtarzanymi pomiarami 2 w zakresie maksymalnych wskaźników odpowiedzi ujawniła istotny główny efekt dawki kokainy (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Zaplanowane wcześniej kontrasty z traktowaniem nośnikiem soli fizjologicznej w każdej grupie ujawniły, że kokaina wywoływała efekty zwiększające szybkość w dawkach ≥ 5 mg / kg u myszy ΔFosB-ON, bez wpływu przy żadnej dawce u myszy kontrolnych (Rys. 4D). Nie było głównego efektu leczenia DOX (F(1,13)= 1.56, ns), ani nie było dawki × interakcja DOX (F(5,65)= 0.43, ns). Sam zabieg DOX nie miał wpływu na odpowiedź na dawkę badanej kokainy (10 mg / kg), ponieważ grupy kontrolne i OFF-DOX nie wykazały różnic w progach nagrody (Rys. 4C, wstawka; t(14)= 0.27, ns), lub maksymalne szybkości odpowiedzi (Rys. 4D, wstawka; t(14)= 0.34, ns).
Indukowalna nadekspresja ΔFosB zwiększa wrażliwość na nagradzające działanie kokainy. (A, B) Funkcje częstości częstości dla poszczególnych reprezentatywnych myszy w każdej grupie wykazują przesunięcia w lewo w obu grupach, które są większe w ΔFosB-ON ...
Nadekspresja ΔFosB i U50488 ruchomości
Agonista KOR U50488 zwiększone średnie progi ICSS u myszy kontrolnych, powodujące przesunięcia w prawo w funkcji częstości częstości tej grupy, podczas gdy myszy ΔFosB-ON były niewrażliwe na lek (Rys. 5A, B). Metoda ANOVA powtarzanych pomiarów 2 na średnich progach ICSS wykazała główne efekty dawki leku (F(6,60)= 3.45, P<0.01), leczenie DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01) i istotna interakcja dawka × DOX (F(6,60)= 2.95, P<0.05). Post hoc testy (test Dunnetta) wykazały, że w porównaniu z pojazdem zasolonym U50488 (5.5 mg / kg) powodował znaczne podwyższenie progów ICSS u myszy kontrolnych (n= 4), ale nie miał wpływu na myszy ΔFosB-ON (Rys. 5C). Ponadto istniała znacząca różnica między grupami w tej dawce. Metoda ANOVA powtarzanych pomiarów 2 dotycząca maksymalnych wskaźników odpowiedzi nie wykazała głównych efektów dawki (F(6,60)= 1.95, ns) lub leczenie DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), ani nie było dawki × interakcja DOX (F(6,60)= 1.31, ns) (Rys. 5D). Te dane wskazują, że U50488 nie wpływał znacząco na odpowiedź w testowanych warunkach.
Indukowalna nadekspresja ΔFosB blokuje efekty anhedoniczne U50488. (A, B) Funkcje częstości częstości dla poszczególnych reprezentatywnych myszy w każdej grupie pokazują w prawo ...
DYSKUSJA
Pokazujemy, że myszy z indukowalną nadciśnieniem ΔFosB w NAc i innych regionach prążkowia są bardziej wrażliwe na satysfakcjonujące działanie kokainy i mniej wrażliwe na prepresyjne działanie agonisty KOR U50488 w porównaniu do normalnych myszy.
Dane te są zgodne z istniejącą literaturą na temat roli ΔFosB w nagradzaniu i stresie lekowym i rozszerzają ją na kilka ważnych sposobów. Wcześniejsza praca z efektami nadekspresji ΔFosB na nagrodę za lek stosowała warunkowanie miejsca lub paradygmaty samopodawania leku (10, 11). Dane z eksperymentów ICSS uzupełniają tę pracę, dostarczając wskaźnik wpływu leków w czasie rzeczywistym na czułość obwodów nagrody mózgu. Badania na myszach typu dzikiego wykazały, że manipulacje farmakologiczne mogą zwiększać (np. Kokainę) lub zmniejszać (np. U50488) satysfakcjonujący wpływ stymulacji MFB (24); ICSS zapewnia zatem metodę kwantyfikacji stanu hedonicznego, podczas gdy zwierzę znajduje się pod wpływem terapii lekowej. Ponieważ leki, o których wiadomo, że są satysfakcjonujące lub awersyjne u ludzi, wytwarzają przeciwne (tj. Odpowiednio niższe i wyższe progi) wyniki w ICSS gryzoni, paradygmat może bardziej niezawodnie oddzielić te stany niż samo-podawanie leków, gdzie niższe wskaźniki samo-podawania mogłyby wskazują na sytość lub pojawienie się efektów awersyjnych (36). Ponadto ICSS unika potencjalnego utrudnienia, jakie terapia lekowa może wywierać na rozwój i wyrażanie wyuczonych reakcji w klasycznych paradygmatach warunkowania, które są często używane do badania nagrody za leki (tj. Warunkowanie miejsca).
Nasze dane progowe ICSS wyraźnie wskazują, że indukcja ΔFosB nasila nagradzające działanie kokainy, ponieważ lek powoduje znaczne zmniejszenie progów ICSS przy niższych dawkach niż w kontrolach z miotem, w których nie wywołano nadekspresji. Fakt, że myszy ΔFosB-ON wykazały również wzrost maksymalnych szybkości odpowiedzi przy wysokich dawkach kokainy, zwiększa prawdopodobieństwo, że wpływ nadekspresji ΔFosB na progi ICSS jest artefaktem podwyższonej aktywności lokomotorycznej lub zdolności odpowiedzi (43). Jest to mało prawdopodobne z kilku powodów. Po pierwsze, nasza metoda analizy do pomiaru theta-0 wykorzystuje linię najmniejszych kwadratów najlepiej dopasowaną do oszacowania częstotliwości, przy której stymulacja staje się satysfakcjonująca. Ponieważ algorytm regresji dyskontuje ekstremalne wartości, jest on w minimalnym stopniu wrażliwy na zmiany zdolności reagowania wywołane leczeniem; w przeciwieństwie do tego, zmiany w samych zdolnościach odpowiedzi mogą powodować sztuczne przesunięcia progów podczas stosowania M-50, miary analogicznej do ED-50 w farmakologii (patrz 36, 41, 44, 45). Po drugie, wzrost maksymalnych wskaźników odpowiedzi powyżej wartości wyjściowych jest widoczny tylko przy najwyższych dawkach kokainy, dwukrotnie wyższych niż te, przy których progi ICSS zwierząt ΔFosB-ON są znacznie niższe niż w kontrolach. Wreszcie, jeśli wpływ ΔFosB na progi ICSS był spowodowany niespecyficznymi efektami aktywacyjnymi mutacji, myszy mogłyby również wykazać większą wrażliwość na efekty samej stymulacji MFB, przejawiające się jako niższy średni minimalny prąd do wsparcia stóp odpowiedzi 60 ± 6 / min, lub przez wzrost maksymalnych wskaźników odpowiedzi podstawowej po leczeniu nośnikiem. Nie znaleźliśmy żadnych dowodów na żaden z tych efektów. Łącznie te odkrycia sugerują, że nadekspresja ΔFosB powoduje zwiększoną wrażliwość na działanie kokainy zarówno w dawce satysfakcjonującej (w dawkach niskich, jak i wysokich) i stymulującej (tylko w dużych dawkach). Podobny wzorzec efektów odnotowano wcześniej u myszy z mutacją, która wytwarza znaki podobne do manii (40).
Co ciekawe, nadekspresja ΔFosB zniweczyła podnoszące próg, depresyjne efekty U50488. nasmuch jak leczenie agonistą KOR może naśladować pewne skutki stresu (25-28), to odkrycie jest domniemanym znakiem odporności; w istocie nadekspresja ΔFosB była związana z odpornością na depresyjne skutki przewlekłego stresu społecznego na preferencje sacharozy i interakcje społeczne (14, 46).
Stres podnosi ekspresję dynorfiny (47, 48), a antagoniści KOR wywołują efekty podobne do antydepresyjnych i antystresowych (20, 32, 47, 49). Ponadto, awersyjny składnik aktywacji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, który towarzyszy stresowi, jest mediowany przez dynorfinę, ponieważ uwarunkowana awersja do sygnałów związanych ze stresem pływania lub czynnikiem uwalniającym kortykotropinę jest blokowana przez antagonistów KOR lub nokaut genu dynorfiny (30). Myszy użyte w tych doświadczeniach wykazują selektywną nadekspresję ΔFosB w neuronach dynorfinowych prążkowia. To z kolei zmniejsza ekspresję dynorfiny w tych neuronach (38), efekt, który można przewidzieć, aby zmniejszyć wyjściową funkcję mózgowych systemów KOR. Dodatkowo, ponieważ aktywacja KOR osłabia uwalnianie dopaminy (DA; 22, 50), nadajnik znany z odgrywania integralnej roli we wspieraniu ICSS (51-53), efekt ten może również wyjaśniać częściowo, dlaczego myszy z nadekspresją ΔFosB wykazują zwiększoną wrażliwość na nagrodę kokainową. Fakt, że myszy te mają atenuowany ton dynorfiny wraz z niewrażliwością na podobne do prodepresyjnych efektów egzogennych agonistów KOR, zwiększa prawdopodobieństwo, że mutacja wytwarza bardziej szeroki zestaw neuroadaptatonów, które są w stanie zrównoważyć układy „anty-nagrody” w mózgu (54).
Niezależnie od tego, czy indukowana jest przewlekłą ekspozycją na narkotyki lub stres, indukcja ΔFosB i dynorfiny może być postrzegana jako przeciwstawne neuroadaptacje. Wydaje się, że ΔFosB pozytywnie wpływa na wrażliwość na wiele nagród farmakologicznych i naturalnych (10, 11, 15). Wydaje się jednak, że system dynorphin-KOR indukuje stany depresyjne, które obejmują elementy anhedonii, dysforii i niechęci u ludzi i zwierząt laboratoryjnych (19, 21, 35, 55).
W warunkach niepatologicznych adaptacje te mogą się wzajemnie równoważyć, powodując reakcję podobną do homeostatycznej, która kompensuje wpływy zewnętrzne na ton hedoniczny. W świetle dowodów, że pobudliwość średnich kolczastych neuronów NAc zmienia się odwrotnie do stanu nastroju (14, 56, 57), ΔFosB może wywierać działanie ochronne przeciwko stresorom wywołującym dysforię przez zmniejszenie pobudliwości tych komórek poprzez zwiększoną ekspresję GluR2 (10), co sprzyja powstawaniu zawierających GluR2, nieprzepuszczalnych dla wapnia receptorów AMPA (przegląd w 58).
Przeciwnie, agoniści dynorfiny lub KOR mogą osłabiać podwyższone poziomy DA, które towarzyszą ekspozycji na leki nadużywające (59). Uzależnienie i depresja u ludzi są często współwystępujące i wywołane stresem życiowym (60-62). W przeciwieństwie do tego, fenotyp myszy z nadekspresją ΔFosB jest jednym ze zwiększonych poszukiwań leków, ale odpornością na depresyjne skutki stresu. Mechanizmy leżące u podstaw tej dysocjacji są niejasne, ale może to być spowodowane ograniczonym wzorem nadekspresji ΔFosB wykazywanym przez te myszy. Podwyższone ΔFosB prążkowia i późniejsze spadki dynorfiny to tylko dwie z licznych neuroadaptacji towarzyszących ekspozycji na lek i stresowi (63, 64). W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby w pełni odtworzyć zestaw zmian, które powodują współwystępujące objawy uzależnienia i depresji. Ważne jest również podkreślenie, że badania te dotyczą wyłącznie wpływu ΔFosB i że w normalnych warunkach narażenie na leki nadużywające i stresujące powoduje więcej przejściowych wzrostów ekspresji innych białek z rodziny Fos, które nie były tutaj badane, w tym pełnej długości FosB (9).
Podsumowując, zastosowaliśmy ICSS u myszy transgenicznych z nadekspresją ΔFosB, aby pokazać, że ta manipulacja genetyczna zwiększa satysfakcjonujące efekty kokainy. Odkryliśmy również, że nadaje to odporność na prozepresowe efekty aktywacji KOR przez U50588. Ponieważ system dynorphin-KOR jest kluczowym mediatorem afektywnych konsekwencji stresu, dane te są zgodne z hipotezą, że ΔFosB zwiększa czułość nagrody, jednocześnie zmniejszając reakcję na stresory. W związku z tym zwiększenie ekspresji ΔFosB może w pewnych okolicznościach sprzyjać odporności.
PODZIĘKOWANIA
Badanie to zostało poparte przez Narodowy Instytut Narkomanii i Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego (DA026250 do JWM, MH51399 i DA008227 do EJN i MH063266 do WAC).
Przypisy
Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.
UJAWNIENIE / KONFLIKT INTERESÓW
W ciągu ostatnich lat 3 dr Carlezon otrzymał odszkodowanie od HUYA Biosciences i Myneurolab.com. Posiada kilka patentów i zgłoszeń patentowych, które nie są związane z pracą opisaną w tym raporcie. Nie ma osobistych udziałów finansowych, które mogłyby być postrzegane jako konflikt interesów. Dr Nestler jest konsultantem w PsychoGenics i Merck Research Laboratories. Dr Muschamp, dr Robison i pani Nemeth nie zgłaszają żadnych biomedycznych finansowych interwencji ani potencjalnych konfliktów interesów.
LITERATURA
1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulacja natychmiastowej wczesnej ekspresji genu i wiązanie AP-1 w jądrze szczura accumbens przez chroniczną kokainę. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Od motywacji do działania: funkcjonalny interfejs między układem limbicznym a układem motorycznym. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69 – 97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologiczne substraty nagrody i awersji: hipoteza aktywności jądra półleżącego. Neuropharmakologia. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Jądro półleżące jako kompleks funkcjonalnie różnych zespołów neuronowych: integracja danych behawioralnych, elektrofizjologicznych i anatomicznych. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719 – 761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Kopanie nawyku: neuronalne podstawy zakorzenionych zachowań w uzależnieniu od kokainy. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukcja długotrwałego kompleksu AP-1 złożonego ze zmienionych białek podobnych do Fos w mózgu przez przewlekłe leczenie kokainą i innymi przewlekłymi metodami. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulacja delta FosB i białek podobnych do FosB za pomocą napadów drgawkowych i kokainy. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: przełącznik molekularny do długoterminowej adaptacji w mózgu. Molekularne badania mózgu. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Transkrypcyjne mechanizmy uzależnienia: rola ΔFosB. Transakcje filozoficzne Royal Society B: Biological Sciences. 2008; 363: 3245 – 3255. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ekspresja czynnika transkrypcyjnego deltaFosB w mózgu kontroluje wrażliwość na kokainę. Natura. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Nadekspresja DeltaFosB specyficzna dla komórek prążkowia zwiększa zachętę do kokainy. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS i in. Indukcja deltaFosB w strukturach mózgu związanych z nagrodą po przewlekłym stresie. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Długotrwała zmiana w strukturach mezokortykolimbicznych po wielokrotnym stresie społecznym u szczurów: przebieg czasowy mRNA receptora opioidowego mu i immunoreaktywność FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN i in. ΔFosB w obwodach nagrody mózgowej pośredniczy w odporności na stres i odpowiedzi przeciwdepresyjne. Natura Neuroscience. 2010; 13: 745 – 752. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Wpływ FosB w Nucleus Accumbens na naturalne zachowania związane z nagrodami. Journal of Neuroscience. 2008; 28: 10272 – 10277. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
16. Żywopłoty VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Nadekspresja Delta FosB w jądrze półleżącym zwiększa nagrodę seksualną u samic chomików syryjskich. Genes Brain Behav. 2009; 8: 442 – 449. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
17. Dzbanki KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB w jądrze półleżącym ma kluczowe znaczenie dla wzmocnienia efektów nagród seksualnych. Genes Brain Behav. 2010; 9: 831 – 840. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. W psychotomimii pośredniczą receptory opioidowe kappa. Nauka. 1986; 233: 774 – 776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Przegląd właściwości spiradoliny: silny i selektywny agonista receptora opioidowego kappa. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Działanie przeciwdepresyjne podobnych antagonistów receptora opioidowego kappa w badaniu wymuszonego pływania u szczurów. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2003; 305: 323 – 330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Wpływ ligandów receptora opioidowego kappa na wewnątrzczaszkową autostymulację u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Depresyjne działanie agonisty receptora opioidowego kappa, salwinoryny A, na zachowanie i neurochemię u szczurów. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440 – 447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-Opioid Agonist U69,593 Bloki Wzmocnienie kokainy indukowane przez kokainę Nagroda. Psychiatria biologiczna. 2008; 64: 982 – 988. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Zmieniona wrażliwość na leki nagradzające i awersyjne u myszy z indukowanym zakłóceniem funkcji białka wiążącego cAMP w białku w jądrze półleżącym. J Neurosci. 2009; 29: 1855 – 1859. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
25. McLaughlin JP, antagonizm receptora opioidowego Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa i rozerwanie genu prodynorfiny blokują wywołane stresem reakcje behawioralne. J Neurosci. 2003; 23: 5674 – 5683. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Uprzednia aktywacja receptorów opioidowych kappa przez naśladowanie U50,488 powtarzane przymusowe stresy pływowe w celu wzmocnienia warunkowania preferencji miejsca kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 787 – 794. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Społeczna porażka wywołana stresem behawioralna jest mediowana przez endogenny układ opioidowy kappa. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 1241 – 1248. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogenna aktywacja opioidów kappa pośredniczy w indukowanych stresem niedoborach uczenia się i pamięci. J Neurosci. 2009; 29: 4293 – 4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorfina jest specyficznym endogennym ligandem receptora opioidowego kappa. Nauka. 1982; 215: 413 – 415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Składnik dysforyczny stresu jest kodowany przez aktywację układu opioidowego kappa dynorfiny. J Neurosci. 2008; 28: 407 – 414. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektywna delecja MAPK p38α w neuronach serotonergicznych wytwarza odporność na stres w modelach depresji i uzależnienia. Neuron. (W prasie) [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Zmieniono reakcję na kokainę i zwiększono bezruch w teście wymuszonego pływania związanego z podwyższoną ekspresją białka wiążącego element cAMP w jądrze półleżącym. J Neurosci. 2001; 21: 7397 – 7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Wpływ różnicowy nowego antagonisty receptora opioidowego kappa, JDTic, na przywrócenie poszukiwania kokainy wywołanego przez stresory wywołane wstrząsem naskórka w porównaniu z liczbami pierwszymi kokainy i jego działania przeciwdepresyjne u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anksjolityczne działanie antagonistów receptora opioidowego κ w modelach nieuczonych i poznanych lęków u szczurów. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2007; 323: 838 – 845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stres i depresja. Brain Res. 2010; 1314: 56 – 73. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Samoaktywacja wewnątrzczaszkowa (ICSS) u gryzoni w celu zbadania neurobiologii motywacji. Protokoły przyrody. 2007; 2: 2987 – 2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, i in. Zwierzęta transgeniczne z indukowalną, ukierunkowaną ekspresją genów w mózgu. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Istotna rola ΔFosB w jądrze półleżącym w działaniu morfiny. Natura Neuroscience. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine i SKF-82958 wzmacniają nagrodę za stymulację mózgu u myszy Swiss-Webster. Psychofarmakologia. 2002; 163: 238 – 248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Zachowanie podobne do manii wywołane zaburzeniem ZEGARA. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406 – 6411. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psychofizyczna metoda mapowania substratów behawioralnych za pomocą ruchomej elektrody. Brain Res Bull. 1982; 8: 693 – 701. [PubMed]
42. Mądry RA. Uzależniające leki i nagroda za stymulację mózgu. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319 – 340. [PubMed]
43. Liebman JM. Rozróżnienie między nagrodą a wynikami: krytyczny przegląd metodologii samo-stymulacji wewnątrzczaszkowej. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Paradygmat zmiany krzywej w samo-stymulacji. Physiol Behav. 1986; 37: 85 – 91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Interakcja opioidowo-neuroleptyczna w autostymulacji pnia mózgu. Brain Res. 1989; 477: 144 – 151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Czynnik odpowiedzi surowicy sprzyja odporności na przewlekły stres społeczny poprzez indukcję DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585 – 14592. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stres zwiększa immunoreaktywność dynorfiny w limbicznych regionach mózgu, a antagonizm dynorfiny wywołuje efekty podobne do antydepresyjnych. J Neurochem. 2004; 90: 1258 – 1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Dezypramina zmniejsza ekspresję dynorfiny aktywowanej stresem i fosforylację CREB w tkance NAc. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704 – 712. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, i in. Hamowanie białka wiążącego element odpowiedzi cAMP lub dynorfiny w jądrze półleżącym wywołuje efekt podobny do działania przeciwdepresyjnego. J Neurosci. 2002; 22: 10883 – 10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Przeciwstawne tonicznie aktywne endogenne układy opioidowe modulują mezolimbiczny szlak dopaminergiczny. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dynamiczne zmiany w tonie dopaminy podczas auto-stymulacji brzusznej powierzchni nakrywkowej u szczurów. Behavioral Brain Research. 2009; 198: 91 – 97. [PubMed]
52. Ty ZB, Chen YQ, Wise RA. Uwalnianie dopaminy i glutaminianu w jądrze półleżącym i brzusznym obszarze nakrywkowym szczura po bocznej samoistnej stymulacji podwzgórza. Neuroscience. 2001; 107: 629 – 639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Przewidywalne i nieprzewidywalne nagrody powodują podobne zmiany w tonie dopaminy. Neurobiologia behawioralna. 2007; 121: 887 – 895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction i Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29 – 53. [PubMed]
55. Walsh SL, Szczep EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadolina, selektywny agonista opioidowy kappa: porównanie z butorfanolem i hydromorfonem u ludzi. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, i in. CREB moduluje pobudliwość neuronów jądra półleżącego. Nat Neurosci. 2006; 9: 475 – 477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Neuronowe i jądra półleżące odpowiedzi neuronalne na naturalną nagrodę są regulowane przez awersyjne uwarunkowania. Learn Mem. 2010; 17: 539 – 546. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Mechanizmy regulacyjne receptorów AMPA w plastyczności synaptycznej. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101 – 113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorfina i patofizjologia uzależnienia od narkotyków. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306 – 321. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Zaburzenia używania substancji u pacjentów z zespołem stresu pourazowego: przegląd literatury. Am J Psychiatry. 2001; 158: 1184 – 1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, i in. Zaburzenia psychiczne jako czynniki ryzyka zażywania substancji, nadużywania i uzależnienia: wyniki z 10-a kontynuacji National Comorbidity Survey. Uzależnienie. 2010; 105: 1117 – 1128. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Generowanie stresu w depresji: systematyczny przegląd literatury empirycznej i zalecenia dotyczące przyszłych badań. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582 – 593. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neuralne mechanizmy uzależnienia: rola uczenia się i pamięci związanej z nagrodami. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565 – 598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Plastyczność mózgu wywołana stresem i allostazą. Annu Rev Med. 2011; 62: 431 – 445. [PubMed]
;