DeltaFosB reguluje działanie kół (2002)

UWAGI: DeltaFosb jest molekularnym przełącznikiem, który gromadzi się w mózgu z przewlekłym podawaniem uzależniających leków, wysokiej zawartości tłuszczu, wysokiego poziomu cukru i działającego koła. Zmienia mózg, aby spowodować uczulenie na wszystko, co jest nadmiernie pochłaniające. Jest to czynnik transkrypcyjny, który włącza i wyłącza geny, które zmieniają strukturę i komunikację w obwodzie nagrody w mózgu. Wniosek: dane ujawniają uderzające podobieństwa między uzależniającymi lekami a bieganiem koła i sugerują ważną rolę ΔFosB w regulowaniu zarówno nagród naturalnych, jak i indukowanych lekami.


The Journal of Neuroscience, 15 September 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Afiliacje autorów

1. Wydziały neuronauki 1 i

2. 2 Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet, Stockholm, S-171 77 Sweden, i

3. 3 Departament Psychiatrii i Centrum Podstawowej Neurologii, Uniwersytet Teksasu Południowo-Zachodnie Centrum Medyczne, Dallas, Teksas 75390-9070

Abstrakcyjny

ΔFosB jest czynnikiem transkrypcyjnym, który gromadzi się w mózgu w sposób specyficzny dla regionu po przewlekłych zaburzeniach. Na przykład, powtarzane podawanie leków nadużywających zwiększa poziomy ΔFosB w prążkowiu. W niniejszym badaniu przeanalizowaliśmy wpływ spontanicznej pracy kół, jako modelu naturalnego zachowania nagradzającego, na poziomy ΔFosB w regionach prążkowia. Ponadto myszy, które indukują nadmiernie ekspresję ΔFosBw specyficznych subpopulacjach neuronów prążkowia wykorzystano do zbadania możliwej roli ΔFosB na temat zachowania podczas jazdy. Szczury Lewisa podane ad libitum dostęp do kół jezdnych dla 30 d obejmował to, co odpowiadałoby ∼10 km / d i wykazywał zwiększone poziomy ΔFosB w jądrze półleżącym w porównaniu ze szczurami narażonymi na zablokowane koła jezdne. Myszy, które wykazują nadekspresję ΔFosB selektywnie w prążkowiu neurony zawierające dynorfinę zwiększyły swoją codzienną pracę w porównaniu z kontrolnymi miotami z miotu, podczas gdy myszy z nadekspresją ΔFosB głównie w neuronach prążkowia zawierających enkefalinę przebiegało znacznie mniej niż kontrole. Dane z niniejszego badania pokazują, że podobnie jak narkotyki, dobrowolne bieganie zwiększa poziom ΔFosB w ścieżkach nagradzania mózgu. Ponadto nadekspresja ΔFosB w wyraźnym wyjściu prążkowia populacja neuronalna zwiększa zachowanie podczas biegu. Ponieważ poprzednie prace wykazały, że ΔFosB nadekspresja w tej samej populacji neuronalnej zwiększa nagradzające właściwości nadużywania leków, wyniki niniejszego badania sugerują, że ΔFosB może odgrywać kluczową rolę w kontrolowaniu zarówno nagrody naturalnej, jak i wywołanej narkotykami.

Poprzednie Sekcjanaciśnij Dalej Sekcja

Wprowadzenie

ΔFosB należy do rodziny czynników transkrypcyjnych Fos i pochodzi z genu fosb poprzez alternatywne splicing. W przeciwieństwie do wszystkich innych białek podobnych do Fos, które mają krótkie okresy półtrwania, izoformy 35 i 37 kDa ΔFosB gromadzą się w mózgu w sposób specyficzny dla regionu po wielu przewlekłych zaburzeniach, prawdopodobnie z powodu bardzo wysokiej stabilności tych izoform (Hope i in., 1994a; Chen i wsp., 1997; Nestler i wsp., 1999). Regulacja ΔFosB w regionach prążkowia po wielokrotnym podawaniu narkotyków został szczególnie dobrze zbadany (Hope i in., 1994b; Moratalla i wsp., 1996; Chen i wsp., 1997; Nestler i wsp., 1999). Mezolimbiczny szlak dopaminy odgrywa główną rolę w nagradzaniu narkotyków (Koob i wsp., 1998). Pochodzi z brzusznego obszaru nakrywkowego śródmózgowia i kończy się w brzusznej części prążkowia, zwanej jądrem półleżącym. Ostre podanie któregokolwiek z kilku nadużywanych leków przejściowo indukuje kilka białek z rodziny Fos w jądrze półleżącym iw prążkowiu grzbietowym. Białka te tworzą heterodimery z białkami z rodziny Jun w celu utworzenia kompleksów czynnika transkrypcyjnego białka-1 (AP-1) o krótkim okresie półtrwania. W przeciwieństwie do tego, po wielokrotnym leczeniu lekiem, indukcja tych natychmiastowych wczesnych produktów genowych spada, a zamiast tego następuje stopniowa akumulacja stabilnej ΔFosB izoformy. ΔFosB heterodimeryzuje głównie za pomocą JunD iw mniejszym stopniu z JunB (Hiroi i wsp., 1998; Perez-Otano i in., 1998) do tworzenia długotrwałych kompleksów AP-1 w określonych regionach mózgu. Zaproponowano, aby te długotrwałe kompleksy AP-1 pośredniczyły w niektórych długoterminowych skutkach nadużywania leków na ścieżkach nagradzania mózgu leżących u podstaw uzależnienia (Nestler i wsp., 2001).

Badania behawioralne sugerują, że koło biegające u gryzoni jest satysfakcjonujące. Założenie to opiera się na eksperymentach pokazujących, że szczury naciskają dźwignię w celu uzyskania dostępu do kół jezdnych, a także rozwijają warunkową preferencję miejsca dla środowiska związanego z następstwami toczenia się kołaIversen, 1993; Belke, 1997; Lett i wsp., 2000). Ponadto szczury, które codziennie pokonują duże odległości, wykazują objawy odstawienia, takie jak zwiększona agresja, gdy odmawia się dostępu do kół jezdnych (Hoffmann i in., 1987). Ankiety wśród wysoce zaangażowanych biegaczy ludzkich sugerują, że bieganie jest uzależniającym zachowaniem wielu osób (Rudy i Estok, 1989; Chapman i De Castro, 1990; Furst i Germone, 1993). Rzeczywiście, bieganie pokazuje wiele kryteriów zawartych w Diagnostycznym Podręczniku Statystycznym (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 1994) do diagnozy uzależnienia.

Celem niniejszego badania było zbadanie, czy poziomy ΔFosB są zmieniane przez naturalne zachowanie nagradzające, takie jak bieganie i czy indukowalna nadekspresja ΔFosBw regionach prążkowia może regulować bieganie. Pokazujemy tutaj, że przewlekłe bieganie, podobnie jak narkotyki, powoduje ΔFosB w jądrze półleżącym; ponadto nadekspresja ΔFosB w dwóch różnych podzbiorach projekcji prążkowia neurony mają przeciwny wpływ na bieg koła. Dane ujawniają uderzające podobieństwa między narkotykami uzależniającymi a bieganiem kół i sugerują ważną rolę ΔFosB w regulowaniu nagród zarówno naturalnych, jak i wywoływanych przez narkotyki.

Poprzednia sekcjaNastępny rozdział

MATERIAŁY I METODY

Zwierząt. Użyto samców szczurów Lewis (Møllegaard Breeding Centre, Skansved, Dania) ważących 250 gm na początku eksperymentu. Szczury miały dostęp ad libitum do wody, jedzenia i kół jezdnych. Były w cyklu 12 hr light / dark, z włączonymi światłami w 10 AM i wyłączonymi światłami w 10 PM Cages (43 × 22 × 20 cm) zawierającym koło jezdne o średnicy 34 cm; stąd jeden obrót odpowiada 1.07 m. Po tygodniach dobrowolnego biegania 4, szczury zabijano przez dekapitację i tkanki pobierano do Western blotting lub perfundowano utrwalaczem i przetwarzano do immunohistochemii i in situhybrydyzacja.

Dwie linie myszy transgenicznych, które mogą indukować nadmierną ekspresję ΔFosB selektywnie w regionach prążkowia pod kontrolą systemu regulacji genu tetracykliny były również stosowane (Chen i wsp., 1998). W jednej linii o nazwie 11A, ΔFosB jest indukowalnie nadeksprymowany wyłącznie w neuronach projekcji prążkowia, które wyrażają dynorfinę neuropeptydu po usunięciu doksycykliny (Kelz i wsp., 1999). W drugiej linii o nazwie 11B, ΔFosB jest indukowalnie nadeksprymowany głównie w neuronach projekcji prążkowia, które wyrażają neuropeptyd enkefalinę po usunięciu doksycykliny, chociaż pewna ekspresja jest widoczna również w neuronach dynorfiny. Sterowanie i ΔFosBmyszy wykazujące ekspresję są rodzeństwem w miocie w każdej linii (11A i 11B) i mają ten sam konstrukt transgeniczny, który można aktywować przez usunięcie doksycykliny. Wszystkie myszy poczęto i hodowano na doksycyklinie tetracyklinowej w dawce 100 μg / ml w wodzie do picia. Jako dorośli, połowa uzyskanych miotów była utrzymywana na doksycyklinie (kontrole); druga połowa została usunięta z doksycykliny (ΔFosB overexpressers) do końca eksperymentu. Sześć tygodni po usunięciu doksycykliny, w tym czasie ΔFosB wyrażenie jest znane jako maksymalne (Chen i wsp., 1998; Kelz i wsp., 1999) koła jezdne zostały odblokowane dla obu myszy na tetracyklinie (kontrole) i myszach na wodzie z kranu (ΔFosB Overexpressers) i rozpoczęło się dobrowolne działanie. Aby wykluczyć możliwość, że sama doksycyklina wpłynęła na zachowanie kół, przeanalizowaliśmy działanie kół w myszach C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Szwecja) leczonych 100 μg / ml doksycykliną przez 6 tygodnie przed uzyskaniem dostępu do kół jezdnych. Myszy następnie umieszczono w klatkach ad libitum dostęp do kół jezdnych i pozostał na tetracyklinie podczas całego eksperymentu. Grupa kontrolna otrzymywała normalną wodę pitną podczas całego eksperymentu. Klatki na myszy (22 × 16 × 14 cm) zawierały koło jezdne o średnicy 12.4 cm; stąd jeden obrót odpowiada 0.39 m. Odbierano dane z obu szczurów i myszy co 30 min przy użyciu dostosowanego oprogramowania komputerowego.

Western blot. Mózgi szybko usunięto ze zdekapitowanych szczurów i schłodzono w lodowatym buforze fizjologicznym. Stemple o średnicy 2 mm użyto do pobrania próbek tkanek z jądra półleżącego oraz przyśrodkowego i bocznego skorupy ogona ogoniastego w koronalnych kawałkach mózgu o grubości 1 mm na poziomie bregmy 0.7 – 1.7 mm (Paxinos i Watson, 1997). Próbki mózgu homogenizowano w 1% SDS, a oznaczenia białek wykonano metodą Lowry'ego. Homogenaty zawierające między 5 i 50 μg białka załadowano na żele SDS-poliakryloamidowe i poddano elektroforezie, jak opisano. Królicze przeciwciało anty-Fos (1: 4000; MJ Iadarola, National Institutes of Health, Bethesda, MD) lub przeciwciało anty-FosB (N-końcowe) (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) zostało użyte do wykrycie ΔFosB. Białka wykrywano stosując sprzężone z peroksydazą chrzanową przeciwciała IgG (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA), a następnie chemiluminescencję (DuPont NEN, Boston, MA). Poziomy immunoreaktywności (IR) oznaczono ilościowo w systemie analizy obrazu opartym na Macintoshu, a poziomy białka w próbkach doświadczalnych porównano z poziomami kontroli. Bloty wybarwiano czernią amidową, aby potwierdzić równe załadowanie i przeniesienie żeli. Bloty były również znakowane immunologicznie dla białka neurofilamentowego 68 kDa, które nie wykazywało różnic między grupami doświadczalnymi i kontrolnymi (dane nie pokazane).

Immunohistochemia. Szczury Lewisa, które biegły przez tygodnie 4 i kontrole z zamkniętymi kołami były głęboko znieczulane pentobarbitalem i perfundowane wewnątrzsercowo za pomocą 50 ml Ca2+-bezpłatny roztwór Tyrode'a (temperatura pokojowa) zawierający 0.1 ml heparyny. Następnie dodano 250 ml utrwalacza (4% paraformaldehyd i 0.4% kwas pikrynowy w 0.16 m PBS, pH 7.4, w temperaturze pokojowej). Mózgi podzielono i trzymano w środku utrwalającym przez 1 godzinę, a następnie przepłukano w 0.1 m PBS z 10% sacharozą i 0.1% azydkiem sodu kilka razy w ciągu 24 godzin w 4 ° C w celu zabezpieczenia przed krioprotekcją. Mózgi zamrożono i pobrano 14 µm skrawków koronalnych na poziomach w zakresie od 0.70 do 1.70 mm bregma. Skrawki płukano trzykrotnie przez 10 min w PBS przed inkubacją przez noc (4 ° C w komorze nawilżającej) z pierwszorzędowym przeciwciałem poliklonalnym anty-FosB (N-końcowym) (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) w 0.3% Triton-PBS (150 μl na przekrój). Następnie trzykrotnie przepłukano PBS przez 10 minut, po czym inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej z drugorzędowym biotynylowanym przeciwciałem IgG przeciw króliczej IgG (1: 200; Vector Laboratories) w 0.3% Triton-PBS (150 μl na przekrój). Kolejne trzy płukania w PBS przez 10 minut przeprowadzono przed dodaniem kompleksu awidyna-biotyna (odpowiednio 1: 100 i 1: 100 w 0.1 m PBS; 150 μl na przekrój). Po trzech 10-minutowych płukaniach kompleks wizualizowano po 7-minutowej inkubacji z substratem zgodnie z protokołem producenta (Vector Laboratories). Skrawki następnie płukano trzykrotnie przez 5 min.

In situ hybrydyzacja. Do połączonej immunohistochemii iin situ eksperymenty hybrydyzacji, skrawki mózgu, które zostały przetworzone do immunohistochemii, zostały natychmiast poddanein situ hybrydyzacja, którą przeprowadzono zasadniczo jak opisano wcześniej (Seroogy i in., 1989; Dagerlind i in., 1992). Czterdzieści osiem sond oligonukleotydowych DNA specyficznych dla dynorfiny (296 – 345) (Douglass i in., 1989) i enkephalin (235 – 282) (Zurawski i in., 1986) mRNA znakowano radioaktywnie za pomocą [α-35S] dATP (DuPont NEN) w ich 3 ′ kończy się przy użyciu terminalnej transferazy deoksynukleotydowej (Invitrogen, San Diego, CA) do specyficznej aktywności ∼1 × 109 cpm / mg. Koktajl hybrydyzacyjny zawierał 50% formamidu, 4 x SSC (1 x SSC to 0.15 m NaCl i 0.015 cytrynianu sodu, pH 7.0), 1 x roztwór Denhardta, 1% sarkozyl, 0.02 mNa3PO4, pH 7.0, 10% siarczanu dekstranu, 0.06 m ditiotreitol i 0.1 mg / ml ścinanego DNA spermy łososia. Hybrydyzację przeprowadzono dla 18 hr w wilgotnej komorze w 42 ° C. Po hybrydyzacji skrawki płukano czterokrotnie dla 20 min każdy w 1 × SSC w 60 ° C. Następnie skrawki przepłukano w autoklawowanej wodzie dla 10 sec, odwodniono w alkoholu i wysuszono na powietrzu. Na koniec naniesiono emulsję toru jądrowego NTB2 (rozcieńczony 1: 1 z wodą; Kodak, Rochester, NY). Po tygodniach ekspozycji 2 – 4 slajdy zostały opracowane za pomocą D19 (Kodak) i naprawione za pomocą Unifix (Kodak).

Liczba pozytywnych komórek FosB-IR i komórki kolokalizujące FosB-IR i mRNA dynorfiny lub mRNA enkefaliny u szczurów po 4 tygodniach biegania (n = 8) i w kontrolkach (n = 8) zostały wykonane na jednym slajdzie na zwierzę przez niezależnego obserwatora zaślepionego na projekt eksperymentalny. Analizę przeprowadzono na poziomie bregma 1.2 mm (Paxinos i Watson, 1997).

Procedury statystyczne. Aby przeanalizować różnicę w ΔFosB poziomy pomiędzy kontrolami i biegaczami w eksperymentach Western blot i immunohistochemii, t przeprowadzono testy. Efekt nadekspresji ΔFosB o zachowaniu podczas biegania u myszy transgenicznych analizowano za pomocą dwukierunkowej ANOVA z powtarzanymi pomiarami, analizując efekty wewnątrz grupy i między grupami (wersja Statistica 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Poprzednia sekcjaNastępny rozdział

WYNIKI

Regulacja ΔFosB w jądrze półleżącym przez koło działa

Szczury Lewisa umieszczone w klatkach z kółkami jezdnymi zwiększyły swoją ilość dziennych ruchów liniowo do dnia 13, kiedy ustabilizowały się przy 10.210 ± 590 m / d (średnia ± SEM). Poziom ten utrzymywano w przybliżeniu przez cały dzień 32, kiedy zwierzęta wykorzystywano do analizy biochemicznej. Podczas ostatniego 4 d szczury biegły 8.910 ± 900 m / d. To zachowanie biegowe u szczurów Lewisa jest podobne do obserwowanego wcześniej (Werme i wsp., 1999). Następnie poziomy ΔFosB analizowano metodą Western blot w jądrze półleżącym oraz w przyśrodkowym i bocznym skorupie ogoniastym podczas biegania (n = 7) i kontroli (n = 7) szczury. Jak pokazano na rysunku 1, zwiększono obroty kół ΔFosB poziomy izoform 37 i 35 kDa w jądrze półleżącym (p <0.05). Natomiast nie było różnicy w ΔFosB poziomy między biegaczami i kontrolami w przyśrodkowym lub bocznym skorupie ogoniastym (dane nie pokazane).

Rys.. 1.

Zobacz większą wersję:

Rys.. 1.

Regulacja ΔFosB przez koło działa. Poziomy izoform 35 – 37 kDa ΔFosB mierzono w jądrze półleżącym za pomocą Western blotting u szczurów kontrolnych (C) i u szczurów, które przeżyły 4 tygodnie dobrowolnej jazdy na kole (R). Topy, Przedstawiciel pasy ruchu z plam. Dane wyrażono jako średnią ± SEM (obie grupy, n = 7). *p <0.05.

Immunohistochemia ujawniła obecność ΔFosB-pozytywne komórki w jądrze półleżącym kontroli (n = 8) i działa (n = 8) szczury. Liczby ΔFosB-pozytywne komórki w rdzeniu i powłoce ujawniły wzrost liczby komórek wyrażających ΔFosB-IR w rdzeniu (p <0.05), ale nie w powłoce jądra półleżącego po biegu (ryc.2). Połączona immunohistochemia dla ΔFosB-IR i in situ hybrydyzacja dla mRNA enkefaliny lub dynoryny w jądrze półleżącym została następnie wykorzystana do identyfikacji typu komórki w tym regionie mózgu, w którym ΔFosB jest indukowany przez bieganie (rys.3). Podczas gdy liczba komórek wyrażających zarówno mRNA dynorfiny, jak i FosB-IR była wyższa u biegaczy (n = 8) niż w kontrolkach (n = 8) (Tabela1), średnia liczba komórek wyrażających zarówno mRNA enkefaliny, jak i FosB-IR u biegaczy była niższa niż w grupie kontrolnej (Tabela 1). Efekty te były widoczne w podstawowym podziale tego regionu mózgu (tabela 1). Wyniki te wskazują, że indukcja ΔFosB przez bieganie występuje głównie w podzbiorze zawierającym dynorfinę neuronów jądra półleżącego.

Rys.. 2.

Zobacz większą wersję:

Rys.. 2.

Bieg koła wpływa na liczbę ΔFosB-pozytywne komórki w jądrze półleżącym.Topy, Reprezentatywne fotomikrografie skrawków mózgu szczura demonstrujące wzrost liczby ΔFosB-pozytywne komórki w jądrze półleżącym podczas biegania (run) zostały porównane z kontrolami (Ctr). aca, Przedni spoidło przednie.Dolny, Wykres słupkowy zliczeń komórek dodatnich dla ΔFosB-IR w środkowych aspektach jądra i skorupy jądra półleżącego u szczurów kontrolnych i u szczurów, które przeszły 4 tygodnie dobrowolnej pracy koła. Dane wyrażono jako średnią ± SEM (obie grupy, n = 8). *p <0.05.

Rys.. 3.

Zobacz większą wersję:

Rys.. 3.

Swoistość komórkowa ΔFosBindukcja przez uruchomienie koła. Reprezentatywne fotomikrografie skrawków mózgu szczura od ośmiu osobników wykazujących kolokalizację ΔFosB-IR (brązowe jądra barwione) i mRNA dynorfiny (czarne ziarna) (a) lub ΔFosB-IR i mRNA enkefaliny w jądrze jądra półleżącego (b).

Wyświetl tę tabelę:

Tabela 1.

ΔFosB w komórkach dynorfiny i enkefaliny w jądrze półleżącym

Wpływ ΔFosB na kole działa

Aby zbadać możliwą rolę ΔFosB w regulowaniu pracy koła użyliśmy dwóch linii myszy transgenicznych, które indukowalnie nadeksprymują ΔFosB w regionach prążkowia dorosłych zwierząt (Chen i wsp., 1998; Kelz i wsp., 1999). Bitransgeniczna linia 11A może indukować nadmierną ekspresję ΔFosB wyłącznie w neuronach zawierających dynorfinę w prążkowiu (Kelz i wsp., 1999), podczas gdy linia transgeniczna 11B może indukować nadmierną ekspresję ΔFosB głównie w neuronach zawierających enkefalinę w tym regionie, z pewną ekspresją obserwowaną również w neuronach dynorfinowych (ryc. 4). Obie linie myszy poczęto i hodowano na doksycyklinie, aby utrzymać ΔFosBwyrażenie wyłączone (rys. 4) (Kelz i wsp., 1999), a połowa młodych miotów została usunięta z doksycykliny jako dorośli, aby włączyć ΔFosB wyrażenie.

Rys.. 4.

Zobacz większą wersję:

Rys.. 4.

Wyrażenie ΔFosB u myszy 11B. Skrawki mózgu analizowano pod kątem ΔFosB-IR (brązowe jądra) śledzony przez in situ hybrydyzacja dla mRNA dynorfiny (A) lub mRNA enkefaliny (B) (czarne ziarna). Zwróć uwagę na preferencyjną ekspresję ΔFosB-IR w komórkach dodatnich pod względem enkefaliny, ale nie w komórkach dodatnich pod względem dynorfiny. 214 ΔFosB- dodatnie komórki zliczone u trzech myszy 11B, 73 ± 11% były również dodatnie pod względem enkefaliny, a 22 ± 6% były również dodatnie względem dynorfiny. Nie zaobserwowano podwójnego oznakowania między ΔFosB i markery interneuronów.

Myszy 11A, które wykazują nadekspresję ΔFosB (bez doksycykliny) (n = 7) okazało się, że zwiększają swoją codzienną odległość biegu w pierwszych tygodniach 3 w porównaniu z kontrolami z miotu (podawaną doksycykliną) (n = 8), który wykazał plateau w ich szybkości działania po tygodniach 2 (ryc.5 A). W uderzającym kontraście, myszy 11B, które uległy nadmiernej ekspresji ΔFosB (n = 7) wykazał znacznie mniejszą aktywność podczas tygodni 2 i 3 niż ich kontrole z miotu (n = 6) (Rys. 5 B). Aby zbadać możliwość, że sama doksycyklina może zmienić zachowanie podczas pracy, porównaliśmy pracę kół myszy C57BL / 6 z doksycykliną i bez niej w wodzie do picia. Nie znaleziono żadnej różnicy między grupami (dane nie pokazane).

Rys.. 5.

Zobacz większą wersję:

Rys.. 5.

Wpływ ΔFosB nadekspresja na zachowanie się koła u myszy transgenicznych. A, Bitransgeniczne myszy pijące wodę z kranu mają indukowalną nadekspresję ΔFosB w neuronach dynorfinowych prążkowia (woda) i pokazał zwiększony bieg (odległość na dzień) dla pierwszych 3 tygodni dostępu do kół jezdnych. W przeciwieństwie do tego, genetycznie identyczne kontrole z miotem z doksycykliną w wodzie do picia, które nie wykazują nadekspresji ΔFosB (DOX) wykazało zwiększoną wydajność tylko w pierwszych tygodniach 2. B, Kolejna linia bitransgenicznego szczepu myszy o nazwie 11B, z indukowalną nadekspresją ΔFosB głównie w neuronach prążkowia enkephalin (woda) wykazywały znacznie mniejszą wydajność podczas swoich tygodni 2 i 3 w porównaniu z identycznymi genetycznie miotami, które nie wykazują nadekspresji ΔFosB (DOX). # oznacza wzrost biegu (dystans na tydzień) w grupie. * wskazuje różnicę w biegu między ΔFosBOverexpressers (woda) i kontrolki (DOX). Pionowe linie wskazują granice między tygodniami 1 i 2, a także tygodnie 2 i 3. Linie poziome symbolem # opisuje różnice statystyczne między cotygodniowym biegiem w grupie. Dane są wyrażone jako średnia (11A dox,n = 8; Woda 11A, n = 7; 11B dox, n = 6; Woda 11B, n =# p <0.05;## p <0.01;# # # p <0.001; *p<0.05.

Poprzednia sekcjaNastępny rozdział

DYSKUSJA

W tym badaniu pokazujemy, że podobnie jak wielokrotne narażenie na narkotyki, przewlekłe bieganie kół, naturalne zachowanie nagradzające, wywołuje ΔFosB w jądrze półleżącym, krytyczna część ścieżek nagrody w mózgu. Pokazujemy również, że nadekspresja ΔFosB w prążkowiu neurony dynorfiny dorosłych zwierząt zwiększają zachowanie podczas biegania, podczas gdy ΔFosB ekspresja głównie w neuronach enkefalinowych prążkowia ma odwrotny skutek. Dane te potwierdzają pogląd, że ΔFosB jest krytycznie zaangażowany w długofalowe skutki nagród naturalnych i wywołanych przez leki oraz podkreśla ważną rolę ΔFosB w regulacji funkcji prążkowia.

Podobne reakcje molekularne na leki nadużywające i działające

Narkotyki tak różnorodne, jak psychostymulanty, opiaty, alkohol, nikotyna i fencyklidyna zwiększają poziom ΔFosB w jądrze półleżącym (Hope i in., 1994b; Nye i wsp., 1995; Nye i Nestler, 1996; Nestler i wsp., 1999), i tutaj pokazujemy, że chroniczne zachowanie podczas biegu skutkuje podobną reakcją. Przewlekła kokaina i bieganie wywołują dodatkowe wspólne adaptacje, na przykład indukcję mRNA dynorfiny w niektórych regionach prążkowia (Werme i wsp., 2000). Jak wspomniano wcześniej dla kokainy (Hiroi i wsp., 1997), indukcja ΔFosB bieganie jest silniejsze w rdzeniu niż w podziale skorupy jądra półleżącego. Jednak ΔFosBindukcja przez bieganie jest ograniczona do jądra półleżącego, podczas gdy leki nadużywające również indukują białko w skorupie ogoniastej. Poprzednie badania wykazały, że ΔFosB jest wyrażana wyłącznie w neuronach projekcyjnych prążkowia i ta przewlekła kokaina zwiększa ΔFosB preferencyjnie w subpopulacji neuronów projekcyjnych, które wyrażają dynorfinę (Moratalla i wsp., 1996). W niniejszym badaniu, stosując kombinację immunohistochemii iin situ hybrydyzacja na tych samych skrawkach tkanki, pokazaliśmy, że bieg koła również indukuje ΔFosB preferencyjnie w neuronach dynorfinowych.

Odkrycie, że nagroda za lek i naturalna nagroda wywołują tę samą adaptację molekularną (indukcja ΔFosB) w obrębie tego samego typu komórek neuronowych sugeruje, że te dwa mogą działać poprzez jakiś wspólny mechanizm. Jednym z prawdopodobnych wspólnych mechanizmów jest zwiększona transmisja dopaminergiczna do jądra półleżącego. Biegające i ostre podawanie leków uzależniających zwiększa pozakomórkowe poziomy dopaminy w tym obszarze mózgu (Freed i Yamamoto, 1985; Di Chiara i Imperato, 1988; Wilson i Marsden, 1995). Powtarzające się leczenie D1 agonista receptora dopaminy (+/−) - 6-chloro-7,8-dihydroksy-1-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bromowodorek benzazepiny sam lub w połączeniu z D2 chinpirol, agonista receptora, zwiększy poziom ΔFosB w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym (Nye i wsp., 1995). Psychostymulujące leki uzależniające, takie jak kokaina i amfetamina, które są pośrednimi agonistami dopaminy, również zwiększają ΔFosB poziomy w regionach prążkowia (Jaber i in., 1995; Nye i wsp., 1995). Ponadto, przewlekłe podawanie specyficznego antagonisty transportera dopaminy 1- [2- (bis [4-fluorofenylo] metoksy) etylo] -4- (3-hydroksy-3-fenylopropylo) piperazynylo-dekanianu, ale nie z serotoniny lub noradrenaliny- selektywne inhibitory transporterów indukują ΔFosB w tych regionach mózgu (Nye i wsp., 1995). Wyniki te pokazują, że indukcja ΔFosB w prążkowiu po różnych zabiegach zależy od dopaminy.

Przeciwne skutki ΔFosB nadekspresja w neuronach prążkowia w stosunku do neuronów enkefalinowych w zachowaniu podczas jazdy na kole

Bitransgeniczne myszy z ΔFosB nadekspresja indukowana przez usunięcie doksycykliny z dorosłych zwierząt nie wykazuje jawnych nieprawidłowości rozwojowych. U myszy, w których ΔFosBnadekspresja jest selektywna dla neuronów dynorfinowych prążkowia, zachowanie podczas biegania zwiększyło się podczas pierwszych tygodni 3 biegu, zamiast pierwszych tygodni 2 obserwowanych dla kontrolnych miotów. W wyraźnym kontraście myszy z nadekspresją ΔFosB głównie w neuronach prążkowia enkefalinowych biegało mniej niż ich kontrolne mioty podczas tygodni 2 i 3 biegu. Co ciekawe, dwie linie badanych tu myszy transgenicznych wykazują również różne reakcje behawioralne na leki uzależniające. Natomiast nadekspresja ΔFosB w neuronach dynorfinowych zwiększa nagradzające działanie kokainy i morfiny (Kelz i wsp., 1999; Nestler i wsp., 2001), nadekspresja ΔFosB przede wszystkim w neuronach enkefalinowych nie zmienia satysfakcjonujących efektów tych leków.

Przeciwny wpływ na zachowanie podczas biegania obserwowany w dwóch liniach myszy można wyjaśnić obwodem różnicowym tych dwóch odrębnych subpopulacji neuronów prążkowia. Więcej niż 90% neuronów prążkowia to neurony średniej kolczastej projekcji, które wykorzystują GABA jako neuroprzekaźnik. Około połowa tych neuronów wykazuje również wysoki poziom dynorfiny i substancji P (i do pewnego stopnia D1 receptor dopaminy) (Gerfen i in., 1990; Le Moine i in., 1991) i projektuj bezpośrednio do śródmózgowia. Druga połowa wyraża wysoki poziom enkefaliny (i D2receptor dopaminy) (Gerfen i in., 1990; Le Moine i in., 1990) i projektować pośrednio do śródmózgowia poprzez globus blady i jądro podwzgórza. Aktywacja szlaku bezpośredniego zwiększa ruchliwość, podczas gdy aktywacja szlaku pośredniego zmniejsza ruchliwość. Zatem wzajemne zmiany w zachowaniu podczas pracy wykazane przez dwie linie ΔFosBmyszy eksprymujące w tych eksperymentach mogą odzwierciedlać ΔFosBindukowane zmianami w pobudliwości ścieżki bezpośredniej i pośredniej. Wzdłuż tych linii interesujące jest spekulowanie, że zmniejszenie przebiegu koła zaobserwowano u myszy z nadekspresją ΔFosB głównie w neuronach enkefalinowych może być zgodne z faktem, że leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji, które zmniejszają aktywność lokomotoryczną, indukują ΔFosB selektywnie w obrębie tej subpopulacji neuronalnej (Hiroi i Graybiel, 1996; Atkins i in., 1999).

Docelowe geny regulowane przez ΔFosB

Efekty ΔFosB na funkcję neuronalną przypuszczalnie pośredniczy regulacja innych genów. Biorąc pod uwagę, że wiele genów zawiera miejsca konsensusowe dla kompleksów AP-1 w ich regionach promotorowych, jest prawdopodobne, że działania ΔFosB na neurony wiążą się złożone efekty na wiele genów. Dotychczas zidentyfikowano tylko kilka. Podjednostka receptora glutaminianowego AMPA 2 (GluR2) jest zwiększona przez ΔFosB w jądrze półleżącym, efekt niewidoczny w prążkowiu grzbietowym (Kelz i wsp., 1999). Kinaza zależna od cykliny 5 (Cdk5) jest regulowana w górę zarówno w jądrze półleżącym, jak i w prążkowiu grzbietowym (Bibb i wsp., 2001). Efekty te mogą być mediowane przez miejsca AP-1 obecne w regionach promotora tych genów (Brene i in., 2000; Chen i wsp., 2000). Oczekuje się, że regulacja GluR2 zmieni elektryczną pobudliwość neuronów prążkowia poprzez zmianę wrażliwości receptora AMPA. Regulacja Cdk5 może również zmienić pobudliwość tych neuronów poprzez ścieżkę obejmującą fosfoproteinę 32 regulowaną dopaminą i cAMP, która jest bardzo wzbogacona w neurony prążkowia średnie kolczaste (Brene i in., 1994; Bibb i wsp., 1999). Konieczne są jednak dalsze prace, aby zidentyfikować precyzyjne ścieżki molekularne, którymi ΔFosB, poprzez zmiany w ekspresji innych genów, zmienia stan funkcjonalny neuronów prążkowia dynorfiny i enkefaliny.

wnioski

Odkrycia, że ​​podobne adaptacje molekularne występują w jądrze półleżącym w sytuacjach nagradzania naturalnego i wywołanego przez narkotyki, sugerują, że powszechne mechanizmy neurobiologiczne mogą kontrolować oba rodzaje nagradzających zachowań. Jednym z podstawowych podobieństw między tymi zachowaniami jest ich uzależniająca natura. ΔFosB jest indukowany przez oba zachowania i wzmacnia oba zachowania, gdy są niezależnie nadeksprymowane w neuronach dynorfinowych prążkowia. Być może ΔFosBwyrażony w tych neuronach uwrażliwia obwód nerwowy związany z kompulsywnym zachowaniem. Chociaż spekulacyjna, rosnąca wiedza o ΔFosB sugeruje, że lub różne szlaki molekularne, które reguluje, mogą być odpowiednim celem rozwoju terapii farmakologicznych w szeregu zaburzeń. Przykładami mogą być kompulsywne zachowania, w tym nie tylko uzależnienie od narkotyków, ale także zaburzenia odżywiania, patologiczny hazard, nadmierne ćwiczenia, a może nawet zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne.

Poprzednia sekcjaNastępny rozdział

Przypisy

  • Otrzymano Styczeń 29, 2002.
  • Wersja otrzymała czerwiec 11, 2002.
  • Zaakceptowano czerwiec 12, 2002.
  • Praca ta była wspierana przez Szwedzką Radę ds. Badań (03185, 11642 i 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), National Institute on Drug Abuse i National Institute on Aging. Dziękujemy Karin Pernold i Karin Lundströmer za doskonałą pomoc techniczną.
  • Korespondencję należy kierować do Stefana Brené, Departament Neurologii, Karolinska Institutet, Sztokholm, S-171 77 Sweden. E-mail: [email chroniony].
  • Copyright © 2002 Society for Neuroscience

Poprzednia sekcja

 

LITERATURA

    1. American Psychiatric Association

(1994) Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

    1. Atkins JB,
    2. Chlan-Fourney J,
    3. Nye HE,
    4. Hiroi N,
    5. Carlezon WA Jr.,
    6. Nestler EJ

(1999) Indywidualna indukcja ΔFosB przez powtarzane podawanie typowych leków przeciwpsychotycznych w porównaniu do atypowych. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

    1. Belke TW

(1997) Uruchamianie i odpowiadanie wzmocnione możliwością uruchomienia: efekt czasu trwania wzmocnienia. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. Huganir RL,
    12. Hemmings HC Jr.
    13. Nairn AC,
    14. Greengard P

(1999) Fosforylacja DARPP-32 przez Cdk5 moduluje sygnalizację dopaminy w neuronach. Nature 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

(2001) Wpływ przewlekłej ekspozycji na kokainę regulowany jest przez białko neuronowe Cdk5. Natura 410: 376-380.

CrossRefMedline

    1. Brene S,
    2. Lindefors N,
    3. Ehrirch M,
    4. Taubes T,
    5. Horiuchi A,
    6. Kopp J,
    7. Hala H,
    8. Sedvall G,
    9. Greengard P,
    10. Persson H

(1994) Ekspresja mRNA kodujących ARPP-16 / 19, ARPP-21 i DARPP-32 w tkance ludzkiego mózgu. J Neurosci 14: 985 – 998.

Abstrakcyjny

    1. Brene S,
    2. Messer C,
    3. Okado H,
    4. Hartley M,
    5. Heinemann SF,
    6. Nestler EJ

(2000) Regulacja aktywności promotora GluR2 przez czynniki neurotroficzne poprzez element tłumiący neuron ograniczający. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

    1. Chapman CL,
    2. De Castro JM

(1990) Działające uzależnienie: pomiar i powiązane cechy psychologiczne. J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) Przewlekłe antygeny związane z Fos: stabilne warianty ΔFosB indukowane w mózgu za pomocą przewlekłych terapii. J Neurosci 17: 4933-4941.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Zwierzęta transgeniczne z indukowalną, ukierunkowaną ekspresją genów w mózgu. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Indukcja kinazy zależnej od cykliny 5 w hipokampie przez przewlekłe napady drgawkowe: rola ΔFosB. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T.

(1992) Wrażliwa detekcja mRNA przy użyciu nieutrwalonej tkanki: połączona radioaktywna i nieradioaktywna hybrydyzacja histochemiczna in situ. Histochemia 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L.

(1989) Charakterystyka genu prodynorfiny szczura. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Freed CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Regionalny metabolizm dopaminy w mózgu: marker prędkości, kierunku i postawy poruszających się zwierząt. Science 229: 62 – 65.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Furst DM,
    2. Germone K.

(1993) Negatywne uzależnienie u biegaczy i ćwiczących mężczyzn i kobiet. Percept Mot Skills 77: 192 – 194.

Medline

    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.
    7. Sibley DR

(1990) D1 i D2 regulowana przez receptor dopaminy ekspresja genów neuronów striatonigralnych i striatopallidalnych. Science 250: 1429 – 1432.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Nietypowe i typowe leczenie neuroleptyczne indukuje różne programy ekspresji czynnika transkrypcyjnego w prążkowiu. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Zmutowane myszy FosB: utrata przewlekłej indukcji kokainy białek związanych z Fos i zwiększona wrażliwość na psychomotoryczne i nagradzające efekty kokainy. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Ye H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Istotna rola genu fosB w molekularnych, komórkowych i behawioralnych działaniach przewlekłych napadów drgawkowych. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D.

(1987) Wpływ dobrowolnego ćwiczenia na zachowanie na otwartym polu i na agresję u szczura z samoistnym nadciśnieniem (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

    1. Hope BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Leczenie przewlekłego napadu elektrowstrząsowego (ECS) powoduje ekspresję długotrwałego kompleksu AP-1 w mózgu o zmienionym składzie i charakterystyce. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

Abstrakcyjny

    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Self DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Indukcja długotrwałego kompleksu AP-1 złożonego ze zmienionych białek podobnych do Fos w mózgu przez przewlekłe leczenie kokainą i innymi przewlekłymi metodami. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

    1. Iversen IH

(1993) Techniki ustalania harmonogramów z kołami działającymi jako wzmocnienie u szczurów. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Ostre i przewlekłe leczenie amfetaminą w różny sposób reguluje poziomy informacyjnego RNA neuropeptydu i immunoreaktywność Fos w neuronach prążkowia szczura. Neuroscience 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Ekspresja czynnika transkrypcyjnego ΔFosB w mózgu kontroluje wrażliwość na kokainę. Natura 401: 272-276.

CrossRefMedline

    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neurobiologia uzależnienia. Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Ekspresja genu receptora dopaminy przez neurony enkefalinowe w przodomózgowiu szczura. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Charakterystyka fenotypowa neuronów prążkowia szczura wyrażających gen receptora dopaminy D1. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Parowanie charakterystycznej komory z następstwem działania kół zapewnia warunkową preferencję miejsca. Apetyt 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Zmiany na poziomie sieci w ekspresji indukowalnych białek Fos-Jun w prążkowiu podczas przewlekłego leczenia i odstawienia kokainy. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: molekularny mediator długoterminowej plastyczności neuronalnej i behawioralnej. Brain Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Self DW

(2001) ΔFosB: trwały przełącznik molekularny dla uzależnienia. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Indukcja przewlekłych antygenów związanych z Fos w mózgu szczura przez przewlekłe podawanie morfiny. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstrakcyjny

    1. Nye HE,
    2. Hope BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Badania farmakologiczne dotyczące regulacji przewlekłego indukowania antygenu związanego z FOS przez kokainę w prążkowiu i jądrze półleżącym. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Mózg szczura o współrzędnych stereotaktycznych, Ed 3. (Academic, Sydney).

Wyszukaj w Google Scholar

    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) Parkinsonizmowi MPTP towarzyszy trwała ekspresja białka podobnego do ΔFosB w szlakach dopaminergicznych. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Pomiar i znaczenie negatywnego uzależnienia u biegaczy. West J Nurs Res 11: 548 – 558.

BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Informacyjne RNA cholecystokininy i hydroksylazy tyrozynowej w neuronach szczurzego śródmózgowia: badania koegzystencji peptyd / monoamina z zastosowaniem hybrydyzacji in situ w połączeniu z immunocytochemią. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Lewis podatny na uzależnienia, ale nie szczury Fischer rozwijają kompulsywne bieganie, które zbiega się z obniżeniem poziomu indukowalnego czynnika wzrostu nerwu B i pochodzącego od neuronów receptora sierocego 1. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Bieganie i kokaina zarówno zwiększają mRNA dynorfiny w przyśrodkowym skorupie ogoniastej. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA.

(1995) Pozakomórkowa dopamina w jądrze półleżącym szczura podczas biegu na bieżni. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Żurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktywacja mysich komórek T pomocniczych indukuje obfitą syntezę mRNA preproenkefaliny. Science 232: 772 – 775.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

artykuły cytujące ten artykuł

  • Zachowawcze i strukturalne reakcje na przewlekłą kokainę wymagają pętli sprzężenia zwrotnego angażującej {Delta} FosB i kinazę białkową zależną od wapnia / kalmoduliny II w powłoce Nucleus Accumbens Journal of Neuroscience, 6 March 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Ustawa o przyznawaniu nagród w zakresie ochrony środowiska naturalnego i lekarstw w sprawie wspólnych mechanizmów plastyczności nerwowej z {Delta} FosB jako kluczowym mediatorem Journal of Neuroscience, 20 February 2013, 33 (8): 3434-3442
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Abstrakcyjny
  • Pełny tekst
  • Pełny tekst (PDF)
  • Potencjalne tłumaczenie kliniczne modeli bezczynności młodych gryzoni w celu zbadania początku otyłości u dzieci American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1 sierpnia 2012, 303 (3): R247-R258
  • Poprawiona pamięć robocza po nowych kombinacjach aktywności fizycznej i poznawczej Neurorehabilitacja i naprawa nerwów, 1 June 2012, 26 (5): 523-532
  • Dobrowolne ćwiczenia zwiększają odporność na leptynę indukowaną dietą niezależną od otyłości Endokrynologia, 1 Lipiec 2011, 152 (7): 2655-2664
  • Wzbogacenie środowiska sprzyja stresowi i odporności na porażkę społeczną dzięki infralimbicznej ścieżce neuroanatomicznej zależnej od kory Journal of Neuroscience, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
  • W poszukiwaniu genów mamusi: prawda i konsekwencje w genetyce behawioralnej Science, Technology & Human Values, 1 marca 2010, 35 (2): 200–243
  • Transkrypcyjne mechanizmy uzależnienia: rola {delta} FosB Transakcje filozoficzne Royal Society B: Biological Sciences, 12 October 2008, 363 (1507): 3245-3255
  • Wpływ {Delta} FosB w Nucleus Accumbens na naturalne zachowania związane z nagrodami Journal of Neuroscience, 8 October 2008, 28 (41): 10272-10277
  • Przewlekły stres psychoemotyczny wpływa na regulację transmisji GABA w prążkowiu za pośrednictwem receptora kanabinoidowego Journal of Neuroscience, 16 Lipiec 2008, 28 (29): 7284-7292
  • {Delta} FosB w Nucleus Accumbens reguluje wzmocnione pożywienie zachowanie instrumentalne i motywację Journal of Neuroscience, 6 September 2006, 26 (36): 9196-9204
  • Regulacja stabilności [Delta} FosB przez fosforylację. Journal of Neuroscience, 10 May 2006, 26 (19): 5131-5142
  • Neurobiologia myszy wybranych do wysoce dobrowolnego działania kołowego Biologia integracyjna i porównawcza, 1 czerwiec 2005, 45 (3): 438-455