Sieć nagród Natychmiastowa wczesna ekspresja genów w zaburzeniach nastroju (2017)

. 2017; 11: 77.

Opublikowane online 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstrakcyjny

W ciągu ostatnich trzech dziesięcioleci stało się jasne, że nieprawidłowa funkcja sieci wzajemnie powiązanych regionów mózgu odpowiedzialnych za przetwarzanie wynagrodzeń i motywowane zachowania leży u podstaw różnych zaburzeń nastroju, w tym depresji i lęku. Oczywiste jest również, że wywołane stresem zmiany w aktywności sieciowej nagród, leżące u podstaw zarówno normalnego, jak i patologicznego zachowania, również powodują zmiany w ekspresji genów. W tym miejscu próbujemy zdefiniować obwód nagrody i zbadać znany i potencjalny wkład zależnych od aktywności zmian w ekspresji genów w obrębie tego obwodu do wywołanych stresem zmian w zachowaniu związanych z zaburzeniami nastroju i kontrastować niektóre z tych efektów z tymi wywołanymi przez ekspozycję do narkotyków. Skupiamy się na szeregu natychmiastowych wczesnych genów regulowanych przez stres w tym obwodzie i ich powiązaniach, zarówno dobrze zbadanych, jak i stosunkowo nowych, z funkcją obwodu i późniejszymi zachowaniami związanymi z nagrodami. Doszliśmy do wniosku, że IEG odgrywają kluczową rolę w zależnej od stresu przebudowie obwodów nagrody, i że mogą służyć jako drogi do mechanizmów molekularnych, komórkowych i obwodowych etiologii i leczenia zaburzeń nastroju.

Słowa kluczowe: depresja, układ nagrody, natychmiastowy wczesny gen (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, półleżący, hipokamp, ​​zaburzenia nastroju

Wprowadzenie

Neurocircuitry ewoluowały, aby nagradzać zachowania, które przyczyniają się do ewolucyjnej sprawności z uczuciami przyjemności, motywując poszczególne organizmy do wartościowania i powtarzają działania, które zwiększają prawdopodobieństwo propagowania ich materiału genetycznego. Mogą to być seks, jedzenie pewnych pokarmów, opieka nad potomstwem lub angażowanie się w działalność społeczną. Jednak współczesne środowisko ludzkie, pełne obfitych zasobów i dostępu do przyjemnych bodźców, może pozwolić na zwiększenie przetwarzania nagród w celu wywołania nieprzystosowawczych zajęć, takich jak przejadanie się lub uzależnienie od narkotyków lub seksu (Berridge i Kringelbach, ). Odwrotnie, niedobór w przetwarzaniu nagrody przyczynia się do anhedonicznych objawów zaburzeń nastroju, takich jak depresja (Nestler, ; Luking i in., ), a obecne leczenie i badania zaburzeń nastroju skupiają się na nagradzaniu obwodów i mechanizmach, które mogą przyczynić się do wadliwego przetwarzania nagród.

Nagradzające zachowania stają się faworyzowane, ponieważ są wzmocnione. Proces ten wymaga, aby: (1) wywoływały pozytywne emocje (przyjemność), (2) wywoływały uczenie się, a (3) powodowały dodatkowe zachowania konsumujące (tj. Jedzenie, kopulowanie, interakcje itp.). Zatem obwód nagrody musi integrować informacje ze struktur mózgu, które kierują uczuciami przyjemności, formowania i przechowywania wspomnień oraz podejmowania decyzji i wyników behawioralnych. W ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci stało się coraz bardziej jasne, że zmiany w transkrypcji genów w tym obwodzie nagrody przyczyniają się do rozwoju zaburzeń nastroju (Nestler, ). Te zmiany związane z chorobą mogą obejmować tak różnorodne mechanizmy, jak modyfikacja histonów i DNA, niekodująca ekspresja RNA i indukcja i aktywność czynnika transkrypcyjnego (Dalton i in., ; Geaghan i Cairns, ; Nestler, ). Ekspresja wielu czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w te procesy jest ściśle regulowana przez aktywność neuronalną, a takie czynniki transkrypcyjne należą do klasy cząsteczek określanych jako wczesne geny wczesne (IEG). Te IEG stanowią szczególnie atrakcyjny mechanizm dla chorób obejmujących anhedonię, ponieważ aktywność neuronów w obwodzie nagrody zmienia się w wielu modelach depresji (Russo i Nestler, ; Lammel i in., ), a zatem ekspresja wielu IEG jest rozregulowana w tych samych modelach (Reul, ; Nestler, ). Dlatego, aby w pełni rozwikłać etiologię ludzkich zaburzeń nastroju, bardzo ważne jest, aby odkryć regulację IEG w obwodzie nagrody zarówno w warunkach podstawowych, jak i chorobowych. Przegląd ten obejmie postęp w identyfikowaniu regulacji i docelowych poziomów IEG w obszarach mózgu obejmujących obwód nagrody oraz aktualne dowody łączące obwody nagradzające IEG z reakcjami stresowymi i zaburzeniami nastroju.

Sieć nagradzania zwojów korowo-podstawnych

Główną cechą układu nagrody jest uwalnianie dopaminy (DA) z neuronów brzusznej strefy nakrywkowej (VTA) do limbicznych obszarów mózgu, które kontrolują przewidywanie, percepcję i przetwarzanie bodźców nagradzających. Neurony VTA DA mają główne projekcje do kory przedczołowej (PFC; szlak mezokortykalny) i jądra półleżącego (NAc; szlak mezolimbiczny), ale również projektują do hipokampa, ciała migdałowatego i kilku innych regionów przodomózgowia. Uważa się, że DA mezokortykalna bierze udział w reakcjach emocjonalnych i kontroli poznania (Nestler i in., ), podczas gdy mezolimbiczny DA jest tradycyjnie związany z zachowaniami nagradzającymi i motywowanymi. Mezolimbiczne uwalnianie DA aktywuje receptory dopaminy (DR) na średnich neuronach kolczystych NAc (MSN), komórki GABAergiczne składają się z dwóch w dużej mierze oddzielnych populacji, które wyrażają głównie D1 lub D2 DR (Surmeier i in., ; Lobo, ). D1 MSN zawierają „bezpośredni” szlak, który ostatecznie zwiększa napęd korowo-wzgórzowy, podczas gdy D2 MSN tworzą „pośredni” szlak, co skutkuje zmniejszeniem napędu wzgórzowo-korowego. Ponieważ D1 DR zwiększają reakcję na pobudzenie glutaminergiczne, podczas gdy D2 DR zmniejsza tę pobudliwość glutaminianu, uwalnianie DA VTA ułatwia bezpośredni szlak, stawiając hamulec na szlaku pośrednim, z połączonym efektem zwiększonego napędu korowego.

NaN MSN otrzymują dane wejściowe glutaminergiczne z kilku struktur korowych i limbicznych, w tym przyśrodkowe i boczne podziały PFC, hipokamp brzuszny (vHPC), jądro podstawno-boczne (BLA) i wzgórze środkowe (Sesack and Grace, ; Floresco, ). Nakłady PFC na NAc regulują zachowania ukierunkowane na cel, takie jak poszukiwanie i spożywanie substancji / czynności związanych z nagrodą, w tym żywności, seksu, narkotyków i interakcji społecznych (Kalivas i in., ; Gruber i in., ), zapewniając „kontrolę wykonawczą” wymaganą do planowania i wykonywania działań w celu uzyskania nagród. Wejścia vHPC na NAc przypuszczalnie dostarczają informacji na temat wartościowości afektywnej miejsc w przestrzeni i wcześniejszych doświadczeń wynikających z uczenia się emocjonalnego. Dotyczy to zarówno pozytywnych, jak i negatywnych stanów emocjonalnych, tj. Uczenia się opartego na nagradzaniu i awersji, w tym zależnego od kontekstu warunkowania strachu, zachowania żywieniowego i reakcji na narkotyki (Vezina i in., ; Fanselow, ; Kanoski i Grill, ). Podczas gdy ogólna aktywność BLA i projekcje BLA dla wielu innych regionów mózgu regulują uczenie się związane ze strachem i zachowanie, nakłady glutaminergiczne z BLA na NAc MSN zwiększają poszukiwanie nagrody i wspierają pozytywne wzmocnienie (Ambroggi i in., ; Stuber i in., ; Janak i Tye, ).

Wiele z tych regionów wejściowych glutaminergicznych NAc również wyświetla się wzajemnie, a MSN MSN wysyłają i odbierają projekcje GABAergiczne również do iz VTA. Powoduje to złożoną sieć nagród zwojów korowo-podstawnych (Sesack and Grace, ; Floresco, ), której uproszczona wersja jest przedstawiona tutaj (rysunek (Figure1A) .1A). Ostateczną funkcją tej sieci jest regulacja i integracja korowych / limbicznych sygnałów glutaminergicznych reprezentujących kontrolę wykonawczą, pamięć i emocje z przetwarzaniem nagrody dopaminergicznej w celu kontroli wyjść korowo-wzgórzowych, które kierują zachowaniem. Co istotne, wiele regionów zaangażowanych w ten obwód przechodzi długotrwałe zmiany w ekspresji genów, a funkcje komórek, często w wyniku ekspozycji na stres, mogą prowadzić do zaburzeń związanych z nastrojem, a zmiany te wynikają częściowo z nieprawidłowej ekspresji i funkcja IEG. Jest to szczególnie widoczne w wywołanych stresem zmianach w strukturze neuronów sieciowych nagród.

Rysunek 1  

Sieć wynagrodzeń zwojów podstawy Cortico. (ZA) Jądro półleżące (NAc) integruje dane wejściowe glutamatergiczne (czerwone), które regulują zachowania przestrzenne (hipokamp brzuszny, vHPC), emocjonalne (ciało podstawowe i boczne ciała migdałowatego, BLA) i wykonawcze (kora przedczołowa, PFC) i ...

Stres przewlekłej porażki społecznej, model depresji u gryzoni, powoduje wzrost gęstości kręgosłupa dendrytycznego w NAC MSN (rysunek (Figure1B) .1B). Grzbiety dendrytyczne MSN są strukturalnym korelatem wejść glutaminergicznych, a liczba i kształt kolców reprezentują liczbę i siłę tych pojedynczych wejść. Zwiększona gęstość kręgosłupa obserwowana w NAc po przewlekłym stresie społecznym (CSDS) wynika głównie ze wzrostu liczby krótkich kolców, które są niedojrzałe, i nie ma zmian w dojrzałych kolcach w kształcie grzybów (Christoffel i in., ). Stubby kolców są związane z mniejszymi gęstościami postsynaptycznymi (PSD) i słabszymi odpowiedziami na glutaminian, ale wzrost ich gęstości po stresie może oznaczać wzrost sygnalizacji glutaminergicznej dla NAc, i rzeczywiście towarzyszy temu wzrost liczby (ale nie amplituda) miniaturowych pobudzających potencjałów postsynaptycznych (mEPSPs; Christoffel i in., ). Oprócz paradygmatów stresu, takich jak CSDS, podawanie psychostymulantów, takich jak kokaina, również zwiększa gęstość kręgosłupa dendrytycznego, głównie ze względu na wzrost liczby cienkich kolców (Robinson i Kolb, ; Russo i in., ), kształt również uważany za niedojrzały. Jednak w przeciwieństwie do stresu, podawanie leków pobudzających zwiększa złożoność kręgosłupa dendrytycznego w NAN MSN, z wieloma kolcami wykazującymi rozgałęzienia z wieloma głowami (Robinson i Kolb, ; Postać Figure1B) .1B). Ten wzrost złożoności może reprezentować reorganizację i wzrost sygnalizacji synaptycznej, co wskazuje na zmianę funkcji obwodu po doznaniu leku. Wiele produktów genowych może być zaangażowanych w regulację kolców dendrytycznych w stanach zestresowanych i narażonych na lek, w tym kilka z IEG omówionych poniżej (np. ΔFosB, CREB; Maze i in., ; Russo i in., ). Lepsze zrozumienie powiązań między ekspresją IEG a strukturalną i funkcjonalną plastycznością sieci nagród ma kluczowe znaczenie dla rozwoju naszego zrozumienia patologii nastroju i uzależnień.

białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB)

CREB jest czynnikiem transkrypcyjnym, który wiąże się z kanonicznym elementem odpowiedzi cAMP (CRE) w DNA w odpowiedzi na aktywację szlaków sygnałowych obejmujących cAMP, Ca2+/ kalmodulina lub różne czynniki wzrostu i / lub cytokiny. Aktywacja CREB docelowej transkrypcji genu (ryc (Figure2) 2) jest kontrolowany przez fosforylację w serynie 133 przez kinazę białkową A (PKA, poniżej cAMP), Ca2+/ kinaza białkowa zależna od kalmoduliny IV (CaMKIV, poniżej Ca2+) i / lub sygnalizacja kinazy MAP (w dół od czynników wzrostu i cytokin; Kida i Serita, ). Fosforylacja Ser133 sprzyja interakcji z białkiem wiążącym CREB (CBP), krytycznym etapem aktywacji transkrypcji (Chrivia i in., ). Najwcześniejsze i najobszerniejsze badania roli CREB w funkcjonowaniu neuronów skupiały się na kontroli transkrypcji genów leżącej u podstaw długotrwałego wzmacniania synaps i tworzenia pamięci. CREB ma kluczowe znaczenie dla pamięci i plastyczności synaps u bezkręgowców morskich Aplysia (Dash i in., ; Kandel ) i muszka owocowa (Yin i in., ), a pamięć długotrwała jest upośledzona u myszy z utratą funkcji CREB, ale wzmocniona u myszy z funkcją zyskania CREB, głównie z powodu jej roli w hipokampie (podsumowane w Kida i Serita, ).

Rysunek 2  

Ścieżki sygnalizacyjne prowadzące do aktywacji CREB. Sygnały pozakomórkowe i zmiany potencjału błonowego aktywują receptory i kanały, w tym: receptory sprzężone z białkiem G (GPCR), receptory glutaminianowe typu NMDA (NMDAR), bramkowane napięciem Ca2+ kanały (VGCC), ...

CREB jest stymulowany w NAc przez ekspozycję na różne stresory, a jego aktywacja w NAc została powiązana z różnymi reakcjami emocjonalnymi, przy czym ogólnie uważa się, że przewlekła aktywacja CREB w NAc prowadzi do anhedonii, podczas gdy hamowanie funkcji CREB w NAc promuje nagrodę (Barrot i in., ; Carlezon i in., ). Ponadto, zmniejszona aktywność CREB w NAc wydaje się mieć działanie przeciwdepresyjne w wielu modelach stresowych (Pliakas i in., ; Conti i in., ; Newton i in., ; Covington i in., ), sugerując, że wywołana stresem aktywacja CREB w NAc może przyczyniać się do etiologii depresji. Jednak odwrotnie wydaje się prawdziwe w odniesieniu do zachowań lękowych, ponieważ zwiększona aktywność CREB NAc wydaje się przeciwlękowa, podczas gdy hamowanie NAc CREB promuje lęk (Barrot i in., , ; Wallace i inni, ), wskazując, że manipulacja aktywnością NAc CREB może nie być prostym leczniczym sposobem leczenia zaburzeń nastroju.

W przeciwieństwie do swojej funkcji w NAc, aktywacja CREB w hipokampie wywołuje efekt przeciwdepresyjny (Chen i in., ), i jest rzeczywiście indukowany w hipokampie za pomocą różnych terapii przeciwdepresyjnych (Nibuya i in., ; Thome i in., ). Jednym z wielu zidentyfikowanych docelowych genów CREB jest pochodzący z mózgu czynnik neurotroficzny (BDNF), a BDNF jest również indukowany w hipokampie przez leki przeciwdepresyjne (Nibuya i in., ) i jest kluczowym przetwornikiem działania przeciwdepresyjnego (Björkholm i Monteggia, ). Postulowano, że ten szlak CREB-BDNF indukuje neurogenezę hipokampa jako kluczowy etap działania przeciwdepresyjnego (Duman, ; Carlezon i in., ). Z tego wynika, że ​​dysfunkcja CREB w hipokampie może leżeć u podstaw zarówno depresji, jak i niektórych zaburzeń poznawczych związanych z przewlekłym stresem, które często współwystępują z zaburzeniami nastroju (Bortolato i in., ). Należy również zauważyć, że CREB reguluje ekspresję wielu innych IEG związanych z reakcjami stresowymi i depresją, w tym FosB, c-fos i Arc (patrz poniżej), a zatem może działać jako główny regulator zależnej od aktywności transkrypcji odpowiedź na stres w całym obwodzie nagrody.

Białka AP-1 - c-fos, FosB / ΔFosB, Jun

Białko aktywujące 1 (AP1) jest kompleksem złożonym z heterodimerów między białkami z rodziny Fos, białkami rodziny Jun, białkami dimeryzacyjnymi Jun i / lub białkami aktywującymi czynnik transkrypcyjny (ATF), które po złożeniu działają jako silne i specyficzne regulatory transkrypcji genów. Typowy kompleks AP1 składa się z heterodimerów Fos-Jun, które wykorzystują leucynowe zamki błyskawiczne obecne w obu białkach do dimeryzacji i podstawowy region, który oddziałuje z DNA. Rodzina czynników transkrypcyjnych Fos składa się z c-fos, FosB (i jego wariantów splicingowych, ΔFosB i Δ2ΔFosB), Fra1 i Fra2, z których wszystkie są indukowane przez aktywność neuronalną. c-fos jest przejściowo i silnie indukowany, z okresem półtrwania wynoszącym od minut do kilku godzin (Sheng i Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara i in., ) i zakłada się, że celuje w wiele różnych genów związanych z różnicowaniem komórek, rozwojem komórek i synaps, plastycznością synaptyczną i uczeniem się (Alberini, ; West and Greenberg, ). Jego wyraźny związek z aktywnością komórkową doprowadził do jego zastosowania jako markera aktywacji regionu mózgu w szeregu warunków behawioralnych i fizjologicznych, jednak nie dostarczono jeszcze jednoznacznych dowodów na docelowe geny specyficzne dla c-fos i jego bezpośredniej roli w neuronach funkcja pozostaje niejasna. Jest indukowany w całym obwodzie nagrody przez praktycznie wszystkie emocjonalnie istotne bodźce (Kovács, ; Cruz i in., ; Nestler, ), ale jego funkcjonalna rola w zaburzeniach nastroju i odpowiedziach przeciwdepresyjnych nie jest dobrze poznana.

FosB jest kodowany przez FosB gen i ma wiele cech charakterystycznych z c-fos: FosB ma niską ekspresję podstawową i jest przejściowo i silnie indukowany przez aktywność neuronalną (Nestler i in., ), z podobnym krótkim okresem półtrwania w komórkach do c-fos (Dobrazanski i in., ; Ferrara i in., ; Ulery i in., ). Odmiana splitu FosB transkrypty genów wytwarzają przedwczesny kodon stop, co skutkuje obciętym białkiem ΔFosB, które nie ma dwóch c-końcowych domen degron, nadając mu zwiększoną stabilność (Carle i in., ). Większość innych IEG ma okres półtrwania wynoszący kilka godzin, podczas gdy ΔFosB ma niezwykle długi okres półtrwania, aż do 7 dni in vivo (Hope i in., ; Andersson i in., ; Ulery-Reynolds i in., ), co czyni go markerem chroniczny aktywność neuronalna. ΔFosB jest indukowany w obwodzie nagrody przez przewlekły stres (Perrotti i in., ) i przewlekłe narażenie na leki przeciwdepresyjne (Vialou i in., ) i podobnie jak CREB (co jest niezbędne dla indukcji ΔFosB, Vialou i in., ), behawioralne efekty jego ekspresji różnią się w zależności od regionu mózgu. W NAc ΔFosB jest indukowany przez przewlekły stres społeczny, a jego indukcja jest większa u zwierząt odpornych na behawioralne skutki stresu niż u osób podatnych na fenotyp podobny do depresji (Vialou i in., ). Ponadto indukcja ΔFosB w NAc sprzyja odporności na przewlekły stres i jest konieczna dla działania przeciwdepresyjnego SSRI, takich jak fluoksetyna (Vialou i in., ), najwyraźniej poprzez modulację ekspresji podjednostki receptora AMPA i regulacji epigenetycznej ekspresji CaMKIIα (Vialou i in., ; Robison i in., ). Jego indukcja przez stres u sprężystych myszy wydaje się specyficzna dla MSN typu D1 w NAc, podczas gdy niższy poziom indukcji obserwuje się w MSN typu D2 podatnych myszy (Lobo i in., ). Rzeczywiście, specyficzna nadekspresja ΔFosB w MSN D1 wydaje się mieć działanie przeciwdepresyjne (Vialou i in., ; Muschamp i in., ; Donahue i in., ) i zmienia strukturę synaps glutaminergicznych na tych specyficznych neuronach. ΔFosB promuje ekspresję niedojrzałych cienkich i krótkich kolców dendrytycznych oraz jednoczesny wzrost cichych synaps, w D1, ale nie w MSNs D2 (Grueter i in., ), sugerując, że selektywnie zmienia wejścia glutaminergiczne na neurony wyjściowe szlaku bezpośredniego NAc, bezpośrednio modulując przetwarzanie nagrody.

W przyśrodkowym PFC, ΔFosB jest selektywnie indukowany u myszy podatnych na stres przewlekłej porażki społecznej (Vialou i in., ). Ponadto, w bezpośrednim sprzeciwie wobec jego efektów w NAc D1 MSN, hamowanie ΔFosB w neuronach mPFC promuje odporność na stres przewlekły, podczas gdy nadekspresja ΔFosB napędza podatność, przynajmniej częściowo poprzez indukcję receptora cholecystokininy-B (Vialou i in., ). Wydaje się, że efektem pośredniczy ekspresja ΔFosB w neuronach mPFC, które rzutują na NAc, podkreślając krytyczną naturę zależnej od aktywności ekspresji genów w obwodzie nagrody. Niedawno donieśliśmy, że ekspresja ΔFosB w hipokampie ma kluczowe znaczenie dla wielu form uczenia się (Eagle i in., ), ale rola osFosB hipokampa w odpowiedziach stresowych i zaburzeniach nastroju, zarówno lokalnie, jak iw projekcjach na NAc lub PFC, pozostaje nieznana.

Współczynnik odpowiedzi surowicy (SRF)

SRF jest czynnikiem transkrypcyjnym, który wiąże się specyficznie z elementem odpowiedzi surowicy występującym w promotorach wielu innych IEG i szeregu genów specyficznych dla serca (Knöll i Nordheim, ). W dorosłym mózgu SRF jest wymagany do indukowanej przez aktywność ekspresji genów i plastyczności synaptycznej, ale nie do przeżycia neuronów (Ramanan i in., ). Poprzez pośredniczenie w ekspresji i funkcji białek związanych z cytoszkieletem, SRF wydaje się być instrumentem w przekształcaniu aktywności synaptycznej w zmiany strukturalne związane z plastycznością w obwodach neuronalnych (Knöll i Nordheim, ), czyniąc go potencjalnym graczem w zależnej od aktywności ekspresji genów leżącej u podstaw wywołanych stresem zmian w obwodzie nagrody. Rzeczywiście, SRF jest indukowany w NAc odpornych myszy po przewlekłym stresie społecznym i wiąże się z FosB promotor i zwiększa transkrypcję genu (Vialou i in., ). Późniejsza zależna od SRF indukcja stresu ΔFosB jest krytyczna dla sprężystego fenotypu i, w przeciwieństwie do indukowanej kokainą indukcji ΔFosB, pojawia się niezależnie od działań CREB w FosB promotor (Vialou i in., , ).

Białko 1 o wczesnej reakcji wzrostu (Egr-1)

Egr-1, znany również jako białko palca cynkowego 268, jest zależnym od aktywności neuronowym czynnikiem transkrypcyjnym, który wiąże DNA poprzez trzy różne domeny palców cynkowych. Wydaje się odgrywać rolę w plastyczności neuronów (Knapska i Kaczmarek, ), być może poprzez regulację ekspresji synaptobrewiny II (Petersohn i Thiel, ). Egr-1 jest indukowany w hipokampie przez ostry stres, jak wymuszone pływanie u szczurów, przez aktywację złożonego mechanizmu epigenetycznego wynikającego z aktywacji receptora glukokortykoidowego hipokampa (GR) (podsumowane w Reul, ). Sygnalizacja MAPK w dół od GR napędza aktywność MSK1 i Elk-1, szlak również w górę od indukcji CREB i c-fos. Sprzyja to fosforylacji Ser10 i acetylacji histonu 14 przez Lys3 w promotorze genu Erg-1, prowadząc do zrelaksowanego zagęszczenia chromatyny, zmian w metylacji DNA i ekspresji Erg-1 (Gutièrrez-Mecinas i in. ; Saunderson i in., ). Efekt ten trwa co najmniej dni w mózgu i może być odpowiedzialny za późniejsze zmienione odpowiedzi na wymuszone pływanie, być może leżące u podstaw długotrwałej rozpaczy wywołanej stresem, cechą zaburzeń nastroju. Rzeczywiście, ekspresja Egr-1 jest zmniejszona zarówno w hipokampie, jak i PFC przez izolację społeczną (Ieraci i in., ), wskazując, że może to przyczyniać się do długotrwałych zmian nastroju z powodu długotrwałego stresu. W przyszłości kluczowe będzie ustalenie, czy wpływ ekspresji Egr-1 w hipokampie występuje z powodu zmiany projekcji hipokampa na inne komponenty obwodów nagrody, takich jak NAc.

Egr-3, który współistnieje z Egr-1 i jest również indukowany w sposób zależny od aktywności, został ostatnio powiązany z wieloma zaburzeniami nastroju. Wiele celów Egr-3 obejmuje Arc (Li et al., ), omówione poniżej, jak również podjednostki receptora NMDA i GABA (Roberts i in., ; Kim i in., ), sugerując, że może to przyczyniać się do równowagi pobudzenia / hamowania w obwodzie nagrody. Wstępne badania z wykorzystaniem SNP w genie Egr-3 wykazały potencjalny związek z zaburzeniem dwubiegunowym u dzieci (Gallitano i in., ). W nowszym badaniu wykorzystano dane z mikromacierzy na dużą skalę i stwierdzono, że Erg-3 może odgrywać kluczową rolę w rozregulowaniu sieci transkrypcyjnych PFC u pacjentów z depresją dwubiegunową (Pfaffenseller i in., ). Ponadto badania na gryzoniach sugerują, że Egr-3 może leżeć u podstaw niektórych efektów klozapiny w leczeniu zarówno psychozy, jak i objawów dwubiegunowych (Gallitano-Mendel i in., ; Williams i in., ), sugerując, że dalsze badania Egr-3 mogą dać krytyczny wgląd w etiologię zaburzeń nastroju.

NPAS4

Neuronalne białko domeny PAS 4 lub NPAS4 jest zależnym od aktywności czynnikiem transkrypcyjnym wyrażanym wyłącznie w neuronach. Jest to niezbędne do normalnego rozwoju hamujących interneuronów, jak również plastyczności neuronów w odpowiedzi na doświadczenie (Lin i in., ; Ploski i in., ; Ramamoorthi i in., ; Sim i in., ). Ponieważ NPAS4 jest indukowany zarówno w neuronach pobudzających, jak i hamujących, i inicjuje różne kaskady w każdym typie komórki (Spiegel i in., ) uważa się, że reguluje równowagę pobudzającą i hamującą w obwodach (Bloodgood i in., ). Zidentyfikowane dalsze cele NPAS4 obejmują pochodzący z mózgu czynnik neurotroficzny (BDNF) w neuronach pobudzających oraz białko 3 zawierające FERM i domenę PDZ (Frmpd3) w neuronach hamujących (Spiegel i in., ).

W HPC indukcja NPAS4 przez protokoły wzmocnienia synaptycznego i depresji wymaga szlaków MAPK i PI3K (Coba i in., ), sugerując link do aktywacji innych IEG, takich jak CREB. Stres bezpośrednio pośredniczy w aktywacji NPAS4, ponieważ związany z agonistą receptor glukokortykoidowy wiąże się z promotorem NPAS4 w celu zmniejszenia jego ekspresji podczas ostrego stresu (Furukawa-Hibi i in., ). Po przewlekłym stresie mRNA NPAS4 jest znacząco obniżone w hipokampie młodych myszy, a te niedojrzałe NPAS4 rozwinęły deficyty poznawcze w wieku dorosłym (Ibi i in., ; Yun i in., ; Coutellier i in., ). Te długoterminowe zmiany mogą wynikać z regulacji epigenetycznej, ponieważ promotor NPAS4 ma kilka wysp CpG, a stres zwiększa metylację w tych miejscach (Furukawa-Hibi i in., ). Kilka szczepów zwierzęcych, w tym szczury z nokautem SERT i linia wrażliwa na Flindersa, wykazały korelacje między niską ekspresją NPAS4, zachowaniami depresyjnymi i opornością na leki przeciwdepresyjne (Guidotti i in., ; Bigio i in., ). Wiele z tych prac wykonano w HPC i potrzebne są dalsze badania, aby scharakteryzować rolę NPAS4 w NAc i innych obszarach obwodów nagrody w kontekście tych samych modeli depresji. Ponadto NPAS4 ulega zwiększeniu w NAc po ekspozycji na leki uzależniające (Guo i in., ), ale jest rola w reakcjach narkotykowych lub zachowaniach leżących u podstaw uzależnienia pozostaje nieznana.

Białko cytoszkieletowe regulowane aktywnością (Arc)

Arc jest elastycznym, modułowym, wielodomenowym białkiem, które wchodzi w interakcje z wieloma partnerami (Myrum i in., ; Zhang i in., ). Dzięki tym interakcjom łuk służy do utrzymania fosforylacji czynnika depolimeryzacji aktyny kofiliny, zachowując jej nieaktywną postać, a zatem sprzyja polimeryzacji aktyny (Messaoudi i in., ). W ten sposób, Arc promuje indukcję cienkich, niedojrzałych kolców dendrytycznych, funkcję wspólną z ΔFosB (patrz wyżej). Co ważne, łuk jest również zlokalizowany w gęstości postsynaptycznej, gdzie odgrywa kluczową rolę w internalizacji receptorów AMPA (Chowdhury i in., ) i sprzyja tworzeniu niedojrzałych kolców dendrytycznych (Peebles i in., ) i długotrwała depresja (LTD; Bramham i in., ).

Najnowsze dowody sugerują, że ekspresja i funkcja łuku mogą być związane z wieloma aspektami depresji. W różnych paradygmatach szczurów i myszy, łuk jest konsekwentnie indukowany w korze i hipokampie przez ostry stres, ale może być regulowany w górę lub w dół przez przewlekłe stresory w zależności od paradygmatu (Elizalde i in., ; Molteni i in., ; Boulle i in., ). Ponadto ogromna większość badań sugeruje, że przewlekłe leczenie przeciwdepresyjne indukuje ekspresję łuku w korze gryzoni i hipokampie, a indukowana stresem ekspresja łuku w określonych obszarach mózgu wydaje się przewidywać późniejsze skutki stresu na funkcje poznawcze (podsumowane w Li et al. , ). Wydaje się więc możliwe, że łuk indukowany stresem lub antydepresantem może być krytyczny dla przebudowy synaps obwodów nagrody, być może w wejściach glutaminergicznych do NAc lub połączeń między innymi regionami korowymi i podstawnymi zwojami, ale konieczne będą dalsze badania w celu określenia dokładnego wkład ekspresji łuku w reakcje stresowe i zaburzenia nastroju.

Homer1a

Białka Homer1 działają przede wszystkim jako rusztowania pośredniczące w interakcjach i lokalizacjach innych białek neuronalnych, w tym metabotropowych receptorów glutaminianu (np. MGluR1 i mGluR5), IP3 receptory, Shank i inne. Krótki wariant splicingowy Homer1, Homer1a, jest indukowany przez aktywność neuronalną i działa jako dominujący negatyw do blokowania oddziaływań długich, konstytutywnie aktywnych wariantów składania (Homer1b i Homer1c) z ich normalnymi ligandami poprzez współzawodnictwo o miejsca wiązania EVH1. Na przykład wykazano, że Homer1a rozdziela receptory mGluR od dalszego przekazywania sygnałów (Tu i in., ), jak również spowodować zmniejszenie rozmiaru i gęstości kolców dendrytycznych (Sala i in., ) poprzez hamowanie kierowania Shanka na synapsy. The Homer1 gen jest zaangażowany w patogenezę dużej depresji poprzez asocjację całego genomu, jak również badania neuroobrazowe (Rietschel i in., ). W powtarzanym wymuszonym modelu myszy z depresją Homer1a ulega zmniejszeniu w korze mózgowej, co jest odwracane przez ekspozycję na leki przeciwdepresyjne (Sun i in., ). Co ciekawe, Homer1b i 1c są indukowane w HPC przez stres społeczny (Wagner i in., ), a zwiększenie ich poziomów proporcjonalnie do Homer1a może działać jako mechanizm odporności. Dzieje się tak dlatego, że nadekspresja Homer1a w mysim HPC sprzyja podatności na stres związany z porażką społeczną, z nadekspresjonowaniem zwierząt wykazujących zwiększoną rozpacz behawioralną i mniej aktywne zachowania radzenia sobie (Wagner i in., ). W półleżących, Homer1a jest indukowany przez leki przeciwpsychotyczne, które działają na receptory dopaminy (przegląd Iasevoli i in., ), ale jakakolwiek rola Homer1a w reakcjach behawioralnych za pośrednictwem półleżących zachowań na stres i narkotyki pozostaje do odkrycia.

Znakomite pytania i przyszłe wskazówki

Pomimo gromadzenia dowodów na indukcję IEG w obwodzie nagrody w modelach gryzoni i u pacjentów z zaburzeniami nastroju, nadal nie w pełni rozumiemy wkład IEG w nagradzanie funkcji obwodów i patologicznego zachowania. Kolejnym krytycznym krokiem jest namierzenie IEG w określonych obwodach neuronowych. Takie podejście było trudne przy użyciu klasycznych technik, ale niedawne postępy w znakowaniu komórek oraz manipulacji specyficznych dla komórek i obwodów zapewniają ekscytujące możliwości rozwiązania kilku krytycznych nierozstrzygniętych kwestii.

Czy istnieją różne role IEG w określonych podtypach neuronalnych?

Czy IEG spełniają te same funkcje we wszystkich typach komórek nerwowych? Ponieważ niektóre IEG są indukowane słabiej w porównaniu z innymi (np. NPAS4), znaczenie ekspresji IEG w zaburzeniach nastroju może być związane z ich indukcją w określonych populacjach komórek. Transgeniczne linie myszy umożliwiające selektywną nadekspresję lub nokaut IEG w neuronach, które wytwarzają specyficzne neuroprzekaźniki (tj. DAT-Cre lub GAD-Cre) lub wyrażają specyficzne receptory (tj. D1-Cre lub D2-Cre) będą krytycznym narzędziem w przyszłych badaniach . Ponadto, sprzęganie tych linii z wektorami wirusowymi zależnymi od Cre zaspokoi rolę IEG w poszczególnych podtypach neuronowych, zarówno ze swoistością przestrzenną, jak i czasową.

Jaka jest rola IEG w konkretnych obwodach mózgu?

Chociaż IEG mogą być aktywowane w wielu regionach mózgu w odpowiedzi na stres lub leki, ich znaczenie w obwodach leżących u podstaw uzależnienia i zachowań depresyjnych nie jest w pełni zrozumiałe. Aby ocenić udział aktywowanych zestawów IEG w obwodach mezolimbicznych i korowych w funkcji komórek i zachowaniach zwierząt, nowatorskie podejścia do wektorów wirusowych będą miały kluczowe znaczenie. Na przykład, łącząc wsteczny wirus eksprymujący Cre wstrzyknięty do regionu docelowego, takiego jak NAc z lokalnie eksprymującym wirusem nadeksprymującym IEG będący przedmiotem zainteresowania w sposób zależny od Cre wstrzyknięty do brzusznej HPC, można zmierzyć wpływ IEG na funkcję neuronów HPC specjalnie rzutujących na NAc, jak również późniejsze zachowanie zwierzęcia (rysunek (Figure3A) .3A). Alternatywnie, łącząc ekspresję wsteczną enzymu Cas9 z miejscową ekspresją RNA prowadzącego, można za pomocą edytowania CRIPR za pośrednictwem IEG określić jego specyficzną rolę w obwodzie (rysunek (Figure3B), 3B), podejście obecnie pilotowane przez naszą grupę i inne. Oczywiście, techniki te można łączyć z opisanymi powyżej liniami transgenicznymi Cre, aby umożliwić typ komórki i specyficzne dla obwodu manipulacje IEG, krytyczne kroki dla naszego zrozumienia ich roli w patofizjologii chorób psychicznych.

Rysunek 3  

Potencjalne metody dla specyficznego dla obwodu zapytania funkcji IEG. (ZA) Schematyczne przedstawienie kombinacji retrogradowanego wirusa Cre (zielonego) wstrzykniętego do docelowego regionu, takiego jak NAc, z lokalnym wirusem wyrażającym IEG w sposób zależny od Cre wstrzyknięty ...

Jakie są cele genów IEG w określonych typach komórek i obwodach?

Chociaż kluczowe znaczenie ma zrozumienie roli IEG w określonych typach komórek, zespołach neuronalnych i specyficznych obwodach, wiele IEG stanowi mało prawdopodobne cele farmakologiczne w leczeniu chorób psychicznych, ponieważ często odgrywają one krytyczne role w regionach mózgu niezwiązanych z chorobą i innych tkanki. Jednak odkrycie celów genowych czynników transkrypcyjnych IEG, takich jak białka z rodziny Fos lub NPAS4, może ujawnić krytyczne mediatory patofizjologii, które są bardziej podatne na manipulacje farmakologiczne. Nowe postępy w profilowaniu ekspresji genów, takie jak translacja oczyszczania powinowactwa rybosomalnego (TRAP; Heiman i in., ), są wystarczająco elastyczne i solidne, aby można je było zastosować do zależnych od Cre podejść do komórek i obwodów opisanych powyżej (Lobo, ; McCullough i in., ) i przygotowane do użycia w podejściach specyficznych dla zespołu Cre (Sakurai i in., ). Wykorzystanie zależnych od Cre linii reporterowych myszy eksprymujących rybosomy znakowane GFP w połączeniu z wstecznymi wirusami Cre pozwoli na specyficzne dla obwodu profilowanie ekspresji genów TRAP (Figura (Figure3C) .3C). Połączenie takiego podejścia z myszami przygotowanymi dla konkretnego IEG umożliwi następnie ocenę wkładu tego IEG w ekspresję genów specyficzną dla obwodu w kontekście stresu lub leków. Przewidujemy, że takie techniki odkryją nowe produkty genowe leżące u podstaw zaburzeń nastroju lub używania substancji, które mogą być farmakologicznie dostępnymi celami dla nowych terapii.

wnioski

Oczywiste jest, że ekspozycja na stresujące wydarzenia w życiu zwiększa ryzyko zaburzeń nastroju, a wiele badań przedklinicznych i mniej pośmiertnych podsumowanych tutaj sugeruje, że może to wynikać po części z indukowanej stresem przebudowy obwodów nagrody napędzanej ekspresją IEG. W przypadku niektórych z tych IEG, takich jak CREB, Homer1a i ΔFosB, istnieją liczne dowody na ich rolę w odpowiedziach na stres, wielu aspektach zaburzeń nastroju, uzależnieniu od narkotyków, a nawet leczeniu przeciwdepresyjnym, a wyzwaniem jest teraz integracja ich funkcji w regionach mózgu oraz zaangażowane typy komórek i określenie ich dalszych celów w celu wykrycia potencjalnych nowych celów leków. W przypadku innych IEG, takich jak Egr-1, NPAS4 i Arc, ich indukcja stresem czyni je molekułami zainteresowanymi badaniami zaburzeń nastroju, ale związki przyczynowe z zachowaniami związanymi z depresją nie zostały jeszcze odkryte i kontynuowano badania nad ich rolą w potrzebna jest funkcja obwodów nagrody. We wszystkich przypadkach stało się jasne, że zależna od stresu przebudowa obwodu nagrody, a zwłaszcza nakładów glutaminergicznych na NAc, jest kluczowym elementem w rozwoju fenotypów związanych z depresją i uzależnieniem, a IEG odgrywają kluczową rolę w ten proces i może stanowić ścieżkę do mechanizmów molekularnych, komórkowych i obwodowych etiologii i leczenia zaburzeń nastroju.

Autorskie Wkłady

CM, EW i AR zbadali, napisali i zredagowali rękopis.

Finansowanie

Praca ta została sfinansowana z nagród dla AR z Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego (1R01MH111604-01) i Fundacji Whitehall (2013-08-43).

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Uwagi

Ten artykuł został poparty następującymi grantami:

Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Fundacja Whitehall10.13039/100001391 2013-08-43.

Referencje

  • Alberini CM (2009). Czynniki transkrypcyjne w pamięci długotrwałej i plastyczności synaptycznej. Physiol. Rev. 89, 121 – 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Podstawno-boczne neurony ciała migdałowatego ułatwiają zachowanie polegające na poszukiwaniu nagrody przez ekscytujące neurony jądra półleżącego. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Przebieg czasowy immunoreaktywności likeFosB prążkowia i poziomy mRNA prodynorfiny po zaprzestaniu przewlekłego leczenia dopaminomimetycznego. Eur. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). Aktywność CREB w powłoce jądra półleżącego kontroluje bramkowanie reakcji behawioralnych na bodźce emocjonalne. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11435 – 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, et al. . (2005). Regulacja lęku i inicjowanie zachowań seksualnych przez CREB w jądrze półleżącym. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 8357 – 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Systemy przyjemności w mózgu. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS, et al. . (2016). Epigenetyka i energetyka w hipokampie brzusznym pośredniczą w szybkim działaniu przeciwdepresyjnym: implikacje dla oporności na leczenie. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 7906 – 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - kluczowy przetwornik działania przeciwdepresyjnego. Neuropharmacology 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Zależny od aktywności czynnik transkrypcyjny NPAS4 reguluje hamowanie specyficzne dla domeny. Nature 503, 121 – 125. 10.1038 / nature12743 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Zaburzenia funkcji poznawczych w ciężkim zaburzeniu depresyjnym: najnowszy przegląd kliniczny. Neurol CNS. Nieład. Drug Targets 13, 1804 – 1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., i in. . (2014). Dysfunkcje hipokampowe i behawioralne w mysim modelu stresu środowiskowego: normalizacja przez agomelatynę. Przeł. Psychiatria 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B., i in. . (2010). Łuk pamięci synaptycznej. Exp. Brain Res. 200, 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. . (2007). Mechanizmy zależne od proteasomu i niezależne dla destabilizacji FosB: identyfikacja domen degronu FosB i implikacje dla stabilności ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). Wiele twarzy CREB. Trendy Neurosci. 28, 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). Ekspresja białka wiążącego element odpowiedzi cAMP (CREB) w hipokampie wywołuje efekt przeciwdepresyjny. Biol. Psychiatria 49, 753 – 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N. i in. . (2006). Arc / Arg3.1 współdziała z maszynerią endocytarną w celu regulacji transportu receptora AMPA. Neuron 52, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF i in. . (2011). Kinaza IkappaB reguluje plastyczność synaptyczną i behawioralną wywołaną stresem społecznym. J. Neurosci. 31, 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosforylowany CREB wiąże się specyficznie z białkiem jądrowym CBP. Nature 365, 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Sieci kinaz integrują profile ekspresji genów za pośrednictwem receptora N-metylo-D-asparaginianu w hipokampie. J. Biol. Chem. 283, 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). Białko wiążące element odpowiedzi cAMP jest niezbędne do regulacji w górę transkrypcji czynnika neurotroficznego pochodzącego z mózgu, ale nie do odpowiedzi behawioralnych lub hormonalnych na leki przeciwdepresyjne. J. Neurosci. 22, 3262 – 3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Niedobór Npas4 zwiększa podatność na stres młodzieńczy u myszy. Behav. Brain Res. 295, 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III., Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, et al. . (2011). Rola represyjnej metylacji histonów w podatności na stres wywołanej kokainą. Neuron 71, 656 – 670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). Wykorzystanie c-fos do badania zespołów neuronalnych w obwodach kortykostriatalnych uzależnienia. Brain Res. 1628, 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigenetyka i depresja: powrót stłumionych. J. Affect. Nieład. 155, 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). Wstrzyknięcie elementu reagującego na cAMP do jądra neuronów czuciowych Aplysia blokuje długotrwałe ułatwienia. Nature 345, 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Oba produkty genu fosB, FosB i jego krótka forma, FosB / SF, są aktywatorami transkrypcji w fibroblastach. Mol. Komórka. Biol. 11, 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Wpływ nadekspresji prążkowia ΔFosB i ketaminy na porażenie społeczne wywołanej stresem anhedonii u myszy. Biol. Psychiatria 76, 550 – 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Duman RS (2004). Depresja: przypadek życia neuronalnego i śmierci? Biol. Psychiatria 56, 140 – 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ, et al. . (2015). Zależna od doświadczenia indukcja ocFosB hipokampa kontroluje uczenie się. J. Neurosci. 35, 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elizalde N., pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Regulacja markerów funkcji synaptycznej w mysich modelach depresji: przewlekły łagodny stres i zmniejszona ekspresja VGLUT1. J. Neurochem. 114, 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Fanselow MS (2000). Strach kontekstualny, wspomnienia gestaltowe i hipokamp. Behav. Brain Res. 110, 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., i in. . (2003). Strukturalne determinanty odpowiedzialne za degradację proteasomów c-Fos różnią się w zależności od warunków ekspresji. Oncogene 22, 1461 – 1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB (2015). Jądro półleżące: interfejs między poznaniem, emocjami i działaniem. Annu. Rev. Psychol. 66, 25 – 52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stres zwiększa metylację DNA genu 4 neuronalnej domeny PAS (Npas4). Neuroreport 26, 827 – 832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Tłumienie transkrypcji genu neuronalnej domeny PAS 4 (Npas4) przez stres poprzez wiązanie związanego z agonistą receptora glukokortykoidowego z jego promotorem. J. Neurochem. 123, 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Rodzinne badanie asocjacyjne genu wczesnej reakcji wzrostu 3 z zaburzeniem dwubiegunowym typu I u dziecka. J. Affect. Nieład. 138, 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Myszy pozbawione natychmiastowego wczesnego genu Egr3 reagują na przeciwagresywne działanie klozapiny, ale są stosunkowo odporne na działanie uspokajające. Neuropsychofarmakologia 33, 1266 – 1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MikroRNA i rozregulowanie potranskrypcyjne w psychiatrii. Biol. Psychiatria 78, 231 – 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Jądro półleżące: tablica rozdzielcza dla zachowań ukierunkowanych na cel. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB różnicuje modulację jądra półleżącego bezpośrednio i pośrednio. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 1923 – 1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., i in. . (2012). Wpływ rozwojowy transportera serotoniny na ekspresję markerów npas4 i GABAergicznych: modulacja przez leczenie przeciwdepresyjne. Neuropsychofarmakologia 37, 746 – 758. 10.1038 / npp.2011.252 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM i in. . (2012). Zwiększenie ekspresji białka Npas4 przez przewlekłe podawanie amfetaminy w jądrze półleżącym szczura in vivo. Neurosci. Łotysz. 528, 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Długotrwałe reakcje behawioralne na stres obejmują bezpośrednią interakcję receptorów glukokortykoidowych z sygnalizacją ERK1 / 2-MSK1-Elk-1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 13806 – 13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Oczyszczanie mRNA specyficzne dla typu komórek przez translację oczyszczania powinowactwa rybosomu (TRAP). Nat. Protoc. 9, 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. . (1994). Indukcja długotrwałego kompleksu AP-1 złożonego ze zmienionych białek podobnych do Fos w mózgu przez przewlekłe leczenie kokainą i innymi przewlekłymi metodami. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Wkład podtypów receptora dopaminy w indukcję Homer1a: wgląd w przeciwpsychotyczne działanie molekularne. Wałówka. Neuropsychofarmakol. Biol. Psychiatria 33, 813 – 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. . (2008). Uszkodzenie neurogenezy hipokampa wywołane izolacją społeczną wiąże się z deficytami pamięci przestrzennej i zachowań związanych z emocjami u młodych myszy. J. Neurochem. 105, 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Społeczny stres izolacyjny wywołuje zachowania lękowo-depresyjne i zmiany genów związanych z neuroplastycznością u dorosłych samców myszy. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Od obwodów do zachowania w ciele migdałowatym. Nature 517, 284 – 292. 10.1038 / nature14188 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Niewykonalna motywacja w uzależnieniu: patologia w transmisji glutaminianu przedczołowo-półleżącego. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel ER (2012). Biologia molekularna pamięci: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 i CPEB. Mol. Mózg 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Wkład hipokampa w kontrolę spożycia żywności: mechanizmy mnemoniczne, neuroanatomiczne i hormonalne. Biol. Psychiatria 81, 748 – 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). Role funkcjonalne CREB jako pozytywnego regulatora w tworzeniu i wzmacnianiu pamięci. Brain Res. Bull 105, 17 – 24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH i in. . (2012). Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego wykorzystuje CREB i Egr3 do regulacji poziomów receptora NMDA w neuronach korowych. J. Neurochem. 120, 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Gen plastyczności neuronów w mózgu ssaków: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Wałówka. Neurobiol. 74, 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Funkcjonalna wszechstronność czynników transkrypcyjnych w układzie nerwowym: paradygmat SRF. Trendy Neurosci. 32, 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos jako czynnik transkrypcyjny: stresujący (re) widok z mapy funkcjonalnej. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). Zaproszona recenzja c-Fos jako czynnik transkrypcyjny: stresujący (re) widok z mapy funkcjonalnej. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Postęp w zrozumieniu zaburzeń nastroju: optogenetyczny rozbiór obwodów nerwowych. Genes Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Gen łuku związany z neuroplastycznością jest bezpośrednim celem transkrypcji czynników transkrypcji wczesnej odpowiedzi wzrostowej (Egr). Mol. Cell Biol. 25, 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Krytyczna ocena domniemanej roli regulowanego aktywnością białka związanego z cytoszkieletem (Arc / Arg3.1) w regulacji plastyczności dendrytycznej, procesów poznawczych i nastroju w zwierzęcych modelach depresji. Z przodu. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, et al. . (2008). Zależna od aktywności regulacja rozwoju synaps hamujących przez Npas4. Nature 455, 1198 – 1204. 10.1038 / nature07319 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK (2009). Profilowanie molekularne średnich kolczastych neuronów prążkowatych i striatopallidalnych w przeszłości, teraźniejszości i przyszłości. Int. Rev. Neurobiol. 89, 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA i in. . (2013). Indukcja ΔFosB w podtypach kolczastego neuronu prążkowia w odpowiedzi na przewlekłe bodźce farmakologiczne, emocjonalne i optogenetyczne. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Przetwarzanie nagród i ryzyko depresji w trakcie rozwoju. Trendy Cogn. Sci. 20, 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, III., Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). Istotna rola metylotransferazy histonowej G9a w plastyczności indukowanej kokainą. Science 327, 213 – 216. 10.1126 / science.1179438 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Wypełnianie luki: w kierunku specyficznego dla komórek zrozumienia obwodów nerwowych leżących u podstaw zachowań strachowych. Neurobiol. Uczyć się. Mem. 135, 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., i in. . (2007). Długotrwała synteza łuku / Arg3.1 kontroluje długoterminową konsolidację wzmocnienia poprzez regulację lokalnej polimeryzacji aktyny w zakręcie zębatym in vivo. J. Neurosci. 27, 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P., i in. . (2010). Myszy podatne na depresję ze zmniejszoną ekspresją receptora glukokortykoidowego wykazują zmienioną zależną od stresu regulację pochodzącego z mózgu czynnika neurotroficznego i białka związanego z aktywnością cytoszkieletu. J. Psychopharmacol. 24, 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). ΔFosB wzmacnia nagradzające działanie kokainy, zmniejszając jednocześnie depresyjne działanie agonisty receptora opioidowego kappa U50488. Biol. Psychiatria 71, 44 – 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., i in. . (2015). Łuk jest elastycznym modułowym białkiem zdolnym do odwracalnej samoligomeryzacji. Biochem. J. 468, 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Rola obwodu nagrody w mózgu w depresji: mechanizmy transkrypcyjne. Int. Rev. Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: transkrypcyjny regulator odpowiedzi stresowych i przeciwdepresyjnych. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molecular Neuropharmacology: Fundacja Neuroscience Klinicznej, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hill Education, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: molekularny mediator długoterminowej plastyczności neuronalnej i behawioralnej. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N., i in. . (2002). Hamowanie białka wiążącego element odpowiedzi cAMP lub dynorfiny w jądrze półleżącym wywołuje efekt podobny do działania przeciwdepresyjnego. J. Neurosci. 22, 10883 – 10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). Regulacja mRNA BDNF i trkB w mózgu szczura przez przewlekłe napady drgawkowe i leki przeciwdepresyjne. J. Neurosci. 15, 7539 – 7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Przewlekłe podawanie leków przeciwdepresyjnych zwiększa ekspresję białka wiążącego element odpowiedzi cAMP (CREB) w hipokampie szczura. J. Neurosci. 16, 2365 – 2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Łuk reguluje morfologię kręgosłupa i utrzymuje stabilność sieci in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 18173 – 18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS i in. . (2004). Indukcja ΔFosB w związanej z nagrodami strukturze mózgu po przewlekłym stresie. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Rola białek palca cynkowego Sp1 i zif268 / egr-1 w regulacji transkrypcyjnej genu ludzkiego synaptobrewiny II. Eur. J. Biochem. 239, 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Różnicowa ekspresja transkrypcyjnych jednostek regulacyjnych w korze przedczołowej pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową: potencjalna rola genu wczesnej reakcji wzrostu 3. Przeł. Psychiatria 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Zmieniono reakcję na kokainę i zwiększono bezruch w teście wymuszonego pływania związanego z podwyższoną ekspresją białka wiążącego element cAMP w jądrze półleżącym. J. Neurosci. 21, 7397 – 7403. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Neuronowa domena pasma 4 (Npas4) jest wymagana dla nowych i reaktywowanych wspomnień strachu. PLoS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL, et al. . (2011). Npas4 reguluje program transkrypcji w CA3 wymagany do tworzenia pamięci kontekstowej. Science 334, 1669 – 1675. 10.1126 / science.1208049 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, i in. (2005). SRF pośredniczy w indukowanej przez aktywność ekspresji genu i plastyczności synaptycznej, ale nie w żywotności neuronów. Nat. Neurosci. 8, 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reul JM (2014). Wspomnienia stresujących wydarzeń: podróż po ścieżkach epigenetycznych, transkrypcji genów i sygnalizacji. Z przodu. Psychiatria 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Badanie asocjacji, replikacji i neuroobrazowania całego genomu implikuje HOMER1 w etiologii dużej depresji. Biol. Psychiatria 68, 578 – 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA, i in. . (2005). Stymulacja Egr3 aktywacją promotora GABRA4 jako mechanizm indukowanej napadowo regulacji w górę ekspresji podjednostki alfa4 receptora GABA (A). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 11894 – 11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Zmiany w morfologii dendrytów i kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym i korze przedczołowej po wielokrotnym leczeniu amfetaminą lub kokainą. Eur. J. Neurosci. 11, 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). Fluoksetyna epigenetyczna Zmienia promotor CaMKIIα w jądrze półleżącym, aby regulować wiązanie ΔFosB i przeciwdepresyjny ruchomości. Neuropsychofarmakologia 39, 1178 – 1186. 10.1038 / npp.2013.319 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Układ nagradzania mózgu w zaburzeniach nastroju. Nat. Ks. Neurosci. 14, 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Uzależniona synapsa: mechanizmy synaptycznej i strukturalnej plastyczności jądra półleżącego. Trendy Neurosci. 33, 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD, et al. . (2016). Przechwytywanie i manipulowanie aktywowanymi zespołami neuronalnymi za pomocą CANE wyznacza obwód społecznego strachu podwzgórza. Neuron 92, 739 – 753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Hamowanie morfogenezy kręgosłupa dendrytycznego i transmisji synaptycznej przez indukowane aktywnością białko Homer1a. J. Neurosci. 23, 6327 – 6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spires H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Ekspresja genów i zachowanie wywołane stresem są kontrolowane przez metylację DNA i dostępność donora metylu w zakręcie zębatym. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 4830 – 4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Sieć wynagrodzeń zwojów podstawy Cortico: mikroukład. Neuropsychofarmakologia 35, 27 – 47. 10.1038 / npp.2009.93 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). Regulacja i funkcja c-fos i innych bezpośrednich wczesnych genów w układzie nerwowym. Neuron 4, 477 – 485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Cross Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Zwiększona pobudliwość komórkowa indukuje zmiany synaptyczne w nowych neuronach w zakręcie zębatym dorosłego, które wymagają Npas4. J. Neurosci. 33, 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP, et al. . (2014). Npas4 reguluje równowagę hamującą pobudzenie w obwodach nerwowych poprzez programy genowe specyficzne dla komórek. Cell 157, 1216 – 1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S. i in. . (2011). Transmisja pobudzająca z ciała migdałowatego do jądra półleżącego ułatwia poszukiwanie nagrody. Nature 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. . (2011). Wzrost pobudliwości komórek piramidalnych w korze towarzyszy zachowaniu podobnemu do depresji u myszy: badanie przezczaszkowej stymulacji magnetycznej. J. Neurosci. 31, 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Day M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 i D2 modulacja receptora dopaminowego prążkowia sygnalizacji glutaminergicznej w neuronach kolczastych średnich prążkowia. Trendy Neurosci. 30, 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. . (2000). Transkrypcja genu za pośrednictwem elementu odpowiedzi cAMP jest regulowana w górę przez przewlekłe leczenie przeciwdepresyjne. J. Neurosci. 20, 4030 – 4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Juan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. . (1998). Homer wiąże nowy motyw bogaty w prolinę i łączy grupy 1 metabotropowych receptorów glutaminianu z receptorami IP3. Neuron 21, 717 – 726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). Regulacja stabilności ΔFosB przez fosforylację. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). Fosforylacja ΔFosB pośredniczy w jego stabilności in vivo. Neuroscience 158, 369 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Specyficzne dla środowiska uwrażliwienie krzyżowe między morfiną a amfetaminą, aktywujące ruch lokomotoryczny. Pharmacol. Biochem. Behav. 32, 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Obwód kory przedczołowej dla zachowań związanych z depresją i lękiem, w których pośredniczy cholecystokinina: rola ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN, et al. . (2012). Do indukcji kokainy ΔFosB wymagane są czynnik odpowiedzi surowicy i białko wiążące element odpowiedzi cAMP. J. Neurosci. 32, 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). Czynnik odpowiedzi surowicy sprzyja odporności na przewlekły stres społeczny poprzez indukcję ΔFosB. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III., Dietz DM, Ohnishi YN i in. . (2010a). ΔFosB w obwodach nagrody mózgowej pośredniczy w odporności na stres i odpowiedzi przeciwdepresyjne. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., i in. . (2015). Różnicowa indukcja izoform FosB w mózgu przez fluoksetynę i stres przewlekły. Neuropharmacology 99, 28 – 37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., i in. . (2015). Aktywność Homer1 / mGluR5 łagodzi podatność na chroniczny stres społeczny. Neuropsychofarmakologia 40, 1222 – 1233. 10.1038 / npp.2014.308 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). Regulacja CREB jądra półleżącego wzbudzenia pośredniczy w zaburzeniach behawioralnych wywołanych izolacją społeczną. Nat. Neurosci. 12, 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • West AE, Greenberg ME (2011). Transkrypcja genów regulowana aktywnością neuronów w rozwoju synaps i funkcji poznawczych. Cold Spring Harb. Perspektywa. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Zmniejszone poziomy receptorów serotoninowych 2A leżą u podstaw oporności myszy z niedoborem Egr3 na supresję lokomotoryczną przez klozapinę. Neuropsychofarmakologia 37, 2285 – 2298. 10.1038 / npp.2012.81 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG i in. . (1994). Indukcja dominującego negatywnego transgenu CREB specyficznie blokuje pamięć długoterminową u Drosophila. Cell 79, 49 – 58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., i in. . (2010). Przewlekły stres hamuje neurogenezę i pamięć strachu zależną od hipokampa u myszy: możliwy udział specyficznego dla mózgu czynnika transkrypcyjnego Npas4. J. Neurochem. 114, 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). Strukturalne podstawy wiązania łuku z białkami synaptycznymi: implikacje dla choroby poznawczej. Neuron 86, 490 – 500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]