Selektywna inaktywacja striatalnych neuronów wyrażających FosB / ΔFosB łagodzi dyskinezy wywołane L-Dopa (2014)

Biol Psychiatry. Lipiec 2014 15. pii: S0006-3223 (14) 00506-X. doi: 10.1016 / j.biopsych.2014.07.007.

Engeln M1, Bastide MF1, Toulmé E1, Dehay B1, Bourdenx M1, Doudnikoff E1, Li Q2, Gross CE1, Boué-Grabot E1, Pisani A3, Bezard E1, Fernagut PO4.

Abstrakcyjny

Wstęp:

ΔFosB jest zastępczym markerem dyskinezy wywołanej przez L-dopę (LID), nieuniknionej powodującej niepełnosprawność konsekwencji długotrwałego leczenia L-dopą choroby Parkinsona. Jednak związek między aktywnością elektryczną neuronów wyrażających FosB / ΔFosB a manifestacją LID jest nieznany.

METODY:

Zastosowaliśmy metodę dezaktywacji proleku Daun02 związaną z lentiwirusową ekspresją ß-galaktozydazy pod kontrolą promotora FosB, aby zbadać związek przyczynowy między aktywnością neuronów wyrażających FosB / ΔFosB a nasileniem dyskinez w szczurzych i małpich modelach choroby Parkinsona i LID. W celu oceny wpływu Daun02 i daunorubicyny na pobudliwość neuronów przeprowadzono całokomórkowe zapisy średnich neuronów kolczastych (MSN).

WYNIKI:

Najpierw pokazujemy, że daunorubicyna, aktywny produkt metabolizmu Daun02 przez β-galaktozydazę, zmniejsza aktywność MSN w skrawkach mózgu szczura i że Daun02 silnie zmniejsza pobudliwość pierwotnych hodowli szczurzych MSN wyrażających β-galaktozydazę po stymulacji receptora dopaminowego D1. Następnie wykazujemy, że selektywne i odwracalne hamowanie neuronów prążkowia wyrażających FosB / ΔFosB za pomocą Daun02 zmniejsza nasilenie LID, jednocześnie poprawiając korzystne działanie L-dopy.

WNIOSKI:

Wyniki te ustalają, że akumulacja FosB / ΔFosB ostatecznie skutkuje zmienionymi właściwościami elektrycznymi neuronów podtrzymującymi obwody nieprzystosowujące prowadzące nie tylko do LID, ale także do stępionej odpowiedzi na L-dopę. Odkrycia te ujawniają dalej, że celowanie w dyskinezę można osiągnąć bez zmniejszania przeciwparkinsonowskich właściwości L-dopy, gdy specyficznie hamują neurony akumulujące FosB / ΔFosB.

Copyright © 2014 Society of Biological Psychiatry. Opublikowane przez Elsevier Inc. Wszelkie prawa zastrzeżone.