Fosforylacja treoniny 149 zwiększa aktywność transkrypcyjną FosB w celu kontrolowania reakcji psychomotorycznych na kokainę (2014)

J Neurosci. 2014 Aug 20; 34 (34):11461-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1611-14.2014.

Cates HM1, Thibault M2, Pfau M1, Heller E1, Orzeł A2, Gajewski P2, Bagot R1, Colangelo C3, Abbott T3, Rudenko G4, Neve R5, Nestler EJ1, Robison AJ6.

Abstrakcyjny

Stabilne zmiany w ekspresji genów neuronalnych badano jako mediatory stanów uzależnionych. Szczególnie interesujący jest czynnik transkrypcyjny ΔFosB, skrócony i stabilny produkt genu FosB, którego ekspresja w jądrze półleżącym (NAc), kluczowym regionie nagrody, jest indukowana przez chroniczną ekspozycję na praktycznie wszystkie narkotyki i reguluje ich efekty psychomotoryczne i nagradzające.

Fosforylacja w Ser (27) przyczynia się do stabilności i akumulacji ΔFosB w następstwie wielokrotnego narażenia na leki, oraz oOstatnie prace pokazują, że kinaza białkowa CaMKIIα fosforyluje ΔFosB w Ser (27) i reguluje jego stabilność in vivo.

Tutaj identyfikujemy dwa dodatkowe miejsca na ΔFosB, które są fosforylowane in vitro przez CaMKIIα, Thr (149) i Thr (180), i zademonstrować ich regulację in vivo przez przewlekłą kokainę. Pokazujemy, że mutacja fosfomimetyczna Thr (149) (T149D) dramatycznie zwiększa aktywność transkrypcyjną AP-1, podczas gdy mutacja alaniny nie wpływa na aktywność transkrypcyjną w porównaniu z ΔFosB typu dzikiego (WT).

Wykorzystanie transferu genów za pośrednictwem wirusów in vivo ΔFosB-T149D lub ΔFosB-T149A iW myszach NAc ustaliliśmy, że nadekspresja ΔFosB-T149D w NAc prowadzi do większej aktywności lokomotorycznej w odpowiedzi na początkową niską dawkę kokainy niż WT ΔFosB, podczas gdy nadekspresja ΔFosB-T149A nie powoduje uczulenia psychomotorycznego na przewlekłą niskodawkową kokainę obserwowaną po nadekspresji WT ΔFosB i znosi uczulenie obserwowane u zwierząt kontrolnych w wyższych dawkach kokainy.

Dalej wykazujemy, że mutacja Thr (149) nie wpływa na stabilność nadekspresji ΔFosB w mysim NAc, co sugeruje, że behawioralne efekty tych mutacji są napędzane przez ich zmienione właściwości transkrypcyjne.

Copyright © 2014 autorzy 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.

SŁOWA KLUCZOWE:

CaMKII; półleżący; kokaina; fosforylacja; transkrypcja; δFosB