Kliniczne znaczenie neuroplastyczności w sieciach korowo-podstawnych podczas uczenia się operanta (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Autor rękopisu; dostępny w PMC 2014 Nov 1.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Neurosci Biobehav Rev

Idź do:

Abstrakcyjny

Dopamina i glutaminian spełniają kluczowe funkcje w plastyczności nerwów, uczeniu się i pamięci oraz uzależnieniu. Współczesne teorie twierdzą, że te dwa szeroko rozpowszechnione układy neurotransmiterów odgrywają integracyjną rolę w motywacyjnym i asocjacyjnym przetwarzaniu informacji. Połączona sygnalizacja tych układów, szczególnie poprzez receptory dopaminy (DA) D1 i glutaminianu (Glu) N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR), wyzwala krytyczne wewnątrzkomórkowe kaskady sygnałowe, które prowadzą do zmian w strukturze chromatyny, ekspresji genów, plastyczności synaptycznej, i ostatecznie zachowanie. Leki uzależniające wywołują także długoterminowe neuroadaptacje na poziomie molekularnym i genomicznym, powodując zmiany strukturalne, które zmieniają podstawowe połączenia. Istotnie, dowody na to, że narkotyki angażują kaskady neuronów, w których pośredniczą D1 i NMDA, dzielone z normalnym uczeniem się o nagrodach, stanowią jeden z najważniejszych spostrzeżeń ze współczesnych badań nad neurobiologią uzależnienia. Takie neuroadaptacje wywołane lekami prawdopodobnie przyczyniają się do nieprawidłowego przetwarzania informacji i zachowania, co skutkuje złym podejmowaniem decyzji, utratą kontroli i kompulsywnością, które charakteryzują uzależnienie. Takie cechy są również wspólne dla wielu innych zaburzeń neuropsychiatrycznych. Problemy z zachowaniem, rozumiane jako trudności związane z nauką i zachowaniem operanta, stanowią istotne wyzwania i wyjątkowe możliwości ich leczenia, które wymagają dalszych badań. Niniejszy przegląd podkreśla integracyjną pracę Ann E. Kelley i współpracowników, wykazując krytyczną rolę nie tylko dla receptorów NMDAR, D1 (D1R) i związanych z nimi kaskad sygnalizacyjnych, ale także dla innych receptorów Glu i syntezy białek w uczeniu się operanta przez cały czas sieć korowo-prążkowia-limbiczna. Ostatnie prace rozszerzyły wpływ uczenia się apetycznego na procesy epigenetyczne. Lepsze zrozumienie tych procesów prawdopodobnie pomoże w odkryciu środków terapeutycznych, aby zaangażować procesy związane z plastycznością neuronów i promować funkcjonalne adaptacje behawioralne.

Nauka operacyjna jest jedną z najbardziej elementarnych form adaptacji behawioralnej (Rescorla, 1994). Poprzez wymianę ze swoim środowiskiem zwierzę jest w stanie poznać konsekwencje swoich działań, a tym samym zmodyfikować obecne środowisko poprzez nowe zachowania, aby stworzyć bardziej korzystne warunki (Skinner, 1953). Wynikająca z tego zmiana zachowania jest dramatyczna i długotrwała. Niektórzy uczeni twierdzili, że nauka operanta jest podstawą „wiedzy” (Schnaitter, 1987), może leżeć u podstaw „kreatywności” (Pryor i in., 1969) jest podstawą podejmowania decyzji i przyczynia się do nierozwiązywalnego charakteru narkomanii. Ponieważ zachowanie organizmu jest zmienione przez przypadkowe reakcje na wynik, aktywowane są mechanizmy fizjologiczne, które zapewniają, że te zmiany staną się prawie trwałe; są „wbite”, jak przypuszczał Thorndike (Thorndike, 1911). Nawet Skinner dał do zrozumienia, że ​​kontyngenty odpowiedzi-wyniku zmieniają nas: „Ludzie działają na świat, zmieniają go i są zmieniony z kolei konsekwencje ich działania. ”(Skinner, 1957, str. 1).

W świetle wszechobecności operantowych relacji behawioralnych w naszym życiu psychologicznym, neurobiologii uczenia się instrumentalnego (tj. Początkowej akwizycji odpowiedzi operantowej) poświęcono zaskakująco mało uwagi w porównaniu z innymi podstawowymi procesami uczenia się, takimi jak uczenie się przestrzenne (np. Labirynt wodny) lub warunkowanie strachu Pawłowa. Uważa się jednak, że relacje operanckie działają niemal w każdym momencie naszego życia oraz w wielu znaczących stanach neuropsychiatrycznych: nadużywaniu narkotyków, autyzmie i innych poważnych problemach. W tym przeglądzie zwracamy uwagę na ostatnie dwie dekady kariery naukowej Ann Kelley, kiedy dążyła do lepszego zrozumienia neurobiologii uczenia instrumentalnego z nadzieją, że molekularne, komórkowe i genomowe składniki uczenia się instrumentalnego, zainicjowane w sieciach rozproszonych, informować o lepszych alternatywach leczenia.

Kosztowne problemy ze zdrowiem i zachowaniem operacyjnym

Nadużywanie narkotyków jest jednym z najbardziej szkodliwych, opornych i kosztownych problemów zdrowotnych w USA, a nawet na świecie. Nadużywanie narkotyków w tym kraju kosztuje rocznie około 484 miliardów dolarów w związku z problemami zdrowotnymi, wypadkami, utratą pracy i składkami ubezpieczeniowymi (Polityka, 2001). Szacuje się również, że ludzie 540,000 umierają co roku na choroby związane z narkotykami. Szacunki te nie obejmują niepieniężnych lub pośrednich kosztów psychospołecznych ponoszonych przez rodziców1, małżonkowie, rodzeństwo, przyjaciele i ogólnie nasza społeczność. Jest całkiem prawdopodobne, że każdy obywatel tego narodu został w jakiś sposób dotknięty nadużywaniem narkotyków i uzależnieniem (np. Jako ofiara przestępczego zachowania, wypadek samochodowy lub działania członka rodziny). Uzależnienie od narkotyków jest coraz częściej postrzegane w kategoriach fundamentalnych zmian w poznaniu i zachowaniach, z naciskiem na powiązanie kompulsywnego charakteru uzależnienia z patologicznymi zmianami w sieciach kodujących decyzje i emocje (Everitt i wsp., 2001). Dlatego lepsze zrozumienie systemów uczenia się operantów może poprawić nasze zrozumienie przyczyn neuronalnych uzależnienia.

Według Centers for Disease Control (CDC), 1 u dzieci 88 został zidentyfikowany jako mający autyzm (Sterowanie, 2012). Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) dotykają osoby ze wszystkich środowisk etnicznych i poziomów społeczno-ekonomicznych. ASD mogą okazać się bardzo wyniszczające i prawdopodobnie wymagają opieki przez całe życie, co wiąże się z dużym kosztem społeczności (> 3,000,000 XNUMX XNUMX USD na osobę) (Ganz, 2007). Ostatnio zastosowana analiza zachowania (ABA) i niektóre pochodne (np. Denver Start Model), które podkreślają dynamiczne i elastyczne zachowania akademickie, społeczne i komunikacyjne, wykazały, że możliwe jest osiągnięcie niewiarygodnych korzyści dzięki wczesnej, intensywnej terapii (Sallows i Graupner, 2005, Dawson i in., 2010, Warren i in., 2011). Modele te okazały się tak skuteczne, że wiele dzieci z rozpoznaniem ASD jest później określanych jako „nie do odróżnienia” od swoich rówieśników. Niektórzy szacują, że 40-50% dzieci, u których zdiagnozowano autyzm, jest w pełni usuwalny (McEachin i in., 1993). Ponadto przytłaczający sukces terapii ABA w leczeniu autyzmu doprowadził do ogólnego przekonania, że ​​jest ona synonimem terapii autyzmem (Dillenburger i Keenan, 2009), ku niezadowoleniu praktyków, by wymienić tylko kilka, organizacyjnego zarządzania zachowaniem (OBM), klinicznej analizy zachowań i szkolenia zwierząt; zawody, w których stosuje się analizę zachowań do sytuacji nie z udziałem autyzmu. Interesujący jest tutaj fakt, że większość zasad ABA opiera się na współczesnej teorii operantów i eksperymentalnej analizie zachowania: ocena możliwych operacji ustanawiania, identyfikacja wynikowych funkcji niewłaściwego zachowania, wzmocnienie dobrego zachowania, karanie niepożądanych zachowań i ocena tych relacji w większy kontekst społeczno-gospodarczy (np. ekonomia behawioralna). Baer, ​​Wolf i Risley (1968) przedstawili w swoim przełomowym artykule na temat ABA wyraźny związek między teorią operanta a wymiarem „systemów koncepcyjnych” ABA, chociaż pełny przegląd tego artykułu wykracza poza zakres bieżącego przeglądu. Dlatego, ponieważ etiologia ASD jest w dużej mierze postrzegana jako neuro-genetyczna iw świetle wybitnej roli zachowania operanta w uczeniu się i terapii w stosunku do ASD, lepsze zrozumienie neurobiologii zachowań operantów może pomóc naszym rozważaniom ASD.

Termin „poważne zachowanie problemowe” obejmuje szeroki zakres zagadnień, od mobbingu szkolnego po skrajne samookaleczenia. Poważne zachowania problemowe mogą być prezentowane przez typowo rozwijające się dzieci, ale są bardziej rozpowszechnione u dzieci z niepełnosprawnością rozwojową i / lub intelektualną. Poważne zachowania stwarzają poważne przeszkody społeczne i edukacyjne dla jednostek ze względu na ich intensywność i pozorną nieprzewidywalność. Leczenie może obejmować zawieszenie nauki w szkole, umieszczenie w specjalnych środowiskach, zaangażowanie w wymiar sprawiedliwości w sprawach karnych, uwięzienie lub instytucjonalizację. Zamiast uważać te wzorce za „nieprzystosowalne” lub „nieodpowiednie”, psychologowie i pedagodzy postrzegają obecnie wiele z tych zachowań problemowych jako funkcjonalne. Innymi słowy, gdy uważa się je za zachowanie operanta, wzmacniające awarie promujące te poważne problemy z zachowaniem można określić, ocenić i zmienić. Ze względu na niebezpieczny charakter tych problemów i ingerencję w prawdopodobne problemy neurofizjologiczne, wiele osób przechodzi w trudne lub niemożliwe do utrzymania warunki życia lub okoliczności z powodu braku leczenia. Możliwość, że te poważne problemy pojawiają się w wyniku połączenia interakcji genetyczno-środowiskowych, jest obecnie poważnie rozważana. Lepsze zrozumienie neurobiologii zachowań operantów poprawiłoby alternatywne metody leczenia.

Mechanizmy plastyczności nerwowej w długotrwałej zmianie zachowania

Obecnie powszechnie przyjmuje się, że długotrwałe modyfikacje behawioralne za pomocą warunkowych interwencji są wynikiem znaczących zmian w mózgu: wzmocnienia połączeń synaptycznych, rekonfiguracji zespołów nerwowych, syntezy nowych białek, regulacji ekspresji genów i modyfikacji epigenetycznych . Długotrwałe wzmocnienie (LTP) posłużyło jako jeden z najczęściej badanych systemów związanych z plastycznością, a dane silnie implikują aktywację NMDAR jako kluczowego zdarzenia inicjującego. Oznacza to, że wzorce stymulacji synaptycznej o wysokiej częstotliwości aktywują NMDAR powodując napływ Ca.2+z kolei aktywowanie wielu mechanizmów sygnalizacyjnych, z których kilka zbiega się w ERK (kinaza sygnalizacyjna receptora pozakomórkowego). Uważa się, że ERK reguluje wiele czynników transkrypcyjnych, które koordynują tworzenie i stabilizację pamięci długotrwałych (Levenson i in., 2004). Istnieją istotne dane potwierdzające rolę NMDAR-Ca2+-ERK kaskada długotrwałych zmian behawioralnych i powstawania pamięci w warunkowaniu strachu i nauka Morris Water Maze (Atkins i in., 1998, Blum i wsp., 1999, Schafe i in., 2000); bardziej aktualny raport uwzględnia również tę kaskadę w warunkowaniu nagradzanym żywnością, chociaż w modelu bezkręgowym (Ribeiro i in., 2005). W związku z tym indukowana przez NMDAR plastyczność nerwowa dzięki regulacjom transkrypcyjnym poprzez szlak ERK zapewnia neuronową reprezentację warunkowania operantowego i elegancki model do badania długotrwałej zmiany behawioralnej.

W bezpośrednim rozszerzeniu tego modelu, Kelley i współpracownicy (Kelley i in., 1997) po raz pierwszy zbadał rolę aktywacji NMDAR w uczeniu się operanta w jądrze półleżącym, miejscu, które ma odgrywać główną rolę w złożonej integracji informacji sensorycznej, nagrody i motorycznej. Po przyzwyczajeniu do standardowych komór kondycjonujących operant i treningu czasopism, wstrzyknięcia antagonisty NMDAR (+/-) - kwasu 2-amino-5-fosfonopentanowego (AP-5) dokonano bezpośrednio do jądra półleżącego (NAc) ograniczonego przez żywność szczury bezpośrednio przed pierwszymi czterema, 15-minutowymi sesjami warunkowania. Po włożeniu dźwigni do komory prasy zostały wzmocnione granulkami sacharozy2. W pierwszych sesjach treningowych 4, szczury leczone AP-5 wykonały bardzo niewiele naciśnięć dźwigni, w przeciwieństwie do szczurów leczonych pojazdem. Wszystkie szczury pozostawiono bez leczenia na następne sesje 5 i obie grupy szybko osiągnęły asymptotyczne poziomy naciskania dźwigni. Co ważne, mikroiniekcja AP-5 do NAc przed 10th sesja nie miała żadnych zauważalnych efektów. Oddzielne eksperymenty nie wykazały wpływu AP-5 na spontaniczne, bezwarunkowe jedzenie i zachowanie motoryczne u szczurów leczonych identycznie (np. Chirurgia, deprywacja itp.). W związku z tym, w porównaniu z wlewami z solą fizjologiczną, infuzje AP-5 / blokada NMDAR w NAC zaburzały początkowe uczenie się operanta, ale nie miały wpływu na późniejszą wydajność, ani blokada NMDAR nie wpływała na motywację do sacharozy lub spontanicznego zachowania motorycznego. Zatem dane te wydają się zgodne z ogólnym konsensusem, że aktywacja NMDAR ma kluczowe znaczenie dla uczenia się poprzez jego rolę w plastyczności neuronów.

Badania te, przeprowadzone w laboratorium Ann Kelley, są pierwszymi wykazującymi rolę receptorów NMDA w uczeniu operacyjnym w kluczowym węźle sieci korowo-limbiczno-prążkowanej. Hernandez i in. (Hernandez i wsp., 2005) bezpośrednio powtórzył ten efekt, a przede wszystkim wykazał ograniczoną czasowo rolę kontekstową dla aktywacji NMDAR w uczeniu się operanta dla post-sesyjnych wlewów AP-5 nie miała wpływu na uczenie się. Innymi słowy, aktywacja NMDAR podczas ekspozycji na komorę i awaryjne czynniki operacyjne były wymagane do nauki, ale nie są konieczne po sesji. Odkrycie to kontrastuje z wpływem leku po sesji na inne preparaty behawioralne, takie jak warunkowanie strachu (Castellano i in., 1993). Kelley i in. (Kelley i in., 1997) wykazał również, że infuzje AP-5 w jądrze półleżącym jądra (NAS) miały bardzo niewielki wpływ na uczenie się operanta, co sugeruje, że warunkowanie operanta pociąga za sobą zmiany plastyczne w dyskretnej sieci, a nie wszechobecne działanie neuronalne NMDAR. Bardziej precyzyjna charakterystyka tej sieci mogłaby przynieść korzyści niezliczonym stanom neuropsychiatrycznym, które wiążą się z niedoborami związanymi z uczeniem się lub plastycznością, pomagając neurobiologom zidentyfikować dyskretne jądra, które są krytyczne dla prowadzenia zachowania, a jednocześnie identyfikują specyficzne mediowanie wspomnianego zachowania przez receptor.

Aby rozwinąć te wyniki, Baldwin i in. (2000) odkrył, że wlewy AP-5 w podstawno-bocznym ciele migdałowatym (BLA) i przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) również osłabiały uczenie się operanta, ale AP-5 nie miał wpływu na uczenie się operanta po podaniu w grzbietowej (dSUB) lub brzusznej ( vSUB) podpunkt. Co więcej, efekty te były ponownie ograniczone do początkowej fazy kondycjonowania, ponieważ blokada NMDAR nie miała wpływu na późniejszą wydajność operanta, spontaniczne zachowanie motoryczne lub spontaniczne karmienie. McKee i in. (McKee i in., 2010) rozszerzyła rolę aktywacji NMDAR w uczeniu się operanta na grzbietowe prążkowie przyśrodkowe (DMS) i przednią część obręczy obręczy (ACC), ale nie znalazła żadnej roli dla kory oczodołowo-czołowej (OFC) w uczeniu się operanta. Badania kontrolne nie wykazały dowodów na deficyty motywacyjne lub motoryczne. Andrzejewski i in. (Andrzejewski i in., 2004) zbadał także rolę NMDAR w jądrze centralnym jądra migdałowatego (CeA) i innych jąder prążkowia 2. Podczas gdy obserwowano deficyty uczenia się po wlewie AP-5 do CeA i bocznego prążkowia bocznego (PLS), ale nie do bocznego prążkowia grzbietowego (DLS), występowały również głębokie skutki na spontaniczne zachowania motoryczne i żywieniowe z infuzjami AP-5 w CeA i PLS. Wyniki te sugerują, że uczenie się operanta zależy od aktywacji NMDAR w sieci rozproszonej, z których każda może przyczyniać się do odmiennego przetwarzania sensorycznego, motywacyjnego, motorycznego i uczenia się. Z pewnością potrzebne są dalsze badania, aby ocenić granice sieci „operant”.

Łącznie te wstępne badania wskazują, że NAC, BLA, mPFC, DMS i ACC są krytycznymi obszarami w sieci prążkowia korowo-limbicznego kontrolującymi uczenie się operanta, które nie są potrzebne do późniejszego wykonywania. Chociaż dalsza praca może wyjaśnić tę sieć i być może bardziej konkretne role każdego regionu, taka sieć wydaje się leżeć u podstaw uczenia się uzależniających lub nieprzystosowawczych zachowań, które mogą być bardziej rygorystycznie regulowane po ustaleniu.

Zaangażowanie dopaminy w przetwarzanie nagrody i plastyczność

Przetwarzanie oparte na wzmocnieniu zależy również w dużym stopniu od mezokortykolimbicznych układów DA, obejmujących neurony DA w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA) i ich projekcje do jądra półleżącego (NAc), ciała migdałowatego, kory przedczołowej (PFC) i innych obszarów przodomózgowia, ale dokładna natura roli DA w przetwarzaniu nagród jest nadal źródłem sporów. Jedna z wczesnych teorii sugerowała, że ​​DA pośredniczy w przyjemnościach nagrody, ponieważ wiele nagród naturalnych i lekowych aktywuje układ mezokortykolimbiczny, a ich blokada osłabia skuteczność behawioralną większości wzmacniaczy (Wise and Bozarth, 1985). Druga hipoteza głosi, że mezokortykolimbiczne neurony DA uczą się i przewidują dostarczanie nagród, ponieważ wyzwalają bodźce uwarunkowane apetytem, ​​ale nie bodźce bezwarunkowe (lub same nagrody) (Schultz, 1998, 2002). Trzecia, bardzo wpływowa hipoteza stwierdza, że ​​mezokortykolimbiczne układy DA kodują właściwości motywacyjne przypisywane neuronowym reprezentacjom bodźców i nagród. Rzeczywiście, DA nie pośredniczy w hedonicznym wpływie słodkich nagród, ale jest wymagany do zachowania ukierunkowanego na te same nagrody (Berridge i Robinson, 1998). Po czwarte, niektórzy twierdzili, że mezokortykolimbiczne układy DA uwzględniają funkcje związane z wysiłkiem, które wpływają na wzmocnione zachowanie ze względu na fakt, że ubytki DA mają niewielki wpływ na odpowiedź operanta, gdy są wzmocnione w „łatwym” harmonogramie (na przykład FR-5), ale mają dramatyczny wpływ na bardziej wymagające harmonogramy (Salamone i wsp., 1994, Salamone i wsp., 2001). Niemniej jednak, podczas gdy rola DA w zachowaniu operacyjnym jest jednoznaczna, dokładny charakter i szczegóły jej roli prawdopodobnie pozostaną funkcją zastosowanego preparatu i teoretycznej orientacji eksperymentatora.

Przetestowaliśmy rolę DA w uczeniu się operanta poprzez aktywność D1R w wielu z tych samych struktur wymienionych powyżej. Baldwin i in. (Baldwin i wsp., 2002b) wykazało, że blokada D1R w PFC osłabiała naukę operanta, ale nie miała wpływu na wydajność. Blokada D1R w BLA i CeA również osłabiała naukę operanta (Andrzejewski i in., 2005), w sposób zależny od dawki. Jednakże rola D1R w innych strukturach była trudna do oddzielenia od innych efektów leku, w których pośredniczy D1R. Na przykład Hernandez i in. (Hernandez i wsp., 2005) wykazał głęboki wpływ na zachowanie operantów po blokadzie D1R przed sesją w NAc; jednak wbijanie nosa do tacki z jedzeniem (często uważane za odpowiedź uwarunkowaną apetytem Pawłowa) również znacznie się zmniejszyło. Andrzejewski i in. (Andrzejewski i in., 2006) stwierdzili, że blokada D1R w vSUB, ale nie dSUB, osłabiała uczenie się operanta, ale znowu odkryto deficyty motywacyjne. Chociaż wydaje się prawdopodobne, że aktywacja DA D1R jest kluczowa dla kierowania plastycznością związaną z uczeniem się operanta, dokładna rola pozostaje nieco nieuchwytna. Pojawiające się dowody doprowadziły nas jednak do postulowania krytycznej interaktywnej roli NMDAR i D1R w nauce operantów.

Wewnątrzkomórkowa zbieżność aktywacji NMDAR i DA D1R: detektory koincydencji

Na podstawie tych dowodów zaczęliśmy teoretyzować, że NMDAR w połączeniu z DA D1R, a zwłaszcza współbieżne wykrywanie sygnałów przychodzących, odgrywają kluczową rolę w kształtowaniu konfiguracji synaptycznych i prawdopodobnie dominujących zespołów neuronalnych, które leżą u podstaw uczenia się operanta (Jay i in., 2004). NDMAR i DA D1R oddziałują w dynamiczny sposób. Na przykład, zależny od NMDA LTP w skrawkach prążkowia jest blokowany przez D1, ale nie przez antagonistów D2 (Weiss i in., 2000). In vivo dowody na interakcję NMDA-D1 w zjawiskach związanych z plastycznością sugerują, że LTP zachodzi w wielu obwodach i strukturach. Na przykład LTP w synapsach kory przedczołowej hipokampa zależy od koaktywacji receptorów NMDA i D1, jak również kaskad wewnątrzkomórkowych z udziałem PKA (Jay i in., 2004). Zarówno w prążkowiu, jak i korze przedczołowej, aktywacja D1 wzmacnia odpowiedzi za pośrednictwem receptora NMDA (Cepeda i in., 1993, Seamans i in., 2001, Wang i O'Donnell, 2001). Wzmocnienie wywołanej hipokampem aktywności wzmagającej neuronów półleżących wymaga wspólnego działania zarówno receptorów D1, jak i NMDA, podczas gdy podobny synergizm obserwuje się dla szlaku ciała migdałowatego-półleżącego (Floresco i in., 2001b, a). Badania molekularne uzupełniają te odkrycia, pokazując zależność receptora NMDA od fosforylacji CREB za pośrednictwem D1 (białko wiążące element odpowiedzi cAMP) (Das i in., 1997, Carlezon i Konradi, 2004), czynnik transkrypcyjny uważany za ewolucyjnie chroniony modulator procesów pamięci i kluczowe białko w szlakach komórkowych dotkniętych uzależniającymi lekami (Silva i in., 1998, Nestler, 2001). Silne poparcie dla twierdzenia o jednoczesnej aktywacji wynika z wykazania długoterminowego wzmocnienia siły synaptycznej, gdy pobudzenie kortykostriatalne i aktywacja dopaminergiczna są czasowo koordynowane (Wickens i in., 1996). Inne dane sugerują, że sygnały glutaminianu i dopaminy, poprzez aktywację NMDA i D1, zbiegają się w celu wywołania aktywacji ERK w hipokampie i prążkowiu, tym samym rekonfigurując sieci zaangażowane w uczenie się i używanie narkotyków (Valjent i wsp., 2005, Kaphzan i in., 2006). Tak więc, biorąc pod uwagę wymagania niezbędne do nauki, intrygujące jest spekulowanie, że skoordynowane nadejście sygnałów dopaminergicznych i glutaminergicznych oraz jego konsekwencji neuromolekularnych służy jako detektor koincydencji, który inicjuje zmiany transkrypcyjne prowadzące do trwałych zmian synaptycznych. Ważne jest, aby pamiętać, że te kaskady są tymi, które zostały zmodyfikowane w procesie uzależniającym (Hyman i Malenka, 2001).

W bezpośrednim teście tej hipotezy Baldwin i in. (Baldwin i wsp., 2002b) znaleziono dawki chlorowodorku AP-5 i R (+) - 7-chloro-8-hydroksy-3-metylo-1-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (SCH-23390) (antagonista D1R) PFC, które nie miało zauważalnego wpływu na naukę operanta. Jednakże, po połączeniu i wlewie do PFC naiwnych szczurów, uczenie się operanta było znacząco upośledzone, co sugeruje silną synergię między dwoma receptorami. Oznacza to, że plastyczność związana z zachowaniem operanta jest możliwa przy małej ilości blokady NMDAR lub D1R, ale nie obu. Chociaż widzieliśmy pewne efekty zależne od dawki, zastanawialiśmy się, czy uczenie się operanta było zjawiskiem „wszystko lub nic”, jak uczenie się pojęć (Osler i Trautman, 1961). W naszym doświadczeniu okazało się, że nasze szczury po raz pierwszy spędzały czas w komorze, badając, szturchając nos, węsząc, pielęgnując, wychowując itd., A tylko od czasu do czasu naciskając dźwignię. Po kilku sesjach szczury kontrolne „dostały” i znacznie częściej naciskały na prasę, wychowywały się, badały, węszyły, przygotowywały itd., Mniej (np. Odpowiedzi, dla których nie było zaprogramowanych konsekwencji), podobnie jak Staddon i Simmelhag zademonstrowali w swoim przełomowym eksperymencie dotyczącym zabobonnych zachowań (Staddon i Simmelhag, 1971). Dlatego początkowe uczenie się operanta może angażować „punkt krytyczny” lub proces podobny do progu, w przeciwieństwie do bardziej stopniowego i płynnie zmieniającego się. Rysunek 1 pokazuje skumulowane odpowiedzi dwóch szczurów z kaniulami skierowanymi na NAc. Jeden był wlewany pojazdem przed pierwszymi pięcioma sesjami, podczas gdy drugi był wlewany za pomocą AP-5. Podobieństwo funkcji jest uderzające i wydaje się być zgodne z naszym wyobrażeniem: istnieje bardzo stopniowy i powolny wzrost odpowiedzi, przechodzący stosunkowo szybko na wysoką i stałą szybkość reakcji. Należy zauważyć, że szczur traktowany AP-5 jest opóźniony w tym przejściu, co sugeruje, że ten „punkt krytyczny” jest opóźniony przez blokadę NMDAR.

Rysunek 1 

Skumulowana dźwignia naciska przez sesje. Zachowanie dwóch reprezentatywnych szczurów, jednego traktowanego nośnikiem i jednego traktowanego AP-5, po infuzjach do jądra półleżącego półleżącego (NAc) przed pierwszymi długimi sesjami 5, 15. Napary ustały po ...

Podczas gdy te dane behawioralne i inne obserwacje mogą przedstawiać przekonujący argument dotyczący hipotezy „punktu krytycznego”, byłoby bardzo ważne, gdyby neurobiologia poszła w jej ślady, ponieważ oznaczałoby to „okres krytyczny” dla uczenia się operantów i sugerowałoby cele do interwencji moda zależna od czasu. Co najmniej wydaje się, że uczenie się operanta jest wysoce skontekstualizowane w stosunku do relacji czasowych, środowiskowych i neurofizjologicznych.

Wewnątrzkomórkowy model sygnalizacji uczenia się operanta

Wewnątrzkomórkowe składniki molekularne uczenia się (ogólnie, niekoniecznie uczenie się operanta), jak wspomniano wcześniej, spotkały się z dużym zainteresowaniem. Nasze własne ustalenia dotyczące roli aktywacji NMDAR zostały dokładnie poinformowane przez te ustalenia dotyczące LTP. Jednak wewnątrzkomórkowe kaskady sygnałowe odpowiedzialne za LTP są obecnie dobrze wyjaśnione. Czy są to te same kaskady odpowiedzialne za rekonfigurację szlaków synaptycznych podczas uczenia operanta? Baldwin i in. (Baldwin i wsp., 2002a) hamował aktywność kinazy białkowej, kluczowe składniki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej niezbędnej dla LTP, w NAc szczurów przed sesjami uczenia się operanta ze związkiem 1- (5-izochinolinosulfonylo) -2-metylopiperazyna dichlorowodorek (H-7). W oddzielnej grupie szczurów aktywność kinazy białkowej zależnej od cAMP (PKA) była hamowana przez lek Rp-adenozyna 3®, cykliczny monofosforan 5®-trietyloamina (Rp-cAMPS) bezpośrednio przed sesjami uczenia się przez operant. W obu przypadkach uczenie się było osłabione, co sugeruje, że ogólna sygnalizacja kinazy białkowej i specyficzna aktywność PKA były niezbędne do uczenia się operanta. W ten sposób zidentyfikowano kilka kluczowych wewnątrzkomórkowych składników plastyczności nerwowej związanych z uczeniem się operanta.

Zgodnie z kilkoma ważnymi modelami, aktywności PKA, PKC i innych kinaz białkowych zbiegają się wewnątrzkomórkowo w ERK (Valjent i wsp., 2005, Kaphzan i in., 2006). Fosforylowany ERK (pERK) przemieszcza się do jądra neuronów, gdzie moduluje aktywność CREB, powszechnie uważanego za ewolucyjnie konserwowany mediator długoterminowej plastyczności neuronów. Co zaskakujące, znaleźliśmy niewielką rolę ERK w nauce operantów. Po pierwsze, U0126 (inhibitor pERK) wlewany do NAc przed sesjami uczenia operanta nie dawał żadnego zauważalnego efektu (Rysunek 2, panel A). Użyliśmy identycznych paradygmatów i przygotowań, jak w poprzednich raportach, jednak biorąc pod uwagę brak doświadczenia z tym lekiem, możliwe jest, że ten negatywny efekt był wynikiem nieznanego problemu technicznego. Po drugie, zbadaliśmy fosforylację ERK po uczeniu się operanta, stosując standardowe Western blot i dostępne komercyjnie przeciwciała. Przeprowadzono dwie grupy szczurów 6: 1) standardowe szkolenie operantów (FR-1 / VR-2) i 2) kontrolę jarzmową (otrzymała taką samą liczbę wzmocnień, ale nie musiała naciskać, aby je wytworzyć). Mózgi zebrano w ciągu pięciu minut od 5th sesja i przetwarzane przez Western blot. Nie stwierdzono różnic w stosunku ERK, pERK lub pERK / ERK w żadnym z badanych obszarów 12, w tym w NAc (Rysunek 2, panel B). Wystąpił niewielki, ale istotny statystycznie efekt w pERK w vSUB i PFC, stanowiąc mniej więcej wzrost 20% w stosunku do sterowanych jarzmem. Chociaż efekt był istotny statystycznie, był bardzo skromny i prawdopodobnie błąd typu 1, biorąc pod uwagę liczbę przeprowadzonych porównań. Po trzecie, podjęliśmy próbę wizualizacji i, miejmy nadzieję, półilościowania pERK w całym mózgu po nauce operanta przy użyciu standardowych metod immunohistochemicznych na swobodnie pływających skrawkach mózgu. Szczury te traktowano identycznie jak w eksperymentach Western blot, jednakże po zebraniu mózgu całe mózgi pocięto na kawałki i zastosowano przeciwciała pERK do zlokalizowania pERK.

Rysunek 2 

Rola ERK w nauce operantów. Panel A pokazuje, że U0126 wprowadzony do NAc przed sesjami uczenia się nie ma wpływu w porównaniu z kontrolami podawanymi przez pojazd. Panel B pokazuje, że fosforylacja ERK-1 ani ERK-2 nie jest zwiększona u szczurów uczących się operanta ...

Po raz kolejny, podczas gdy w PFC i vSUB było znaczące barwienie pERK, w NAc było bardzo mało (Rysunek 2, panel C). Dane te są ściśle zgodne z wynikami badań Western i sugerują ograniczoną rolę ERK w uczeniu się operanta, w przeciwieństwie do niezliczonych badań wykazujących kluczową rolę tej kinazy w innych formach uczenia się (Levenson i in., 2004, Chwang i in., 2006, Kaphzan i in., 2006). Jednak jednoczesna aktywacja NMDAR / D1R może rekrutować niezależne od ERK drogi sygnałowe do jądra.

Rola CREB w plastyczności neuronalnej

Modulacja pCREB przez pERK ma kluczowe znaczenie podczas uczenia się, ponieważ CREB jest czynnikiem transkrypcyjnym zwiększającym lub wyciszającym ekspresję niektórych genów. Uważa się, że te geny są regulatorami syntezy poszczególnych białek, które tworzą budulec receptorów, błon i innych struktur kluczowych dla plastyczności neuronalnej. Rzeczywiście, wykazaliśmy, że synteza białek w NAc jest krytyczna podczas uczenia się operanta (Hernandez i wsp., 2002). Korzystając z inhibitora syntezy białka, anizomycyny, wykazaliśmy, że natychmiastowe infuzje po sesji do NAc blokowały późniejsze uczenie się operanta, co implikowało czynniki transkrypcyjne i de novo synteza białek. Co ciekawe, infuzje 2 lub 4 godziny po sesji nie przyniosły efektu; anizomycyna również nie miała wpływu podczas testu wydajności lub testu karmienia. Po raz kolejny wydaje się, że odkryliśmy kluczowe cechy ściśle kontrolowanego, czasowo i kontekstowo, systemu uczenia się obejmującego wiele struktur, receptorów, mechanizmów sygnalizacyjnych, a teraz syntezę białek.

Odkrycie zależności syntezy białek od uczenia się przez operantów było prawdopodobnie jednym z ważniejszych w naszym laboratorium, ale stanowiło duże, otwarte pytanie dotyczące specyfiki tej syntezy białek. W związku z tym przeprowadziliśmy kilka eksperymentów, aby zidentyfikować, które geny można syntetyzować / zwiększać w trakcie uczenia się operantów. Korzystanie ze standardu in situ metody hybrydyzacji ze szczurami traktowanymi podobnie jak te stosowane w badaniach pERK Western, odkryliśmy, że bezpośrednie wczesne geny (IEG) Homer1a i egr1 (zif-268) zostały zwiększone, w porównaniu do szczurów kontrolnych, bezpośrednio po 3rd sesja treningowa operanta w obrębie odrębnych węzłów korowo-limbiczno-prążkowia. Ekspresja genów była szeroko podwyższona w korze mózgowej i prążkowiu, aw niektórych przypadkach hipokampie, ale niespodziewanie nie w prążkowiu brzusznym (tj. NAc). W przeciwieństwie do „grupy wczesnego uczenia się”, druga grupa szczurów doświadczyła sesji nauki operantów 23. Jeszcze Homer1a i egr1 ekspresja została teraz zmniejszona w porównaniu z grupą wczesnego uczenia się, w prawie wszystkich badanych jądrach, co sugeruje, że geny te są zaangażowane w funkcje związane z plastycznością podczas wczesnej ekspozycji, ale nie późniejszej ekspozycji, na nieprzewidziane zdarzenia. Jedynym wyjątkiem był prążkowiec przewlekły (VLS), który, jak się wydaje, pozostaje genetycznie „on-line”, nawet podczas długotrwałej ekspozycji na operanta. Chociaż wielu uczonych określiło długotrwałe szkolenie operacyjne jako „tworzenie nawyku”, reakcje te pozostają elastyczne i elastyczne (rozważ „tymczasowy” efekt wzmocnienia lub redukcji, które można by zobaczyć, gdy awaryjne czynniki operacyjne zostaną wyeliminowane lub wygaszone): interesujące jest spekulowanie, że VLS może przestrzegać tej funkcji monitorowania.

Inne receptory glutaminianowe pomagają również w plastyczności związanej z uczeniem się operanta

Homer1a uważa się, że reguluje i transportuje grupy receptorów glutaminianowych 1 (mGluR1 i mGluR5). mGluR5 wzmagają aktywność NMDAR, zmieniając ich przepuszczalność dla Ca2+ (Pisani i in., 2001), budząc interesującą możliwość, że jeden mechanizm plastyczności indukowanej NMDAR może w dużym stopniu zależeć od aktywności mGluR5. Ostatnio badaliśmy bezpośrednio rolę aktywności mGluR5 w uczeniu się operanta, blokując ich aktywność lekiem 3 - ((2-Metylo-4-tiazolilo) etynylo) pirydyna (MTEP). Nasze wstępne wyniki sugerują, że blokowanie aktywności mGluR5 w DMS utrudnia uczenie się operanta, chociaż trwające eksperymenty na tym odkryciu są w toku.

Aktywacja receptora AMPA i nauka operanta zostały również zbadane w naszym laboratorium. Hernandez i in. (2002) zademonstrował ograniczoną czasowo rolę aktywacji AMPAR w NAc podczas uczenia się operanta. Efekt ten trwał jednak przez wiele sesji i mógł być wynikiem pewnych regulacji w dół lub długotrwałej internalizacji receptorów glutaminianowych. Chociaż ten spór wymaga dodatkowego wsparcia empirycznego, stwierdziliśmy, że jest bardzo zaskakujące, że przed sesyjna blokada AMPAR przyniosłaby taki długotrwały efekt w stosunku do blokady po sesji, która nie spowodowała zmian w nauce operanta.

Zmiany epigenetyczne podczas uczenia operanta

Oprócz aktywacji czynników transkrypcyjnych, aktywność NMDAR i D1R indukuje również modyfikacje, takie jak acetylacja histonów, do chromatyny, białka, które organizuje i kondensuje genomowy DNA. Te modyfikacje dostarczają sygnałów rekrutacyjnych związanych z transkrypcją / wyciszaniem genów i wpływają na dostęp do DNA przez maszynerię transkrypcyjną. Aktywacja NMDAR i związane z nią wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne, w tym acetylacja histonu 3 (H3), regulują długotrwałą zmianę behawioralną, warunkowanie strachowe Pawłowa i instrumentalne uczenie się labiryntu wodnego Morrisa (Atkins i in., 1998, Blum i wsp., 1999, Schafe i in., 2000). Ostatnio zaczęliśmy badać, czy nauka operanta modyfikuje chromatynę. Rzeczywiście, ekspresja acetylacji Histone H3 zwiększyła się w pewnych strukturach podczas wykonywania zachowania operanta, w porównaniu do kontroli paszy w sacharozie. W tym eksperymencie naciskanie dźwigni szczurów w harmonogramie RI-30 zostało poświęcone 30 minut po sesji. Mózgi zebrano, poddano obróbce i inkubowano z anty-acetylo-Histone H3 (Lysine 14) przy użyciu standardowych protokołów.

Co ciekawe, w porównaniu z kontrolowanymi jarzmami, zaobserwowaliśmy podwyższoną acetylację histonu H3 w DMS, strukturze powszechnie uznawanej za kluczowy czynnik uczenia się operantów. Są to jedne z pierwszych danych, które znamy, pokazujące modyfikacje histonów podczas uczenia operanta. Jednak wzrost globalnego poziomu acetylacji histonu H3 może być wynikiem modyfikacji promotorów genów innych niż IEG, a ponadto szczury stosowane w tym eksperymencie miały intensywne szkolenie. W związku z tym konieczne są dodatkowe informacje na temat miejsca, w którym ta acetylacja zachodzi podczas uczenia się przez operanta. Niemniej jednak dane te, w połączeniu z wieloma innymi raportami, zdecydowanie sugerują, że procesy epigenetyczne są zaangażowane w proces uczenia się operanta. Długotrwałe modyfikacje, takie jak acetylacja histonów, mogą pomóc nam zrozumieć trwały charakter zachowania operanta, jego odporność na zmiany i oporność niektórych zaburzeń na leczenie.

Wydaje się, że procesy epigenetyczne są modyfikowane podczas podawania leków i uczenia się. Podczas samopodawania kokainy, paradygmatu instrumentalnego zależnego od D1R, modyfikacje chromatyny są indukowane w pewnych obszarach prążkowia u promotorów wielu genów związanych z plastycznością, takich jak Cbp, NR2B, Psd95, GluR2. Cbp ma kluczowe znaczenie dla indukowanej przez stymulację aktywacji CREB i ma wewnętrzną aktywność acetylotranferazy histonowej (HAT) (Shaywitz i Greenberg, 1999). Transgeniczne myszy wyrażające skróconą formę Cbp mają kilka deficytów w nauce (Wood i in., 2005). N.R2B, podjednostka kompleksu NMDAR, zawiera miejsce wiązania glutaminianu i jest niezbędne dla LTP, podczas gdy podjednostka NR2A nie jest (Foster i in., Foster i in., 2010). NR2B podjednostka jest fosforylowana przez CaMKII, defosforylowana przez PP1 i pośredniczy w internalizacji NMDAR (Roche i in., 2001). Psd-95 hamuje NR2Bpośredniczył w internalizacji NMDAR (Roche i in., 2001) i reguluje lokalizację synaptyczną i stabilizację NMDAR (Li i wsp., 2003). GluR2 jest podjednostką AMPAR i zawiera kluczowe miejsce fosforylacji modulowane przez wewnątrzkomórkową aktywność kinazy białkowej i fosfatazy białkowej. Fosforylacja GluR2 częściowo reguluje przepuszczalność AMPAR dla wapnia i innych kationów. Co ciekawe, stymulacja mGluR5 w prążkowiu grzbietowym szczura indukuje GluR2 fosforylacja, efekt zablokowany przez antagonizm NMDAR (Ahn i Choe, 2009).

Wewnątrzkomórkowy model konwergencji uczenia się operanta

Na tym tle dynamicznej i interesującej pracy stworzyliśmy model zbieżności NMDAR-DA D1R, który może promować lepsze zrozumienie plastyczności neuronalnej związanej z uczeniem się operanta. Rysunek 4 ilustruje dominującą hipotezę, że zakodowane glutaminianem sygnały przetwarzania sensorycznego / informacyjnego aktywują NMDAR i AMPAR, prowadząc do Ca2+ napływ do komórki. Aktywacja DA D1R aktywuje cyklazę adenylową (AC, oznaczoną czarną strzałką), a następnie cAMP. Dwie ścieżki sygnałowe oddziałują w kilku miejscach, na przykład, ponieważ CaM, indukowany przez aktywację NMDAR, wpływa na AC (chociaż jest to nieco uproszczona reprezentacja). PKA aktywuje MEK, ale także hamuje Ras / Raf (oznaczony linią kreskową), co sugeruje, że nie tylko ścieżki zbiegają się, ale mogą również konkurować o dominację sygnału.

Rysunek 4 

Wewnątrzkomórkowy model sygnalizacji skórowania operanta. Funkcjonalne i strukturalne zmiany związane z plastycznością neuronów implikują skoordynowaną aktywację NMDAR i DA D1R w sieciach korowo-prążkowia-limbicznych. Ta liczba podsumowuje przeważające ...

Wykazano kilka punktów możliwej zbieżności, w szczególności aktywację CREB, MEK i ERK. Wykazano również krytyczne efekty związane z plastycznością, jak zależna od CREB transkrypcja IEG Łuk, Homer1a, i egr1. Homer1a przemieszcza receptory mGluR5 (reprezentowane przez szarą strzałkę), które następnie wzmacniają Ca2+ napływ za pomocą aktywności fosfolipazy C (PLC) sprzężonej z białkiem Gαq (to wzmocnienie jest reprezentowane przez żółtą strzałkę i śruby rozjaśniające); Aktywność mGluR5 wzmacnia również aktywację DA D1R. Łuk jest transportowany do niedawno aktywowanych synaps, prawdopodobnie wykonując rodzaj „znakowania”. Ostatnio pojawiające się dane sugerują ważną rolę Łuk i ERK w wstawianiu i regulacji podjednostki AMPAR kanałów wapniowych bramkowanych napięciem typu L. DARPP-32, aktywowany przez aktywność PKA, gromadzi się w jądrze, hamując aktywność fosfatazy białkowej 1 (PP1), która jest bezpośrednio zaangażowana w modyfikacje chromatyny poprzez wewnętrzną aktywność defosforylacji (symbolizowaną przez strzałkę z półkolem „chwytającą” grupę fosforanową ). Działania deacetazy histonowej (HDAC) są reprezentowane przez odwróconą strzałkę na linii „chwytającą” grupy acetylowe z Histone 3 (H3). Te modyfikacje histonów rozluźniają lub zwartą chromatynę, umożliwiając w ten sposób lub tłumiąc transkrypcję genu (konkretne modyfikacje oznaczone na figurze niekoniecznie reprezentują rzeczywiste modyfikacje wymagane w promotorach IEG do transkrypcji) (Rysunek 4 oparta jest na (Sweatt, 2001, Kelley i Berridge, 2002, Haberny i Carr, 2005, Ostlund i Balleine, 2005, Valjent i wsp., 2005). Dlatego też zbieżność neuromolekularna informacji z NMDAR korowo-prążkowia-limbicznego i DA D1R zapewnia możliwy substrat dla plastyczności w uczeniu się opartym na nagrodzie. Specyficzne jądra mózgu i neurony reprezentowane w tym modelu dopiero teraz stają się przedmiotem zainteresowania, ale prawdopodobnie obejmują kluczowe miejsca prążkowia, limbiczne i korowe. Naszym silnym podejrzeniem jest to, że średnie neurony kolczaste, szczególnie w prążkowiu, mogą być dobrze przystosowane do funkcji związanych z plastycznością ze względu na ich niezwykle dużą gęstość zależnych od napięcia kanałów jonowych, które wytwarzają wyjątkowe przejścia stanów (Houk and Wise, 1995) w połączeniu z konwergencją szerokich, kodowanych glutaminianem korów mózgowych, limbicznych i wzgórzowych aferentnych, jak również wejść monoaminergicznych z śródmózgowia.

Kelley i koledzy (Kelley i in., 1997) początkowo odegrał kluczową rolę dla NAc w plastyczności neuronalnej i uczeniu operacyjnym. Rzeczywiście, nasze laboratorium zbadało rolę jądra półleżącego w różnych paradygmatach behawioralnych, stosując fachowo przygotowane podejście multidyscyplinarne (np. Eksperymentalna analiza zachowania, neuronauka behawioralna, neuronauka molekularna i komórkowa itp.). Dr Kelley był jednym z ekspertów w dziedzinie struktury, fizjologii, łączności i funkcji jądra półleżącego. Jednak kilka naszych własnych eksperymentów wydaje się zaprzeczać wstępnemu stwierdzeniu dr Kelleya. Przekonujący brak zaangażowania MEK / ERK w NAc podczas uczenia się instrumentalnego oraz brak ekspresji genów stanowią dwa śmiałe wyjątki od twierdzenia, że ​​plastyczność NAc jest kluczowa dla uczenia się operacyjnego. Po pierwsze, może się zdarzyć, że MEK / ERK nie bierze udziału w uczeniu się operantów w żadnym miejscu mózgu. Nasze badania 12 innych miejsc wykazały bardzo niewielką różnicę między uczeniem się operantów a kontrolą z jarzmem. Być może szlak MEK / ERK jest zaangażowany w „okresie krytycznym” lub „punkcie krytycznym”, kiedy szczury wydają się „rozumieć”, a nasze badania nie dały czasowej rozdzielczości pozwalającej na wykrycie tego efektu, zwłaszcza że aktywacja ERK jest dynamiczna i stosunkowo szybkie wydarzenie. Być może nasze dawki U0126 były zbyt niskie, aby zahamować aktywację ERK. Jednak równie prawdopodobna jest hipoteza, że ​​transkrypcja genów zaangażowanych w plastyczność neuronów za pośrednictwem CREB jest aktywowana bezpośrednio przez inne szlaki sygnałowe, takie jak PKAc lub CAM (patrz Rysunek 4), pomijając ścieżkę MEK / ERK. I być może nie zidentyfikowaliśmy krytycznych genów związanych z plastycznością lub niezliczonych możliwych modyfikacji epigenetycznych neuronów NAc, które umożliwiają zachowanie interwencji operanta. Mamy nadzieję zaangażować te pytania z takim samym rygorem i entuzjazmem, jak Ann.

Implikacje kliniczne

Dominującą hipotezą tego przeglądu jest to, że model przedstawiony w Rysunek 4 może poinformować leczenie wielu problemów klinicznych. Oczywiste znaczenie ma uzależnienie od narkotyków, ponieważ nadużywanie narkotyków ma głęboki wpływ na wiele z tych samych procesów molekularnych, których wymaga nauka operanta. W ostatnich latach jednymi z najbardziej znaczących odkryć w badaniach nad uzależnieniem są te, które wykazują znaczące nakładanie się mechanizmów pośredniczących w uzależnieniu od narkotyków i normalnej nauce związanej z nagrodami (Hyman i Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang i wsp., 2009). Jesteśmy przekonani, że wiele recenzji w tym wydaniu specjalnym w elegancki sposób podkreślało związek między uzależnieniem od narkotyków a normalnym uczeniem się związanym z nagrodami. Wprawdzie ta zależność okazała się kluczowa dla naszego zrozumienia uzależnienia, jednak chcielibyśmy przytoczyć kilka ważnych nowych powiązań między pracą dr Kelleya nad uczeniem się operantów z pojawiającymi się danymi i odkryciami dotyczącymi innych problemów klinicznych. Implikacje te można podzielić na dwa ogólne tematy: 1) problemy kliniczne z powiązanymi zaburzeniami uczenia się, którym mogłoby służyć lepsze zrozumienie tego, jak nauka przechodzi przez neuromolekularne mechanizmy plastyczności i 2) problemy kliniczne związane z trwającymi, już się dowiedziałemi prawdopodobnie bardzo oporne zachowanie operanta i jego składniki neuromolekularne. Uważamy, że ten ostatni przypadek obejmuje problem uzależnienia, ponieważ jest właściwie postrzegany jako ciągłe zachowanie operanta z bardzo szkodliwymi i długotrwałymi skutkami ubocznymi.

Jak zauważono we wstępie, obecnie uważa się, że zaburzenia ze spektrum autyzmu dotykają 1 na 88 dzieci. Deficyty komunikacyjne, problemy z interakcjami społecznymi i stereotypowe wzorce zachowań charakteryzują autyzm, chociaż umiejętności komunikacyjne mogą być typowe u dzieci z zespołem Aspergera. Wczesna intensywna terapia behawioralna (EIBT), oparta na zasadach operanta, stanowi podstawę kompleksowych schematów leczenia, które przynoszą niesamowite rezultaty. Ta wczesna terapia, która jest wysoce zindywidualizowana i kontekstualna, zazwyczaj obejmuje co najmniej 40 godzin terapii jeden na jednego tygodniowo, często przez wiele lat. Dane wskazują, że im wcześniej rozpocznie się interwencja, tym lepszy wskaźnik sukcesu. W wielu z tych przypadków (niektóre szacunki wynoszą od 40 do 50%), pełne włączenie do zwykłych klas jest możliwe przy minimalnym lub żadnym dodatkowym wsparciu (Lovaas, 1987, Sallows i Graupner, 2005, LeBlanc i Fagiolini, 2011). Te odkrycia intymne plastyczność neuronalna jako element napędowy sukcesu EIBT. Naukowcy ze społeczności leczenia autyzmu szeroko spekulują na temat „krytycznych okresów” rozwoju, które zbiegają się z podwyższoną plastycznością neuronów (LeBlanc i Fagiolini, 2011). Zatem nasze badania nad operantowym uczeniem się mogą mieć dwa możliwe implikacje: 1) możliwe jest, że autystyczny „mózg” może mieć zmniejszony potencjał plastyczny, i tylko poprzez intensywną praktykę i terapię te ograniczenia są pokonane i 2) może być możliwe, z pełniejsze zrozumienie uczenia się operantów, w celu wywołania okresów plastyczności, aby starsze dzieci mogły odnieść korzyści z terapii.

Chociaż jest to wysoce spekulatywne twierdzenie, że uczenie się operanta, EIBT i udział plastyczności neuronów leżą u podstaw ASD, istnieje kilka źródeł zbieżnych dowodów potwierdzających. Na początek wiodącą dziedziczną przyczyną ASD jest zespół łamliwego chromosomu X (FXS), problem powtarzania jednego genu trinukleotydu z genem FMR1. FXS wiąże się z zaburzeniami uczenia się, deficytami zachowań społecznych, a także niektórymi nieprawidłowościami fizycznymi (głównie twarzy). Gen FMR1 koduje delikatne białko opóźniające umysł (FMRP), które jest wymagane do normalnego rozwoju neuronów (Crawford i in., 2001, Antar i in., 2004). Ponadto FMRP silnie moduluje aktywność grupy 1 mGluR, a brak aktywności FMRP zaburza NMDAR LTP (Antar i in., 2004). Nasza niedawna praca z inhibitorem mGluR5 MTEP sugeruje rolę w operacyjnym uczeniu się tego receptora w „normalnych” warunkach. Farmakoterapie oparte na modulowaniu aktywności mGluR5 są obecnie badane pod kątem stosowania u ludzi z FXS (Hagerman i in., 2012).

Inna forma autyzmu, określana jako „regresywny autyzm”, ponieważ dzieci z tą postacią rozwijają się typowo przez pewien okres, a następnie tracą „normalne” umiejętności komunikacyjne i społeczne, została ostatnio powiązana ze zmniejszoną aktywnością PKA i katalitycznej podjednostki PKA, mianowicie izoforma c. Porównując pośmiertne z nie regresywnymi kontrolami autystycznymi, kory czołowe z autyzmem regresywnym wykazywały zmniejszoną aktywność i ekspresję PKA (Ji i in., 2011). Nie stwierdzono różnic w innych regionach korowych, nie było też różnicy między autyzmem nie regresyjnym a kontrolami nieautistycznymi. Tak więc, autyzm regresywny może być związany z fosforylacją białek za pośrednictwem PKA i nieprawidłową sygnalizacją wewnątrzkomórkową. Po raz kolejny nasza praca wykazała kluczową rolę PKA w operacyjnym uczeniu się, zbieżnie z nowymi pracami nad regresywnym autyzmem.

Zespół Rubensteina-Taybiego (RTS) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem spowodowanym przez mutacje genu białka wiążącego CREB (CREBBP). RTS charakteryzuje się niskim wzrostem, szerokimi kciukami, charakterystycznymi rysami twarzy i umiarkowanymi lub ciężkimi trudnościami w uczeniu się (Bartsch i in., 2010). Kluczowym importem jest tu oczywiste powiązanie między nauką operanta, funkcją CREB i RTS. Być może dzieci z RTS mogą odnieść korzyści z EIBT lub jakiejś terapii farmakologicznej, która umożliwia, uzupełnia lub zastępuje modulację transkrypcji genu CREB. Fosforylacja CREB wydaje się kontrolować funkcję IEG i syntezę nowych białek i prawdopodobnie reguluje plastyczność neuronów związaną z uczeniem się operanta.

Wreszcie nasze dane i model wewnątrzkomórkowy implikują procesy epigenetyczne jako odpowiedzialne za trwały charakter zachowania operanta. Nasze wspólne rozważania na temat zachowania operantów jako „tworzenia nawyków”, powtarzających się demonstracji spontanicznego powrotu do zdrowia i pozornie nieograniczonego okresu przywoływania związanego z repertuarami operantów mocno przyczyniają się do tego pomysłu. Rzeczywiście, wiele poważnych zachowań problemowych okazało się niezmiernie opornych na leczenie, co prowadzi do ograniczonych możliwości społecznych, ograniczenia chemicznego, hospitalizacji i instytucjonalizacji. Jednak szeroka klasa narzędzi diagnostycznych, często określana jako „analiza funkcjonalna zachowania problemowego” lub „ocena zachowania funkcjonalnego (FBA)”, została opracowana w celu zidentyfikowania relacji kontrolnych dla tych poważnych zachowań. Ogólnie rzecz biorąc, te klasy zachowań są postrzegane jako operanty, wzmocnione uwagą, dostępem do preferowanych przedmiotów / czynności lub ucieczką / unikaniem niepożądanych okoliczności (Lerman i Iwata, 1993). Dzięki tym informacjom terapia może być skierowana w taki sposób, aby zapewnić alternatywne źródła wzmocnienia lub alternatywne odpowiednie operanty, które wytwarzają pożądane okoliczności, potencjalnie nawet długo po pierwotnym opanowaniu niewłaściwego zachowania przez operanta. Czy możliwe jest, że lepsze zrozumienie uczenia się operantów może zapewnić cele farmakoterapeutyczne, takie jak acetylacja histonów, które zwiększają wymieranie operantów i / lub promują naukę nowego operanta?

Podczas gdy wiele z tych pojęć jest wysoce spekulatywnych, praca dr Ann Kelley i współpracowników w dziedzinie uczenia się operantów prawdopodobnie przynajmniej poinformuje o naturze i przebiegu narkomanii. Chcielibyśmy również rozszerzyć naszą teorię i odkrycia, aby pomóc w zrozumieniu deficytów uczenia się związanych z ASD, FXS i RTS, a także z trudnością związaną z siłą niektórych poważnych problematycznych repertuarów operantów.

â € < 

Rysunek 3 

Gęstość acetylowanego histonu H3 podczas działania operanta jest podwyższona w DMS w stosunku do kontrolowanych jarzm, ale nie w NAc, PFC lub ACC. Reprezentatywne pikomikrografie barwionych sekcji DMS pokazano po prawej stronie.

Najważniejsze

Nauka operacyjna jest podstawowym procesem behawioralnym

Nauka operacyjna wymaga skoordynowanej aktywacji receptorów NMDAR i D1R

Wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne są dynamicznie zmieniane podczas uczenia się operanta

Potencjalne cele terapeutyczne w zakresie uzależnienia, autyzmu i poważnych zachowań problemowych

Przypisy

1Rozważ rzeczywiste, ale trudne do oszacowania, koszty „nieprzespanych nocy” lub zwiększonego stresu dla zdrowia i samopoczucia rodziców dzieci z problemami z zachowaniem narkotykowym.

2W tej pierwszej procedurze wykorzystano dwie dźwignie z harmonogramem VR-2 zaprogramowanym na jednym z nich, zrównoważonym przez szczury. Druga „nieprawidłowa” dźwignia była pierwotnie obecna w celu zmierzenia ewentualnego przemieszczenia lub niedyskryminacyjnego zachowania. Uznaliśmy, że jest to zbyteczne i skomplikowane, a nie wyjaśnienie, późniejsza interpretacja. W ten sposób wyeliminowaliśmy tę drugą dźwignię w późniejszych badaniach. Ponadto zmieniliśmy początkowy harmonogram wzmacniania na FR-1, podczas gdy powoli przeszliśmy na VR-2 podczas 5, zamiast 4, początkowych sesji. Te drobne zmiany proceduralne nie wydają się mieć wpływu na żadne z naszych ustaleń, biorąc pod uwagę wiele powtórzeń.

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

Referencje

  1. Ahn SM, Choe ES. Zmiany w fosforylacji receptora GluR2 AMPA w serynie 880 po stymulacji metabotropowego receptora glutaminianu grupy I w prążkowiu grzbietowym szczura. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Środkowe migdałowate i grzbietowe prążkowate zaangażowanie receptora NMDA w uczenie instrumentalne i zachowania spontaniczne. Neurologia behawioralna. 2004; 118 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Nauka instrumentalna, ale nie wydajność, wymaga aktywacji receptora dopaminy D1 w ciele migdałowatym. Neuroscience. 2005; 135: 335 – 345. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Dysocjacja brzusznej i grzbietowej szczególnej receptory dopaminergicznej D-sub-1 w uczeniu instrumentalnym, spontanicznym zachowaniu motorycznym i motywacji. Neurologia behawioralna. 2006; 120: 542 – 553. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Metabotropowa aktywacja receptora glutaminianowego reguluje w delikatny sposób dendryty i synapsy białko kruchego opóźnienia umysłowego i lokalizację mRNA FMR1. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2004; 24: 2648 – 2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. Kaskada MAPK jest wymagana do uczenia się asocjacyjnego ssaków. Neurobiologia przyrody. 1998; 1: 602 – 609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Apetyczne uczenie się instrumentalne jest osłabione przez hamowanie zależnej od cAMP kinazy białkowej w jądrze półleżącym. Neurobiologia uczenia się i pamięci. 2002a; 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Apetyczne uczenie się instrumentalne wymaga jednoczesnej aktywacji receptorów NMDA i dopaminy D1 w środkowej korze przedczołowej. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2002b; 22: 1063 – 1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Dziedziczenie i zmienna ekspresja w zespole Rubinsteina-Taybiego. Amerykańskie czasopismo genetyki medycznej Część A. 2010; 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się z nagrody, czy zachęta motywacyjna? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Kaskada kinazy białkowej aktywowanej mitogenem w podpolu CA1 / CA2 hipokampa grzbietowego jest niezbędna dla długoterminowej pamięci przestrzennej. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 1999; 19: 3535 – 3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Zrozumienie neurobiologicznych konsekwencji wczesnej ekspozycji na leki psychotropowe: łączenie zachowań z cząsteczkami. Neuropharmakologia. 2004; 47 (1): 47 – 60. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Interakcja beta-endorfiny i leków GABAergicznych w regulacji pamięci. Biologia behawioralna i neuronalna. 1993; 60: 123 – 128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulacyjne działanie dopaminy w prążkowiu zależy od aktywowanych podtypów receptora aminokwasów pobudzających. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki. 1993; 90: 9576 – 9580. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK reguluje fosforylację histonów w hipokampie w następstwie kontekstowego warunkowania strachowego. Learn Mem. 2006; 13: 322–328. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  16. Kontrola CfD. Zaburzenia ze spektrum autyzmu. Centrum Kontroli Chorób; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 i zespół łamliwego chromosomu X: przegląd epidemiologii ludzkiego genomu. Genetyka w medycynie: oficjalne czasopismo American College of Medical Genetics. 2001; 3: 359 – 371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. Receptory NMDA i D1 regulują fosforylację CREB i indukcję c-fos w neuronach prążkowia w hodowli pierwotnej. Synapsa. 1997; 25: 227 – 233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Randomizowane, kontrolowane badanie interwencji dla małych dzieci z autyzmem: model wczesnego startu Denver. Pediatria. 2010; 125: e17 – 23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Żaden z asów w ABA nie oznacza autyzmu: rozwiewanie mitów. Dziennik niepełnosprawności intelektualnej i rozwojowej. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Neuropsychologiczne podstawy uzależniającego zachowania. Brain Res Brain Res Rev. 2001; 36: 129-138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Receptory dopaminowe D1 i NMDA pośredniczą w nasilaniu bazolateralnego wywołanego migdałkami zapalenia neuronów jądra półleżącego. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2001a; 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Modulacja hipokampa i aktywności wywołanej przez migdałki neuronów jądra półleżącego przez dopaminę: mechanizmy komórkowe selekcji wejściowej. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2001b; 21: 2851 – 2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Różne role cytoplazmatycznych ogonów NR2A i NR2B w długotrwałym nasileniu. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Odrębne role ognisk cytoplazmatycznych NR2A i NR2B w długotrwałym nasileniu. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2010; 30: 2676 – 2685. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  26. Ganz ML. Rozkład przyrostowych kosztów społecznych autyzmu w ciągu całego życia. Archiwa pediatrii i medycyny dorastania. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Ograniczenie pokarmu zwiększa zależną od receptora NMDA kinazę wapniowo-kalmodulinową II i receptor NMDA / regulowany kinazą pozakomórkową kinazę 1 / 2 zależną od elementu fosforylację białka elementu wiążącego wzmacniacz odpowiedzi w jądrze półleżącym po stymulacji receptora dopaminy D-1 u szczurów. Neuroscience. 2005; 132: 1035 – 1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Zespół łamliwego chromosomu X i próby ukierunkowanego leczenia. Wyniki i problemy w różnicowaniu komórek. 2012; 54: 297 – 335. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. Funkcje AMPA / kainate, NMDA i dopaminy D1 w jądrze półleżącym: ograniczona rola w kodowaniu i konsolidacji pamięci instrumentalnej. Learn Mem. 2005; 12: 285 – 295. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Wczesna konsolidacja uczenia się instrumentalnego wymaga syntezy białek w jądrze półleżącym. Neurobiologia przyrody. 2002; 5: 1327 – 1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Rozproszone architektury modułowe łączące zwoje podstawne, móżdżek i korę mózgową: ich rola w planowaniu i kontrolowaniu działań. Cereb Cortex. 1995; 5: 95 – 110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Uzależnienie i mózg: neurobiologia przymusu i jego wytrwałość. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 695 – 703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plastyczność w hipokampie do synaps przedczołowych jest upośledzona przez utratę dopaminy i stres: znaczenie dla chorób psychicznych. Badania neurotoksyczności. 2004; 6: 233 – 244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Specyficzny dla regionu spadek aktywności i ekspresji kinazy białkowej A w korze czołowej autyzmu regresywnego. PloS jeden. 2011; 6: e23751. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA i dopamina zbiegają się na receptorze NMDA, aby wywołać aktywację ERK i depresję synaptyczną w dojrzałym hipokampie. PloS jeden. 2006; 1: e138. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Neuronauka naturalnych nagród: znaczenie dla uzależniających leków. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Uczenie się wzmacniania odpowiedzi zależy od aktywacji receptora N-metylo-D-asparaginianu w jądrze półleżącym. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki. 1997; 94: 12174 – 12179. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autyzm: zaburzenie „krytyczne”? Plastyczność neuronowa. 2011; 2011: 921680. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Opisowe i eksperymentalne analizy zmiennych zachowujących zachowania samookaleczające. Dziennik zastosowanej analizy zachowania. 1993; 26: 293 – 319. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Regulacja acetylacji histonów podczas tworzenia pamięci w hipokampie. Dziennik chemii biologicznej. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. Rozwojowe zmniejszenie desensytyzacji receptora NMDA związane z przejściem do synapsy i interakcją z gęstością postsynaptyczną 95. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2003; 23: 11244 – 11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Leczenie behawioralne i normalne funkcjonowanie edukacyjne i intelektualne u młodych dzieci autystycznych. Dziennik konsultacji i psychologii klinicznej. 1987; 55: 3 – 9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Długoterminowe wyniki dla dzieci z autyzmem, które otrzymały wczesne intensywne leczenie behawioralne. Amerykański dziennik upośledzenia umysłowego: AJMR. 1993; 97: 359 – 372. dyskusja 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Nauka operacyjna wymaga aktywacji receptora NMDA w przedniej obręczy obręczy i grzbietowo-przyśrodkowym prążkowiu, ale nie w korze oczodołowo-czołowej. Neurologia behawioralna. 2010; 124: 500 – 509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Molekularne podstawy długotrwałej plastyczności leżącej u podstaw uzależnienia. Nat Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Osiągnięcie koncepcji: II. Wpływ złożoności bodźca na osiągnięcie koncepcji na dwóch poziomach inteligencji. Dziennik psychologii eksperymentalnej. 1961; 62: 9 – 13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Uszkodzenia przyśrodkowej kory przedczołowej zakłócają nabycie, ale nie wyrażają uczenia się ukierunkowanego na cel. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2005; 25: 7763 – 7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotropowy receptor glutaminianu 5 pośredniczy w nasilaniu odpowiedzi N-metylo-D-asparaginianu w średnich kolczastych neuronach prążkowia. Neuroscience. 2001; 106: 579 – 587. [PubMed]
  49. Polityka OoNDC. Koszty ekonomiczne nadużywania narkotyków w Stanach Zjednoczonych. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Kreatywny morświn: szkolenie w zakresie nowego zachowania. J Exp Anal Behav. 1969; 12: 653–661. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Notatka na temat depresji odpowiedzi instrumentalnej po jednej próbie dewaluacji wyników. QJ Exp Psychol B. 1994; 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. Aktywacja MAPK jest konieczna do utrwalenia pamięci długotrwałej po warunkowaniu nagrodą pokarmową. Learn Mem. 2005; 12: 538–545. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. Molekularne determinanty internalizacji receptora NMDA. Neurobiologia przyrody. 2001; 4: 794 – 802. [PubMed]
  54. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens uwalnianie dopaminy zwiększa się podczas naciskania instrumentalnej dźwigni w celu uzyskania pokarmu, ale nie wolnego spożycia żywności. Farmakologia, biochemia i zachowanie. 1994; 49: 25 – 31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens zubożenia dopaminy powodują, że zwierzęta są bardzo wrażliwe na wymagania wysokich stałych proporcji, ale nie upośledzają podstawowego wzmocnienia żywności. Neuroscience. 2001; 105: 863 – 870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Intensywne leczenie behawioralne dla dzieci z autyzmem: wynik czteroletni i predyktory. Amerykański dziennik upośledzenia umysłowego: AJMR. 2005; 110: 417 – 438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. Aktywacja kinazy ERK / MAP w ciele migdałowatym jest wymagana do konsolidacji pamięci warunkowania strachu przez pavlovian. The Journal of neuroscience: oficjalne czasopismo Society for Neuroscience. 2000; 20: 8177 – 8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Wiedza jako działanie: epistemologia radykalnego behawioryzmu. W: Modgil S, Modgil C, redaktorzy. BF Skinner: Konsensus i kontrowersje. New York: Routledge; 1987. str. 57 – 68.
  59. Schultz W. Predykcyjny sygnał nagrody neuronów dopaminowych. Dziennik neurofizjologii. 1998; 80: 1 – 27. [PubMed]
  60. Schultz W. Uzyskiwanie formalności z dopaminą i nagrodą. Neuron. 2002; 36: 241 – 263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Modulacja receptora dopaminowego D1 / D5 pobudzających wejść synaptycznych do neuronów kory przedczołowej warstwy V. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki. 2001; 98: 301 – 306. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: czynnik transkrypcyjny indukowany przez bodziec aktywowany przez zróżnicowany zestaw sygnałów zewnątrzkomórkowych. Annu Rev Biochem. 1999; 68: 821 – 861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB i pamięć. Annu Rev Neurosci. 1998; 21: 127 – 148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Nauka i ludzkie zachowanie. Nowy Jork: The MacMillan Company; 1953.
  65. Skinner BF. Zachowanie słowne. Nowy Jork: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. Eksperyment „przesądu”: powtórzenie jego implikacji dla zasad zachowania adaptacyjnego. Przegląd psychologiczny. 1971; 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. Kaskada neuronowej kinazy MAP: biochemiczny system integracji sygnałów, który podtrzymuje plastyczność synaptyczną i pamięć. J Neurochem. 2001; 76: 1 – 10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Inteligencja zwierząt. Nowy Jork: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Regulacja kaskady fosfatazy białkowej pozwala zbieżnym sygnałom dopaminy i glutaminianu aktywować ERK w prążkowiu. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki. 2005; 102: 491 – 496. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) receptory dopaminy wzmacniają wzrost pobudliwości, w której pośredniczy nmda, w przedczołowych neuronach piramidalnych kory przedczołowej. Kora zboża. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Chroniczna indukowana kokainą acetylacja H3 i transkrypcyjna aktywacja CaMKIIalpha w Nucleus Accumbens jest krytyczna dla motywacji do wzmocnienia narkotyków. Neuropsychopharmacology 2009 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Systematyczny przegląd wczesnej intensywnej interwencji dla zaburzeń ze spektrum autyzmu. Pediatria. 2011; 127: e1303 – 1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Kontrola zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy przez bodźce związane z lekiem u szczurów: wpływ na odzyskanie wygaszonych odpowiedzi na dopaminę i pozakomórkowych poziomów dopaminy w ciele migdałowatym i jądro półleżące. Materiały z Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki. 2000; 97: 4321 – 4326. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamina odwraca depresję synaps szczurzych kortykostriatalnych, które zwykle następują po wysokiej częstotliwości stymulacji kory in vitro. Neuroscience. 1996; 70: 1 – 5. [PubMed]
  75. Wise RA, MA Bozarth. Mechanizmy mózgowe nagradzania narkotyków i euforii. Psychiatr Med. 1985; 3: 445 – 460. [PubMed]
  76. Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. Transgeniczne myszy wyrażające obciętą formę białka wiążącego CREB (CBP) wykazują deficyty w plastyczności synaptycznej hipokampa i pamięci. Learn Mem. 2005; 12: 111 – 119. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]