Niska odporność na depresję, chroni myszy przed stresem
Celowanie do regulatora genów w obwodzie nagród mózgu
Naukowcy odkryli mechanizm, który pomaga wyjaśnić odporność na stres, podatność na depresję i sposób działania leków przeciwdepresyjnych. Nowe odkrycia w obwodzie nagród myszy i ludzkiego mózgu pobudziły zaawansowany technologicznie związek, który wzmacnia działanie kluczowego regulatora genów, zwanego deltaFosB.
Molekularny główny wyłącznik mocy - zwany czynnikiem transkrypcyjnym - wewnątrz neuronów, deltaFosB włącza i wyłącza wiele genów, wyzwalając produkcję białek, które wykonują czynności komórki.
„Odkryliśmy, że wyzwolenie deltaFosB w piaście obwodu nagrody jest zarówno konieczne, jak i wystarczające dla zapewnienia odporności; chroni myszy przed rozwinięciem się zespołu podobnego do depresji w następstwie przewlekłego stresu społecznego ”- wyjaśnia Eric Nestler z Mount Sinai School of Medicine, który kierował zespołem badawczym finansowanym przez Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego Narodowego Instytutu Zdrowia (NIMH).
„Leki przeciwdepresyjne mogą odwrócić ten syndrom odstawienia społecznego poprzez wzmocnienie deltaFosB. Co więcej, deltaFosB jest wyraźnie zmniejszony w mózgach osób cierpiących na depresję. Zatem indukcja tego białka jest pozytywną adaptacją, która pomaga nam radzić sobie ze stresem, więc mamy nadzieję znaleźć sposób na ulepszenie go farmakologicznie ”- dodał Nestler, który również kieruje trwającym projektem przesiewowym związków.
Nestler i jego współpracownicy zgłaszają wyniki, które zainspirowały polowanie w Internecie na 16, 2010 w czasopiśmie Nature Neuroscience.
„To poszukiwanie małych cząsteczek (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192), które zwiększają działania deltaFosB, obiecują opracowanie nowej klasy terapii zwiększających odporność na depresję (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) ”- powiedział dyrektor NIMH Thomas R. Insel. „Projekt finansowany na mocy amerykańskiej ustawy o odbudowie i reinwestycji z 2009 r. (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), jest oszałamiającym przykładem tego, jak można szybko prześledzić wskazówki z eksperymentów na gryzoniach i przełożyć je na potencjalne zastosowania kliniczne ”.
DeltaFosB jest bardziej aktywny w centrum nagród, zwanym jądrem półleżącym (patrz diagram poniżej), niż w jakiejkolwiek innej części mózgu. Przewlekłe używanie narkotyków - a nawet naturalne nagrody (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1), jak nadmiar jedzenia, seksu lub ćwiczeń - może stopniowo wywoływać wzrost poziomu tego czynnika transkrypcyjnego w centrum nagród. Nestler i współpracownicy wykazali, że ten wzrost deltaFosB może ostatecznie doprowadzić do trwałych zmian w komórkach, które zwiększają satysfakcjonujące odpowiedzi na takie bodźce, przejmując indywidualne obwody nagrody - uzależnienie.
Nowe badanie na myszach i ludzkich mózgach poubojowych potwierdza, że ten sam obwód nagrody jest podobnie uszkodzony (choć w mniejszym stopniu niż zażywanie narkotyków) w depresji poprzez wpływ stresu na deltaFosB.
Pacjenci z depresją często nie mają motywacji i umiejętności doświadczania nagrody lub przyjemności - a depresja i uzależnienia często idą w parze. Rzeczywiście, myszy podatne na zespół przypominający depresję wykazują zwiększoną reakcję na narkotyki, stwierdzili naukowcy.
Ale podobieństwo się kończy. Podczas gdy wzrost deltaFosB sprzyja uzależnieniu, naukowcy ustalili, że chroni on również przed stresem wywołującym depresję. Okazuje się, że stres wywołuje czynnik transkrypcyjny w innej mieszance typów komórek półleżących - działających poprzez różne typy receptorów - niż leki i nagrody naturalne, prawdopodobnie odpowiadając za przeciwne skutki.
Naukowcy zbadali działanie deltaFosB w mysim modelu depresji (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Podobnie jak pacjenci z depresją charakterystycznie wycofują się z kontaktów społecznych, myszy narażone na agresję przez inną dominującą mysz dziennie przez 10 często zostają pokonane społecznie; energicznie unikają innych myszy, nawet kilka tygodni później.
Wśród najważniejszych odkryć w centrum nagród mózgu:
- Ilość deltaFosB indukowana przez stres określa podatność lub odporność na rozwój zachowań podobnych do depresji. Przeciwdziałało to silnej tendencji do uczenia się asocjacji lub generalizowania doświadczenia awersji wobec wszystkich myszy.
- Indukcja deltaFosB była wymagana, aby lek przeciwdepresyjny fluoksetyna (Prozac) odwrócił zespół depresji podobny do depresji.
- Przedłużona izolacja od bodźców środowiskowych zmniejszyła poziom deltaFosB, zwiększając podatność na zachowania podobne do depresji.
- Spośród wielu genów docelowych regulowanych przez deltaFosB, gen, który wytwarza białko zwane receptorem AMPA, ma kluczowe znaczenie dla odporności - lub ochrony myszy przed zespołem przypominającym depresję. Receptor AMPA jest białkiem na neuronach, które zwiększa aktywność komórki, gdy wiąże się z glutaminianem przekaźnika chemicznego.
- Zwiększona aktywność neuronów wywołana zwiększoną wrażliwością receptorów AMPA na glutaminian zwiększała podatność na wywołane stresem zachowanie przypominające depresję.
- Indukcja deltaFosB uspokoiła neurony i chroniła przed depresją poprzez tłumienie wrażliwości receptorów AMPA na glutaminian.
- Pośmiertna tkanka mózgowa pacjentów z depresją zawierała tylko o połowę mniej deltaFosB niż w grupie kontrolnej, co sugeruje, że słaba odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne może być częściowo związana ze słabą indukcją czynnika transkrypcyjnego.
Zmniejszone deltaFosB w centrum nagrody prawdopodobnie przyczynia się do wyjaśnienia zaburzonej motywacji i zachowań nagradzających obserwowanych w depresji, powiedział Nestler. Wydaje się, że dzięki wzmocnieniu, jednostka może realizować zachowania ukierunkowane na cel pomimo stresu.
Zaawansowany screening (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) dla cząsteczek, które wzmacniają DeltaFosB, wspieranych przez grant Recovery Act, może doprowadzić do opracowania leków, które pomogą ludziom poradzić sobie z chronicznym stresem. Cząsteczki mogą być potencjalnie wykorzystane jako znaczące wskaźniki w obrazowaniu mózgu, aby określić postęp leczenia pacjentów z depresją poprzez odzwierciedlenie zmian w deltaFosB, powiedział Nestler.
Misją NIMH jest przekształcenie zrozumienia i leczenia chorób psychicznych poprzez badania podstawowe i kliniczne, torując drogę do zapobiegania, odzyskiwania i leczenia. Po więcej informacji odwiedź www.nimh.nih.gov.
Informacje o Narodowym Instytucie Zdrowia (NIH): NIH, krajowa agencja badań medycznych, obejmuje 27 Institutes and Centers i jest częścią amerykańskiego Departamentu Zdrowia i Usług dla Ludzi. NIH jest pierwszą federalną agencją prowadzącą i wspierającą podstawowe, kliniczne i translacyjne badania medyczne oraz bada przyczyny, sposoby leczenia i leczy zarówno choroby zwyczajne, jak i rzadkie. Więcej informacji na temat NIH i jego programów można znaleźć http://www.nih.gov.
NIH… Zmieniamy odkrycie w zdrowie ®
Działania opisane w tym wydaniu są finansowane w ramach amerykańskiej ustawy o naprawie i reinwestycji (ARRA). Aby śledzić postęp działań HHS finansowanych przez ARRA, odwiedź www.hhs.gov/recovery. Aby śledzić wszystkie fundusze federalne dostarczone przez ARRA, odwiedź www.recovery.gov.
Numer referencyjny:
DeltaFosB w obwodach nagrody mózgowej pośredniczy w odporności na stres i odpowiedzi przeciwdepresyjne. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 May 16.
;
