Narkomania jako patologia stopniowanej neuroplastyczności (2007)

Neuropsychofarmakologia (2008) 33, 166-180; doi: 10.1038 / sj.npp.1301564; opublikowane online 5 września 2007

Peter W. Kalivas1 i Charles O'Brien2

  1. 1Wydziały Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA
  2. 2Department of Psychiatry, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

Korespondencja: Dr P Kalivas, Departamenty Neuronauki, Uniwersytet Medyczny w Karolinie Południowej, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel .: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-mail: [email chroniony]

Abstrakcyjny

 

Używanie leków uzależniających może ewoluować od kontrolowanego użycia społecznego do kompulsywnego nawracającego zaburzenia charakteryzującego uzależnienie. To przejście do uzależnienia wynika z podatności genetycznej, rozwojowej i socjologicznej, w połączeniu z farmakologicznie indukowaną plastycznością w obwodach mózgowych, która wzmacnia uczone zachowania związane z lekami, kosztem adaptacyjnego reagowania na naturalne nagrody. Postępy dokonane w ciągu ostatniego dziesięciolecia pozwoliły zidentyfikować obwody mózgowe najbardziej podatne na zmiany wywołane przez leki, a także wiele powiązanych podstaw molekularnych i morfologicznych. Ta rosnąca wiedza przyczyniła się do poszerzenia wiedzy o tym, w jaki sposób leki wykorzystują normalny obwód do uczenia się, aby stworzyć patologię uzależnienia, o czym świadczy mimowolna aktywacja obwodów nagród w odpowiedzi na sygnały związane z lekami i jednoczesne doniesienia o pragnieniu narkotykowym. To nowe zrozumienie zapewnia bezprecedensowe potencjalne możliwości dla nowych celów farmakoterapeutycznych w leczeniu uzależnień. Wydaje się, że plastyczność jest powiązana z ogólnym zjawiskiem uzależnienia, a także zmianami wywołanymi przez uzależnienie od określonej klasy uzależniających leków. Odkrycia te stanowią również podstawę do obecnego zrozumienia uzależnienia jako przewlekłej, nawracającej choroby mózgu ze zmianami, które utrzymują się długo po ostatnim zastosowaniu leku. Tutaj opisujemy neuroplastyczność w obwodach mózgowych i funkcje komórek indukowane przez uzależniające leki, które są uważane za podstawę kompulsji do wznowienia przyjmowania leków i omawiają, w jaki sposób ta wiedza powoduje eksplorację i testowanie nowych terapii uzależnień.

Narkomania jest tradycyjnie niedoceniana jako choroba zakorzeniona w neuropatologii (O'Brien, 2003). Perspektywa, że ​​osoby uzależnione od narkotyków powinny po prostu uwolnić się od autodestrukcyjnych zachowań uzależnionych od narkotyków, odwróciła uwagę społeczeństwa od traktowania nadużywania narkotyków jako przewlekłego schorzenia medycznego. Ostatnie lata badań nad 20 dały jasno do zrozumienia, że ​​uzależnienie od narkotyków opiera się na patologicznych zmianach w funkcjonowaniu mózgu wywołanych powtarzającą się farmakologiczną obrazą obwodów mózgu, które regulują sposób, w jaki osoba interpretuje i reaguje behawioralnie na bodźce o znaczeniu motywacyjnym. Tak więc, uzależniające leki silnie oddziałują i zmieniają obwody mózgowe, które pozwalają nam uczyć się i behawioralnie dostosowywać się do ważnych bodźców środowiskowych, bez względu na to, czy chodzi o najlepsze podejście do nagród, takich jak jedzenie czy seks, czy unikanie niebezpiecznych sytuacji (Kelley, 2004; Everitt i Robbins, 2005). Zmieniając motywacyjny zespół obwodów, uzależniające leki osłabiają rozwój strategii behawioralnych w stosunku do bodźców biologicznych na rzecz stopniowego zwiększania orientacji zachowań w kierunku strategii poszukiwania i przyjmowania narkotyków (Kalivas i Volkow, 2005). Co ważne, zmiany te są długotrwałe i obecnie nie są łatwo odwracane (Hyman i wsp, 2006).

Współczesna definicja uzależnienia została po raz pierwszy ustalona w DSM IIIR przez American Psychiatric Association w 1987 (APA, 1987). Obraz kliniczny charakteryzuje się kompulsywnym zażywaniem narkotyków, którego nie można w pełni kontrolować. Tolerancja i objawy odstawienia mogą być obecne, ale niekoniecznie sygnalizują uzależnienie. Przeciwnie, podstawowe elementy składają się z trwałych i powtarzających się zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków kosztem dążenia do normalnych korzyści. Definicja zakładała, bez wyraźnych dowodów w 1987, że istnieje "podstawowy" syndrom uzależnienia, który mogą produkować farmakologicznie różnorodne narkotyki. W niniejszym przeglądzie przedstawiamy obecnie dostępne dowody, aby opisać ten zespół rdzeniowy jako neuropatologię molekularną i obwodową pod względem motywacji. Z tej perspektywy uzależnienie jest patologią w mechanizmach neuroplastyczności mózgu, które są wykorzystywane do ustalenia adaptacyjnej hierarchii zachowań zapewniających przetrwanie. Tak więc, trwała neuroplastyczność indukowana przez lek stwarza nieprzystosowawczą orientację w środowisku, która przejawia się jako dwie główne cechy uzależnienia, (1) upośledzona zdolność do regulowania napędu w celu uzyskania i stosowania leków (tj. Nawrotu) i (2) zredukowanego napędu aby uzyskać naturalne nagrody.

Na górze strony

NEUROPLASTYCZNOŚĆ I ETAPY DODATKU

W tym przeglądzie neuroplastyczność zostanie operacyjnie podzielona na dwie kategorie: po pierwsze, względnie przejściowe zmiany w funkcjonowaniu neuronów, które trwają od godzin do tygodni abstynencji lekowej, a po drugie, względnie stabilne zmiany trwające od tygodni do stosunkowo trwałych zmian. Przejściowa neuroplastyczność odpowiada niezbędnym zmianom, które poprzedzają rozwój nowego zachowania, podczas gdy stabilna neuroplastyczność odpowiada stabilnej informacji, która jest pobierana w celu kierowania wykonywaniem wyuczonych zachowań. W przypadku uzależnienia etapy te są ogólnie opisywane jako rozwijające się uzależnienie (tj. Uczenie się uzależnienia) i względnie stabilny stan wysokiej podatności na nawrót po zaprzestaniu zażywania narkotyków. Rozwój uzależnienia jest zazwyczaj osiągany poprzez wielokrotne społeczne stosowanie leku i obejmuje wiele względnie krótkotrwałych zmian w chemii i fizjologii mózgu, opartych w dużej mierze na farmakologii molekularnej samego leku (Nestler, 2005). W Rysunek 1aten etap jest określany jako wykorzystanie społeczne. Drugi etap jest wykonywany przez powtarzające się zniewagi narkotykowe i opiera się na trwałych zmianach w fizjologii synaptycznej obwodów mózgowych, regulujących poznawcze i emocjonalne reagowanie na ważne bodźce środowiskowe. Zilustrowano to w Rysunek 1a jako dwie fazy nawrotu. Pierwsza faza nawrotu definiowana jest jako reglamentowany nawrót, drugi jako nawrót kompulsywny. Regulowany nawrót odnosi się do względnie deklaratywnego procesu decyzyjnego, w wyniku którego uzależniony świadomie decyduje się na nawrót choroby. Na przykład osoba może dokonać wyboru między pomaganiem dziecku w odrabianiu prac domowych lub wypiciu kieliszka wina. Na tym etapie uzależniony często dokonuje właściwego społecznie wyboru. W nawrocie kompulsywnym uzależniony nie dokonuje świadomego wyboru. Na przykład, chociaż pomoc swojemu dziecku w odrabianiu prac domowych mogła być punktem porządku obrad na wieczór, ekspozycja na różne sygnały środowiskowe lub stresory, które dana osoba wiązała z powtarzającym się zażywaniem narkotyków, aktywizuje poszukiwanie narkotyków, a świadoma decyzja nigdy nie jest podejmowana, osoba automatycznie nawraca.

Rysunek 1.

Rysunek 1 - Niestety nie możemy zapewnić dostępnego alternatywnego tekstu do tego. Jeśli potrzebujesz pomocy w uzyskaniu dostępu do tego obrazu, skontaktuj się z help@nature.com lub z autorem

Ilustracja związku między neuroplastycznością, zmotywowanym uczeniem się, obwodem mózgu i etapami uzależnienia. (a) Fazy uzależnienia od rozwoju uzależnienia (wykorzystanie społeczne) do podatności na nawrót (przejście od regulacji do kompulsywności). Pokazano również proponowane zastosowanie farmakoterapii i farmakologii oraz interwencji behawioralnych. (b) Mapowanie normalnie zmotywowanych procesów uczenia się i odpowiedniego układu dopaminergicznego i glutaminergicznego na etapy uzależnienia.

Pełna figura i legenda (88K)Pobierz slajd Power Point (344 KB)

 

Oczywiście, kompulsywny nawrót jest cięższą fazą, która, jak zobaczymy, zawiera potencjalne neuropatologiczne cele dla rozwoju interwencji farmakoterapeutycznych. Jak pokazano na Rysunek 1, pod koniec tego przeglądu zaproponujemy, że w oparciu o neuropatologię kompulsywnego nawrotu będącą postacią stabilnej neuroplastyczności, główną rolą psychofarmakologii w leczeniu uzależnienia jest opracowanie leków, które promują reglamentację nad kompulsywnym nawrotem. Innymi słowy, wśród najcenniejszych farmakoterapii będą te, które ułatwiają aktywne podejmowanie decyzji, pozwalając uzależnionemu wybrać nie przyjmowanie leku. Z kolei przejście od rzutu regulowanego do społecznego lub do abstynencji najlepiej jest leczyć kombinacją farmakologii i interwencji behawioralnych, które wzmacniają i wspierają prawidłowe decyzje (Centonze i wsp, 2005). Na przykład interwencje behawioralne mogą sięgać od klasycznych podejść, takich jak trening wymierania i kognitywna terapia behawioralna, po znalezienie stałej pracy lub ponowne połączenie z bliskimi.

Etapy uzależnienia i etapy normalnej nauki o nagrodach

Rysunek 1b próbuje odwzorować nasze obecne rozumienie pamięci biologicznej i procesów uczenia się na etapy uzależnienia (Kelley, 2004; LaLumiere i Kalivas, 2006). Zatem nabywanie wspomnień i rozwijanie adaptacyjnych odpowiedzi behawioralnych na ważne bodźce określa się jako nabycie i odpowiada za społeczne zażywanie narkotyków. Odpowiednikiem regulowanego nawrotu jest odzyskiwanie deklaratywnych wspomnień, czyli wspomnień, które są zwerbalizowane i wykorzystywane w świadomym podejmowaniu decyzji. Wreszcie nawrót kompulsyjny można uznać za równoważny z nawykami lub wspomnieniami proceduralnymi. Odzyskiwanie pamięci proceduralnych nie jest zwerbalizowane i prowadzi do nieświadomej realizacji adaptacyjnych zachowań motorycznych. Te zachowania są dobrze opanowane i przebiegają najskuteczniej bez podejmowania bieżących decyzji (np. Jazda na rowerze lub otwieranie drzwi lodówki, gdy są głodne).

W ciągu ostatniego dziesięciolecia osiągnięto znaczne postępy w zrozumieniu podstawowych obwodów mózgowych i neuroprzekaźników, odgrywających kluczowe role w nabywaniu pamięci motywacyjnych i wyuczonych zachowań. Co ciekawe, znaczna część tej wiedzy została poddana procesowi wielokrotnego odkrywania między badaczami badającymi mechanizmy normalnego uczenia się motywowanego a tymi, którzy badają uzależnienie od narkotyków jako patologię w normalnym uczeniu się. Rysunek 1b ilustruje, jak kluczowe obwody mózgowe i odpowiadające im neurotransmitery mapują na etapy uzależnienia. W ten sposób uczenie się uzależnienia przez społeczne zażywanie narkotyków w sposób krytyczny obejmuje komórki dopaminy w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA), które uwalniają dopaminę do kory przedczołowej (PFC), jądra migdałowatego i jądra półleżącego (NA) (Berridge i Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Wise, 2004; Jones i Bonci, 2005). Jedna rozsądna sekwencja wspierana przez modele zwierzęce jest taka, że ​​poszukiwanie narkotyków staje się dobrze poznane, powstaje zależność zachowania się od projekcji glutaminergicznych od PFC do NA (Pierce i Kalivas, 1997; Kardynał i Everitt, 2004; wilk i wsp, 2004). Tak więc regulowany nawrót silnie zależy od odzyskiwania związanych z narkotykami wspomnień i integracji tych deklaratywnych wspomnień przez projekcje glutaminergiczne od PFC do NA. Podczas gdy glutaminian w dalszym ciągu odgrywa dominującą rolę w kompulsywnym nawrocie w tym modelu, obwód glutaminergiczny przechodzi od bardziej deklaratywnego, wykonawczego obwodu przedczołowego do obwodu nawyku, obejmującego klasyczne generatory korowo-prążkato-thalamiczne, oraz wspomnienia procedur, które napędzają nieświadome zaangażowanie dobrze wyuczone zachowania (Barnes i wsp, 2005; Everitt i Robbins, 2005).

Pozostała część tego przeglądu obejmuje głębsze przeanalizowanie neuroplastyczności leżącej u podstaw etapów uzależnienia oraz integrację tej neuroplastyczności z perspektywami rozwoju nowych leków dla osób uzależnionych przechodzących od kompulsywnego do regulowanego nawrotu.

Na górze strony 

PRZEJĘCIE DODATKU POPRZEZ POWTARZANE NARAŻENIE NA LEKI

Jak określono w Rysunek 1powtarzane przyjmowanie leków (społeczne zażywanie narkotyków) obejmuje powtarzalne uwalnianie dopaminy z komórek w VTA do PFC, kompleksu prążkowia (w tym NA) i ciała migdałowatego. Obwód ten jest zilustrowany w Rysunek 2a. Akin z istotnymi bodźcami biologicznymi o charakterze motywacyjnym, wszystkie uzależniające leki zwiększają uwalnianie dopaminy w tym obwodzie, chociaż za pomocą różnych molekularnych mechanizmów działania (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Ten związek między zwiększoną transmisją dopaminy i zachowaniami edukacyjnymi w celu uzyskania nagrody doprowadził do zrozumienia, że ​​uwalnianie dopaminy jest kluczowym wydarzeniem ułatwiającym uczenie się. Tak więc wiele badań wykazuje, że hamowanie transmisji dopaminy zmniejsza motywację i uczenie się, podczas gdy stymulowanie dopaminy zazwyczaj sprzyja nabywaniu wyuczonych zachowań. Ujawniono, że uwalnianie dopaminy nasącza wydarzenie znaczeniem, tworząc wewnętrzne poczucie, że jest to stosunkowo ważne wydarzenie wymagające rozwinięcia odpowiedzi behawioralnej (Berridge i Robinson, 1998). Istnieją ważne rozróżnienia między dopaminą uwalnianą przez uzależniające leki vs bodźce środowiskowe istotne z punktu widzenia motoryzacji, a te rozróżnienia są uważane za kluczowe dla rozwoju regulowanego i kompulsywnego poszukiwania narkotyków.

Rysunek 2.

Rysunek 2 - Niestety nie możemy zapewnić dostępnego alternatywnego tekstu do tego. Jeśli potrzebujesz pomocy w uzyskaniu dostępu do tego obrazu, skontaktuj się z help@nature.com lub z autorem

Kortykolimbiczne szlaki dopaminergiczne i hipotetyczne porównanie uwalniania dopaminy indukowane przez motywacyjnie ważne biologiczne bodźce i uzależniające leki. (a) Obwód kortykolimbiczny regulujący poszukiwanie narkotyków, w tym unaczynienie dopaminergiczne od VTA, do PFC, podstawy jądra migdałowatego (BLA) i NA; projekcje glutaminergiczne od PFC i BLA do jądra półleżącego; Projekcja GABAergiczna / peptydergiczna od NA do VP. (b) Opierając się głównie na literaturze dotyczącej mikrodializy, hipotetyczne zmiany w uwalnianiu dopaminy w odpowiedzi na ważne biologiczne bodźce (bodźce nagradzające lub awersyjne) vs podawanie uzależniających leków. Należy zauważyć, że leki wywołują więcej uwalniania dopaminy przez dłuższy okres czasu, a po wielokrotnym podawaniu (zielone strzałki) tolerancja nie rozwija się w wywołane lekiem uwalnianie dopaminy.

Pełna figura i legenda (69K)Pobierz slajd Power Point (254 KB)

 

Rysunek 2b ilustruje dwa główne rozróżnienia między uwalnianiem dopaminy po motywacyjnych bodźcach biologicznych vs po ekspozycji na uzależniający lek. Po pierwsze, uwalnianie dopaminy za pomocą leków uzależniających ma większą amplitudę i czas trwania niż można osiągnąć dzięki mechanizmom fizjologicznym. Mówiąc najprościej, farmakologia farmakologiczna stymuluje uwalnianie dopaminy poza granice fizjologiczne, przezwyciężając normalne mechanizmy homeostatyczne kontrolowania uwalniania dopaminy. Na przykład, psychostymulanty typu amfetaminy hamują eliminację dopaminy z synaps, aw niektórych przypadkach sprzyjają presynaptycznemu uwalnianiu dopaminy (Seiden i wsp, 1993), podczas gdy inne leki, takie jak nikotyna lub opioidy, wpływają na regulację sprzężenia zwrotnego komórek dopaminy, powodując wzrost aktywności komórek dopaminy. Tak więc, nikotyna promuje ekscytującą transmisję glutaminianu w VTA, podczas gdy opioidy zmniejszają hamujące uwalnianie GABA na neuronach dopaminowych (Nader i van der Kooy, 1997; Laviolette i van der Kooy, 2004; Pierce i Kumaresan, 2006). Druga główna różnica widoczna w Rysunek 2b między wywołanym lekiem uwalnianiem dopaminy a wywołanym przez bodźce biologiczne, jest to, że tolerancja rozwija się do uwalniania dopaminy przez biologiczne bodźce, podczas gdy uzależniające leki uwalniają dopaminę za każdym razem, gdy lek jest przyjmowany. U osób z przewlekłymi chorobami wymagane jest zwiększone dawkowanie z powodu tolerancji, ale przy wystarczającej dawce niezawodnie występuje wzrost dopaminy. Wyjątkiem od tej reguły jest uzależnienie od środków psychostymulujących typu amfetaminy, które może powodować krótkotrwałe wyczerpywanie się dopaminy i długotrwałych użytkowników środków stymulujących, którzy zgłosili skrajną niewrażliwość lub tolerancję na działanie aktywujące leku poprzez nieznane dotąd mechanizmy (Martinez i wsp, 2007). Tak więc, w przypadku nagród biologicznych, gdy osoba nauczy się najbardziej wydajnego zachowania w celu uzyskania nagrody, uwalnianie dopaminy w celu ułatwienia dalszej nauki nie jest konieczne i nie występuje (Deutch i Roth, 1990; Schultz, 2004). Jednak ważne jest, aby pamiętać, że dopamina nadal sygnalizuje nadejście nagrody przez uwarunkowane bodźce (Schultz, 1998). Na przykład, podczas gdy dostarczenie nagrody żywnościowej w odpowiedzi na kondycjonowaną sygnalizację może już nie aktywować transmisji dopaminy u wyszkolonego zwierzęcia, pojawienie się wskazówki, która wcześniej była związana z dostarczaniem pożywienia, zwiększy wypalanie komórek dopaminy, prawdopodobnie przygotowując zwierzę do zainicjowania adaptacyjnej żywności. - szukanie odpowiedzi. Tak więc, w zakresie parametrów fizjologicznych, dopamina spełnia dwie funkcje (1) w celu ułatwienia początkowej nauki adaptacyjnego reagowania na ważne bodźce, oraz (2) w celu uzyskania informacji potrzebnych do realizacji adaptacyjnej reakcji behawioralnej, gdy warunki środowiskowe przewidują, że żywność jest bliski. W przeciwieństwie do tego, każde uzależnienie od narkotyków wiąże się z dużym uwalnianiem dopaminy, co do którego można oczekiwać, że będzie promować nowe uczenie się (tj. Nowe związki między lekiem a środowiskiem) lub wzmocnić wcześniejsze uczenie się, a także nakierować uzależnionego na wykonać zachowanie szukające narkotyków (tj. nawrót). W modelach zwierzęcych sygnały mogą również zwiększać reakcję na stymulanty, w ten sposób wytwarzając sensybilizowaną odpowiedź na daną dawkę stymulanta. W ten sposób wielokrotne stosowanie leków uzależniających sprzyja zwiększaniu asocjacji między lekiem a wydarzeniami życiowymi, podczas gdy bodźce o znaczeniu biologicznym nie. Może to wyjaśniać, dlaczego powtarzające się stosowanie narkotyków powoduje, że zachowania poszukujące narkotyków wkraczają na wszystkie aspekty codziennego życia, gdy osoba staje się bardziej zależna.

Jak wskazano powyżej, różne leki nadużywania uwalniają dopaminę poprzez różne mechanizmy molekularne. Jednym z działań etanolu jest aktywacja endogennego układu opioidowego, tak, że jeśli receptory opiatów są blokowane przez antagonistę, takiego jak naltrekson, to wzrost ilości dopaminy wywołanej alkoholem nie występuje i nagroda jest zablokowana (Gonzales i Weiss, 1998). Tak więc behawioralne przejawy plastyczności u ludzi uzależnionych mogą się różnić w zależności od leku. Narkomani, na przykład, powtarzające się używanie narkotyków wytwarza wyraźną tolerancję z uwarunkowanymi sygnałami, powodującymi reakcje przeciwne lub podobne do wycofania (O'Brien, 1975; O'Brien i wsp, 1977). Wskaźniki narkotykowe u uzależnionych od kokainy wywołują głód kokainy i aktywację limbiczną (Childress i wsp, 1999) z towarzyszącym uwarunkowanym uwalnianiem dopaminy (Volkow i wsp, 2006). Ogólnie rzecz biorąc, u ludzi uzależnionych, tolerancja jest neuroadaptacją najczęściej obserwowaną nawet u osób uzależnionych od kokainy (O'Brien i wsp, 2006). Powoduje to zwiększenie dawek podawanych samodzielnie leków w celu uzyskania pierwotnie uzyskanych efektów działania leku.

Neuroplastyczność indukowana przez dopaminę Podstawowy rozwój nawrotu regulowanego i kompulsywnego

Kaskada sygnalizacyjna D1 i delta-FosB

 

Uwalnianie dopaminy przez ważne bodźce lub uzależniające leki powoduje zmiany w sposobie integracji neuro-przesyłu pobudzającego i hamującego. Efekty aktywacji receptora dopaminy są złożone i istnieją rozróżnienia między aktywacją podobnych do D1 vs Receptory D2-podobne w zależności od obecności pre- i postsynaptycznych miejsc w lokalnym obwodzie danego jądra. Istnieje wiele doskonałych recenzji opisujących aktualny stan wiedzy na temat sygnalizacji dopaminy, ponieważ dotyczy on uzależnienia i motywacji (Berke i Hyman, 2000; Nicola i wsp, 2000; El-Ghundi, 2007). Dla naszych celów Rysunek 3 ilustruje niektóre kluczowe zdarzenia wywołane bezpośrednio przez aktywację receptora D1, które są uważane za ważne czynniki poprzedzające rozwój trwałych zmian w fizjologii neuronów, które leżą u podstaw ustanowienia adaptacyjnych zachowań w przypadku zdarzeń o istotnej motywacji, a także nieprzystosowanych zachowań poszukujących narkotyków. Co ważne, ta kaskada sygnalizacyjna obejmuje zmiany w transkrypcji genów i remodelacji chromatyny, które uważa się za przejście od stosowania społecznego do reglamentowanego i kompulsywnego nawrotu. Zatem pobudzenie receptorów D1 w prążkowiu i korze zwiększa cAMP, zależną od cAMP kinazę białkową (PKA) i białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB), które promuje transkrypcję wielu genów zaangażowanych w uzależnienie, takich jak cfos, deltaFosB, Homer i preprodynorphin (Hurd i Herkenham, 1993; Nestler i wsp, 2001; McClung i Nestler, 2003; Benavides i Bibb, 2004). Co ważne, wzrost CREB w NA i, w mniejszym stopniu, VTA został powiązany ze zmniejszeniem wzmocnienia wywołanego lekami (Carlezon i wsp, 1998; Nestler, 2005). Chociaż nie wszystkie leki uzależniające wydają się zwiększać CREB w osoczu (Pandey i wsp, 2004), nadekspresja CREB w osoczu hamuje efekt nagradzania psychostymulantów, opioidów mu i nagród biologicznych, podczas gdy nadekspresja dominującego negatywnego mutanta CREB promuje nagrodę za lek (Barrot i wsp, 2002; Lu i wsp, 2003; McClung i Nestler, 2003). Co ciekawe, niektóre badania pokazują, że CREB jest niezbędny dla satysfakcjonujących efektów uzależniających leków i wzmocnienia biologicznego (Jin i wsp, 2005; Walters i wsp, 2005; Choi i wsp, 2006), stwarzając możliwość, że podczas gdy w przypadku zachowań zmotywowanych wymagana jest ostra regulacja CREB, powtarzana regulacja w górę CREB indukuje tolerancję na wzmacniające działanie bodźców nagradzających. Niektóre geny regulowane przez CREB, takie jak preprodynorphin, NAC-1 i Homer, niewątpliwie przyczyniają się do kompensacyjnego efektu zwiększającego CREB w celu zmniejszenia wartości nagrody za lek. Na przykład zwiększona dynorfina hamuje aktywność komórek dopaminy i presynaptyczne uwalnianie dopaminy (Carlezon i wsp, 1998; Chefer i wsp, 2000; Hyman i wsp, 2006), a wirusowa nadekspresja NAC-1 lub Homer1c w osoczu hamuje rozwój uczulonych zachowań motorycznych przez powtarzaną kokainę (Mackler i wsp, 2000; Szumliński i wsp, 2006). Co ważne, dwa z tych białek, preprodynorfina i NAC-1, wykazują trwałą regulację w abstynencji, co wskazuje na długotrwałe kompensacyjne hamowanie nagrody narkotykowej (Hurd i Herkenham, 1993; szach w persji i wsp, 1997). Niestety, jak szczegółowo omówiono poniżej, dewaluacja nagrody narkotykowej może również obejmować nagrody biologiczne.

Rysunek 3.

Rysunek 3 - Niestety nie możemy zapewnić dostępnego alternatywnego tekstu do tego. Jeśli potrzebujesz pomocy w uzyskaniu dostępu do tego obrazu, skontaktuj się z help@nature.com lub z autorem

Sygnalizacja zależna od receptora dopaminy D1 w komórkach kolczastych jądra półleżącego jest hipotetyczna jako podstawa przejścia z użycia społecznego do trwałej podatności na nawrót. Poprzez stymulację syntezy cAMP i ostatecznie fosforylując i aktywując regulator transkrypcji CREB, kaskada zmian w syntezie białek zachodzi poprzez indukcję dodatkowych regulatorów transkrypcji (np. C-Fos i ΔFosB). Ponadto indukowana jest synteza białek, które są ważnymi regulatorami kompensacyjnymi funkcji komórkowych i przyczyniają się do długotrwałej neuroplastyczności indukowanej lekami (patrz tekst do dyskusji na temat konkretnych białek).

Pełna figura i legenda (63K)Pobierz slajd Power Point (300 KB)

 

Spośród genów regulowanych przez CREB szczególnie interesujący okazał się wzrost regulatora transkrypcyjnego deltaFosB (Nestler i wsp, 2001). Wzrost wielu regulatorów transkrypcji i natychmiastowych wczesnych genów za pomocą uzależniających leków lub biologicznych bodźców motywacyjnych, takich jak cfos, Arc, Homer1a i narp, zmniejsza się po wielokrotnym narażeniu. Natomiast deltaFosB gromadzi się w końcowych polach dopaminy w korze i prążkowiu (Nestler i wsp, 2001; McClung i Nestler, 2003). Ta kumulacja występuje w odpowiedzi na przewlekłe podawanie wszystkich dotychczas przetestowanych leków, a także w odpowiedzi na powtarzające się bodźce stymulujące biologicznie. W związku z tym nagromadzenie deltaFosB jest prawdopodobnie kluczowe dla uczenia się i rozwijania ogólnie motywacji. W przypadku leków uzależniających, farmakologiczne lub genetyczne zakłócenia tej kaskady hamują rozwój pewnych form uzależnionych od uzależnienia zachowań plastycznych, takich jak wrażliwe zachowania motoryczne (Nestler i wsp, 2001; McClung i Nestler, 2003). Podobnie jak w przypadku genów regulowanych przez CREB, niektóre geny regulowane bezpośrednio przez deltaFosB mogą mieć charakter wyrównawczy i służyć ograniczeniu wzmocnienia leków, a być może także poszukiwanie narkotyków (Nestler, 2005). Zatem indukcja Cdk5 fosforyluje fosfatazę regulowaną dopaminą DARPP-32, zapobiegając w ten sposób jej fosforylacji i aktywacji przez PKA (Benavides i Bibb, 2004). Jednakże indukcja innych genów przez delta FosB prawdopodobnie sprzyja nagromadzeniu narkotyków, a większość badań wskazuje, że nadekspresja deltaFosB zwiększa nagrodę za lek (Kelz i wsp, 1999; Colby i wsp, 2003; Zachariou i wsp, 2006). Przykłady regulacji genu deltaFosB, które sprzyjałyby nagradzaniu narkotyków, obejmują indukcję GluR2 w skorupie nabłonka (Todtenkopf i wsp, 2006) i tłumienie ekspresji dynorfiny (Zachariou i wsp, 2006). Co ważne, indukcja delta FosB i produktów genów, które on reguluje, wydaje się być względnie przemijająca i normalizuje się podczas abstynencji. Dlatego też, chociaż ważne dla nabycia zachowań poszukujących narkotyków, sama deltaFosB nie jest przykładem stabilnej neuroplastyczności indukowanej lekami bezpośrednio pośredniczącej w wykonaniu nawrotu regulowanego lub kompulsywnego. Istotnie, jest to przejściowy charakter ekspresji deltaFosB, co czyni go idealnym kandydatem na białko pośredniczące w przejściu z użycia społecznego do nawrotowego zażywania narkotyków (Nestler i wsp, 2001). Odpowiednio, podczas gdy sama ekspresja genów regulowanych deltaFosB jest przejściowa, neuroplastyczność regulowana przez te geny może być wyjątkowo stabilna podczas abstynencji. Na przykład trwały wzrost gęstości dendrytycznej kręgosłupa odnotowano w komórkach kolczystych accumbens podczas przedłużonej abstynencji od chronicznego podawania psychostymulantów (Robinson i Kolb, 2004), a wzrost ten jest częściowo spowodowany przez stymulację deltaFosB Cdk5 (Norrholm i wsp, 2003).

Podsumowując, aktywacja kaskady sygnalizacyjnej D1, CREB i deltaFosB jest wyraźnie niezbędna do napędzania neuroplastyczności leżącej u podstaw motywacji biologicznej i rozwijania zachowań poszukujących narkotyków (Nestler, 2001; Hyman i wsp, 2006). Jednak rola adaptacji wywołanych przez leki w tej kaskadzie w zakresie poszukiwania narkotyków lub podatności na nawrót jest złożona. Na przykład krótkookresowa i trwała neuroplastyczność indukowana przez aktywację CREB jest najczęściej pokazana jako funkcja kompensująca w celu zmniejszenia transmisji dopaminy lub glutaminianu w osoczu, podczas gdy zwiększona deltaFosB reguluje ekspresję genu w sposób, który jest zarówno kompensacyjny (zwiększony Cdk5 ) i wspierające nagrodę za lek (zwiększony GluR2, zmniejszona dynorfina). Te dostosowania ogólnie zmniejszyłyby względną wartość motywacyjnych bodźców biologicznych, a to mogłoby pośrednio przyczynić się do trwałej podatności na nawrót do poszukiwania narkotyków. Tak więc, działając w sposób kompensacyjny, aby zdewaluować wszystkie nagrody, trwałe konsekwencje molekularne przejściowego wzmocnienia kaskady sygnalizacyjnej D1-CREB (np. Zwiększona dynorfina, NAC1 i Homer1c) promują poszukiwanie narkotyków na rzecz uzyskania korzyści biologicznych.

Mózgowy neurotroficzny regulator regulacji plastyczności synaptycznej w uzależnieniu

Inna zależna od dopaminy zmiana w syntezie białek, która wydaje się szczególnie ważna dla ustalenia fizjologicznej, jak również indukowanej lekiem neuroplastyczności, jest wzrostem neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF). BDNF jest w klasie wczesnych genów bezpośrednio regulowanych przez psychostymulator, w tym Arc, c-fos i zif / 268 (Dunais i McGinty, 1994; Moratalla i wsp, 1996). Jednak BDNF i Arc wydają się wyjątkowe, ponieważ ich mRNA jest silnie indukowane i transportowane do dendrytów przez aktywność komórkową (Steward i Worley, 2001). Szczególnie interesujące i wyraźnie odmienne od genów regulowanych przez deltaFosB, jak również inne geny zależne od aktywności, regulowane w górę przez psychostymulanty, trwałe zmiany w BDNF kumulują się wraz ze wzrostem okresów abstynencji (Grimm i wsp, 2003; Lu i wsp, 2004a; Filip i wsp, 2006). Ponadto stymuluje się receptory BDNF w jądrze migdałowatym, NA lub VTA (Horger i wsp, 1999; Lu i wsp, 2004b; Graham i wsp, 2007; Pu i wsp, 2006), podczas gdy mikroiniekcja BDNF w PFC hamuje poszukiwanie narkotyków (Berglind i wsp, 2007), co wskazuje, że podobnie jak aktywacja deltaFosB, BDNF służy ogólnej fizjologicznej roli we wspieraniu neuroplastyczności, która jest uzurpowana przez uzależniające leki, aby ostatecznie doprowadzić do nawrotu regulowanego i kompulsywnego.

BDNF jest dobrze znany z promowania form pobudzającej plastyczności synaptycznej, takich jak długoterminowe i późne fazy długotrwałego wzmacniania (LTP), a także promowania tworzenia dendrytycznych kręgosłupa (Bramham i Messaoudi, 2005). Mechanizmy leżące u podstaw tego, co jest ogólnie rzecz biorąc, wzmocnienia w transmisji ekscytacyjnej są zróżnicowane i obejmują zwiększenie dokowania pęcherzyków synaptycznych, zwiększenie uwalniania glutaminianu i promowanie postsynaptycznego przekazywania sygnałów przez NMDA. Biorąc pod uwagę te mechanizmy komórkowe, nie jest zaskakujące, że BDNF jest zaangażowany w neuroplastyczność leżącą u podstaw normalnych procesów uczenia się i pamięci. Jeśli chodzi o uzależnienie od narkotyków, BDNF pośredniczy w trwałym wzmacnianiu transmisji pobudzającej na komórkach dopaminy w VTA wywołanej powtarzanym podawaniem kokainy (Pu i wsp, 2006), wraz z uwalnianiem oreksyny (Borgland i wsp, 2006), może przyczynić się do ekscytujących serii obserwacji potencjalnego LTP w komórkach dopaminy VTA po jednorazowym podaniu leku uzależniającego (w celu przeglądu tych wyników oraz tego, w jaki sposób mogą one przyczynić się do indukcji trwałych postaci neuroplastyczności, które stanowią podstawę nawrotu, patrz Jones i Bonci, 2005). Co istotne, poziom BDNF w VTA, a także NA i ciało migdałowate, stopniowo wzrasta podczas abstynencji (Grimm i wsp, 2003). Uważa się, że ten progresywny wzrost leży u podstaw stopniowego wzrostu poszukiwania narkotyków, które ma miejsce podczas odstawienia kokainy, co może częściowo nastąpić poprzez zwiększenie ekspresji receptora dopaminy D3 (Guillin i wsp, 2001; Le Foll i wsp, 2005). Fakt, że BDNF jest podwyższony przez ostre podawanie leku, a także pozostaje podwyższony w niektórych obszarach mózgu po przedłużonej abstynencji, oznacza to białko jako stabilny kandydat na neuroplastyczność, który może przyczyniać się zarówno do zdobywania poszukiwanie narkotyków, jak i do egzekwowania poszukiwaniem narkotyków po rozszerzeniu. okresy abstynencji.

Neuroplastyczność przejściowa związana z Molecular Site of Drug Action

Opisano również inne względnie przejściowe postacie neuroplastyczności indukowane przez uzależniające leki. Jednakże, w przeciwieństwie do szlaku sygnalizacji D1-CREB-deltaFosB, te zdarzenia sygnalizacyjne są bardziej specyficzne dla poszczególnych leków. Na przykład zmiany w transporterach dopaminy wiążą się z psychostymulantami podobnymi do amfetaminy (Daws i wsp, 2002), Zmiany receptora GABA-A odnotowano po przewlekłym alkoholu (Charlton i wsp, 1997), a nikotyna powoduje odczulenie receptorów nikotynowych (Mansvelder i McGehee, 2000). Te specyficzne dla leku zmiany przyczyniają się do istotnych narkomanii uzależnienia od każdego leku, w szczególności syndromy wycofania zawierają cechy charakterystyczne unikatowe dla każdej klasy leków. Ponadto, zmiany specyficzne dla leku wpływają na obwody krytyczne dla normalnej nagrody i uczenia się leku. Ogólnie rzecz biorąc, efekty specyficzne dla leku wykraczają poza zakres niniejszego przeglądu, który koncentruje się na tym, co wydaje się być powszechnymi cechami plastyczności mózgu, które są udziałem większości lub wszystkich narkotyków, a także ogólnie rzecz biorąc, są również dzielone z motywacyjnymi bodźcami biologicznymi.

Podsumowanie neuroplastyczności leżącej u podstaw nabywania narkotyków i przechodzenia z użycia narkotyków społecznych do reżimu regulowanego i kompulsywnego

Rysunek 4 ilustruje różne czasowe kategorie neuroplastyczności związane z wielokrotnym stosowaniem leków uzależniających i późniejszą abstynencją. Należy zauważyć, że eksperymenty przeprowadzane z powtarzanym podawaniem środka psychostymulującego, aw mniejszym stopniu z opioidami, dostarczają większości informacji leżących u podstaw wzorów Rysunek 4a. Zaproponowano trzy ogólne kategorie. Pierwsza kategoria obejmuje indukcję genów zależnych od aktywności poprzez ostre podanie i rozwój tolerancji na tę indukcję po wielokrotnym podawaniu. Białka w tej kategorii obejmują c-fos, Arc, Homer1a, narp i zif / 268. Co ważne, po okresie abstynencji, osady tolerancji ustępują i białka te mogą być ponownie indukowane przez ostre leczenie psychostymulujące, często na poziomach lub z wzorami ekspresji różniącymi się od tych wywołanych przez pierwszą ekspozycję na lek. Uważa się, że białka te mają kluczowe znaczenie dla zapoczątkowania neuroplastyczności niezbędnej do nabycia nowych zachowań, a także rekonsolidacji wyuczonych zachowań, w tym poszukiwania pożywienia.

Rysunek 4.

Rysunek 4 - Niestety nie możemy zapewnić dostępnego alternatywnego tekstu do tego. Jeśli potrzebujesz pomocy w uzyskaniu dostępu do tego obrazu, skontaktuj się z help@nature.com lub z autorem

Etapy neuroplastyczności w uzależnieniu. (a) Przejściowe formy neuroplastyczności, zazwyczaj obejmujące rozwój tolerancji z powtarzanym podawaniem; potencjalnie ważne w promowaniu społecznego zażywania narkotyków. (b) Formy plastyczności, które zwiększają się z powtarzanym podawaniem leku, które zmniejszają się w ciągu godzin lub tygodni po zaprzestaniu podawania leku; uważane za ważne w przejściu od społecznego do nawracającego używania narkotyków. (c) Stabilne formy plastyczności powstające podczas wielokrotnego zażywania narkotyków lub podczas abstynencji. W niektórych przypadkach zmiany białkowe w tej kategorii stopniowo zwiększają się podczas abstynencji i uważa się, że przyczyniają się do trwałej podatności na nawroty, która jest głównym uzależnieniem od narkotyków. Małe strzałki wskazują na powtarzane podawanie leku.

Pełna figura i legenda (95K)Pobierz slajd Power Point (350 KB)

 

Druga kategoria charakteryzuje się białkami, których ekspresja stopniowo zwiększa się lub zmniejsza wraz z wielokrotnym narażeniem na lek i trwa przez różne okresy abstynencji. Dwie podkategorie są wyświetlane w Rysunek 4b. Pierwsza obejmuje zmiany białek, które trwają od godzin do dni w okresie abstynencji i zazwyczaj odpowiadają zmianom ściśle związanym z molekularnym miejscem działania leku. Drugą podkategorię charakteryzuje nagromadzenie deltaFosB, gdzie podwyższony poziom może trwać przez kilka dni lub tygodni. Uważa się, że ta ostatnia podkategoria przyczynia się do nabywania motywowanego uczenia się, ale co ważne, w odpowiedzi na powtarzające się zażywanie narkotyków, postawiono hipotezę, że deltaFosB pośredniczy w przejściu społecznego zażywania narkotyków na nawracające (Nestler, 2005).

Trzecia kategoria zawiera białka, które są podwyższone lub zmniejszone po długotrwałej abstynencji. W podkategorii uwzględniono dwie podkategorie Rysunek 4c. Pierwszy charakteryzuje się BDNF, który gromadzi się w pewnych obszarach mózgu po wielokrotnym podawaniu środka psychostymulującego, a kumulacja postępuje wraz ze wzrostem czasu trwania abstynencji (Grimm i wsp, 2003; Lu i wsp, 2004a). Druga podkategoria zostanie rozważona bardziej szczegółowo poniżej i zawiera białka, które nie zmieniają się znacząco podczas podawania leku, ale są podwyższone lub zmniejszone podczas abstynencji. Postawiono hipotezę, że ta kategoria zawiera zdarzenia neuroplastyczne, które prawdopodobnie są odpowiedzialne za stan podatności na nawrót. Większość tych trwałych zmian nie została wykazana w odpowiedzi na powtarzające się narażenie na biologiczne bodźce motywacyjne i może być biomarkerami dla neuropatologii uzależnienia.

Na górze strony 

ZACHOWUJĄCA NEUROPLASTYCZNOŚĆ, KTÓRA MOŻE PROMOWAĆ ODPORNOŚĆ NA RELACJE

Jak opisano powyżej, po nauce zachowania się w celu uzyskania nagrody lub uniknięcia negatywnej konsekwencji, rola dopaminy zmienia się z jednej z promowania nowego uczenia na jedną z umożliwienia użycia poznanych informacji w celu wydajnego wykonywania adaptacyjnej odpowiedzi behawioralnej (Schultz, 2004). W przeciwieństwie do tego transmisja glutaminianu z kory mózgowej i allocortexu (np. Jądra migdałowatego i hipokampa) do obwodu motorycznego prążkowi (w tym NA) okazuje się krytyczna dla wykonywania wyuczonego zachowania (Kalivas i Volkow, 2005). Co więcej, uważa się, że w miarę powtarzania się zachowania, rola glutaminianu korowo-mózgowego wystającego z PFC i jądra migdałowatego do NA staje się mniej ważna na rzecz projekcji glutaminianu z czuciowych obszarów korowych do prążkowia grzbietowego (Everitt i Robbins, 2005). W ten sposób zachowanie ewoluuje od bycia deklaratywnym procesem obejmującym przednie funkcje wykonawcze w nawykowe zachowanie wykorzystujące obwód pamięci roboczej (Barnes i wsp, 2005). Fizjologicznie, przejście od zachowań deklaratywnych do automatycznych może być adaptacyjne poprzez umożliwienie dobrze wyuczonym zachowaniom prawidłowego działania bez świadomego zaangażowania, a jeśli motywacyjny ważny bodziec lub kontekst ulegnie zmianie, funkcje wykonawcze zakłócają nawyk w ramach opracowywania nowego zachowania adaptacyjnego odpowiednie do zmiany środowiska. W przypadku poszukiwania narkotyków, przejście od zespołu obwodu przedniego do obwodowego układu motorycznego oznacza utratę kontroli i kompulsywny nawrót. Ważna dla patologii uzależnienia, upośledzona jest zdolność przedczłonowych, deklaratywnych obwodów do zakłócania nawyku poszukiwania narkotyków, co utrudnia podejmowanie decyzji wykonawczej w poszukiwaniu narkotyków (Everitt i Robbins, 2005; Kalivas i Volkow, 2005). Zrozumienie neurofizjologii, która wzmacnia tę nieprzystosowawczą transformację od regulacji do kompulsywnego poszukiwania leku, oraz upośledzenie w ożywieniu kontroli przedczołowej w stosunku do poszukiwania narkotyków wymaga zrozumienia trwałej neuroplastyczności komórkowej spowodowanej powtarzającym się zażywaniem narkotyków. W szczególności obejmuje to identyfikację zmian w transmisji glutaminianu i pojawienie się hipofrontalności, która pozwala na poszukiwanie narkotyków bez świadomych interwencji (Jentsch i Taylor, 1999; Goldstein i Volkow, 2002).

Trwała neuroplastyczność w korowym układzie glutaminianowym: Neuroobrazowanie człowieka

Znaczna część neuroplastyczności w obwodach korowych została zwizualizowana bezpośrednio u uzależnionych przy użyciu różnych metod neuroobrazowania. Zatem występuje ogólne zmniejszenie korowych pomiarów przedczołowych metabolizmu komórkowego i przepływu krwi u osób uzależnionych od wielu różnych leków, od kokainy po opioidy, aż po alkohol (Goldstein i Volkow, 2002). Obejmuje to regiony, takie jak przedni obręcz i kora oczodołowa. Biorąc pod uwagę związek między aktywacją przedniego zakrętu obręczy i angażowaniem biologicznie odpowiednich motywowanych zachowań (Rilling i wsp, 2002) oraz między aktywacją kory oczodołowej brzusznej a zdolnością do zmiany dobrze wyuczonego zachowania na nowe zachowanie adaptacyjne (tłok i wsp, 2004), tę hipofrontalność scharakteryzowano jako silny wskaźnik ograniczonej zdolności do regulowania poszukiwania narkotyków. Zmniejszenie liczby neuronów kory czołowej odnotowano również u osób uzależnionych od kokainy (Franklin i wsp, 2002), ale nie wiadomo, czy te funkcjonalne i anatomiczne objawy hipofrontalności były czynnikami podatności na zagrożenie przed zażywaniem kokainy lub wpływem długotrwałego używania stymulantów. Interesujące jest to, że po wystawieniu na działanie, które wcześniej wiązało się z zażywaniem narkotyków, które wytrąca pragnienie lekarstwa, występuje wyraźna aktywacja w PFC, w tym przedniej obręczy i korach oczodołowych brzusznych (Goldstein i Volkow, 2002; Wilson i wsp, 2004; Kalivas i Volkow, 2005). W wielu badaniach zwiększona aktywność w PFC była dodatnio skorelowana z intensywnością wywołanego sygnałem pożądania leku. Zatem różnica w aktywności przedczołowej między poziomem podstawowym a poziomami stymulowanymi przez sygnały lekowe jest większa niż to, co występuje u osobnika kontrolnego w odpowiedzi na sygnały związane z nagrodą biologiczną, takie jak bodźce wizualne z wizualnym wzrokiem. Co więcej, zgodnie z uzależnieniem, którego cechą jest po części zmniejszona reakcja na nagrody biologiczne, gdy osoby uzależnione od kokainy otrzymywały bodziec seksualny, aktywacja przedczołowa była znacząco upośledzona w porównaniu do kontroli (Garavan i wsp, 2000). Odnotowano również wysiłki, aby stawić opór pragnieniu w odpowiedzi na sygnały kokainowe, aby zwiększyć aktywność płata czołowego (Childress i wsp, 2007), sugerując, że upośledzenie funkcji czołowej może być związane z niezdolnością do przeciwstawienia się nawrotowi.

Innym uderzającym odkryciem z badań neuroobrazowych wskazujących na zmniejszoną reakcję na nagrodę biologiczną u osób uzależnionych jest zmniejszenie aktywacji receptora dopaminy w odpowiedzi na niskie dawki środków psychostymulujących (Volkow i wsp, 2004, 2005). Tak więc wywołane metylofenidatem uwalnianie dopaminy do prążkowia jest upośledzone u uzależnionych od kokainy w stosunku do osób kontrolnych. Ponadto, niezależnie od dominującego leku, uzależnieni wykazują zmniejszone poziomy receptorów D2 w prążkowiu (Volkow i wsp, 2004). O ile zredukowane receptory D2 wskazują na stępienie transmisji dopaminy, nie jest zaskakujące, że osoby uzależnione zgłaszają redukcję wysokiej lub przyjemności w odpowiedzi na metylofenidat w stosunku do osób kontrolnych. W przeciwieństwie do tego, podczas gdy metylofenidat wywołuje silne łaknienie u osób uzależnionych, nie ma pragnienia w porównaniu z osobnikami. Jednak osoby, które nie używają leku, różnią się w zależności od gęstości prążkowi D2. Osoby o niskiej gęstości D2 zgłaszają pozytywne, przyjemne działanie metylofenidatu, podczas gdy osoby o większej gęstości D2 nie podoba się działanie stymulanta (Volkow i wsp, 2002). To odkrycie u zdrowych ludzi jest podobne do podobnych stwierdzeń u naczelnych innych niż ludzie (Nader i Czoty, 2005).

Podsumowując, te badania neuroobrazowania wskazują na trwałe zmiany w zespole mezokortykolimbicznym. Tak więc, w stanie wyjściowym, uzależniony jest stosunkowo niedostatecznie reagujący na biologiczne bodźce motywacyjne, o czym świadczą dwie neuroadaptacje, (1) zmniejszoną aktywność w PFC, i (2) zmniejszone poziomy prążkowia receptorów dopaminy D2. Być może jeszcze bardziej krytyczna dla patologii uzależnienia, upośledzona jest zdolność biologicznie istotnych bodźców do aktywacji PFC. Podobnie upośledzone jest farmakologicznie indukowane uwalnianie dopaminy w prążkowiu i odpowiadające jej subiektywne odczuwanie wysokiej lub przyjemności. Jednak bodźce związane z narkotykami znacznie aktywują PFC u uzależnionych w sposób skorelowany z pożądaniem leku. Podsumowując, te dane neuroobrazowania dostarczają szablonu neurokomórkowego dla głównych cech uzależnienia; nadmierna, niekontrolowana reakcja na lek oraz słaba lub niewłaściwa reakcja na bodźce istotne biologicznie.

Trwała neuroplastyczność w korowym układzie glutaminianu: modele zwierzęce

Aby zrozumieć podstawy komórkowe tego, jak zachodzą te zmiany w zespole korowo-limficznym i, miejmy nadzieję, zidentyfikować mechanizmy odwracania lub przeciwdziałania zmianom, konieczne jest stosowanie modeli zwierzęcych, które pozwalają na bardziej mechaniczną analizę. Co ważne, zwierzęta samodzielnie przyjmują leki uzależniające u ludzi, a przejście na układy scalone od zależnego od dopaminy nabywania poszukiwanie narkotyków do zależnego od glutaminianu egzekwowania poszukiwanie narkotyków jest oczywiste w badaniach na zwierzętach.

Najczęściej stosowany model nawrotu obejmuje trenowanie szczurów w celu samodzielnego podania leku, umieszczenie zwierzęcia w przymusowej abstynencji z lub bez treningu wymierania, a następnie ponowne wystawienie zwierząt na kontekst leku, wskazówki specyficznie w połączeniu z dostarczaniem leku, stres lub sam lek (Epstein i wsp, 2006). W odpowiedzi na te bodźce, zwierzę wyszkolone przez narkotyki będzie angażować się w poszukiwanie narkotyków nawet w przypadku braku leku.

Wczesne badania nawrotu u zwierząt obejmowały stosowanie szczurów zależnych od opiatów leczonych naloksonem lub naltreksonem. Nagroda opiatowa została zablokowana i po początkowym zwiększeniu odpowiedzi wystąpiły szybkie spadki (Davis and Smith, 1974). Ostatnio stwierdzono, że samopodawanie alkoholu aktywuje endogenny układ opioidowy wytwarzający uwalnianie dopaminy w NA i poszukiwanie alkoholu u zwierzęcia (Gonzales i Weiss, 1998). Szczury wyszkolone do samodzielnego podawania alkoholu i podawania naltreksonu będą wykazywały przerwanie wzrostu dopaminy w NA i ustanie samodzielnego podawania alkoholu. Ten prosty model wymierania znajduje odzwierciedlenie w alkoholice u ludzi, którzy zgłaszają zmniejszenie lub nieobecność alkoholu po leczeniu naltreksonem (Volpicelli i wsp, 1995).

Niedawno, inaktywacja różnych jąder mózgu za pomocą agonistów GABA lub związków hamujących potencjał czynnościowy, zmapowała jądra mózgowe konieczne do przeprowadzenia poszukiwania leku (McFarland i Kalivas, 2001; Zobacz, 2002; McFarland i wsp, 2004). Wyniki tych badań przeprowadzonych w ciągu ostatniej dekady są niezwykle podobne do wyżej wspomnianych badań obrazowych na ludziach. Ścięgno grzbietowo-boczne jest obszarem mózgu, który, jak wykazano, jest obowiązkowy, niezależnie od sposobu wywoływania poszukiwania leku lub obecności lub braku treningu wyginięcia. Wskazuje to na udział obwodów motorycznych nawyków w dobrze wyćwiczonym zachowaniu, takim jak poszukiwanie narkotyków. Zaskakujące jest to, że jeśli zwierzęta nie zostaną poddane treningowi ekstynkcji, nie ma wpływu na poszukiwanie narkotyków wywołane umieszczaniem zwierząt z powrotem w kontekście narkotykowym poprzez hamowanie jakiejkolwiek innej struktury mózgu klasycznie związanej z motywowanym uczeniem się lub wywołanym cue pragnieniem w badaniach neuroobrazowania osób uzależnionych (np. PFC, jądra migdałowatego lub NA) (Fuchs i wsp, 2006). Jednakże, jeśli zwierzę przechodzi trening ekstynkcji, poszukiwanie narkotyków wywołane przez sygnały, stres lub sam lek angażuje o wiele bardziej wzbogacony obwód, zawierający zespół obwodów identyfikowany w obrazowaniu ludzi uzależnionych. Na przykład, jeśli eksperymentator lokalnie hamuje którekolwiek z jąder w obwodzie seryjnym zawierającym projekcję dopaminy od VTA do grzbietowej PFC, rzut glutaminianu z PFC do NA lub projekcji GABA / peptyd od półleżącej do brzusznej części bladej (VP), poszukiwanie narkotyków u wygaszonego zwierzęcia jest zablokowane. Tak więc trening wymierania angażuje regiony mózgu zaangażowane w bardziej deklaratywne i emocjonalne przetwarzanie w zachowaniach poszukujących narkotyków (McFarland i Kalivas, 2001; Zobacz, 2002; McFarland i wsp, 2004), implikując twierdzenie o zachowaniu wykonawczej modulacji. Odpowiadając treningowi wymierania przynosząc kontrolę behawioralną, ilość poszukiwanie narkotyków (np. Naciśnięcie dźwigni) wywołane przez kontekst leku u zwierząt w absencji jest wyższa niż poszukiwanie narkotyków wywołane u gaszonych zwierząt (Fuchs i wsp, 2006). Łącznie dane dotyczące obwodów elektrycznych i behawioralnych wskazują, że bardziej wzbogacony obwód związany z poszukiwaniem narkotyków u gaszonych pacjentów służy do regulowania poszukiwania narkotyków. Wspierając tę ​​możliwość, trening wymierania indukuje podjednostki receptorów glutaminianu GluR1 i GluR2 w NA szczurów wytresowanych kokainą (Sutton i wsp, 2003). Podobnie, trening wymierania zwierząt uwarunkowanych strachem obejmuje aktywację kory mózgowo-rdzeniowej, która rzutuje na NA (Sierra-Mercado i wsp, 2006). Tak więc, podobnie jak interwencje psychospołeczne u ludzi uzależnionych starają się przywrócić kontrolę wykonawczą nad nawykami poszukującymi narkotyków, trening ekstynkcji u zwierząt angażuje bardziej wzbogacony obwód przedczołowy, który moduluje poszukiwanie narkotyków w odpowiedzi na sygnały, stres lub sam lek.

Podobieństwa w obwodach przedczołowych między zwierzętami wyszkolonymi przez narkotyki a ludźmi uzależnionymi od narkotyków są dodatkowo odzwierciedlone w dramatycznym wzroście transmisji glutaminianu podczas gaszonego poszukiwania leku. Zatem, szczury wyszkolone do samodzielnego podawania kokainy lub heroiny wykazują znaczny wzrost uwalniania synaptycznego glutaminianu w NA w odpowiedzi na poszukiwanie narkotyków lub stresu (poszukiwanie narkotyków).McFarland i wsp, 2003, 2004). Co więcej, wzrost ten jest zniesiony przez hamowanie grzbietowej PFC i nie występuje ani w jarzmowanej soli fizjologicznej, ani w jarzmowej grupie kontrolnej kokainy lub heroiny. Innymi słowy, niezależnie od powtarzanego podawania leku, jeśli zwierzęta nie angażują się w poszukiwanie narkotyków, nie ma rozregulowanego uwalniania glutaminianu synaptycznego. W związku z tym samo podawanie leku nie jest wystarczające do aktywacji szlaku glutaminianu przedbałkowego, raczej droga ta jest rekrutowana przez zwierzęta uczące się zadania poszukiwania narkotyków. Co ważne, nie obserwowano wzrostu stężenia glutaminianu podczas pożywienia u zwierząt wytrenowanych do samodzielnego podawania pokarmu, co wskazuje, że ta neuroplastyczność nie jest indukowana przez naukę poszukiwania biologicznych korzyści (McFarland i wsp, 2003). Wspieranie znaczenia rozregulowania w uwalnianiu glutaminianu w zachowaniach związanych z poszukiwaniem narkotyków, podawanie wewnątrzbłonkowe antagonistów glutaminianu zapobiega poszukiwaniem narkotyków, podobnie jak inaktywacja PFC (Cornish i Kalivas, 2000; Di Ciano i Everitt, 2001). Niedawno zbadano część neuroplastyczności molekularnej pośredniczącej w rozregulowaniu przedczołowej projekcji glutaminianu na NA. Ponadto zbadano niektóre trwałe konsekwencje wielokrotnego uwalniania glutaminianu podczas poszukiwania leku.

Neuroplastyczność Przyczynia się do rozregulowania transmisji glutaminianu

Ponieważ zwiększone uwalnianie glutaminianu trwa, odpowiednia plastyczność molekularna również jest długotrwała. Kluczowe wśród tych adaptacji molekularnych jest regulacja w dół wymiany cysteina-glutaminian (xc-) (Piekarz i wsp, 2003). xc- jest etapem ograniczającym szybkość, w którym komórki nabywają cystynę w celu wytworzenia wewnątrzkomórkowego antyutleniacza glutationu i zachodzą przez zamianę wychwytu jednej cystyny ​​w zamian za uwolnienie jednej cząsteczki wewnątrzkomórkowego glutaminianu do przestrzeni pozakomórkowej (McBean, 2002). Normalnie, to niesynaptyczne uwalnianie glutaminianu powoduje poziomy w przestrzeni pozakomórkowej wystarczające do stymulowania hamujących presynaptycznych metabotropowych autoreceptorów glutaminianowych (mGluR), i w ten sposób tłumienia uwalniania synaptycznego glutaminianu (Moran i wsp, 2005). Jednak zmniejszenie xc- w NA po przewlekłej kokainie usuwa to toniczne hamowanie, zwiększając prawdopodobieństwo uwalniania synaptycznego glutaminianu. To zmniejszenie tonu jest połączone ze zmniejszoną sygnalizacją przez presynaptyczne mGluRs, które uważa się za wynik zwiększonej fosforylacji receptora (Xi i wsp, 2002) i indukcji białka zwanego aktywatorem białkowej sygnalizacji G 3 (AGS3), który służy do ograniczania sygnalizacji receptora przez Giα klasa białek G (Blumer i Lanier, 2003; Bowers i wsp, 2004; Yao i wsp, 2005). Ta relacja jest zilustrowana w Rysunek 5.

Rysunek 5.

Rysunek 5 - Niestety nie możemy zapewnić dostępnego alternatywnego tekstu do tego. Jeśli potrzebujesz pomocy w uzyskaniu dostępu do tego obrazu, skontaktuj się z help@nature.com lub z autorem

Neuroplastyczność molekularna związana z synapsami pobudzającymi w NA postawiła hipotezę, że leży u podstaw podatności na nawrót do kokainy i być może innych uzależniających leków. Bodźce wywołujące wyuczone zachowanie, aby zbliżyć się do naturalnego efektu nagrody w uwalnianiu glutaminianu w dobrze skontruowanej ścieżce wstępnej do półleżącej. Bodziec wywołujący poszukiwanie kokainy powoduje masowe uwalnianie glutaminianu, które można zmierzyć jako przelew w płynie pozakomórkowym. Dysregulated release wynika częściowo z obniżonej wartości Xc i zmniejszonej aktywacji hamujących presynaptycznych receptorów mGluR. Wielokrotne masowe uwalnianie glutaminianu również sprzyja dysmorfizmowi dendrytowemu, w tym zwiększonej gęstości kręgosłupa w wyniku zwiększonej aktywności cykliny. Zwiększenie intensywności czerwonego zabarwienia w przestrzeni pozakomórkowej oznacza wzrost stężenia glutaminianu, a zielone kółka odpowiadają cystynie.

Pełna figura i legenda (153K)Pobierz slajd Power Point (418 KB)

 

Powtarzające się rozregulowane uwalnianie glutaminianu synaptycznego podczas powtarzających się epizodów poszukiwania narkotyków może przyczynić się do wielu trwałych zmian postsynaptycznych. Podstawową z nich są dobrze ugruntowane zmiany w gęstości dendrytycznej kręgosłupa obserwowane w NA i obszarach kory przedczołowej po wielokrotnym podawaniu leków uzależniających (Robinson i Kolb, 2004). Jest dobrze ugruntowane, że stosowanie glutaminianu do neuronów w hodowli zmienia gęstość kręgosłupa, zwiększając lub zmniejszając w zależności od ilości stymulacji receptora glutaminianu i być może podtypy stymulowane (Lippman i Dunaevsky, 2005; Richards i wsp, 2005). Dlatego nie jest zaskakujące, że w zależności od tego, który lek jest podawany w sposób ciągły, występuje wzrost (środki psychostymulujące) lub spadek (opioidy) w gęstości kręgosłupa (Robinson i Kolb, 1999, 2004; Jedynak i wsp, 2007). Podstawowe mechanizmy komórkowe regulujące morfologię kręgosłupa w zakresie neuroplastyczności są wyłaniającym się obszarem niezwykle intensywnej działalności badawczej. Jednakże regulacja cytoszkieletu aktynowego, który może zarówno stabilizować, jak i zmieniać morfologię kręgosłupa, jest głównym kandydatem do procesu, który może być podstawą zmian w gęstości kręgosłupa (Rao i Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied i Ehlers, 2004; Matus, 2005). Zgodnie z powyższym, występuje ciągły wzrost cyklu aktyny po odstawieniu od przewlekłego podawania psychostymulantu (Wszystko i wsp, 2006). Wzrost cykliny aktyny występuje, przynajmniej częściowo, ze zmniejszenia kinazy Lim, która krytycznie reguluje depolimeryzację F-aktyny, jak również dojrzewanie kręgosłupa (Meng i wsp, 2002; Soosairajah i wsp, 2005). Oprócz zmian w morfologii kręgosłupa kolejną konsekwencją zwiększonego cyklu aktyny byłyby zmiany w transporcie białek do błony postsynaptycznej (Kasai i wsp, 2003). Chociaż niekoniecznie wynik zwiększonego cyklu aktyny, potencjalnie krytyczna zmiana w traffickowaniu postsynaptycznego receptora jest trwałym wzrostem insercji błony receptorów glutaminianowych AMPA (Mangiavacchi i Wolf, 2004; Niedz i wsp, 2005; Boudreau i Wolf, 2005). Zaskakująco jednak wzrost receptorów AMPA jest związany z niezdolnością do indukowania długotrwałej depresji (która jest ogólnie związana ze zmniejszonymi receptorami AMPA) (jaskółka oknówka i wsp, 2006). Chociaż odkrycie to zostało ostatnio zakwestionowane w badaniu wykazującym, że po odstawieniu od kokainy obserwuje się wyraźny wzrost natężenia AMPA w komórkach kolczystych typu accumbens (Kourrich i wsp, 2007). Zasadniczo, elektrofizjologiczne korelacje uzależnień w komórkach kolczystych w kręgosłupie stanowią obecnie obszar pewnego zamieszania w literaturze (Kalivas i Hu, 2006).

Co ciekawe, stymulowanie receptorów BDNF promuje cykle aktyny i moduluje gęstość kręgosłupa (Bramham i Messaoudi, 2005), co wskazuje, że wyżej wymienione postępujące podniesienie BDNF podczas wycofania może bezpośrednio wpłynąć na trwałe adaptacje w ekscytacji. W oczywistej sprzeczności z tą hipotezą, stymulowanie receptorów BDNF w osoczu promuje poszukiwanie kokainy (Graham i wsp, 2007), efekt wywoływany również przez hamowanie cyklu aktyny w NA (Wszystko i wsp, 2006). Jednakże ostatnie badania ujawniły, że uwolnienie BDNF do półleżka po podaniu do PFC zapobiegło zarówno poszukiwaniu leków indukowanych kokainą, jak i uwolnieniu glutaminianu związanego z poszukiwaniem kokainy (Berglind i wsp, 2007). Spekulowano, że BDNF podawany do PFC był transportowany w sposób autonomiczny i uwalniany do NA w celu wytworzenia tego efektu behawioralnego (Ołtarz i wsp, 1997). Tak więc endogenne uwalnianie BDNF z przednich dopełniacza przedniego do NA może wywoływać inny efekt niż mikroiniekcje ilości farmakologicznych.

Chociaż trwała neuroplastyczność w NA i prążkowiu może odzwierciedlać hipofrontalność obserwowaną u osób uzależnionych od neuroobrazowania, przyjmuje się, że trwała neuroplastyczność występuje również bezpośrednio w PFC. Rzeczywiście, powtarzane podawanie środków psychostymulujących zwiększa gęstość dendrytyczną kręgosłupa na przedczołowych komórkach piramidalnych (Robinson i Kolb, 2004). W przeciwieństwie do komórek kolczastych w osoczu, gdzie zwiększona gęstość kręgosłupa jest związana z mniejszą wewnętrzną pobudliwością błony (Zhang i wsp, 1998), piramidalne komórki przedczołowe wydają się być łatwiej stymulowane (Buc i wsp, 2005). Jest to współmierne do dużego wzrostu uwalnianego synaptycznie glutaminianu w NA wytwarzanego podczas poszukiwania leku i może częściowo być związane z komórkowymi neuroadaptacjami, takimi jak zmniejszona sygnalizacja przez receptory sprzężone z Gi ze względu na podwyższony poziom AGS3 (Kalivas i wsp, 2005). W związku z tym, podczas gdy zmiany wywołane przez receptor D2 w wypalaniu komórek przedczołowych wydają się stępione po wycofaniu się z przewlekłej kokainy, działanie aktywacji receptorów DxNUMX sprzężonych z Gs jest zwiększone (Nogueira i wsp, 2006). Może to przyczyniać się do zwiększonej pobudliwości i utraty bistabilności błon zgłaszanych w neuronach przedczołowych po przewlekłej kokainie (Trantham i wsp, 2002), ponieważ stymulacja receptora D1 promuje wstawienie receptora AMPA do błony (Niedz i wsp, 2005). Fakt, że stymulacja receptora D1 w PFC jest wymagana do przywrócenia poszukiwania leku jest zgodna z tą możliwością (Capriles i wsp, 2003; Sun i Rebec, 2005).

Podsumowanie neuroplastyczności leżącej u podstaw restytucji regulowanej i kompulsywnej

Jak pokazano w Rysunek 4c, formy neuroplastyczności, które wytrzymują podczas abstynencji, zapewniają podłożom neuroplastycznym leżącym u podstaw trwałej podatności na nawroty uzależnienia. Różnorodne badania wspierają zwiększone uwalnianie glutaminianu przedczołowego do NA jako krytycznego mediatora poszukiwania narkotyków. Podobnie, znaczące zmiany w sygnaturze postsynaptycznej glutaminianu, w tym zmiany morfologiczne w neuronach prążkowia, prawdopodobnie przyczyniają się do zmian. Plastyczna plastyczność leżąca u podstaw zarówno hipofrontalności widocznej podczas linii podstawowej, jak i silnej odpowiedzi PFC i wyników dla NA podczas poszukiwania leku lub pożądania leku zaczyna być wyjaśniona i, jak przedstawiono poniżej, stanowi nowe potencjalne miejsca działania dla rozwoju farmakoterapii do leczenia. uzależnienie.

Na górze strony 

PRZYSZŁE KIERUNKI I IMPLIKACJE KLINICZNE

Gdy zwiększymy nasze zrozumienie mechanizmów obwodów elektrycznych i komórkowych, dzięki którym wielokrotne narażenie na lek zwiększa podatność na nawroty, stają się widoczne nowe potencjalne docelowe leki. W jaki sposób ta wrażliwość zmienia się między reglamentowanym a kompulsywnym nawrotem, daje podstawy do opracowania nowych leków, a także do lepszego zrozumienia, w jaki sposób leki mogą poprawić wyniki terapii psychospołecznych.

Konwersja kompulsywnego na regulowany

Korzystanie z farmakoterapii w celu ułatwienia zdolności osób uzależnionych do angażowania się w większą deklaratywność, procesy decyzyjne w nawrocie mają kluczowe znaczenie dla zmniejszenia nawrotów kompulsywnych. Jak wspomniano powyżej, przejście do nawrotu, które staje się nawykiem opartym na nieświadomym zespole pamięci roboczej, wiąże się z utratą regulacji przedczołowej. W przypadku niektórych leków nadużywania objawia się to deficytami poznawczymi w funkcjach związanych z uwagą, impulsywnością i zdolnością do zmiany zachowań w oparciu o nowe informacje. Opierając się na tych odkryciach, farmakologicznie normalizująca lub przeciwdziałająca neuroplastyczność wytwarzana w PFC w celu regulacji zespołu obwodów prążkowanych wydaje się wartościowym podejściem. Jak wspomniano powyżej, zmiany molekularne wiążą się z widocznym obniżeniem biologicznej nagrody poprzez zmniejszoną transmisję dopaminy i zwiększeniem transmisji przedczołowej do półleżącej glutaminianu w celu przyspieszenia poszukiwania narkotyków. Tak więc, leki, które zmieniają transmisję dopaminy, transmisję glutaminianu lub transmisję GABA są potencjalnymi kandydatami. Co więcej, projekcja GABA z NA jest kolokalizowana przez różnorodne neuropeptydy (McGinty, 2007), a te peptydy, jak również inne w kortykolimibii, są również kandydatami do opracowania leków.

Dopaminergics

 

Transmisja dopaminy podlega różnym zmianom w zależności od podtypu receptora. Tak więc, występuje zmniejszenie sygnalizacji receptora D2 (Volkow i wsp, 2004), potencjalny wzrost sygnalizacji D1 (Kalivas i wsp, 2005) oraz znaczny wzrost w receptorach D3 w wyniku trwałego wzrostu BDNF (Neisewander i wsp, 2004). To sprawia, że ​​trudno jest przewidzieć, jak najlepiej ukierunkować transmisję dopaminy. Istnieją jednak doskonałe przedkliniczne dane potwierdzające stosowanie antagonistów D3 do hamowania poszukiwania narkotyków (Xi i wsp, 2006).

Glutamatergika

 

W oparciu o opisaną powyżej neuroplastyczność blokowanie uwalniania synaptycznego glutaminianu związanego z poszukiwaniem narkotyków wydaje się doskonałym sposobem na zmniejszenie motywacji do nawrotu. Jednakże nie można stosować pełnych antagonistów jonotropowych receptorów glutaminianowych z powodu niedopuszczalnych skutków ubocznych. W związku z tym pojawiają się różne mechanizmy farmakologiczne do modulowania zamiast blokowania transmisji glutaminianu. Niektóre z tych związków weszły już do badań klinicznych i wykazują niewielką skuteczność. Na przykład akamprozat i topiramat mają słabe działanie jako antagoniści receptora AMPA (Myrick i Anton, 2004; Cubells, 2006). Zgłaszano, że topiramat zmniejsza nawroty u uzależnionych od kokainy (Kampman i wsp, 2004). Ponadto modafinil i N-acetylocysteina działająca w celu zwiększenia pozakomórkowego glutaminianu, a tym samym stymulowania wywołanego przez mGluR hamowania synaptycznego uwalniania glutaminianu, wykazała skuteczność odpowiednio w nawrocie kokainy lub wywołanym cue pragnieniu (Dackis i wsp, 2005; LaRowe i wsp, 2007). Zgłoszono trzy niezależne laboratoria (Dackis, 2004; Malcolm i wsp, 2006; jeleń i wsp, 2007), że modafinil obniża wysoką kokainę prawdopodobnie poprzez zwiększenie pozakomórkowego glutaminianu i aktywację hamującego mGluR, jak opisano powyżej. Ponadto, w modelach przedklinicznych wykazano, że agoniści mGluR2 / 3 hamują poszukiwanie narkotyków (Baptista i wsp, 2004; Peters i Kalivas, 2006).

GABA-ergics

 

Przedkliniczne modele kokainy i heroiny pokazują, że zmniejszone uwalnianie GABA do VP przez NA aferentów jest związane z poszukiwaniem narkotyków (Caille and Parsons, 2004; Zapach i wsp, 2005). Wspierając znaczenie tej adaptacji, leki promujące transmisję GABA okazały się obiecujące w badaniach przedklinicznych i klinicznych, wigabatryna (inhibitor transferazy GABA), gabapentyna (mechanizm niejasny) i baklofen (agonista GABAb). Czytelnik odsyła do ostatnich przeglądów stosowania GABA-ergics w leczeniu narkomanii (O'Brien, 2005; Vocci i Ling, 2005).

Peptidergics

 

Wiele neuropeptydów jest sprzężonych z GABA w projekcji z NA, w tym neurotensyna, substancja P, dynorfina i CART (McGinty, 2007). Chociaż nasza wiedza na temat tego, jak te peptydy przyczyniają się lub nie do regulowania poszukiwania leku za pośrednictwem półprzepuszczalnych projekcji palidum jest stosunkowo słaba, wykazano, że blokowanie receptorów enkefalinowych w VP zapobiega poszukiwaniu kokainy w modelach zwierzęcych (Zapach i wsp, 2005), efekt prawdopodobnie przyczyniający się do użyteczności naltreksonu w uzależnieniu od etanolu (Vocci i Ling, 2005).

wnioski

Chociaż nastąpił znaczący postęp w zrozumieniu neuroplastyczności leżącej u podstaw rozwoju uzależnienia i trwałej podatności na nawroty, jesteśmy na bardzo początkującym etapie, mogąc zastosować tę nową wiedzę do leczenia uzależnionych. Chociaż niektórzy ustaleni kandydaci farmakologiczni do regulowania neurotransmisji między neuronami w obwodach okazują się ważni, trudno jest manipulować neuroplastycznością wytwarzaną w wewnątrzkomórkowej sygnalizacji, która jest tak ważna dla uzależnienia. Korzystanie z tych nowych informacji czeka na opracowanie związków selektywnych dla docelowych białek w szlakach sygnałowych, a co ważniejsze, środków do dostarczania związków. Niemniej jednak zidentyfikowane dotychczas formy neuroplastyczności wskazują drogę do przyszłych terapii, które staną się dostępne wraz z ewolucją technologii dostarczania.

Na górze strony 

Uwagi

Ujawnienie

Dr O'Brien był konsultantem przez ostatnie trzy lata w Alkermes, Cephalon, Forest i McNeil Laboratories. Dr Kalivas nie ma nic do ujawnienia.

Na górze strony 

Referencje

  1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL i wsp (1997). Późniejszy transport neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego i jego rola w mózgu. Naturę 389: 856–860. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. APA (1987). Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych. Wydanie trzecie, poprawione (DSM III-R). W: American Psychiatric Association: Washington, DC.
  3. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Tang XC, Toda S i wsp (2003). Neuroadaptacje w wymianie cystyny ​​i glutaminianu leżą u podstaw nawrotu kokainy. Nat Neurosci 6: 743–749. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Preferencyjne działanie metabotropowego agonisty receptora 2 / 3 zawierającego glutaminę LY379268 na warunkowe przywrócenie vs wzmocnienie podstawowe: porównanie kokainy z silnym konwencjonalnym wzmacniaczem. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Aktywność neuronów prążkowia odzwierciedla dynamiczne kodowanie i rekodowanie wspomnień proceduralnych. Naturę 437: 1158–1161. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ i wsp (2002). Aktywność CREB w powłoce jądra półleżącego kontroluje bramkowanie reakcji behawioralnych na bodźce emocjonalne. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Rola Cdk5 w narkomanii i plastyczności. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Berglind W, patrz R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S i wsp (2007). Wlew BDNF do przyśrodkowej kory przedczołowa hamuje poszukiwanie kokainy. Eur J Neurosci 26: 757-766. Wykazanie, że transynaptyczne uwalnianie BDNF może złagodzić poszukiwanie narkotyków. | Artykuł | PubMed |
  9. Berke JD, Hyman SE (2000). Uzależnienie, dopamina i molekularne mechanizmy pamięci. Neuron 25: 515–532. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  10. Berridge K, Robinson T (1998). Jaka jest rola dopaminy w nagrodzie: wpływ hedoniczny, uczenie się z nagrodą lub znaczenie zachęty? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Mikroanatomia kolców dendrytycznych: wyłaniające się zasady patologii synaps w chorobach psychiatrycznych i neurologicznych. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | Artykuł | PubMed | ISI |
  12. Blumer J, Lanier SM (2003). Białka pomocnicze dla systemów sygnalizacyjnych białka G: aktywatory białka sygnałowego G i inne białka niereceptorowe wpływające na stan aktywacji białek G. Receptors Channels 9: 195–204. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). Oreksyna A w VTA ma kluczowe znaczenie dla indukcji plastyczności synaps i behawioralnego uczulenia na kokainę. Neuron 49: 589–601. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Behawioralne uwrażliwienie na kokainę jest związane ze zwiększoną ekspresją powierzchniową receptora AMPA w jądrze półleżącym. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML i wsp (2004). Aktywator sygnalizacji białka G 3: strażnik uczulenia na kokainę i poszukiwania narkotyków. Neuron 42: 269–281. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Funkcja BDNF w plastyczności synaps dorosłych: hipoteza konsolidacji synaptycznej. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Caille S, Parsons LH (2004). Dożylne podawanie heroiny zmniejsza wypływ GABA w brzusznej części brzucha: an in vivo badanie mikrodializy na szczurach. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artykuł | PubMed | ISI |
  18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Rola kory przedczołowej we wznowieniu poszukiwań kokainy u szczurów wywołanym stresem i kokainą. Psychopharmacology (Berl) 168: 66–74. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  19. Kardynał RN, Everitt BJ (2004). Mechanizmy neuronalne i psychologiczne leżące u podstaw uczenia się apetytu: związki z uzależnieniem od narkotyków. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N i wsp (1998). Regulacja nagrody za kokainę przez CREB. Science 282: 2272–2274. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Usuwanie patogennych wspomnień: neurobiologia psychoterapii. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, mRNA mózgu szczura, wzrasta w jądrze półleżącym trzy tygodnie po przewlekłym samopodawaniu kokainy. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
  23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Przewlekłe podawanie etanolu reguluje ekspresję GABAA receptor alfa1 i alfa5 podjednostki w brzusznej okolicy nakrywkowej i hipokampie. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
  24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Aktywacja receptora opioidowego kappa zapobiega zmianom w mezokortykalnej neurotransmisji dopaminy, które występują podczas abstynencji od kokainy. Neuroscience 101: 619–627. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Aktywacja układu limbicznego podczas głodu kokainowego wywołanego sygnałem. Am J Psychiatry 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
  26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M i wsp (2007). Substancje mózgowe dla głodu kokainy wywołanego wskazaniami (GO!) I sinhibition (STOP) ujawnione w procesie uczenia klasyfikatora maszyny. Kolegium na temat dorocznego spotkania na temat problemów z uzależnieniem od narkotyków, Quebec City (streszczenie).
  27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Indukowane antysensownie zmniejszenie ilości białka w jądrze półleżącym, białka wiążącego cykliczny element odpowiedzi AMP osłabia wzmocnienie kokainy. Neuroscience 137: 373–383. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Specyficzna dla komórek prążkowia nadekspresja DeltaFosB zwiększa zachętę do kokainy. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
  29. Cornish J, Kalivas P (2000). Transmisja glutaminianu w jądrze półleżącym pośredniczy w nawrocie uzależnienia od kokainy. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
  30. Cubells JF (2006). Topiramat na uzależnienie od kokainy. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artykuł | PubMed |
  31. Dackis CA (2004). Ostatnie postępy w farmakoterapii uzależnienia od kokainy. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Artykuł | PubMed |
  32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo próba modafinilu na uzależnienie od kokainy. Neuropsychopharmacology 30: 205–211. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Davis WM, Smith SG (1974). Stosowanie naloksonu w celu wyeliminowania zachowań związanych z poszukiwaniem opiatów: potrzeba wygaśnięcia warunkowego wzmocnienia. Biol Psychiatry 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA i wsp (2002). Kokaina zwiększa wychwyt dopaminy i ekspresję transporterów dopaminy na powierzchni komórki. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Deutch AY, Roth RH (1990). Determinanty wywołanej stresem aktywacji przedczołowego korowego układu dopaminowego. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
  36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Rozpraszalne skutki antagonizmu receptorów NMDA i AMPA / KA w jądrze półleżącym jądra i skorupie na zachowania związane z poszukiwaniem kokainy. Neuropsychopharmacology 25: 341–360. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT i wsp (2005). Indukowana kokainą plastyczność wewnętrznych właściwości błony w neuronach piramidalnych kory przedczołowej: adaptacje prądów potasowych. J Neurosci 25: 936–940. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Ostre i przewlekłe podawanie kokainy zmienia w różny sposób mRNA prążkowia opioidowego i jądrowego czynnika transkrypcyjnego. Synapsa 18: 35–45. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Wgląd w rolę dopaminy w uczeniu się i pamięci. Rev Neurosci (w druku).
  40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). W kierunku modelu nawrotu narkotyków: ocena ważności procedury reaktywacji. Psychopharmacology (Berl) 189: 1–16. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Neuronowe systemy wzmocnienia dla uzależnienia od narkotyków: od działań po nawyki do przymusu. Nat Neurosci 8: 1481-1489. Pierwsza wyraźna artykulacja przejścia od przedczołowego glutaminianu do glutaminianu korowo-prążkowanego jako uzależnionego przechodzi od nawrotu regulowanego do kompulsywnego. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Zmiany mRNA BDNF i trkB po ostrym lub uczulającym leczeniu kokainą i odstawieniu. Brain Res 1071: 218–225. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Gray JD, Croft JR, Dackis CA i wsp (2002). Zmniejszone stężenie istoty szarej w korze wyspowej, oczodołowo-czołowej, zakrętu obręczy i skroniowej pacjentów kokainowych. Biol Psychiatry 51: 134–142. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  44. Fuchs RA, Branham RK, patrz RE (2006). Różne substraty nerwowe pośredniczą w poszukiwaniu kokainy po abstynencji vs trening wymierania: krytyczna rola dla grzbietowo-ogonowej skorupy ogoniastej. J Neurosci 26: 3584-3588. Krytyczna demonstracja, że ​​trening wymierania narzuci bardziej wzbogacony obwód w nawrocie do poszukiwania narkotyków. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ i wsp (2000). Głód kokainy wywołany wskazówkami: swoistość neuroanatomiczna dla użytkowników narkotyków i bodźców narkotykowych. Am J Psychiatry 157: 1789–1798. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: dowody neuroobrazowania na zajęcie kory czołowej. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artykuł | PubMed | ISI |
  47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Tłumienie zachowania wzmocnionego etanolem przez naltrekson z osłabieniem wywołanego etanolem wzrostu poziomu dopaminy w dializacie w jądrze półleżącym. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
  48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dynamiczna aktywność BDNF w jądrze półleżącym podczas używania kokainy zwiększa samopodawanie i nawroty. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Artykuł | ChemPort |
  49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Zależny od czasu wzrost poziomu białka neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego w mezolimbicznym układzie dopaminowym po odstawieniu kokainy: konsekwencje dla inkubacji głodu kokainowego. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
  50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontroluje ekspresję receptora dopaminy D3 i wyzwala behawioralną sensytyzację. Nature 411: 86–89. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Samoadministracja kokainy wędzonej jest zmniejszana przez Modafinil. Neuropsychofarmakologia (internetowa publikacja z wyprzedzeniem, 13 Czerwiec 2007).
  52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Wzmocnienie aktywności lokomotorycznej i warunek nagrody do kokainy przez neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
  53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekularne zmiany w neostriatum u osób uzależnionych od kokainy. Synapsa 13: 357–369. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neuronalne mechanizmy uzależnienia: rola uczenia się i pamięci związanego z nagrodą. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  55. Jay TM (2003). Dopamina: potencjalny substrat dla plastyczności synaptycznej i mechanizmów pamięci. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plastyczność strukturalna prążkowia grzbietowego wywołana metamfetaminą. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artykuł | PubMed | ISI |
  57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsywność wynikająca z dysfunkcji frontostriatalnej w nadużywaniu leków: implikacje dla kontroli zachowania przez bodźce związane z nagrodą. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artykuł | ISI |
  58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Białko wiążące element cyklicznej odpowiedzi na AMP jest niezbędne do normalnego zachowania matczynego wychowania. Neuroscience 133: 647–655. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  59. Jones S, Bonci A (2005). Synaptyczna plastyczność i narkomania. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Ten przegląd ładnie podsumowuje rolę VTA w przejściu między krótko- i długoterminową neuroplastycznością. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Ekscytujące hamowanie w uzależnieniu od psychostymulantów. Trends Neurosci 29: 610–616. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Niezdolna do opanowania motywacja w uzależnieniu: patologia w przenoszeniu glutaminianu z przedczołowej i półleżącej. Neuron 45: 647–650. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Neuronalne podstawy uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am J Psychiatry 162: 1403–1413. | Artykuł | PubMed | ISI |
  63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C. i wsp (2004). Pilotażowe badanie topiramatu w leczeniu uzależnienia od kokainy. Uzależnienie od narkotyków, alkoholu 75: 233–240. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Zależności struktura-stabilność-funkcja kolców dendrytycznych. Trends Neurosci 26: 360–368. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  65. Kelley AE (2004). Pamięć i uzależnienie: wspólny układ nerwowy i mechanizmy molekularne. Neuron 44: 161-179. Bardzo jasne stwierdzenie pokrywania się normalnego motywowanego uczenia się z rozwojem uzależnienia. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM i wsp (1999). Ekspresja czynnika transkrypcyjnego deltaFosB w mózgu kontroluje wrażliwość na kokainę. Naturę 401: 272–276. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plastyczność i funkcje kory czołowej oczodołu. Brain Cogn 55: 104–115. | Artykuł | PubMed | ISI |
  68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Doświadczenie kokainowe kontroluje dwukierunkową plastyczność synaptyczną w jądrze półleżącym. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Nagroda i narkotyki. W: Kesner R, Martinez J (red.). Neurobiologia pamięci i uczenia się, 2nd edn. Academic Press: New York. pp 459-483.
  70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M. i wsp (2007). Zapotrzebowanie na kokainę zmniejsza się o N-acetylocysteina. Am J Psychiatry 164: 1115–1117. | Artykuł | PubMed |
  71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Neurobiologia uzależnienia od nikotyny: wypełnianie luki między cząsteczkami a zachowaniem. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Pojedyncza ekspozycja na kokainę zwiększa ekspresję receptorów BDNF i D3: konsekwencje dla uzależnienia od narkotyków. Neuroreport 16: 175–178. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfogeneza i plastyczność kręgosłupa dendrytycznego. J Neurobiol 64: 47–57. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  74. Lisman J (2003). Działania aktyny we wzroście synaps indukowanym przez LTP. Neuron 38: 361–362. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Pojedynczy wlew neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego do brzusznego obszaru nakrywki wywołuje długotrwałe nasilenie poszukiwania kokainy po odstawieniu. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Inkubacja głodu kokainowego po odstawieniu: przegląd danych przedklinicznych. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 214-226. Dobry przegląd znaczenia neuroplastyczności, która rozwija się podczas abstynencji i behawioralnych konsekwencji postępującej plastyczności. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Neuroadaptacje molekularne w obszarze półleżącym i okolicy nakrywki brzusznej podczas pierwszych 90 dni wymuszonej abstynencji od samodzielnego podawania kokainy szczurom. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS i wsp (2000). NAC-1 to białko POZ / BTB w ​​mózgu, które może zapobiegać uczuleniu wywołanemu kokainą u szczurów. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
  79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N i wsp (2006). Interakcje modafinil i kokaina. Am J Drug Alcohol Abuse 32: 577–587. | Artykuł | PubMed | ISI |
  80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). Stymulacja receptora dopaminowego D1 zwiększa szybkość insercji receptora AMPA na powierzchnię wyhodowanego jądra półleżącego neuronów drogą zależną od kinazy białkowej A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Długotrwałe wzmacnianie pobudzających bodźców do obszarów nagrody mózgu przez nikotynę. Neuron 27: 349–357. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Samo-administracja kokainą wybiórczo znosi LTD w rdzeniu jądra półleżącego. Nat Neurosci 9: 868–869. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A i wsp (2007). Uwalnianie dopaminy wywołane przez amfetaminę jest znacznie ograniczone w przypadku uzależnienia od kokainy i pozwala przewidzieć możliwość samodzielnego zażywania kokainy. Am J Psychiatry 164: 622–629. | Artykuł | PubMed | ISI |
  84. Matus A (2005). Wzrost kolców dendrytycznych: ciągła historia. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  85. McBean GJ (2002). Wychwyt cystyny ​​w mózgu: opowieść o dwóch transporterach. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulacja ekspresji genów i nagroda kokainy przez CREB i DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Obwody limbiczne i motoryczne leżące u podstaw przywracania zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy, wywołanych szokiem. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Obwody pośredniczące w przywracaniu zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków, wywołanych kokainą. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
  89. McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Przedczołowe uwalnianie glutaminianu do rdzenia jądra półleżącego pośredniczy w przywróceniu zachowania poszukiwania narkotyków przez kokainę. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
  90. McGinty JF (2007). Kolokalizacja GABA z innymi substancjami neuroaktywnymi w zwojach podstawy mózgu. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
  91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M. i wsp (2002). Nieprawidłowa morfologia kręgosłupa i wzmocniony LTP u myszy z nokautem LIMK-1. Neuron 35: 121–133. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Wymiana cystyna / glutaminian reguluje działanie metabotropowego receptora glutaminianu na presynaptyczne hamowanie transmisji pobudzającej i podatność na poszukiwanie kokainy. J Neurosci 25: 6389–6393. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Zmiany na poziomie sieci w ekspresji indukowalnych białek fos-jun w prążkowiu podczas przewlekłego leczenia kokainą i odstawienia. Neuron 17: 147–156. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  94. Myrick H., Anton R (2004). Ostatnie postępy w farmakoterapii alkoholizmu. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artykuł | PubMed |
  95. Nader K, van der Kooy D (1997). Stan deprywacji zamienia neurobiologiczne substraty pośredniczące w nagrodzie opiatów w brzusznym obszarze nakrywkowym. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
  96. Nader MA, Czoty PW (2005). Obrazowanie PET receptorów dopaminowych D2 w małpich modelach nadużywania kokainy: predyspozycje genetyczne vs modulacja środowiskowa. Am J Psychiatry 162: 1473–1482. | Artykuł | PubMed | ISI |
  97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Zwiększenie wiązania receptora dopaminy D3 u szczurów otrzymujących kokainę w różnych punktach czasowych po samodzielnym podaniu kokainy: implikacje dla zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy. Neuropsychopharmacology 29: 1479–1487. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  98. Nestler E (2001). Molekularne podstawy długotrwałej plastyczności leżącej u podstaw uzależnienia. Nature Rev 2: 119–128. | Artykuł | ISI | ChemPort |
  99. Nestler EJ (2005). Czy istnieje wspólna molekularna ścieżka uzależnienia? Nat Neurosci 8: 1445-1449. Doskonały przegląd plastyczności molekularnej wytwarzanej przez uzależniające leki, z naciskiem na identyfikację plastyczności, która generalizuje między lekami. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: trwały molekularny przełącznik uzależnień. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Dopaminergiczna modulacja pobudliwości neuronów w prążkowiu i jądrze półleżącym. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Długotrwałe neuroadaptacje spowodowane wycofaniem się z leczenia kokainą: rola receptorów dopaminergicznych w modulowaniu pobudliwości korowej. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Proliferacja kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym wywołana kokainą zależy od aktywności cyklinozależnej kinazy-5. Neuroscience 116: 19–22. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  104. O'Brien CP (1975). Analiza eksperymentalna czynników warunkujących uzależnienie od narkotyków człowieka. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
  105. O'Brien CP (2003). Postępy badawcze w rozumieniu i leczeniu uzależnień. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
  106. O'Brien CP (2005). Leki przeciwdziałające głodowi w zapobieganiu nawrotom: możliwa nowa klasa leków psychoaktywnych. Am J Psychiatry 162: 1423–1431. | Artykuł | PubMed | ISI |
  107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Przewidywane odstawienie narkotyków u ludzi. Science 195: 1000–1002. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Co jest w słowie? Uzależnienie vs zależność w DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764–765. | Artykuł | PubMed | ISI |
  109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). Częściowa delecja genu białka wiążącego element odpowiedzi cAMP promuje zachowania związane z piciem alkoholu. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  110. Peters J, Kalivas PW (2006). Metabotropowy agonista receptora glutaminianu z grupy II, LY379268, hamuje zarówno zachowanie polegające na poszukiwaniu kokainy, jak i pożywienia u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 186: 143–149. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Obwodowy model ekspresji behawioralnego uczulenia na psychostymulanty podobne do amfetaminy. Brain ResRev 25: 192–216. | Artykuł | ChemPort |
  112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mezolimbiczny układ dopaminowy: ostatni wspólny szlak wzmacniającego działania narkotyków? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Zależne od BDNF uczulenie synaptyczne neuronów dopaminowych śródmózgowia po odstawieniu kokainy. Nat Neurosci 9: 605–607. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  114. Rao A, Craig AM (2000). Sygnalizacja między cytoszkieletem aktynowym a postsynaptyczną gęstością kolców dendrytycznych. Hippocampus 10: 527–541. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH i wsp (2005). Glutaminian wywołuje szybkie tworzenie się wypukłości głowy kręgosłupa w kulturach skrawków hipokampu. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Neuronalna podstawa współpracy społecznej. Neuron 35: 395–405. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfina zmienia strukturę neuronów w jądrze półleżącym i korze nowej szczurów. Synapsa 33: 160–162. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  118. Robinson TE, Kolb B (2004). Strukturalna plastyczność związana z narażeniem na nadużywanie narkotyków. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 33-46. Znakomity przegląd zmian w gęstości kręgosłupa związany z długotrwałym stosowaniem leków uzależniających. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  119. Schultz W (1998). Przewidujący sygnał nagrody neuronów dopaminy. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
  120. Schultz W (2004). Kodowanie neuronowe podstawowych terminów nagrody w teorii uczenia się zwierząt, teorii gier, mikroekonomii i ekologii behawioralnej. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  121. Zobacz RE (2002). Neuronalne substraty nawrotu zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamina: wpływ na systemy i zachowanie katecholamin. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Inaktywacja brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej zmniejsza ekspresję uwarunkowanego strachu i upośledza późniejsze przywołanie wyginięcia. Eur J Neurosci 24: 1751-1758. | Artykuł | PubMed | ISI |
  124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B i wsp (2005). Wzajemne oddziaływanie między składnikami nowego kompleksu kinazy LIM i fosfatazy procy reguluje kofilinę. EMBO J 24: 473–486. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  125. Steward O, Worley PF (2001). Komórkowy mechanizm kierowania nowo zsyntetyzowanych mRNA do miejsc synaptycznych na dendrytach. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  126. Sun W, Rebec GV (2005). Rola receptorów typu D1 i D2 kory przedczołowej w zachowaniach związanych z poszukiwaniem kokainy u szczurów. Psychopharmacology (Berl) 177: 315–323. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). Stymulacja receptora dopaminy moduluje insercję synaptyczną receptora AMPA w neuronach kory przedczołowej. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D. i wsp (2003). Wyindukowana w górę indukcja receptorów AMPA ogranicza poszukiwanie kokainy. Natura 421: 70-75. Przełomowe badanie wskazujące, że wyginięcie jest aktywnym procesem uczenia się, powodującym zmiany w przepływie przedczołowym do półleżącej transmisji glutaminergicznej. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  129. Szumliński KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY i wsp (2006). Izoformy Homera w różny sposób regulują neuroplastyczność wywołaną kokainą. Neuropsychopharmacology 31: 768–777. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Przywrócenie wywołane kokainą wymaga endogennej stymulacji receptorów opioidowych mu w brzusznej bladej części ciała. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokaina zwiększa cykle aktyny: efekty w modelu przywracania narkotyków. J Neurosci 26: 1579-1587. Artykuł opisujący rolę zwiększonego cyklu aktyny w regulacji uzależnienia w transmisji ekscytacyjnej. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Nagroda mózgowa regulowana przez podjednostki receptora AMPA w powłoce jądra półleżącego. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Wielokrotne podawanie kokainy zmienia właściwości elektrofizjologiczne neuronów kory przedczołowej. Neuroscience 113: 749. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  134. Vocci F, Ling W (2005). Rozwój leków: sukcesy i wyzwania. Pharmacol Ther 108: 94-108. Doskonały przegląd obecnego stanu wielu potencjalnych metod leczenia uzależnień. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamina w nadużywaniu i uzależnieniu od narkotyków: wynika z badań obrazowania i implikacji leczenia. Mol Psychiatry 9: 557-569. W tym artykule opisano niezwykły spadek transmisji dopaminy w prążkowiu, który towarzyszy uzależnieniu od różnych narkotyków. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ i wsp (2002). Receptory DA D2 w mózgu przewidują wzmacniające działanie stymulantów u ludzi: badanie replikacji. Synapsa 46: 79–82. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS i wsp (2005). Aktywacja oczodołowej i środkowej kory przedczołowej przez metylofenidat u osób uzależnionych od kokainy, ale nie w grupie kontrolnej: znaczenie dla uzależnienia. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR i wsp (2006). Ślady kokainy i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu w uzależnieniu od kokainy. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Artykuł | ISI | ChemPort |
  139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Wpływ naltreksonu na „wysoką” zawartość alkoholu u alkoholików. Am J Psychiatry 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
  140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Aktywacja receptora opioidowego Mu i CREB jest wymagana do nagrody nikotyny. Neuron 46: 933–943. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Reakcje przedczołowe na sygnały narkotykowe: analiza neurokognitywna. Nat Neurosci 7: 211–214. | Artykuł | PubMed | ISI |
  142. Wise RA (2004). Dopamina, nauka i motywacja. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Artykuł | ChemPort |
  143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Stymulatory psychomotoryczne i plastyczność neuronów. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR i wsp (2006). Nowy antagonista receptora dopaminy D3, NGB 2904, hamuje nagradzające efekty kokainy i wywołane kokainą przywracanie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków u szczurów. Neuropsychopharmacology 31: 1393–1405. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulacja sygnalizacji receptora metabotropowego glutaminianu grupy II przez przewlekłą kokainę. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
  146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). Aktywator sygnalizacji białka G 3 reguluje aktywację opiatową kinazy białkowej A i nawrót zachowań związanych z poszukiwaniem heroiny. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
  147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB i wsp (2006). Istotna rola DeltaFosB w jądrze półleżącym w działaniu morfiny. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Artykuł | ISI | ChemPort |
  148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plastyczność całych komórek po odstawieniu kokainy: zmniejszone prądy sodowe w jądrze półleżącym neurony. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |

Pełne badanie: Uzależnienie od narkotyków jako patologia stopniowanej neuroplastyczności

Peter W. Kalivas1 and Charles O'Brien2, 1Departments of Neurosciences, Medical University of South Carolina, Charleston, SC, USA 2 Oddział Psychiatrii, Philadelphia VA Medical Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA, Korespondencja: Dr P Kalivas, Departments of Neurosciences, Medical University of South Carolina, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: +1 843 792 4400; Faks: +1 843 792 4423; E-mail: [email chroniony],;

Abstrakcyjny

Używanie leków uzależniających może ewoluować od kontrolowanego użycia społecznego do kompulsywnego nawracającego zaburzenia charakteryzującego uzależnienie. To przejście do uzależnienia wynika z podatności genetycznej, rozwojowej i socjologicznej, w połączeniu z farmakologicznie indukowaną plastycznością w obwodach mózgowych, która wzmacnia uczone zachowania związane z lekami, kosztem adaptacyjnego reagowania na naturalne nagrody. Postępy dokonane w ciągu ostatniego dziesięciolecia pozwoliły zidentyfikować obwody mózgowe najbardziej podatne na zmiany wywołane przez leki, a także wiele powiązanych podstaw molekularnych i morfologicznych. Ta rosnąca wiedza przyczyniła się do poszerzenia wiedzy o tym, w jaki sposób leki wykorzystują normalny obwód do uczenia się, aby stworzyć patologię uzależnienia, o czym świadczy mimowolna aktywacja obwodów nagród w odpowiedzi na sygnały związane z lekami i jednoczesne doniesienia o pragnieniu narkotykowym. To nowe zrozumienie zapewnia bezprecedensowe potencjalne możliwości dla nowych celów farmakoterapeutycznych w leczeniu uzależnień. Wydaje się, że plastyczność jest powiązana z ogólnym zjawiskiem uzależnienia, a także zmianami wywołanymi przez uzależnienie od określonej klasy uzależniających leków. Odkrycia te stanowią również podstawę do obecnego zrozumienia uzależnienia jako przewlekłej, nawracającej choroby mózgu ze zmianami, które utrzymują się długo po ostatnim zastosowaniu leku. Tutaj opisujemy neuroplastyczność w obwodach mózgowych i funkcje komórek indukowane przez uzależniające leki, które są uważane za podstawę kompulsji do wznowienia przyjmowania leków i omawiają, w jaki sposób ta wiedza powoduje eksplorację i testowanie nowych terapii uzależnień.