Nadekspresja DeltaFosB jest powiązana z atenuowaną indukowaną kokainą supresją sacharyny u myszy. (2009)

PEŁNE BADANIE

Behav Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Źródło

Katedra Nauk Neuronalnych i Behawioralnych, Uniwersytet Stanowy w Pensylwanii, Hershey, PA 17033, USA. [email chroniony]

Abstrakcyjny

Gryzonie tłumią spożycie sacharyny, gdy jest ona skojarzona z lekiem nadużywanym (Goudie, Dickins i Thornton, 1978; Risinger & Boyce, 2002). Według autorów zjawisko to, określane jako porównanie nagród, uważa się za pośredniczone przez przewidywanie nagradzających właściwości leku (PS Grigson, 1997; PS Grigson i CS Freet, 2000). Chociaż wiele pozostaje jeszcze do odkrycia w odniesieniu do neuronalnych podstaw nagrody i uzależnienia, wiadomo, że nadekspresja ΔFosB wiąże się ze wzrostem uczulenia na lek i zachęt. Biorąc to pod uwagę, autorzy stwierdzili, że nadekspresja ΔFosB powinna również wspierać większą dewaluację naturalnej nagrody wywołaną lekami. Aby przetestować tę hipotezę, myszy NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen i wsp., 1998) z prawidłową lub nadmierną ekspresją ΔFosB w prążkowiu uzyskały dostęp do wskaźnika sacharyny, a następnie wstrzyknięto roztwór soli fizjologicznej, 10 mg / kg kokainy lub 20 mg / kg kokainy. W przeciwieństwie do pierwotnej prognozy, nadekspresja ΔFosB była związana z osłabionym spożyciem sacharyny indukowanym kokainą. Przypuszcza się, że podniesienie ΔFosB nie tylko zwiększa wartość nagrody leku, ale również wartość nagrody wskaźnika sacharyny.

Słowa kluczowe: porównanie nagród, nagrody naturalne, myszy transgeniczne, CTA, spożycie

ΔFosB jest członkiem rodziny czynników transkrypcyjnych Fos, która otrzymała wiele uwagi jako możliwy molekularny przełącznik dla długoterminowej plastyczności neuronów obserwowanej w narkomanii (McClung i wsp., 2004; Nestler, Barrot i Self, 2001; Nestler, Kelz i Chen, 1999). ΔFosB może homodimeryzować (Jorissen i in., 2007) lub heterodimeryzuj za pomocą JunD (iw mniejszym stopniu JunB; Hiroi i wsp., 1998; Perez-Otano, Mandelzys i Morgan, 1998) w celu utworzenia kompleksów aktywator białko-1 (Chen i wsp., 1995; Curran i Franza, 1988; Nestler i wsp., 2001). Następnie białko aktywujące-1 wiąże się w miejscu konsensusowym białka aktywatora-1 (TGAC / GTCA) w celu promowania lub hamowania transkrypcji różnych genów, w tym między innymi dynorfiny, podjednostki receptora glutaminianowego AMPA GluR2, kinazy zależnej od cykliny 5 oraz czynnik jądrowy kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu i Nestler, 1997; Dobrazanski i in., 1991; Nakabeppu i Nathans, 1991; Yen, Wisdom, Tratner i Verma, 1991). W jądrze półleżącym podniesienie ΔFosB hamuje transkrypcję dynorfiny (McClung i wsp., 2004, ale zobacz Andersson, Westin i Cenci, 2003) ale promuje transkrypcję GluR2 (Kelz i Nestler, 2000), kinaza zależna od cykliny 5 (McClung & Nestler, 2003) i jądrowy czynnik kappa B (Ang i wsp., 2001). Stwierdzono, że manipulacja wieloma z tych genów (i / lub ich produktów) wpływa na wrażliwość na narkotyki. Na przykład, nadekspresja GluR2 przy użyciu transferu genów za pośrednictwem wirusa u szczurów lub blokowanie dynorfiny przez antagonistę receptora κ nor-BNI u myszy, zwiększa nagradzające działanie odpowiednio kokainy i morfiny (Kelz i wsp., 1999; Zachariou i wsp., 2006).

Wiele czynników może podnieść ΔFosB w mózgu, a wysokość może być specyficzna dla regionu. Przewlekły stres, leki przeciwpsychotyczne i leki nadużywające podwyższają ΔFosB w grzbietowym (ogoniasto-skorupiastym) i brzusznym prążkowiu (Atkins i in., 1999; Perrotti i wsp., 2004, 2008). Jednak w prążkowiu brzusznym (tj. Jądrze półleżącym) każdy z tych czynników różnicuje ΔFosB w określonych typach komórek. Na przykład, przewlekły stres podnosi ΔFosB w podzbiorach dynorphin + / substancja P + i enkefalina + średnich kolczastych neuronów dopaminowych w prążkowiu brzusznym (Perrotti i wsp., 2004). Leki przeciwpsychotyczne podnoszą ΔFosB w neuronach enkefalinowych + dopaminowych w prążkowiu brzusznym (Atkins i in., 1999; Hiroi i Graybiel, 1996), a leki nadużywane zwiększają ΔFosB w neuronach dopaminowych dynorphin + / substancja P + w prążkowiu brzusznym (Moratalla, Elibol, Vallejo i Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola i Nestler, 1995; Perrotti i wsp., 2008). To ten ostatni wzór ekspresji ΔFosB w prążkowiu grzbietowym i neuronach dopaminowych dynorphin + / substancja P + w jądrze półleżącym, które określamy jako wyrażenie „prążkowia” w tym artykule (chyba że zaznaczono inaczej), ponieważ jest to ten wzór ekspresji, który ma największe znaczenie dla nagród naturalnych, narkotyków i uzależnienia (Colby, Whisler, Steffen, Nestler i Self, 2003; McClung i wsp., 2004; Olausson i wsp., 2006; Werme i wsp., 2002), i to jest ten wzór ekspresji znaleziony w transgenicznych myszach stosowanych w naszych badaniach (Kelz i wsp., 1999).

Co ciekawe, podwyższenie ΔFosB przez narkotyki wymaga chronicznej, a nie ostrej ekspozycji (McClung i wsp., 2004; Nye i wsp., 1995; Nye i Nestler, 1996). Tak więc, chociaż ostra ekspozycja na leki gwałtownie zwiększa wiele białek z rodziny Fos w prążkowiu, takich jak c-Fos i FosB (Daunais & McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman i Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock i Uhl, 1993; Sheng i Greenberg, 1990), jest tylko bardzo mały wzrost ΔFosB (Nestler, 2001a; Nestler i wsp., 1999). Jednak po wygenerowaniu ΔFosB jest stosunkowo stabilny i ma okres półtrwania in vivo dłuższy niż tydzień 1 w porównaniu z 10 – 12 hr dla innych białek Fos (Chen i wsp., 1997). Ta stabilność pozwala na powolną akumulację ΔFosB przy chronicznej ekspozycji na lek. Dla porównania inne białka Fos wykazują z czasem reakcję odczulaną (Hope i wsp., 1992, 1994; Moratalla i wsp., 1996; Nye i wsp., 1995). Chroniczna ekspozycja na lek pozwala zatem ΔFosB osiągnąć poziomy, na których może wpływać na ekspresję genów i stać się istotnym dla zachowania.

Coraz więcej literatury pokazuje, że podniesienie ΔFosB zwiększa postrzeganą wartość nagrody za narkotyki. Na przykład, preferencje dla lokalizacji związanych z lekiem, modelowane przez warunkowe preferencje miejsca, są zwiększone u myszy z podwyższonym ΔFosB w prążkowiu (Kelz i wsp., 1999). Nabycie i utrzymanie zachowań związanych z zażywaniem narkotyków, jak również motywacja do uzyskania leku, są podobnie zwiększone u myszy z podwyższonym ΔFosB (Colby i wsp., 2003). Chociaż poczyniono postępy w zrozumieniu wpływu ΔFosB w wielu aspektach uzależnienia od narkotyków, jednym z obszarów, który nie został zbadany, jest wpływ ΔFosB na dewaluację naturalnych nagród wywołaną lekami. U ludzi zjawisko to przejawia się w mniejszej motywacji do pracy, przyjaciół, rodziny i zysku pieniężnego (np. Goldstein i wsp., 2006, 2008; Jones, Casswell i Zhang, 1995; Nair i in., 1997; Santolaria-Fernandez i in., 1995).

Nasze dane sugerują, że ta niszcząca konsekwencja uzależnienia u ludzi może być modelowana u gryzoni za pomocą paradygmatu porównania nagród (Grigson i Twining, 2002). W tym paradygmacie po uzyskaniu smacznego sacharyny w inny sposób uzyskuje się dostęp do narkotyków, takich jak morfina lub kokaina. W tych okolicznościach szczury i myszy przychodzą, aby uniknąć przyjmowania wskazówek smakowych w oczekiwaniu na podanie leku (Grigson, 1997; Grigson i Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002). Zgodnie z hipotezą porównania wynagrodzeń unika się naturalnego wskazania nagrody po sparowaniu z narkotykiem, przynajmniej początkowo (patrz Wheeler i in., 2008), ponieważ wartość bodźca smakowego blednie w porównaniu z silnymi, satysfakcjonującymi właściwościami leku (Grigson, 1997). Ten pogląd różni się od długotrwałego uwarunkowanego odwzorowania smaku (CTA) danych - to znaczy, że widok różni się od sugestii, że szczury unikają przyjmowania wskazówek smakowych, ponieważ przewidują awersyjne właściwości leków (Nachman, Lester i Le Magnen, 1970; Riley i Tuck, 1985).

Jeśli hipoteza porównania nagród jest prawidłowa, każdy warunek lub okoliczność, które zwiększają postrzeganą wartość nagrody lekowej, powinny zwiększyć unikanie mniejszego wskaźnika sacharyny. Zgodnie z tym, wrażliwe na leki szczury Lewisa wykazują większe unikanie wskaźnika sacharyny po sparowaniu sacharyny z kokainą niż mniej wrażliwe szczury Fischera (Grigson i Freet, 2000). Szczury Sprague-Dawley wykazują również większe unikanie wskazań smakowych w połączeniu z kokainą lub sacharozą po historii przewlekłego leczenia morfiną (Grigson, Wheeler, Wheeler i Ballard, 2001). Co ciekawe, zarówno naiwne szczury Lewisa, jak i szczury Sprague-Dawley z historią przewlekłego leczenia morfiną mają podwyższony ΔFosB w jądrze półleżącym (Haile, Hiroi, Nestler i Kosten, 2001; Nye i Nestler, 1996). Eksperyment 1 bardziej bezpośrednio bada rolę ΔFosB w indukowanym lekiem tłumieniu przyjmowania bodźca warunkowego (CS) przez ocenę indukowanego kokainą tłumienia przyjmowania wskaźnika sacharyny u myszy, które nadeksprymują ten czynnik transkrypcyjny w prążkowiu.

eksperyment 1

Wcześniejsze badania wykazały, że myszy tłumią przyjmowanie wskazań smakowych w połączeniu z lekiem nadużywanym w sposób podobny do tego obserwowanego u szczurów (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). Podobnie jak w badaniach z udziałem szczurów, badania te wykorzystywały ograniczony dostęp do wody i preferowany roztwór sacharyny 0.15% jako CS (Bachmanov, Tordoff i Beauchamp, 2001; Tordoff i Bachmanov, 2003). W tych doświadczeniach spożycie wskaźnika sacharyny było tłumione, gdy po dostępie do sacharyny następowało wstrzyknięcie 10 mg / kg kokainy (u myszy DBA / 2) lub 20 mg / kg kokainy (u myszy DBA / 2 i C57BL / 6 ) kokaina (Risinger & Boyce, 2002; Schroy, 2006). W związku z tym w eksperymencie 1 oceniono supresję spożycia 0.15% sacharyny w połączeniu z solą fizjologiczną, 10 mg / kg kokainy lub 20 mg / kg kokainy w pozbawionych wody myszach NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A. Te dorosłe myszy transgeniczne (tło SJL × C57BL / 6) wykazują selektywną nadekspresję ΔFosB w prążkowiu po usunięciu doksycykliny z wody (Chen i wsp., 1998). Na podstawie danych uzyskanych u szczurów postawiliśmy hipotezę, że podwyższenie ΔFosB u tych myszy zwiększy nagradzające działanie leku i tym samym ułatwi wywołane przez lek tłumienie przyjmowania wskaźnika sacharyny w stosunku do normalnych kontroli ΔFosB.

Metoda wykonania

Tematy

Osobnikami były samce myszy transgenicznych 60 z linii NSE-tTA × TetOp-ΔFosB. Myszy generowano w ośrodku dla zwierząt na University of Texas Southwestern Medical Center w Dallas w Teksasie i utrzymywano na 100 μg doksycyklinie / ml w wodzie pitnej. Podejście to utrzymuje pełną represję transgenicznej ekspresji ΔFosB i tym samym pozwala na normalny rozwój (jak opisano w Chen i wsp., 1998). Myszy zostały następnie wysłane do zakładu dla zwierząt w Pennsylvania State University College of Medicine w Hershey w Pensylwanii i poddane kwarantannie przez 2 miesięcy (wszystkie myszy utrzymywano na doksycyklinie podczas transportu i podczas kwarantanny). Po zwolnieniu z kwarantanny połowa myszy (n = 30) usunięto doksycyklinę i pozwolono na nadekspresję ΔFosB przez 8 tygodnie przed badaniem, czas wymagany do maksymalnego działania ΔFosB (McClung & Nestler, 2003). Reszta myszy (n = 30) pozostawał na doksycyklinie przez cały czas trwania badań. Myszy ważyły ​​pomiędzy 31.2 g i 45.0 g na początku eksperymentu i były trzymane pojedynczo w standardowych, przezroczystych plastikowych klatkach na patelnie w zakładzie opieki nad zwierzętami o kontrolowanej temperaturze (21 ° C) z cyklem 12-godz. Światło-ciemność (światła włączone w 7: 00 am). Wszystkie manipulacje eksperymentalne przeprowadzono 2 hr (9: 00 am) i 7 hr (2: 00 pm) w fazie lekkiej cyklu. Myszy utrzymywano z wolnym dostępem do suchej diety Harlan Teklad dla gryzoni (W) 8604 i wody, chyba że zaznaczono inaczej.

Aparatura

Wszystkie manipulacje eksperymentalne przeprowadzono w klatkach domowych. W celu zapewnienia dH zastosowano zmodyfikowane pipety miarowe Mohra2O i dostęp do sacharyny. Pipety zostały przekształcone w cylindry szklane poprzez usunięcie zwężających się końców. Gumowy korek z dziobkiem ze stali nierdzewnej wprowadzony przez środek umieszczono następnie na dnie cylindra, a podobny gumowy korek (bez dziobka) uszczelnił górną część cylindra. Spożycie dH2O i sacharynę odnotowano w 1 / 10 ml.

Procedura

Wszystkie osoby ważono raz dziennie przez cały okres badania. Po zwolnieniu z kwarantanny i jak opisano, myszy z nadekspresją ΔFosB (n = 30) pobrano 100 μg / ml doksycykliny. Myszy te otrzymały niezafałszowane dH2O do końca badania, a druga połowa myszy (n = 30), normalne grupy ΔFosB, kontynuowały doksycyklinę. Po tygodniach nadekspresji ΔFosB po 8 oceniano wyjściowe spożycie wody. Do pomiarów linii podstawowej wszystkie myszy umieszczano w harmonogramie deprywacji wody, który obejmował dostęp do dH2O (z lub bez doksycykliny w zależności od grupy leczenia) dla 1 hr zaczynając od 9: 00 am i dla 2 hr rozpoczynając od 2: 00 pm Bazowe spożycie i masę ciała rejestrowano dla tygodnia 1. Podczas badania wszystkie myszy otrzymały 1 hr dostęp do 0.15% sacharyny rano, a następnie natychmiast dootrzewnowe wstrzyknięcie soli fizjologicznej (n = 10 / komórka), 10 mg / kg kokainy (n = 10 / komórka) lub 20 mg / kg kokainy (n = 10 / komórka). Parowanie smak-lek następowało co 48 godz. Przez pięć prób. Aby utrzymać nawodnienie, wszyscy badani otrzymali 2 hr dostęp do dH2O lub 100 μg / ml doksycykliny każdego popołudnia i 1 hr dostęp do dH2O lub 100 μg / ml doksycykliny każdego ranka pomiędzy próbami kondycjonującymi, jak określono w przypisaniu grupowym. Sacharynę otrzymano z Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, a kokainę HCl dostarczono przez National Institute on Drug Abuse. Roztwór sacharyny przedstawiono w temperaturze pokojowej.

Wyniki i dyskusja

Spożycie CS

Spożycie i masę ciała analizowano stosując 2 x 3 × 5 mieszane analizy czynnikowe wariancji (ANOVA) różniących się leczeniem (normalne vs. nadekspresja ΔFosB), lek (sól fizjologiczna, 10 mg / kg kokainy lub 20 mg / kg kokainy) i próby (1 – 5). W stosownych przypadkach przeprowadzono testy post hoc przy użyciu testów Neuman-Keuls z alfa .05. Obserwacja Rysunek 1 pokazuje, że nadekspresja ΔFosB w prążkowiu wiąże się raczej ze zmniejszeniem niż zwiększeniem indukowanego kokainą tłumienia przyjmowania wskaźnika sacharyny.

Rysunek 1 

Średnie (± SEM) spożycie (ml / 1 godz.) 0.15% sacharyny po pięciu parach z dootrzewnowym wstrzyknięciem soli fizjologicznej, 10 mg / kg kokainy lub 20 mg / kg kokainy u myszy NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A normalny (lewy panel) lub podniesiony ...

Wsparcie dla tej obserwacji zostało zapewnione przez analizę post hoc znaczącego leczenia × interakcja lek × próby, F(8, 212) = 2.08, p <04. Konkretnie, wyniki testów post hoc Newmana-Keulsa wykazały, że chociaż dawka 10 mg / kg kokainy była nieskuteczna w zmniejszaniu spożycia kortykosteroidów w obu leczonych grupach (p > 05), dawka 20 mg / kg była mniej skuteczna u myszy z podwyższoną ekspresją ΔFosB (patrz Rysunek 1, prawy panel). Oznacza to, że chociaż leczenie kokainą 20 w dawce mg / kg znacząco zmniejszyło spożycie wskaźnika sacharyny w stosunku do kontrolnych soli fizjologicznych każdej grupy w Trials 2-5 (ps <05), myszy z podwyższoną ekspresją ΔFosB spożywały znacznie więcej wskazania sacharyny sparowanego z 20 mg / kg kokainy niż myszy kontrolne z normalną ekspresją. Ten wzorzec zachowania był istotny w Próbach 3–5 ( ps <05).

Masy ciała

Ani nadekspresja ΔFosB w prążkowiu ani ekspozycja na lek nie zmieniły znacząco masy ciała. Wniosek ten poparty był nieistotnym głównym efektem leczenia, F <1, czyli lek, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Główny efekt prób był znaczący, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, co wskazuje, że masa ciała zmieniała się w kolejnych próbach. Wreszcie, chociaż ANOVA powtarzanych pomiarów 2 × 3 × 6 ujawniła istotną interakcję Leczenie × Lek × Próby, F(10, 265) = 4.35, p <01, wyniki testów post hoc nie były godne uwagi.

Poranne ujęcie wody

Poranne spożycie dH2O (ml / h) w dniach pomiędzy próbami kondycjonowania (linia bazowa, Trials W1-W4) jest przedstawiony w Rysunek 2 (górny lewy i prawy panel).

Rysunek 2 

Średnie (± SEM) spożycie dH2O rano (ml / 1 godz .; górne panele) i popołudniu (ml / 2 godz; panele dolne) u myszy NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linia A z normalnym (lewe panele) lub podwyższonym (prawe panele) poziomów ΔFosB w prążkowiu ...

Analiza wariancji czynnikowej 2 × 3 × 5 wykazała, że ​​ani nadekspresja ΔFosB w prążkowiu ani ekspozycja na lek nie zmieniły znacząco porannej dH2O spożycie wskazane przez nieistotne Leczenie × Interakcja Lek × Próba (F <1). Ponadto ani główny efekt leczenia, F <1, czyli lek, F(2, 53) = 2.55, p = .09, ani leczenie × Interakcja z narkotykami, F(8, 212) = 1.57, p = .14, był istotny statystycznie.

Popołudniowe ujęcie wody

Spożycie dH2O dla okresu dostępu 2-hr po południu dla wszystkich prób przedstawiono w Rysunek 2 (dolny lewy i prawy panel). Główny efekt leczenia nie był znaczący (F <1), co sugeruje, że nadekspresja ΔFosB nie wpływa na popołudniową dH2O spożycie ogólnie. Jednak główny efekt leku osiągnął istotność statystyczną, F(2, 53) = 7.95, p <001, podobnie jak interakcja Leczenie × Lek × Próby, F(18, 477) = 2.12, p <005. Testy post hoc tej trójczynnikowej ANOVA ujawniły tego popołudnia dH2Spożycie O w grupach kokainy 10 mg / kg nie różniło się istotnie od spożycia kontroli soli fizjologicznej (ps> 05). Jednak po południu dH2Spożycie O było znacznie zwiększone w grupach 20 mg / kg w porównaniu z kontrolami z solą fizjologiczną, a efekt ten był znaczący w próbach kondycjonujących, w których myszy unikały przyjmowania wskaźnika sacharyny rano (tj. Trials 3, 4 i 5 u myszy z normalnym ΔFosB i Trials 4 i 5 u myszy z podwyższonym ΔFosB, ps <05).

eksperyment 2

Wyniki uzyskane w Eksperymencie 1 są odwrotne do przewidywanych na podstawie wcześniej opublikowanych danych. Myszy z podwyższoną ekspresją ΔFosB wykazywały raczej mniejsze niż większe unikanie wskaźnika sacharyny po powtarzających się parach sacharyna-kokaina. Istnieje wiele możliwych wyjaśnień dla tych danych. Najbardziej oczywiste, biorąc pod uwagę literaturę, jest to, że ten paradygmat jest wrażliwy na awersyjne, a nie nagradzające właściwości leków (Nachman i in., 1970; Riley Tuck, 1985). Podwyższone ΔFosB może zatem nie tylko zwiększyć reakcję na nagradzające właściwości leku, ale może również zmniejszyć reakcję na niepożądane właściwości leku. Jeśli tak jest, można oczekiwać, że myszy z podwyższoną ΔFosB będą wykazywać mniejsze CTA indukowane LiCl niż myszy z normalną ekspresją ΔFosB. Aby przetestować tę hipotezę, te same myszy prowadzono w standardowym paradygmacie warunkowanej awersji smakowej, którą otrzymały dostęp 1 hr do nowego roztworu 0.1 M NaCl i natychmiast po tym wstrzyknięto dootrzewnowo roztwór soli, 0.018 M LiCl lub 0.036 M LiCl.

Metoda wykonania

Tematy

Osobnikami były 58 (nadeksprymowana 29 ΔFosB i 29 normalna ΔFosB) samce myszy NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A stosowane w Experiment 1. Myszy zrównoważyły ​​się, aby równomiernie rozdzielić wcześniejsze grupy sacharyna - sól fizjologiczna lub sacharyna - kokaina. W czasie badania myszy w grupie doświadczalnej wykazywały nadekspresję ΔFosB w prążkowiu przez około 17 tygodni i wszystkie myszy ważyły ​​między 31.7 i 50.2 na początku eksperymentu. Zostały one umieszczone indywidualnie i utrzymywane w sposób opisany powyżej.

Aparatura

Aparat był taki sam jak ten opisany w Eksperymencie 1.

Procedura

Wszystkie osoby ważono raz dziennie przez cały okres badania. Do pomiarów linii podstawowej wszystkie myszy umieszczano w harmonogramie deprywacji wody opisanym powyżej (1 hr am i 2 pm), z lub bez doksycykliny według przydziału grupy. Spożycie w linii podstawowej i masę ciała rejestrowano w tygodniu 1. Podczas badania wszystkie myszy otrzymały dostęp 1 hr do 0.1 M NaCl rano, a następnie natychmiast dootrzewnowe wstrzyknięcie soli fizjologicznej (n = 9 / cell), 0.018 M LiCl (n = 10 / cell) lub 0.036 M LiCl (n = 10 / komórka). U szczurów efekt tłumiący dawki 0.009 M LiCl został dopasowany do dawki 10 mg / kg dawki kokainy (Grigson, 1997). Jednak biorąc pod uwagę wcześniejsze doświadczenia myszy w eksperymencie 1 i dowody wskazujące, że takie wcześniejsze doświadczenie może opóźnić rozwój i / lub ekspresję kolejnego bezwarunkowego skojarzenia bodźców CS (USA) (Twining i in., 2005), użyliśmy nieco wyższych dawek LiCl (0.018 M i 0.036 M). Parowanie smak-lek następowało co 48 godz. Przez pięć prób. Wszyscy badani otrzymali dostęp do XHUMX hr2O lub 100 μg / ml doksycykliny każdego popołudnia i 1 hr dostęp do dH2O lub 100 μg / ml doksycykliny każdego ranka pomiędzy próbami kondycjonującymi. NaCl otrzymano z Fisher Chemical, Pittsburgh, PA; LiCl otrzymano z Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Roztwór NaCl był prezentowany w temperaturze pokojowej.

Wyniki i dyskusja

Spożycie CS

Spożycie analizowano stosując 2 × 3 × 5 mieszany czynnik ANOVA różniący się leczeniem (normalne vs. nadekspresja ΔFosB), lek (sól fizjologiczna, 0.018 M LiCl lub 0.036 M LiCl) i próby (1-5). W stosownych przypadkach przeprowadzono testy post hoc przy użyciu testów Neuman – Keuls z alfa .05. Wpływ nadekspresji ΔFosB na uczenie LiCl CTA przedstawiono w Rysunek 3.

Rysunek 3 

Średnie (± SEM) spożycie (ml / 1 godz.) 0.1 M NaCl po pięciu parach z dootrzewnowym wstrzyknięciem soli fizjologicznej, 0.018 M LiCl lub 0.036 M LiCl u myszy NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A z normalnym (lewy panel ) lub podniesiony (prawy panel) ...

Wyniki ANOVA ujawniły znaczącą interakcję Lek × Trials, F(8, 204) = 5.08, p <001, co pokazuje, że wszystkie myszy, niezależnie od ekspresji ΔFosB, unikały spożycia NaCl CS, który został sparowany z czynnikiem wywołującym chorobę LiCl w porównaniu z osobnikami, którym podawano sól fizjologiczną. W przeciwieństwie do danych dotyczących kokainy opisanych powyżej, trójczynnikowa ANOVA nie zbliżyła się do istotności statystycznej (F <1). Ponadto nie było znaczącego efektu leczenia (tj. Doxy lub wody; F <1), Leczenie × Próba interakcji (F <1) lub Leczenie × Interakcja z lekami (F <1). Mimo to obserwacja danych przedstawionych w Rysunek 3 sugeruje, że hamujący wpływ LiCl, podobnie jak kokainy, mógł być mniejszy u myszy z nadekspresją ΔFosB. W związku z tym przeprowadziliśmy ponowną analizę grup terapeutycznych oddzielnie, stosując 3 × 5 mieszane czynnikowe ANOVA różniące się lekami i próbami. Wyniki tych analiz ANOVA potwierdziły znaczącą interakcję leku × Trials zarówno dla prawidłowego, F(8, 100) = 3.48, p <001, a nadwyrażony, F(8, 108) = 2.19, p <033, myszy ΔFosB. Testy post hoc wykazały znaczące zmniejszenie spożycia kortykosteroidów przez wyższą dawkę LiCl w próbach 3–5 u normalnych myszy oraz w próbach 3 i 4 u myszy z nadekspresją (ps <05).

Pomimo stosunkowo dużej wielkości próbki, dane LiCl są bardziej zmienne niż dane dotyczące kokainy w Experiment 1. Zmienność pokazana w Rysunek 3 prawdopodobnie dotyczy historii leczenia solą fizjologiczną lub kokainą w eksperymencie 1. Aby przetestować tę hipotezę, ponownie przeanalizowaliśmy dane LiCl CTA za pomocą 2 × 2 × 3 × 5 mieszanej ANOVA z różnych historii (sól fizjologiczna vs. kokaina), leczenie (normalne vs. nadekspresja ΔFosB), lek (sól fizjologiczna, 0.018 M LiCl lub 0.036 M LiCl) i próby (1 – 5). Dla uproszczenia historia kokainy odzwierciedla średnią danych z myszy z historią doświadczeń z kokainą 10 mg / kg i dawką 20 mg / kg. Podobnie jak w przypadku wyników wstępnej analizy, interakcja czterostronna również nie osiągnęła istotności statystycznej, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Historia par sacharyny z solą fizjologiczną lub parami sacharyny i kokainy prawdopodobnie przyczynia się zatem do zmienności danych, ale wpływ nie jest jednolity, a włączenie czynnika historii nie jest pomocne w ujawnieniu statystycznie istotnych różnic w wielkości LiCl- indukowało CTA między normalnymi myszami ΔFosB i myszami z nadekspresją ΔFosB. Podsumowując, LiCl tłumi spożycie NaCl CS i chociaż istnieje tendencja do nieznacznego zmniejszenia efektu u myszy z nadekspresją ΔFosB, różnica między grupami leczonymi nie zbliżyła się do istotności statystycznej.

Podsumowując, wyniki z eksperymentów 1 i 2 pokazują, że myszy z podwyższonym ΔFosB zużywają znacznie więcej woreczka CS po parach sacharyna-kokaina i mają tendencję do spożywania większej ilości NaCl CS po parowaniu NaCL-LiCl. Tendencja do spożywania większej ilości CS związanych z lekiem (szczególnie w Eksperymencie 1) może być wynikiem zwiększenia wrażliwości na nagradzające właściwości sacharyny i / lub NaCl CS, ponieważ wiadomo, że podwyższone poziomy ΔFosB są związane z wzrost reagowania na inne nagrody naturalne, takie jak granulki żywności (Olausson i wsp., 2006) i koło działa (Werme i in. 2002). Eksperymentuj z testami 3, czy te myszy z podwyższonym poziomem ΔFosB w prążkowiu reagują w większym stopniu na właściwości nagradzające zakresu stężeń sacharozy i soli w testach przyjmowania dwóch butelek z wodą.

eksperyment 3

Eksperyment 3 został zaprojektowany w celu zbadania hipotezy, że zmniejszona supresja spożycia CS przez myszy z nadekspresją ΔFosB w eksperymencie 1 była wynikiem zwiększenia postrzeganej wartości nagrody nie tylko nadużywania narkotyków, ale również naturalnego wskaźnika nagrody sacharyny. Aby ocenić tę hipotezę, wykorzystaliśmy jedno- i dwubutelkowe testy poboru w celu zbadania wpływu nadekspresji ΔFosB na spożycie bodźca nagradzającego (sacharozy). Ponadto, biorąc pod uwagę tendencję tych myszy do nadmiernego zużycia NaCl CS po parach NaCl – LiCl w Experiment 2, wykorzystaliśmy jedno- i dwu-butelkowe testy poboru w celu zbadania wpływu podwyższonego ΔFosB na spożycie zakresu stężeń więcej „neutralnych” roztworów NaCl. Zbadano trzy stężenia NaCl (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i sacharozy (0.01 M, 0.1 M i 1.0 M). Postawiono hipotezę, że jeśli podniesienie ΔFosB zwiększa wartość nagradzającą naturalnych nagród, spożycie sacharozy powinno być większe u myszy doświadczalnych w porównaniu z grupą kontrolną.

Metoda wykonania

Tematy

Osobnikami były 28 (nadeksprymowana 14 ΔFosB i 14 normalna ΔFosB) samce myszy NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A stosowane w Experiment 1. W czasie badania myszy w grupie doświadczalnej wykazywały nadekspresję ΔFosB w prążkowiu przez około 25 tygodni. Ponadto, myszy miały wcześniejsze doświadczenia z parami sacharyna-sacharoza w nieudanym eksperymencie kontrastowym (parametry, które potwierdzają antycypujący kontrast u myszy, są nadal badane). Myszy ważyły ​​między 31.5 a 54.5 g na początku eksperymentu. Zostały one umieszczone i utrzymane w sposób opisany powyżej.

Aparatura

Aparat był taki sam jak opisany w Eksperyment 1.

Procedura

Wszystkie osoby ważono raz dziennie. W okresie przyzwyczajania 4-Day, każda mysz otrzymała 1 hr dostęp do dH2O rano i dostęp 2 po południu. W trakcie eksperymentu myszy o podwyższonej wartości ΔFosB (n = 14) otrzymał dH2O do ponownego nawodnienia każdego popołudnia i myszy o normalnym ΔFosB (n = 14) otrzymał 100 μg / ml doksycykliny. Jako smaki zastosowano trzy stężenia NaCl (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i sacharozy (0.01 M, 0.1 M i 1.0 M). Każde stężenie było prezentowane myszom podczas porannego okresu 1-hr przez kolejne 3 dni. Pierwszymi dniami 2 były prezentacje jednego degustatora w butelce, a dzień 3rd składał się z dwumeczowej prezentacji degustatora i dH2O. Pozycja butelek została zrównoważona w lewo i prawo, w grupach i podczas dwóch sesji testowych butelek. Roztwory przedstawiono w porządku rosnącym, a spożycie NaCl badano przed sacharozą. Dwa dH2Badania O-only przeprowadzono między testem NaCl i sacharozą. Spożycie mierzono każdego dnia do najbliższego 1 / 10 ml.

Analiza danych

Dane analizowano za pomocą t testy z alfa .05.

Wyniki i dyskusja

Dane z testów w dwóch butelkach były najbardziej pouczające i dlatego zostały przedstawione tutaj (patrz Rysunek 4). Wyjściowy pobór wody przez jedną butelkę jest również pokazany jako punkt odniesienia.

Rysunek 4 

Średnie (± SEM) spożycie (ml / 1 hr) zakresu stężeń NaCl (górne panele) i sacharozy (dolne panele) w stosunku do dH2O u myszy NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Linia A z normalnym (lewe panele) lub podwyższonym (prawe panele) poziomów ΔFosB ...

Preferencja NaCl

Ogólnie rzecz biorąc, historia uczenia się CTA w roztworze 0.1 M NaCl po sparowaniu ze stosunkowo niskimi dawkami LiCl nie zapobiegła ekspresji funkcji awersji preferencji do wzrastających stężeń NaCl podczas badania w teście pobierania. U myszy z prawidłowym ΔFosB (górny lewy panel), spożycie dwóch najniższych stężeń NaCl (0.03 M i 0.1 M) nie różniło się od spożycia dH2O w testach z dwoma butelkami (ps> 05). Najwyższe stężenie NaCl (0.3 M) było jednak znacznie mniej korzystne niż dH2O (p <.0001), zgodnie z awersyjnym charakterem tej koncentracji (Bachmanov, Beauchamp i Tordoff, 2002). U myszy z podwyższonym ΔFosB (prawy górny panel) podobny wzór był widoczny w przypadku stężenia NaCl w 0.3 M (p <01), co wskazuje, że podwyższenie ΔFosB nie zmieniło istotnie odpowiedzi na ten awersyjny bodziec. Jednak inny wzorzec wystąpił przy niższych stężeniach NaCl. W szczególności szczury z podwyższoną ekspresją ΔFosB wykazały preferencje dla niższych stężeń NaCl 0.03 M i 0.1 M w stosunku do dH2O w testach z dwoma butelkami (ps <03). Podwyższenie ΔFosB może zatem zmienić preferencję dla niższych stężeń NaCl z obojętnego na preferowane.

Preferencja sacharozy

Analizy przy użyciu t testy dla próbek zależnych wskazywały, że u myszy z prawidłową ΔFosB spożycie najniższego stężenia sacharozy (0.01 M) nie różniło się znacząco od dH2O (p = .82). W przeciwieństwie do tego, stężenia sacharozy 0.1 M i 1.0 M były znacznie korzystniejsze niż dH2O (ps <.0001). U myszy z podwyższonym ΔFosB sacharoza była znacznie korzystniejsza niż dH2O we wszystkich testowanych stężeniach (ps <02). Odkrycie to potwierdza wniosek, że podwyższenie poziomu ΔFosB zwiększa preferencję dla nagród naturalnych.

ogólna dyskusja

Dane z tego artykułu pokazują, że podwyższenie ΔFosB w prążkowiu jest związane z osłabionym spożyciem sacharyny indukowanym kokainą. To odkrycie jest sprzeczne z naszą pierwotną prognozą, że takie podwyższenie powinno ułatwić tłumiące działanie kokainy. W szczególności podniesienie ΔFosB zwiększa wartość nagradzającą narkotyków (Colby i wsp., 2003; Kelz i in. 1999), a zwierzęta z fenotypem skłonności do uzależnienia lub z historią leczenia przewlekłą morfiną (z których oba powodują podwyższenie ΔFosB) wykazują silniejsze indukowane przez lek tłumienie spożycia sacharyny w stosunku do kontroli (Grigson i Freet, 2000; Grigson i in., 2001). Należy jednak zauważyć, że badani w poprzednich eksperymentach posiadali nie tylko podwyższoną ΔFosB, ale także niezliczone adaptacje neuronalne, które wynikają z ekspozycji na narkotyki lub fenotyp podatny na uzależnienia (Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Te dodatkowe adaptacje niewątpliwie przyczyniły się do zachowania i stanowią potencjalne zamieszanie przy próbie interpretacji roli ΔFosB jako takiej w indukowanej lekiem supresji spożycia CS. To zamieszanie było kontrolowane w tych eksperymentach (tj. Wszystkie podmioty były takie same, z wyjątkiem wzniesień w ΔFosB), pozwalając na bardziej bezpośrednią interpretację roli ΔFosB w tym zjawisku. Jak stwierdzono powyżej, obecne dane pokazują, że indukowane kokainą tłumienie spożycia sacharyny występuje w obecności podwyższonego prążkowia ΔFosB, ale efekt jest osłabiony w stosunku do kontroli. Podwyższenie ΔFosB w prążkowiu służy zatem raczej do zmniejszenia niż zwiększenia indukowanej kokainą supresji spożycia sacharyny.

Istnieje kilka interpretacji osłabionego efektu, który można dość szybko wykluczyć. Po pierwsze, możliwe jest, że podwyższenie ΔFosB zmniejszyło wartość satysfakcjonującą kokainy. Wydaje się to mało prawdopodobne, zważywszy na obszerną literaturę łączącą podwyższenie ΔFosB ze wzrostem postrzeganej wartości nagrody kokainy i innych narkotyków (Colby i wsp., 2003; Kelz i wsp., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung i wsp., 2004; Nestler i wsp., 2001, 1999). Po drugie, tłumienie może odzwierciedlać różnice między gatunkami w tłumieniu wywołanym lekami i wpływach behawioralnych ΔFosB. Ponownie, literatura nie potwierdza tej możliwości, ponieważ szczury i myszy wykazują podobne tendencje w wywołanej przez lek supresji spożycia CS (Grigson, 1997; Grigson i Twining, 2002; Risinger & Boyce, 2002) i uczulenie behawioralne ΔFosB (Kelz i wsp., 1999; Olausson i wsp., 2006; Werme i wsp., 2002; Zachariou i wsp., 2006). Wreszcie, możliwe jest, że podwyższenie ΔFosB może spowodować ogólny deficyt asocjacyjny, który osłabi wywołaną kokainą supresję spożycia sacharyny. Ta możliwość również wydaje się mało prawdopodobna, ponieważ zakłócenia tego rodzaju nie są widoczne w uczeniu się lub działaniu zachowań operantów (Colby i wsp., 2003), a uzyskanie indukowanego przez LiCl CTA nie różniło się znacząco, jako funkcja wyrażenia ΔFosB w Eksperymencie 2. Myszy z nadekspresją ΔFosB zachowują się również normalnie w labiryncie wodnym Morrisa iw warunkowej preferencji miejsca (Kelz i wsp., 1999).

Inną możliwość podnosi tradycyjna interpretacja danych CTA w Experiment 1. Oznacza to, że jeśli indukowane kokainą tłumienie przyjmowania wskaźnika sacharyny było napędzane przez awersyjne właściwości leku, można by wnioskować, że podwyższone ΔFosB zmniejszało, przynajmniej częściowo, wpływ tych awersyjnych właściwości leku. W rzeczywistości istnieją dowody na to, że narkotyki mają właściwości awersyjne. Wykazano, że kokaina nasila panikę, jak reakcje na lot (Blanchard, Kaawaloa, Hebert i Blanchard, 1999) i zachowania obronne (Blanchard & Blanchard, 1999) w myszach. Mimo to większość dowodów sugeruje, że narkotyki hamują przyjmowanie CS przez nagradzające właściwości leków (Grigson i Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler i Geddes, 2008). Na przykład uszkodzenia wzgórza smakowego (Grigson, Lyuboslavsky i Tanase, 2000; Reilly i Pritchard, 1996; Scalera, Grigson i Norgren, 1997; Schroy i in., 2005), smakowita pętla thalamocorticol (Geddes, Han i Grigson, 2007) i kora wyspowa (Geddes, Han, Baldwin, Norgren i Grigson, 2008; Mackey, Keller i van der Kooy, 1986) zakłócić tłumienie wskazania sacharyny przez sacharozę i narkotyki, ale nie przez LiCl. Podobnie selektywne szczury wykazują tłumienie różnicowe dla narkotyków lub sacharozy w USA, ale nie dla LiCl US (Glowa, Shaw i Riley, 1994; Grigson i Freet, 2000). Podobne dysocjacje wykazano w manipulacjach stanu deprywacji (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase i Wheeler, 1999) i u szczurów z chroniczną historią morfiny (Grigson i in., 2001). Ponadto, w Eksperymentach 3 i 2, podniesienie ΔFosB nie miało żadnego wpływu odpowiednio na odpowiedź bezwarunkową lub warunkową na bodźce awersyjne. Zatem, w stosunku do normalnych myszy, myszy z podwyższonym ΔFosB wykazywały podobną niechęć do silnego roztworu 0.3 M NaCl w Eksperymencie 3 i statystycznie podobną niechęć do CS związanego z LiCl w Eksperymencie 2.

Poza dowodami, w niedawnym badaniu uzyskaliśmy dowody na to, że wywołane kokainą zahamowanie przyjmowania wskaźnika sacharyny jest związane z początkiem uwarunkowanego stanu awersyjnego (Wheeler i in., 2008). Hipotezujemy, że stan awersji jest mediowany, w dużej mierze, przez rozwój wycofania wywołanego cue (Grigson i in., 2008; Wheeler i in., 2008). Można zatem uznać, że wzrost ΔFosB w prążkowiu prowadzi do mniejszego unikania wskazań związanych z lekiem, ponieważ lek wspomaga rozwój mniejszej indukcji cue. Chociaż jest to możliwe, wniosek ten wydaje się trudny do zaakceptowania, ponieważ u szczurów większa niechęć do CS (mierzona wzrostem awersyjnego zachowania reaktywności smaku) jest związana ze wzrostem wrażliwości na lek (Wheeler i in., 2008). Zatem, stosując tę ​​logikę, musielibyśmy dojść do wniosku, że myszy z podwyższonym ΔFosB są bardziej wrażliwe na nagradzające właściwości leku, jak wykazano, ale także wykazują mniej wywoływane przez cue głód lub wycofanie. To wydaje się mało prawdopodobne.

Bardziej heurystyczne wyjaśnienie osłabionego efektu w obecnych danych jest takie, że chociaż podwyższenie ΔFosB zwiększyło satysfakcjonujące działanie kokainy u tych myszy, to również zwiększyło postrzeganą wartość sacharyny. Gdyby ΔFosB zwiększył bezwzględną wartość nagrody sacharyny i kokainy podobnie, postrzegany wzrost wartości nagrody sacharyny byłby większy (w porównaniu z kokainą), jak stwierdzono w prawie Webera (tj. Wrażliwość na postrzeganą zmianę odwrotnie zależy od bezwzględnej siły bodźców ; Weber, 1846). Taki wzrost względnej smaczności CS zmniejszyłby względną różnicę między nagrodami i osłabiłby efekt porównania nagród (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky i Krauss, 1994). Ta interpretacja jest dodatkowo poparta literaturą pokazującą, że podniesienie ΔFosB zwiększa odpowiedź na naturalne nagrody. Na przykład, koło działa (Werme i wsp., 2002) i motywacja do peletek spożywczych (Olausson i wsp., 2006) oba są zwiększone z podniesieniem ΔFosB. Ponadto dane uzyskane w eksperymencie 3 pokazują również, że podniesienie ΔFosB zwiększa preferencję dla sacharozy (0.03 M, 0.1 M i 0.3 M) i dla niższych stężeń NaCl (0.01 i 0.1 M) w testach z dwoma butelkami z wodą.

Celem tego eksperymentu była ocena wpływu podwyższonego ΔFosB w paradygmacie porównania nagród, procedurze, która miała modelować dewaluację naturalnych nagród uzależnionych od ludzi (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson i Twining, 2002; Grigson i in., 2008). Uzależnienie ma złożony fenotyp behawioralny, a behawioralne wyrażanie uzależnienia ma wiele czynników. Jednakże, na podstawie aktualnej literatury, podwyższenie ΔFosB wywołane przewlekłą ekspozycją na narkotyki wydaje się odgrywać rolę w uwrażliwianiu nagradzających efektów leku (Colby i wsp., 2003; Kelz i wsp., 1999) i zwiększonej odpowiedzi na naturalne nagrody (Olausson i wsp., 2006; Werme i in. 2002). Ten artykuł rzuca światło na efekt ΔFosB w interakcji tych nagród. Podniesienie ΔFosB nie wydaje się konieczne dla wywołanej przez lek dewaluacji wskaźnika sacharyny. W rzeczywistości myszy kontrolne odpowiednio hamowały przyjmowanie wskaźnika sacharyny. Nasze dane sugerują raczej, że podwyższenie ΔFosB w prążkowiu może przeciwstawić się temu zjawisku poprzez zmniejszenie postrzeganej różnicy w wartości nagrody między nagrodami naturalnymi a narkotykami. Czyniąc to, myszy o tym fenotypie mogą być w rzeczywistości lepiej chronione przed lekami, gdy mają realistyczne nagrody naturalne. Na poparcie dostępu do sacharyny tępi jądro półleżące odpowiedź dopaminy na początkowe wstrzyknięcie morfiny u szczurów Sprague-Dawley (Grigson i Hajnal, 2007) i krótki codzienny dostęp do smacznego roztworu sacharozy zmniejsza chęć szczurów do pracy na kokainę na początku nabycia (Twining, 2007) Tak więc, chociaż podniesienie ΔFosB może predysponować szczury i myszy do zachowań związanych z zażywaniem narkotyków przy braku alternatywnych nagród, może ochronić osobnika przed zachowaniem przyjmującym leki w obecności realnej alternatywnej nagrody naturalnej.

Podziękowanie

Badania te były wspierane przez dotacje publicznej służby zdrowia DA09815 i DA024519 oraz przez PA State XTUMX – 2006.

Referencje

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Przebieg czasowy immunoreaktywności typu DeltaFosB prążkowia i poziom mRNA prodynorfiny po zaprzestaniu przewlekłego leczenia dopaminomimetycznego. European Journal of Neuroscience. 2003; 17: 661 – 666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Indukcja jądrowego czynnika kappaB w jądrze półleżącym przez przewlekłe podawanie kokainy. Journal of Neurochemistry. 2001; 79: 221 – 224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Indywidualna indukcja deltaFosB w regionie przez wielokrotne podawanie typowych leków przeciwpsychotycznych w porównaniu do atypowych. Synapsa. 1999; 33: 118 – 128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Dobrowolne zużycie roztworów NaCl, KCl, CaCl2 i NH4Cl przez szczepy myszy 28. Genetyka zachowań. 2002; 32: 445 – 457. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Preferowane słodziki myszy C57BL / 6ByJ i 129P3 / J. Zmysły chemiczne. 2001; 26: 905 – 913. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokaina wzmacnia zachowania obronne związane ze strachem i lękiem. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokaina wywołuje reakcje lotu przypominające panikę u myszy w baterii testowej do obrony myszy. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1999; 64: 523 – 528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Chroniczne antygeny związane z Fos: Stabilne warianty deltaFosB indukowane w mózgu przez przewlekłe leczenie. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4933 – 4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, i in. Zwierzęta transgeniczne z indukowalną, ukierunkowaną ekspresją genów w mózgu. Farmakologia molekularna. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Regulacja delta FosB i białek podobnych do FosB za pomocą napadów drgawkowych i kokainy. Farmakologia molekularna. 1995; 48: 880 – 889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Nadekspresja DeltaFosB specyficzna dla komórek prążkowia zwiększa zachętę do kokainy. Journal of Neuroscience. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos i Jun: Połączenie AP-1. Komórka. 1988; 55: 395 – 397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Ostre i przewlekłe podawanie kokainy w różny sposób zmienia mRNA opioidów prążkowia i jądrowego czynnika transkrypcyjnego. Synapsa. 1994; 18: 35 – 45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Oba produkty genu fosB, FosB i jego krótka forma, FosB / SF, są aktywatorami transkrypcji w fibroblastach. Biologia molekularna i komórkowa. 1991; 11: 5470 – 5478. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Kolejny, jednoczesny i przewidujący kontrast w zużyciu roztworów sacharyny. Journal of Experimental Psychology: procesy zachowań zwierząt. 1986; 12: 381 – 393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Względna wartość hedoniczna moduluje kontrast antycypacyjny. Fizjologia i zachowanie. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Uszkodzone uszkodzenia kory wyspowej zakłócają wywołane przez lek, ale nie wywołane chlorkiem litu, tłumienie poboru warunkowego bodźca. Neurobiologia behawioralna. 2008; 122: 1038 – 1050. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Uszkodzenia pętli smakowej thalamokortykolu blokują wywołaną lekiem dewaluację naturalnego wskaźnika nagrody sacharyny, pozostawiając instrumentalną odpowiedź na nietknięty lek. Apetyt. 2007; 49: 292 – 311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Wywołane kokainą uwarunkowane awersje smakowe: Porównanie efektów w szczepach szczurów LEW / N i F344 / N. Psychopharmacology (Berlin) 1994; 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Giermkowie NK. Wpływ stopniowej nagrody pieniężnej na potencjał i zachowanie związane z zdarzeniami poznawczymi u młodych zdrowych dorosłych. International Journal of Psychophysiology. 2006; 62: 272 – 279. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Upośledzona wrażliwość na nagrodę pieniężną u obecnych użytkowników kokainy: badanie ERP. Psychofizjologia. 2008; 45: 705 – 713. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Wywołane kokainą uwarunkowane awersje smakowe u szczurów. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1978; 8: 757 – 761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Uwarunkowane awersje smakowe i narkotyki: reinterpretacja. Neurobiologia behawioralna. 1997; 111: 129 – 136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Narkotyki i porównanie nagród: krótki przegląd. Apetyt. 2000; 35: 89 – 91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Jak leki na czekoladę: oddzielne nagrody modulowane przez wspólne mechanizmy? Fizjologia i zachowanie. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Tłumiące działanie sacharozy i kokainy, ale nie chlorku litu, jest większe u szczurów Lewisa niż u szczurów Fischera: Dowody hipotezy porównania nagród. Neurobiologia behawioralna. 2000; 114: 353 – 363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Raz jest za dużo: uwarunkowane zmiany w dopumie półleżącej po parowaniu pojedynczej sacharyny z morfiną. Neurobiologia behawioralna. 2007; 121: 1234 – 1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Dwustronne uszkodzenia wzgórza smakowego zaburzają morfinę, ale nie wywołaną LiCl supresję spożycia u szczurów: Dowody przeciw hipotezie o warunkowanej niechęci smakowej. Brain Research. 2000; 858: 327 – 337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Brak wody zapobiega hamowaniu spożycia sacharozy przez morfinę, ale nie przez LiCl. Fizjologia i zachowanie. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Wywołane kokainą tłumienie spożycia sacharyny: model dewaluacji naturalnych nagród wywołanych przez leki. Neurobiologia behawioralna. 2002; 116: 321 – 333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Wywołane przez narkotyki tłumienie przyjmowania bodźców warunkowych: nagroda, niechęć i uzależnienie. W: Reilly S, Schachtman T, redaktorzy. Uwarunkowana awersja smakowa: procesy behawioralne i neuronowe. Nowy Jork: Oxford University Press; 2008. str. 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Przewlekłe leczenie morfiną nasila tłumiące działanie sacharozy i kokainy, ale nie chlorku litu, na spożycie sacharyny u szczurów Sprague-Dawley. Neurobiologia behawioralna. 2001; 115: 403 – 416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Różnicowe reakcje behawioralne na kokainę są związane z dynamiką mezolimbicznych białek dopaminowych u szczurów Lewisa i Fischera 344. Synapsa. 2001; 41: 179 – 190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Nietypowe i typowe leczenie neuroleptyczne indukuje różne programy ekspresji czynnika transkrypcyjnego w prążkowiu. Journal of Comparative Neurology. 1996; 374: 70 – 83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA i in. Istotna rola genu fosB w molekularnych, komórkowych i behawioralnych działaniach przewlekłych napadów drgawkowych. Journal of Neuroscience. 1998; 18: 6952 – 6962. [PubMed]
  36. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulacja natychmiastowej wczesnej ekspresji genu i wiązanie AP-1 w jądrze szczura accumbens przez chroniczną kokainę. Materiały z National Academy of Sciences, USA. 1992; 89: 5764 – 5768. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  37. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Indukcja długotrwałego kompleksu AP-1 złożonego ze zmienionych białek podobnych do Fos w mózgu przez przewlekłe leczenie kokainą i innymi przewlekłymi metodami. Neuron. 1994; 13: 1235 – 1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Koszty ekonomiczne związane z absencją związaną z alkoholem i zmniejszoną produktywnością wśród pracujących Nowej Zelandii. Uzależnienie. 1995; 90: 1455 – 1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimeryzacja i właściwości wiązania czynnika transkrypcyjnego DeltaFosB. Biochemia. 2007; 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Ekspresja czynnika transkrypcyjnego deltaFosB w mózgu kontroluje wrażliwość na kokainę. Natura. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Przełącznik molekularny leżący u podstaw długoterminowej plastyczności neuronów. Aktualna opinia w neurologii. 2000; 13: 715 – 720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Zmiany kory trzewnej blokują uwarunkowane awersje smakowe indukowane przez morfinę. Farmakologia i zachowanie biochemiczne. 1986; 24: 71 – 78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Regulacja ekspresji genów i nagrody kokainowej przez CREB i DeltaFosB. Natura Neuroscience. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Przełącznik molekularny do długoterminowej adaptacji w mózgu. Brain Research Molecular Brain Research. 2004; 132: 146 – 154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Zmiany na poziomie sieci w ekspresji indukowalnych białek Fos-Jun w prążkowiu podczas przewlekłego leczenia i odstawienia kokainy. Neuron. 1996; 17: 147 – 156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Awersja alkoholowa u szczurów: behawioralna ocena szkodliwych skutków działania leku. Nauka. 1970 June 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Czynniki ryzyka zaburzeń w podstawowej opiece nad dziećmi wśród niemowląt nadużywających substancji. Wykorzystywanie dzieci i zaniedbywanie. 1997; 21: 1039 – 1051. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Naturalnie występująca skrócona forma FosB, która hamuje aktywność transkrypcyjną Fos / Jun. Komórka. 1991; 64: 751 – 759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Molekularne podstawy stanów uzależniających. Neurobiolog. 1995; 1: 212 – 220.
  50. Nestler EJ. Molekularne podstawy długotrwałej plastyczności leżącej u podstaw uzależnienia. Nature Reviews Neuroscience. 2001a; 2: 119 – 128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Neurobiologia molekularna uzależnienia. American Journal on Addictions. 2001b; 10: 201 – 217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Molekularne i komórkowe podstawy uzależnienia. Nauka. 1997 October 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: Trwała zmiana molekularna uzależnienia. Materiały z National Academy of Sciences, USA. 2001; 98: 11042 – 11046. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Molekularny mediator długoterminowej plastyczności neuronalnej i behawioralnej. Brain Research. 1999; 835: 10 – 17. [PubMed]
  55. Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Badania farmakologiczne regulacji przewlekłej indukowanej przez FOS antygenu przez kokainę w prążkowiu i jądrze półleżącym. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1995; 275: 1671 – 1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Indukcja przewlekłych antygenów związanych z Fos w mózgu szczura przez przewlekłe podawanie morfiny. Farmakologia molekularna. 1996; 49: 636 – 645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB w jądrze półleżącym reguluje wzmacniane żywnością zachowanie instrumentalne i motywację. Journal of Neuroscience. 2006; 26: 9196 – 9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonizmowi towarzyszy trwała ekspresja białka podobnego do delta-FosB w szlakach dopaminergicznych. Brain Research: Molecular Brain Research. 1998; 53: 41 – 52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS i in. Indukcja deltaFosB w strukturach mózgu związanych z nagrodą po przewlekłym stresie. Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Wyraźne wzory indukcji DeltaFosB w mózgu przez narkotyki. Synapsa. 2008; 62: 358 – 369. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Ekspresja czynnika transkrypcji mózgu: skutki ostrej i przewlekłej amfetaminy i stresu zastrzykowego. Brain Research: Molecular Brain Research. 1993; 20: 91 – 100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Uszkodzenia wzgórz wzgórzowych u szczura: II. Odwrotne i apetyczne uwarunkowanie smaku. Neurobiologia behawioralna. 1996; 110: 746 – 759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Uwarunkowane awersje smakowe: behawioralny wskaźnik toksyczności. Roczniki Akademii Nauk w Nowym Jorku. 1985; 443: 272 – 292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Kondycjonowanie smaku i nabywanie uwarunkowanego unikania smaku do nadużywania leków u myszy DBA / 2J. Psychopharmacology (Berlin) 2002; 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Ocena żywieniowa narkomanów. Uzależnienie od narkotyków i alkoholu. 1995; 38: 11 – 18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Funkcje Gustatory, apetyt sodu i uwarunkowana awersja smakowa przeżywają ekscytotoksyczne uszkodzenia obszaru smaku wzgórzowego. Neurobiologia behawioralna. 1997; 111: 633 – 645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Czynniki, które przyczyniają się do indywidualnych różnic w reakcji na kokainę i nagrody naturalne w paradygmacie porównania wynagrodzeń. Uniwersytet Stanowy Pensylwanii; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Rola wzgórza smakowego w przewidywaniu i porównywaniu nagród w czasie u szczurów. American Journal of Physiology Regulatory, Integrative i Comparative Physiology. 2005; 288: R966 – R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Regulacja i funkcja c-fos i innych bezpośrednich wczesnych genów w układzie nerwowym. Neuron. 1990; 4: 477 – 485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Testy preferencji smaku myszy: Dlaczego tylko dwie butelki? Zmysły chemiczne. 2003; 28: 315 – 324. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  71. Twining RC. Opracowanie nowego modelu gryzoni wywołanego lekiem spowodowało dewaluację naturalnych nagród i jego związek z cechami narkomanii. Uniwersytet Stanowy Pensylwanii; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Uszkodzenia brzusznej strefy nakrywkowej zaburzają wywołane przez lek efekty pobudzające apetyt, ale przynoszą oszczędność. International Journal of Comparative Psychology. 2005; 18: 372 – 396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. W: Wagner R, redaktor. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Tom. 3. Brunszwik, Niemcy: Vieweg; 1846. str. 481 – 588.pp. 709 – 728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, et al. Delta FosB reguluje pracę kół. Journal of Neuroscience. 2002; 22: 8133 – 8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Wskaźniki behawioralne i elektrofizjologiczne negatywnego afektu przewidują samopodawanie kokainy. Neuron. 2008; 57: 774 – 785. [PubMed]
  76. Yen J, Wisdom RM, Tratner I, Verma IM. Alternatywna splatana forma FosB jest negatywnym regulatorem aktywacji transkrypcji i transformacji przez białka Fos. Materiały z National Academy of Sciences, USA. 1991; 88: 5077 – 5081. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Istotna rola DeltaFosB w jądrze półleżącym w działaniu morfiny. Natura Neuroscience. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]