Transkrypcyjne mechanizmy uzależnienia: rola ΔFosB (2008)

UWAGI: Eric Nestler podaje wiele szczegółów na temat DeltaFosB i uzależnień. (Od tego czasu odkryto więcej). Mówiąc prosto, DeltaFosB podnosi się w obwodzie nagrody w odpowiedzi na chroniczne spożywanie narkotyków i pewne naturalne nagrody. Jego ewolucyjnym celem jest to, abyś dostał to, gdy otrzymywanie jest dobre (jedzenie i seks) - to znaczy uwrażliwienie ośrodka nagrody. Jednak super-normalne wersje naturalnych nagród mogą prowadzić do nadmiernej konsumpcji i akumulacji DeltaFosB… oraz zmian w mózgu, które powodują więcej zachcianek i więcej objadania się. Co ciekawe, nastolatki wytwarzają znacznie więcej DeltaFosB niż dorośli, co jest jednym z powodów, dla których są bardziej podatne na uzależnienia.


PEŁNE BADANIE

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 październik 2008 obj. 363 nie. 1507 3245-3255

+ Autorzy oddziałów Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine

Nowy Jork, NY 10029, USA

Abstrakcyjny

Regulację ekspresji genów uważa się za prawdopodobny mechanizm uzależnienia od narkotyków, biorąc pod uwagę stabilność anomalii behawioralnych, które definiują stan uzależnienia. Spośród wielu czynników transkrypcyjnych, o których wiadomo, że wpływają na proces uzależnienia, jednym z najlepiej scharakteryzowanych jest ΔFosB, który jest indukowany w obszarach nagrody mózgu przez przewlekłą ekspozycję na praktycznie wszystkie nadużywane leki i pośredniczy w reakcjach uczulonych na ekspozycję na lek. Ponieważ ΔFosB jest wysoce stabilnym białkiem, reprezentuje mechanizm, dzięki któremu leki wytwarzają trwałe zmiany w ekspresji genów długo po zaprzestaniu używania narkotyków. Trwają badania mające na celu zbadanie szczegółowych mechanizmów molekularnych, dzięki którym ΔFosB reguluje docelowe geny i wywołuje ich efekty behawioralne. Podchodzimy do tego pytania za pomocą macierzy ekspresji DNA w połączeniu z analizą przebudowy chromatyny - zmian w posttranslacyjnych modyfikacjach histonów u promotorów genów regulowanych lekami - w celu identyfikacji genów, które są regulowane przez leki nadużywające poprzez indukcję ΔFosB i uzyskanie wglądu do szczegółowych mechanizmów molekularnych. Nasze odkrycia ustalają przebudowę chromatyny jako ważny mechanizm regulacyjny leżący u podstaw plastyczności behawioralnej indukowanej lekami i obiecują ujawnić zasadniczo nowy wgląd w to, w jaki sposób ΔFosB przyczynia się do uzależnienia poprzez regulację ekspresji specyficznych genów docelowych w szlakach nagrody mózgowej.

1. Wprowadzenie

Badanie mechanizmów transkrypcji uzależnienia opiera się na hipotezie, że regulacja ekspresji genów jest jednym z ważnych mechanizmów, dzięki którym chroniczne narażenie na narkotyki powoduje długotrwałe zmiany w mózgu, które leżą u podstaw nieprawidłowości behawioralnych, które określają stan uzależnienia (Nestler 2001). Następstwem tej hipotezy jest to, że wywołane lekami zmiany w transmisji dopaminergicznej i glutaminergicznej oraz w morfologii niektórych typów komórek nerwowych w mózgu, które zostały skorelowane ze stanem uzależnienia, są częściowo spowodowane zmianami w ekspresji genów.

Prace w ciągu ostatnich 15 lat dostarczyły coraz więcej dowodów na rolę ekspresji genów w uzależnieniu od narkotyków, ponieważ kilka czynników transkrypcyjnych - białek, które wiążą się ze specyficznymi elementami odpowiedzi w regionach promotorowych genów docelowych i regulują ekspresję tych genów - zostało uwikłanych w działanie leku. Wybitne przykłady obejmują ΔFosB (białko z rodziny Fos), białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB), indukowalny wczesny represor cAMP (ICER), aktywujące czynniki transkrypcyjne (ATF), białka wczesnej odpowiedzi wzrostowej (EGR), jądro półleżące 1 (NAC1 ), czynnik jądrowy κB (NFκB) i receptor glukokortykoidowy (O'Donovan i in. 1999; Mackler i in. 2000; Ang i in. 2001; Deroche-Gamonet i in. 2003; Carlezon i in. 2005; Green i in. 2006, 2008). Niniejszy przegląd skupia się na ΔFosB, który wydaje się odgrywać wyjątkową rolę w procesie uzależnienia, jako sposób na zilustrowanie rodzajów podejść eksperymentalnych, które zostały wykorzystane do zbadania transkrypcyjnych mechanizmów uzależnienia.

2. Indukcja ΔFosB w jądrze półleżącym przez narkotyki

ΔFosB jest kodowany przez gen fosB (Rysunek 1) i dzieli homologię z innymi czynnikami transkrypcyjnymi z rodziny Fos, które obejmują c-Fos, FosB, Fra1 i Fra2 (Morgan i Curran 1995). Te białka z rodziny Fos heterodimeryzują z białkami z rodziny Jun (c-Jun, JunB lub JunD), tworząc aktywne czynniki transkrypcyjne aktywatora białko-1 (AP-1), które wiążą się z miejscami AP-1 (sekwencja konsensusowa: TGAC / GTCA) obecna w promotory niektórych genów do regulacji ich transkrypcji. Te białka z rodziny Fos są indukowane szybko i przejściowo w określonych regionach mózgu po ostrym podaniu wielu nadużywanych leków (Rysunek 2; Graybiel i in. 1990; Young i in. 1991; Hope et al. 1992). Odpowiedzi te są widoczne przede wszystkim w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, które są ważnymi mediatorami działania leków i nagradzania. Wszystkie te białka z rodziny Fos są jednak bardzo niestabilne i wracają do poziomów podstawowych w ciągu kilku godzin od podania leku.

Rysunek 1

Biochemiczne podstawy wyjątkowej stabilności ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr około. 38 kD) i (b) ΔFosB (237 aa, Mr około. 26 kD) są kodowane przez gen fosB. ΔFosB jest generowany przez alternatywny splicing i nie zawiera C-końcowych 101 aminokwasów obecnych w FosB. Znane są dwa mechanizmy, które odpowiadają za stabilność ΔFosB. Po pierwsze, ΔFosB nie ma dwóch domen degronów obecnych na C-końcu pełnej długości FosB (i występujących również we wszystkich innych białkach z rodziny Fos). Jedna z tych domen degronów jest ukierunkowana na FosB w celu ubikwitynacji i degradacji w proteasomie. Druga domena degronów jest ukierunkowana na degradację FosB przez mechanizm niezależny od ubikwityny i proteasomu. Po drugie, ΔFosB jest fosforylowana przez kinazę kazeinową 2 (CK2) i prawdopodobnie przez inne kinazy białkowe (a) na swoim N-końcu, co dodatkowo stabilizuje białko. 

Rysunek 2

Schemat przedstawiający stopniową akumulację ΔFosB w porównaniu z szybką i przejściową indukcją innych białek z rodziny Fos w odpowiedzi na nadużywanie leków. (a) Autoradiogram ilustruje różnicową indukcję białek z rodziny Fos w jądrze półleżącym przez ostrą stymulację (godziny 1 – 2 po pojedynczej ekspozycji na kokainę) w porównaniu z przewlekłą stymulacją (dzień 1 po wielokrotnej ekspozycji na kokainę). (b) (i) Kilka fal białek z rodziny Fos (obejmujących c-Fos, FosB, ΔFosB (izoforma 33 kD) i ewentualnie (?) Fra1, Fra2) jest indukowanych w jądrze półleżącym i grzbietowych neuronach prążkowia przez ostre podawanie narkotyk. Wywoływane są również modyfikowane biochemicznie izoformy ΔFosB (35 – 37 kD); są one indukowane na niskim poziomie przez ostre podawanie leku, ale utrzymują się w mózgu przez długie okresy ze względu na ich stabilność. (ii) W przypadku powtarzanego podawania leku (np. dwa razy dziennie), każdy ostry bodziec indukuje niski poziom stabilnych izoform ΔFosB. Wskazuje na to niższy zestaw nakładających się linii, które wskazują ΔFosB indukowane przez każdy ostry bodziec. Rezultatem jest stopniowy wzrost całkowitych poziomów ΔFosB z powtarzającymi się bodźcami podczas przebiegu przewlekłego leczenia. Wskazuje na to rosnąca linia stopniowana na wykresie.

Po długotrwałym podawaniu narkotyków obserwuje się bardzo różne odpowiedzi (Rysunek 2). Biochemicznie zmodyfikowane izoformy ΔFosB (Mr 35 – 37 kD) gromadzi się w tych samych regionach mózgu po wielokrotnym narażeniu na lek, podczas gdy wszyscy inni członkowie rodziny Fos wykazują tolerancję (tj. Zmniejszona indukcja w porównaniu z początkową ekspozycją na lek; Chen i in. 1995, 1997; Hiroi i in. 1997). Taką akumulację ΔFosB zaobserwowano dla praktycznie wszystkich narkotyków (tabela 1; Hope et al. 1994; Nye i in. 1995; Moratalla i in. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich i in. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid i in. 2006b), chociaż różne leki różnią się nieco pod względem względnego stopnia indukcji w jądrze półleżącym od skorupy i prążkowiu grzbietowym (Perrotti i in. 2008). Przynajmniej dla niektórych nadużywanych leków indukcja ΔFosB wydaje się być selektywna dla podzbioru średnich kolczastych neuronów zawierających dynorfinę zlokalizowanych w tych regionach mózgu (Nye i in. 1995; Moratalla i in. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee i in. 2006), chociaż potrzeba więcej pracy, aby to ustalić z pewnością. Izoformy 35 – 37 kD osFosB dimeryzują głównie z JunD, tworząc aktywny i długotrwały kompleks AP-1 w tych obszarach mózgu (Chen i in. 1997; Hiroi i in. 1998; Pérez-Otao i in. 1998). Indukcja leku ΔFosB w jądrze półleżącym wydaje się być odpowiedzią na farmakologiczne właściwości leku per se i nie jest związana z dobrowolnym przyjmowaniem leku, ponieważ zwierzęta, które samodzielnie podają kokainę lub otrzymują zastrzyki z jarzma leku, wykazują równoważną indukcję tego czynnika transkrypcyjnego w tym regionie mózgu (Perrotti i in. 2008).

Tabela 1

Narkotyki, o których wiadomo, że wywołują ΔFosB w jądrze półleżącym po długotrwałym podawaniu.

opiatya
kokainaa
amfetamina
metamfetamina
nikotynaa
etanola
fencyklidyna
kannabinoidy

·       Indukcję zgłoszoną dla leku podawanego samodzielnie, oprócz leku podawanego przez badacza. Indukcję leku ΔFosB wykazano zarówno u szczurów, jak i myszy, z wyjątkiem następujących: tylko myszy, kannabinoidy; tylko szczur, metamfetamina, fencyklidyna.

Tizoformy 35 – 37 kD ΔFosB akumulują się przy przewlekłej ekspozycji na lek z powodu ich wyjątkowo długiego okresu półtrwania (Chen i in. 1997; Alibhai i in. 2007). Przeciwnie, nie ma dowodów na to, że składanie ΔFosB lub stabilność jego mRNA jest regulowane przez podawanie leku. W wyniku jego stabilności białko ΔFosB utrzymuje się w neuronach przez co najmniej kilka tygodni po zaprzestaniu ekspozycji na lek. Wiemy teraz, że ta stabilność wynika z dwóch następujących czynników (Rysunek 1): (i) brak dwóch domen degronu w ΔFosB, które są obecne na C-końcu pełnej długości FosB i wszystkich innych białek z rodziny Fos i ukierunkowują te białka na szybką degradację i (ii) fosforylację ΔFosB w jego N-koniec przez kinazę kazeinową 2 i prawdopodobnie inne kinazy białkowe (Ulery i in. 2006; Carle i in. 2007). Tstabilność izoform ΔFosB zapewnia nowy mechanizm molekularny, dzięki któremu indukowane lekami zmiany w ekspresji genów mogą utrzymywać się pomimo stosunkowo długich okresów odstawiania leku. Dlatego zaproponowaliśmy, aby ΔFosB funkcjonował jako trwały „przełącznik molekularny”, który pomaga inicjować, a następnie utrzymywać uzależniony stan (Nestler i in. 2001; McClung i in. 2004).

3. Rola ΔFosB w jądrze półleżącym w regulowaniu reakcji behawioralnych na narkotyki

Wgląd w rolę ΔFosB w uzależnieniu od narkotyków w dużej mierze wynika z badania myszy transgenicznych, w których ΔFosB można indukować selektywnie w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym dorosłych zwierząt (Kelz i in. 1999). Co ważne, te myszy nadeksprymują ΔFosB selektywnie w średnich neuronach kolczastych zawierających dynorfinę, w których uważa się, że leki indukują białko. Fenotyp behawioralny myszy z nadekspresją ΔFosB, który w pewien sposób przypomina zwierzęta po długotrwałej ekspozycji na lek, podsumowano w tabela 2. Myszy wykazują zwiększoną odpowiedź lokomotoryczną na kokainę po ostrym i przewlekłym podawaniu (Kelz i in. 1999). Wykazują również zwiększoną wrażliwość na satysfakcjonujące efekty kokainy i morfiny w testach kondycjonujących (Kelz i in. 1999; Zachariou i in. 2006) i samodzielnie podawać niższe dawki kokainy niż mioty z miotu, które nie wykazują nadekspresji ΔFosB (Colby i in. 2003). Również nadekspresja ΔFosB w jądrze półleżącym wyolbrzymia rozwój uzależnienia fizycznego opiatów i promuje opioidową tolerancję przeciwbólową (Zachariou i in. 2006). W przeciwieństwie do tego, myszy eksprymujące ΔFosB są normalne w kilku innych domenach behawioralnych, w tym uczenie przestrzenne, jak oceniono w labiryncie wodnym Morrisa (Kelz i in. 1999).

Transkrypcyjne mechanizmy uzależnienia: rola ΔFosB

Tabela 2

Fenotyp behawioralny po indukcji ΔFosB w neuronach dynorfiny + jądra półleżącego i prążkowiu grzbietowyma.

BODZIECFENOTYP
kokainazwiększona odpowiedź ruchowa na ostre podawanie
zwiększone uczulenie na ruch na powtarzane podawanie
zwiększona preferencja miejsca warunkowego przy niższych dawkach
zwiększone nabywanie samopodawania kokainy w niższych dawkach
zwiększona motywacja motywacyjna w procedurze progresywnego stosunku
morfinazwiększona uwarunkowana preferencja miejsca przy niższych dawkach leku
zwiększony rozwój uzależnienia fizycznego i wycofania
zmniejszone początkowe odpowiedzi przeciwbólowe, zwiększona tolerancja
alkoholzwiększone odpowiedzi anksjolityczne
koło działazwiększony bieg koła
sacharozazwiększona zachęta do stosowania sacharozy w progresywnym stosunku
wysoko-tłuszczowezwiększone reakcje podobne do lęku po odstawieniu diety wysokotłuszczowej
sekszwiększone zachowania seksualne

·       a Fenotypy opisane w tej tabeli są ustalone na podstawie indukowanej nadekspresji ΔFosB u myszy transgenicznych, w których ekspresja ΔFosB jest ukierunkowana na neurony dynorfiny + jądra półleżącego i prążkowia grzbietowego; kilkakrotnie niższe poziomy ΔFosB obserwuje się w hipokampie i korze czołowej. W wielu przypadkach fenotyp był bezpośrednio związany z ekspresją ΔFosB w jądrze półleżącym per se przez zastosowanie transferu genów za pośrednictwem wirusa.

Specyficzne ukierunkowanie nadekspresji ΔFosB na jądro półleżące, przez zastosowanie transferu genów za pośrednictwem wirusa, dało równoważne dane (Zachariou i in. 2006), który wskazuje, że ten konkretny region mózgu może odpowiadać za fenotyp obserwowany u myszy transgenicznych, gdzie ΔFosB jest również wyrażany w prążkowiu grzbietowym iw mniejszym stopniu w pewnych innych regionach mózgu. Co więcej, celowanie w enkefalinowe średnie neurony kolczaste w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym w różnych liniach myszy transgenicznych, które nie wykazują większości tych fenotypów behawioralnych, szczególnie implikuje neurony jądra półleżącego dynorphin + w tych zjawiskach.

W przeciwieństwie do nadekspresji ΔFosB, nadekspresja zmutowanego białka Jun (ΔcJun lub ΔJunD) - która funkcjonuje jako dominujący negatywny antagonista transkrypcji za pośrednictwem AP-1 - przez zastosowanie myszy transgenicznych lub transfer genów za pośrednictwem wirusów daje przeciwieństwo efekty behawioralne (Peakman i in. 2003; Zachariou i in. 2006). TTe dane wskazują, że indukcja ΔFosB w zawierających dynorfiny średnich neuronach kolczastych jądra półleżącego zwiększa wrażliwość zwierzęcia na kokainę i inne nadużywane narkotyki i może stanowić mechanizm względnie przedłużonego uczulenia na te leki.

Efekty ΔFosB mogą znacznie wykraczać poza regulację wrażliwości na lek per se na bardziej złożone zachowania związane z procesem uzależnienia. Myszy z nadekspresją ΔFosB ciężej pracują nad samopodawaniem kokainy w testach samopodawania w stosunku progresywnym, co sugeruje, że ΔFosB może uwrażliwiać zwierzęta na motywujące właściwości motywacyjne kokainy i tym samym prowadzić do skłonności do nawrotu po odstawieniu leku (Colby i in. 2003). Myszy z nadekspresją osFosB wykazują również zwiększone działanie przeciwlękowe alkoholu (Picetti i in. 2001), fenotyp związany ze zwiększonym spożyciem alkoholu u ludzi. Łącznie te wczesne odkrycia sugerują, że ΔFosB, oprócz zwiększania wrażliwości na nadużywanie leków, wywołuje jakościowe zmiany w zachowaniu, które sprzyjają zachowaniom związanym z poszukiwaniem leków, i wspierają pogląd, o którym mowa powyżej, że ΔFosB działa jako trwały molekularny przełącznik dla osób uzależnionych stan. Ważnym pytaniem w obecnym badaniu jest to, czy akumulacja ΔFosB podczas ekspozycji na lek sprzyja zachowaniu szukającemu leku po wydłużonych okresach karencji, nawet po ustabilizowaniu poziomów ΔFosB (patrz poniżej).

4. Indukcja ΔFosB w jądrze półleżącym przez naturalne nagrody

Uważa się, że jądro półleżące funkcjonuje normalnie, regulując reakcje na naturalne nagrody, takie jak jedzenie, picie, seks i interakcje społeczne. W rezultacie istnieje duże zainteresowanie możliwą rolą tego regionu mózgu w tak zwanych uzależnieniach naturalnych (np. Patologiczne przejadanie się, hazard, ćwiczenia itp.). Modele zwierzęce takich warunków są ograniczone; niemniej jednak my i inni stwierdziliśmy, że wysoki poziom konsumpcji kilku rodzajów naturalnych nagród prowadzi do akumulacji stabilnych izoform 35 – 37 kD ΔFosB w jądrze półleżącym. Widać to po wysokich obrotach kół (Werme i in. 2002) jak również po długotrwałym spożywaniu sacharozy, wysokotłuszczowej żywności lub seksu (Teegarden & Bale 2007; Wallace i in. 2007; Teegarden i in. w prasie). W niektórych przypadkach ta indukcja jest selektywna dla podzbioru dynorfiny + średnich neuronów kolczastych (Werme i in. 2002). Badania indukowalnych, transgenicznych myszy i transferu genów za pośrednictwem wirusa wykazały, że nadekspresja ΔFosB w jądrze półleżącym zwiększa popęd i konsumpcję tych naturalnych nagród, podczas gdy nadekspresja dominującego negatywnego białka Jun wywiera przeciwny efektt (tabela 2; Werme i in. 2002; Olausson i in. 2006; Wallace i in. 2007). Odkrycia te sugerują, że ΔFosB w tym regionie mózgu uwrażliwia zwierzęta nie tylko na nagrody za narkotyki, ale także na nagrody naturalne i może przyczyniać się do stanów naturalnego uzależnienia.

5. Indukcja ΔFosB w jądrze półleżącym przez przewlekły stres

Biorąc pod uwagę znaczący dowód, że ΔFosB jest indukowany w jądrze półleżącym przez chroniczną ekspozycję na lek i naturalne nagrody, interesujące było zaobserwowanie, że ΔFosB jest również silnie indukowany w tym regionie mózgu po kilku formach przewlekłego stresu, w tym stresie związanym z ograniczeniami, przewlekłym nieprzewidywalnym stresem porażka społeczna (Perrotti i in. 2004; Vialou i in. 2007). Inaczej niż w przypadku leków i naturalnych nagród, indukcja ta jest jednak widoczna szerzej w tym obszarze mózgu, ponieważ obserwuje się ją zarówno w podzbiorach dynorphin +, jak i enkefalin + średnich neuronów kolczastych. Wczesne dowody sugerują, że ta indukcja ΔFosB może stanowić pozytywną, radzącą sobie odpowiedź, która pomaga jednostce dostosować się do stresu. Hipoteza ta jest poparta wstępnymi ustaleniami, że nadekspresja ΔFosB w jądrze półleżącym, przez zastosowanie indukowalnych, transgenicznych myszy lub transferu genów za pośrednictwem wirusa, wywołuje odpowiedzi podobne do antydepresyjnych w kilku testach behawioralnych (np. Porażka społeczna, test wymuszonego pływania), podczas gdy Ekspresja ΔcJun powoduje efekty podobne do depresji (Vialou i in. 2007). Ponadto, przewlekłe podawanie standardowych leków przeciwdepresyjnych wywiera efekt podobny do stresu i indukuje ΔFosB w tym obszarze mózgu. Podczas gdy konieczne są dalsze prace, aby potwierdzić te ustalenia, taka rola byłaby zgodna z obserwacjami ΔFosB zwiększa wrażliwość obwodów nagrody w mózgu i może w ten sposób pomóc zwierzętom radzić sobie w okresach stresu. Co ciekawe, ta hipotetyczna rola ΔFosB w jądrze półleżącym jest podobna do tej, która została ostatnio pokazana dla szarości okołoprzewodowej, gdzie czynnik transkrypcyjny jest również indukowany przez stres przewlekły (Berton i in. 2007).

6. Geny docelowe dla ΔFosB w jądrze półleżącym

Ponieważ ΔFosB jest czynnikiem transkrypcyjnym, przypuszczalnie wytwarza ten interesujący fenotyp behawioralny w jądrze półleżącym, zwiększając lub tłumiąc ekspresję innych genów. Jak pokazano w Rysunek 1, ΔFosB jest skróconym produktem genu fosB, który nie ma większości domeny C-końcowej transaktywacji obecnej w pełnej długości FosB, ale zachowuje dimeryzację i domeny wiążące DNA. ΔFosB wiąże się z członkami rodziny Jun, a powstały dimer wiąże miejsca AP-1 w DNA. Niektóre badania in vitro sugerują, że ponieważ ΔFosB nie ma dużo domeny transaktywacji, działa jako negatywny regulator aktywności AP-1, podczas gdy kilka innych pokazuje, że ΔFosB może aktywować transkrypcję w miejscach AP-1 (Dobrazanski i in. 1991; Nakabeppu i Nathans 1991; Yen i in. 1991; Chen i in. 1997).

Stosując nasze indukowalne, transgeniczne myszy, które nadeksprymują ΔFosB lub jego dominujący ujemny ΔcJun, i analizując ekspresję genów na chipach Affymetrix, wykazaliśmy, że w jądrze półleżącym in vivo, ΔFosB działa przede wszystkim jako aktywator transkrypcji, podczas gdy służy jako represor dla mniejszego podzbioru genów (McClung & Nestler 2003). jaCo ciekawe, ta zróżnicowana aktywność ΔFosB jest funkcją czasu trwania i stopnia ekspresji ΔFosB, z krótkoterminowymi, niższymi poziomami prowadzącymi do większej represji genów i długoterminowych, wyższych poziomów prowadzących do większej aktywacji genów. Jest to zgodne z odkryciem, że krótko- i długoterminowe wyrażenia ΔFosB prowadzą do przeciwnych skutków w zachowaniu: krótkoterminowa ekspresja ΔFosB, podobnie jak ekspresja ΔcJun, zmniejsza preferencje kokainy, podczas gdy dłuższa ekspresja ΔFosB zwiększa preferencje kokainy (McClung & Nestler 2003). Mechanizm odpowiedzialny za tę zmianę jest obecnie badany; jedną z nowych możliwości, która pozostaje spekulacyjna, jest to, że ΔFosB, na wyższych poziomach, może tworzyć homodimery, które aktywują transkrypcję AP-1 (Jorissen i in. 2007).

Kilka genów docelowych ΔFosB zostało ustalonych przy użyciu metody genów-kandydatów (tabela 3). Jednym z genów kandydujących jest GluR2, kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy (AMPA) podjednostka receptora glutaminianu (Kelz i in. 1999). Nadekspresja ΔFosB u indukowanych bitransgenicznych myszy selektywnie zwiększa ekspresję GluR2 w jądrze półleżącym, bez wpływu na kilka innych analizowanych podjednostek receptora glutaminianu AMPA, podczas gdy ekspresja ΔcJun blokuje zdolność kokainy do zwiększenia poziomu GluR2 (Peakman i in. 2003). Kompleksy AP-1 zawierające ΔFosB (i najprawdopodobniej JunD) wiążą zgodne miejsce AP-1 obecne w promotorze GluR2. Ponadto nadekspresja GluR2 poprzez transfer genów za pośrednictwem wirusa zwiększa nagradzające działanie kokainy, podobnie jak przedłużona nadekspresja ΔFosB (Kelz i in. 1999). Ponieważ kanały AMPA zawierające GluR2 mają mniejszą ogólną przewodność w porównaniu z kanałami AMPA, które nie zawierają tej podjednostki, regulacja za pomocą kokainy i ΔFosB w górę w GluR2 w jądrze półleżącym może, przynajmniej częściowo, zmniejszać odpowiedzi glutaminergiczne obserwowane w te neurony po przewlekłej ekspozycji na lek (Kauer & Malenka 2007; tabela 3).

Przykłady zatwierdzonych celów dla ΔFosB w jądrze półleżącyma.

celregion mózgu
↑ GluR2zmniejszona wrażliwość na glutaminian
↓ dynorfinabobniżenie pętli sprzężenia zwrotnego opioidu κ
↑ Cdk5ekspansja procesów dendrytycznych
↑ NFκBekspansja procesów dendrytycznych; regulacja szlaków przeżycia komórek
↓ c-Foszmiana molekularna z krótko żyjących białek z rodziny Fos indukowana ostro do ΔFosB indukowana przewlekle

·       a Chociaż ΔFosB reguluje ekspresję wielu genów w mózgu (np. McClung & Nestler 2003), w tabeli wymieniono tylko te geny, które spełniają co najmniej trzy z następujących kryteriów: (i) zwiększona (↑) lub zmniejszona (↓) ekspresja po ΔFosB nadekspresja, (ii) wzajemna lub równoważna regulacja przez ΔcJun, dominujący negatywny inhibitor transkrypcji, w której pośredniczy AP-1, (iii) kompleksy AP-1 zawierające ΔFosB wiążą się z miejscami AP-1 w regionie promotorowym genu oraz ( iv) ΔFosB wywiera podobny wpływ na aktywność promotora genu in vitro, jak obserwowany in vivo.

·       b Pomimo dowodów, że ΔFosB represjonuje gen dynorfiny w modelach nadużywania narkotyków (Zachariou i in. 2006), istnieją inne dowody, że może on działać aktywując gen w różnych okolicznościach (patrz Cenci 2002).

Tabela 3

Przykłady zatwierdzonych celów dla ΔFosB w jądrze accumbensa.

Innym kandydującym genem docelowym ΔFosB w jądrze półleżącym jest peptyd opioidowy, dynorfina. Przypomnijmy, że ΔFosB wydaje się być indukowany przez narkotyki, szczególnie w komórkach wytwarzających dynorfinę w tym regionie mózgu. Narkotyki mają złożony wpływ na ekspresję dynorfiny, przy czym wzrosty lub spadki są obserwowane w zależności od stosowanych warunków leczenia. Gen dynorfiny zawiera miejsca podobne do AP-1, które mogą wiązać kompleksy AP-1 zawierające ΔFosB. Ponadto wykazaliśmy, że indukcja ΔFosB hamuje ekspresję genu dynorfiny w jądrze półleżącym (Zachariou i in. 2006). Uważa się, że dynorfina aktywuje receptory opioidowe κ na neuronach dopaminowych VTA i hamuje transmisję dopaminergiczną, a tym samym zmniejsza mechanizmy nagrody (Shippenberg i Rea 1997). Hence, represja ΔFosB ekspresji dynorfiny może przyczynić się do wzmocnienia mechanizmów nagrody, w których pośredniczy ten czynnik transkrypcyjny. Obecnie istnieją bezpośrednie dowody potwierdzające udział represji genu dynorfiny w behawioralnym fenotypie ΔFosB (Zachariou i in. 2006).

Ostatnie dowody wykazały, że ΔFosB hamuje również gen c-fos, który pomaga w tworzeniu przełącznika molekularnego - od indukcji kilku krótko żyjących białek z rodziny Fos po ostrej ekspozycji na lek do dominującej akumulacji ΔFosB po długotrwałej ekspozycji na lek—Cytowany wcześniej (Renthal i in. w prasie). Mechanizm odpowiedzialny za represję ΔFosB ekspresji c-fos jest złożony i opisany poniżej.

Inne podejście stosowane do identyfikacji genów docelowych ΔFosB mierzyło zmiany ekspresji genów, które występują po indukowanej nadekspresji ΔFosB (lub ΔcJun) w jądrze półleżącym przy użyciu macierzy ekspresji DNA, jak opisano wcześniej. To podejście doprowadziło do identyfikacji wielu genów, które są regulowane w górę lub w dół przez ekspresję ΔFosB w tym regionie mózgu (Chen i in. 2000, 2003; Ang i in. 2001; McClung & Nestler 2003). Two geny, które wydają się być indukowane przez działanie ΔFosB jako aktywatora transkrypcji, to kinaza zależna od cykliny-5 (Cdk5) i jej kofaktor P35 (Bibb i in. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 jest również indukowany przez przewlekłą kokainę w jądrze półleżącym, efekt blokowany przez ekspresję JcJun, a ΔFosB wiąże się z genem Cdk5 i aktywuje go przez miejsce AP-1 w jego promotorze (Chen i in. 2000; Peakman i in. 2003). Cdk5 jest ważnym celem ΔFosB, ponieważ jego ekspresja była bezpośrednio związana ze zmianami stanu fosforylacji licznych białek synaptycznych, w tym podjednostek receptora glutaminianu (Bibb i in. 2001), jak również wzrost gęstości kręgosłupa dendrytycznego (Norrholm i in. 2003; Lee i in. 2006), w jądrze półleżącym, które jest związane z przewlekłym podawaniem kokainy (Robinson & Kolb 2004). Ostatnio regulacja aktywności Cdk5 w jądrze półleżącym jest bezpośrednio związana ze zmianami w behawioralnych skutkach kokainy (Taylor i in. 2007).

Innym celem ΔFosB zidentyfikowanym przez zastosowanie mikromacierzy jest NFκB. Ten czynnik transkrypcyjny jest indukowany w jądrze półleżącym przez nadekspresję ΔFosB i przewlekłą kokainę, efekt zablokowany przez ekspresję ΔcJun (Ang i in. 2001; Peakman i in. 2003). Niedawne dowody sugerują, że indukcja NFκB może również przyczyniać się do zdolności kokainy do indukowania kolców dendrytycznych w neuronach jądra półleżącego (Russo i in. 2007). Ponadto NFκB odgrywa rolę w niektórych neurotoksycznych działaniach metamfetaminy w regionach prążkowia (Asanuma & Cadet 1998). Obserwacja, że ​​NFκB jest genem docelowym dla ΔFosB, podkreśla złożoność mechanizmów, dzięki którym ΔFosB pośredniczy w oddziaływaniu kokainy na ekspresję genów. Tak więc, oprócz genów regulowanych przez ΔFosB bezpośrednio przez miejsca AP-1 na promotorach genów, oczekuje się, że ΔFosB będzie regulować wiele dodatkowych genów poprzez zmienioną ekspresję NFκB i przypuszczalnie inne białko regulatorowe transkrypcjis.

Macierze ekspresji DNA zapewniają bogatą listę wielu dodatkowych genów, które mogą być celowane, bezpośrednio lub pośrednio, przez ΔFosB. Wśród tych genów znajdują się dodatkowe receptory neuroprzekaźników, białka zaangażowane w funkcje pre- i postsynaptyczne, wiele typów kanałów jonowych i wewnątrzkomórkowych białek sygnałowych, a także białka regulujące cytoszkielet neuronalny i wzrost komórek (McClung & Nestler 2003). Konieczne są dalsze prace, aby potwierdzić każde z tych licznych białek jako bona fide cele kokainy działające przez ΔFosB i ustalić dokładną rolę, jaką każde białko odgrywa w pośredniczeniu złożonych neuronalnych i behawioralnych aspektów działania kokainy. Ostatecznie, oczywiście, kluczowe będzie przejście od analizy poszczególnych genów docelowych do regulacji grup genów, których skoordynowana regulacja jest prawdopodobnie wymagana do pośredniczenia w uzależnionym stanie.

7. Indukcja ΔFosB w innych regionach mózgu

Dotychczasowa dyskusja koncentrowała się wyłącznie na jądrze półleżącym. Chociaż jest to kluczowy region nagrody mózgowej i ważny dla uzależniających działań kokainy i innych narkotyków, wiele innych regionów mózgu ma również kluczowe znaczenie w rozwoju i utrzymaniu stanu uzależnienia. Ważnym pytaniem jest zatem, czy ΔFosB działający w innych regionach mózgu poza jądrem półleżącym może również wpływać na uzależnienie od narkotyków. jaObecnie coraz więcej dowodów wskazuje na to, że narkotyki pobudzające i opiatowe indukują ΔFosB w kilku regionach mózgu zaangażowanych w różne aspekty uzależnienian (Nye i in. 1995; Perrotti i in. 2005, 2008; McDaid i in. 2006a,b; Liu i in. 2007).

Niedawne badanie systematycznie porównywało indukcję ΔFosB w tych różnych regionach mózgu przez cztery różne leki nadużywające: kokainę; morfina; kanabinoidy; i etanol (tabela 4; Perrotti i in. 2008). Wszystkie cztery leki indukują czynnik transkrypcyjny w różnym stopniu w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, a także w korze przedczołowej, ciele migdałowatym, hipokampie, jądrze łożyska terminalnego i jądrze śródmiąższowym tylnej kończyny spoidła przedniego. Sam kokaina i etanol indukują ΔFosB w przegrodzie bocznej, wszystkie leki z wyjątkiem kannabinoidów indukują ΔFosB w szarej okolicy okołoprzewodowej, a kokaina jest unikalna w indukowaniu ΔFosB w komórkach ergicznych kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w tylnym brzusznym obszarze nakrywkowym (Perrotti et glin. 2005, 2008). Ponadto wykazano, że morfina indukuje ΔFosB w bladości brzusznej (McDaid i in. 2006a). W każdym z tych regionów to izoformy 35 – 37 kD ΔFosB akumulują się przy przewlekłej ekspozycji na lek i utrzymują się przez stosunkowo długie okresy podczas wycofywania.

Tabela 4

Porównanie regionów mózgu, które wykazują indukcję ΔFosB po przewlekłej ekspozycji na reprezentatywne narkotykia.

 kokainamorfinaetanolkannabinoidy
jądro półleżące    
 rdzeń++++
 powłoka++++
prążkowie prążkowane++++
brzuszny bladybnd+ndnd
Kora przedczołowac++++
przegroda boczna+-+-
przegroda przyśrodkowa----
BNST++++
IPAC++++
hipokamp    
 zakręt zębaty++-+
 CA1++++
 CA3++++
migdał    
 podstawno-boczny++++
 centralny++++
 środkowy++++
szarość okołoprzewodowa+++-
brzuszny obszar nakrywki+---
substantia nigra----

·       a Tabela nie pokazuje względnych poziomów indukcji ΔFosB przez różne leki. Patrz Perrotti i in. (2008) dla tej informacji.

·       b Wpływ kokainy, etanolu i kannabinoidów na indukcję ΔFosB w bladości brzusznej nie został jeszcze zbadany, ale taką indukcję zaobserwowano w odpowiedzi na metamfetaminę (McDaid i in. 2006b).

·       c Indukcja ΔFosB jest widoczna w kilku podregionach kory przedczołowej, w tym w okolicy podczołowej (przedczołowej przyśrodkowej) i korze oczodołowo-czołowej.

Głównym celem przyszłych badań jest przeprowadzenie badań, analogicznych do opisanych powyżej dla jądra półleżącego, w celu określenia fenotypów neuronalnych i behawioralnych, w których pośredniczy ΔFosB dla każdego z tych obszarów mózgu. Stanowi to ogromne przedsięwzięcie, ale ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia globalnego wpływu ΔFosB na proces uzależnienia.

Niedawno podjęliśmy znaczący krok w tym zakresie, wykorzystując transfer genów za pośrednictwem wirusa, aby scharakteryzować działania ΔFosB w subregionie kory przedczołowej, a mianowicie w korze oczodołowo-czołowej. Region ten jest silnie zaangażowany w uzależnienie, w szczególności, w przyczynianie się do impulsywności i kompulsywności, które charakteryzują uzależniony stan (Kalivas & Volkow 2005). Co ciekawe, w przeciwieństwie do jądra półleżącego, w którym samorzutna i jarzmowa kokaina indukuje porównywalne poziomy ΔFosB, jak wspomniano wcześniej, zaobserwowaliśmy, że samopodawanie kokainy powoduje kilkukrotnie większą indukcję ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej, co sugeruje, że ta odpowiedź może być związana z dobrowolnymi aspektami podawania leku (Winstanley i in. 2007). Następnie wykorzystaliśmy testy gryzoniowe uwagi i podejmowania decyzji (np. Testy seryjnego czasu reakcji z pięcioma wyborami i testy obniżania opóźnienia) w celu określenia, czy ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej przyczynia się do wywołanych lekami zmian w poznaniu. Stwierdziliśmy, że przewlekłe leczenie kokainą powoduje tolerancję na upośledzenia funkcji poznawczych spowodowane ostrą kokainą. Nadekspresja osFosB za pośrednictwem wirusów w tym regionie naśladowała skutki przewlekłej kokainy, podczas gdy nadekspresja dominującego antagonisty negatywnego, ΔJunD, zapobiega tej adaptacji behawioralnej. Analizy mikromacierzy ekspresji DNA zidentyfikowały kilka potencjalnych mechanizmów molekularnych leżących u podstaw tej zmiany behawioralnej, w tym wzrost transkrypcji metabolotroficznego receptora glutaminianowego mGluR5 i GABA za pośrednictwem mediowanego kokainą i ΔFosBA receptor jak również substancja P (Winstanley i in. 2007). Wpływ tych i wielu innych domniemanych celów ΔFosB wymaga dalszych badań.

Odkrycia te wskazują, że ΔFosB pomaga pośredniczyć w tolerancji na zakłócające funkcje poznawcze działania kokainy. Użytkownicy, którzy doświadczają tolerancji na szkodliwe skutki kokainy, są bardziej narażeni na uzależnienie od kokainy, podczas gdy osoby, które uznają narkotyk za bardziej uciążliwy w pracy lub szkole, rzadziej uzależniają się (Shaffer i Eber 2002). Tolerancja na zaburzenia poznawcze powodowane przez ostrą kokainę u osób doświadczonych kokainą może zatem ułatwić utrzymanie uzależnienia. W ten sposób indukcja ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej może promować stan uzależniony, podobny do jego działania w jądrze półleżącym, gdzie ΔFosB promuje uzależnienie poprzez zwiększenie satysfakcjonujących i motywujących efektów motywacyjnych leku.

8. Mechanizmy epigenetyczne działania ΔFosB

Do niedawna wszystkie badania regulacji transkrypcji w mózgu opierały się na pomiarach poziomów mRNA w stanie stacjonarnym. Na przykład, poszukiwanie genów docelowych ΔFosB obejmowało identyfikację mRNA podlegających regulacji w górę lub w dół po nadekspresji ΔFosB lub ΔcJun, jak stwierdzono wcześniej. Ten poziom analizy był bardzo przydatny w identyfikowaniu domniemanych celów dla ΔFosB; jest jednak z natury ograniczony w zapewnianiu wglądu w podstawowe mechanizmy, których to dotyczy. Raczej wszystkie badania mechanizmów opierały się na pomiarach in vitro, takich jak wiązanie ΔFosB z sekwencjami promotora genu w testach przesunięcia w żelu lub regulacja przez ΔFosB aktywności promotora genu w hodowli komórkowej. Jest to niezadowalające, ponieważ mechanizmy regulacji transkrypcji wykazują dramatyczne wahania w zależności od typu komórki, pozostawiając praktycznie całkowicie nieznane, w jaki sposób narkotyk lub ΔFosB reguluje swoje specyficzne geny w mózgu in vivo.

Badania mechanizmów epigenetycznych umożliwiają, po raz pierwszy, przesunięcie koperty o jeden krok dalej i bezpośrednie zbadanie regulacji transkrypcji w mózgach zachowujących się zwierząt (Tsankova i in. 2007). Historycznie termin epigenetyka opisuje mechanizmy, dzięki którym cechy komórkowe mogą być dziedziczone bez zmiany sekwencji DNA. Używamy tego terminu szerzej, aby uwzględnić „adaptację strukturalną regionów chromosomowych, aby rejestrować, sygnalizować lub utrwalać zmienione stany aktywności” (Bird 2007). Dzięki temu wiemy teraz, że aktywność genów jest kontrolowana przez kowalencyjną modyfikację (np. Acetylację, metylację) histonów w sąsiedztwie genów oraz rekrutację różnych typów koaktywatorów lub korepresorów transkrypcji. Testy immunoprecypitacji chromatyny (ChIP) umożliwiają wykorzystanie tej rosnącej wiedzy na temat biologii chromatyny do określenia stanu aktywacji genu w określonym regionie mózgu zwierzęcia poddawanego narkomanii.

Przykłady, jak badania regulacji chromatyny mogą pomóc nam zrozumieć szczegółowe mechanizmy molekularne działania kokainy i ΔFosB podano w Rysunek 3. Jak stwierdzono powyżej, ΔFosB może działać jako aktywator transkrypcji lub represor w zależności od zaangażowanego genu docelowego. Aby uzyskać wgląd w te działania, przeanalizowaliśmy stan chromatyny dwóch reprezentatywnych celów genowych dla ΔFosB, cdk5, który jest indukowany przez ΔFosB i c-fos, który jest tłumiony w jądrze półleżącym. Badania immunoprecypitacji chromatyny wykazały, że kokaina aktywuje gen cdk5 w tym regionie mózgu poprzez następującą kaskadę: ΔFosB wiąże się z genem cdk5, a następnie rekrutuje acetylotransferazy histonowe (HAT; które acetylowane w pobliżu histony) i czynniki SWI – SNF; oba działania promują transkrypcję genów (Kumar i in. 2005; Levine i in. 2005). Przewlekła kokaina dodatkowo zwiększa acetylację histonów poprzez fosforylację i hamowanie deacetylaz histonowych (HDAC; które normalnie deacetylują i tłumią geny; Renthal i in. 2007). Natomiast kokaina represjonuje gen c-fos: gdy ΔFosB wiąże się z tym genem, rekrutuje HDAC i ewentualnie metylotransferazy histonowe (HMT; które metylują pobliskie histony), a tym samym hamuje transkrypcję c-fos (Rysunek 3; Renthal i in. w prasie). Główne pytanie brzmi: co decyduje o tym, czy ΔFosB aktywuje lub tłumi gen, gdy łączy się z promotorem tego genu?

Rysunek 3

Mechanizmy epigenetyczne działania ΔFosB. Rysunek ilustruje bardzo różne konsekwencje, gdy ΔFosB wiąże się z genem, który aktywuje (np. Cdk5) w porównaniu z represjami (np. C-fos). (a) W promotorze cdk5 ΔFosB rekrutuje czynniki HAT i SWI – SNF, które promują aktywację genu. Istnieją również dowody na wykluczenie HDAC (patrz tekst). (b) Dla kontrastu, w promotorze c-fos ΔFosB rekrutuje HDAC1, a także być może HMT, które tłumią ekspresję genów. A, P i M przedstawiają odpowiednio acetylację histonów, fosforylację i metylację.

Te wczesne badania epigenetycznych mechanizmów uzależnienia od narkotyków są ekscytujące, ponieważ obiecują ujawnić zasadniczo nowe informacje dotyczące mechanizmów molekularnych, za pomocą których narkotyki regulują ekspresję genów w jądrze półleżącym i innych obszarach mózgu. Połączenie macierzy ekspresji DNA z tak zwanymi testami ChIP na chipie (w których można analizować zmiany struktury chromatyny lub wiązania czynnika transkrypcyjnego w całym genomie) doprowadzi do identyfikacji docelowych genów leku i ΔFosB ze znacznie większymi poziomami pewności i kompletności. Ponadto mechanizmy epigenetyczne są szczególnie atrakcyjnymi kandydatami do pośredniczenia w bardzo długotrwałych zjawiskach centralnych dla stanu uzależnienia. W ten sposób indukowane lekiem i ΔFosB zmiany w modyfikacjach histonów i związanych z nimi zmianach epigenetycznych zapewniają potencjalne mechanizmy, dzięki którym zmiany transkrypcyjne mogą utrzymywać się długo po ustaniu ekspozycji na lek, a być może nawet po obniżeniu się ΔFosB do normalnego poziomu.

9. Wnioski

Wzorzec indukcji ΔFosB w jądrze półleżącym przez chroniczną ekspozycję na naturalne nagrody, stres lub narkotyki nasuwa interesującą hipotezę dotyczącą normalnego funkcjonowania białka w tym regionie mózgu. Jak przedstawiono w Rysunek 2, istnieje znaczny poziom ΔFosB w jądrze półleżącym w normalnych warunkach. Jest to unikalne dla regionów prążkowia, ponieważ ΔFosB jest praktycznie niewykrywalne w innych częściach mózgu na początku badania. Stawiamy hipotezę, że poziomy ΔFosB w jądrze półleżącym reprezentują odczyt indywidualnej ekspozycji na bodźce emocjonalne, zarówno pozytywne, jak i negatywne, zintegrowane w stosunkowo długich okresach czasu, biorąc pod uwagę czasowe właściwości białka. Częściowe różnice w komórkowej specyficzności indukcji ΔFosB przez bodźce nagradzające i awersyjne są słabo poznane i potrzebne są dalsze prace w celu wyjaśnienia funkcjonalnych konsekwencji tych rozróżnień. Stawiamy dalej hipotezę, że gdy wyższe poziomy stymulacji emocjonalnej indukują więcej ΔFosB w neuronach jądra półleżącego, funkcjonowanie neuronów zmienia się tak, że stają się one bardziej wrażliwe na bodźce nagradzające. W ten sposób indukcja ΔFosB sprzyjałaby pamięci związanej z nagrodą (tj. Emocjonalnej) poprzez aferentne projekty jądra półleżącego. W normalnych warunkach indukcja umiarkowanych poziomów ΔFosB przez bodźce nagradzające lub awersyjne byłoby adaptacyjne poprzez zwiększenie przystosowania zwierzęcia do wyzwań środowiskowych. Jednak nadmierna indukcja ΔFosB obserwowana w stanach patologicznych (np. Przewlekła ekspozycja na środek odurzający) prowadziłaby do nadmiernego uczulenia obwodów jądra półleżącego i ostatecznie przyczyniłaby się do zachowań patologicznych (np. Kompulsywne poszukiwanie i zażywanie narkotyków) związanych z uzależnieniem od narkotyków. Indukcja ΔFosB w innych obszarach mózgu przypuszczalnie przyczyniłaby się do różnych aspektów stanu uzależnienia, jak sugerowano w ostatnich odkryciach działania ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej.

Jeśli ta hipoteza jest poprawna, rodzi to interesującą możliwość, że poziomy ΔFosB w jądrze półleżącym lub być może w innych regionach mózgu mogą być użyte jako biomarker do oceny stanu aktywacji obwodów nagrody u danej osoby, a także stopnia, w jakim dana osoba jest „uzależniony”, zarówno w okresie rozwoju nałogu, jak i jego stopniowego zaniku podczas długotrwałego odstawienia lub leczenia. Zastosowanie ΔFosB jako markera stanu uzależnienia zostało wykazane na modelach zwierzęcych. Zwierzęta dorastające wykazują znacznie większą indukcję ΔFosB w porównaniu ze starszymi zwierzętami, co jest zgodne z ich większą podatnością na uzależnienia (Ehrlich i in. 2002). Ponadto osłabienie nagradzających efektów nikotyny za pomocą GABAB allosteryczny modulator receptora dodatniego jest związany z blokowaniem indukcji nikotyny ΔFosB w jądrze półleżącym (Mombereau i in. 2007). Chociaż jest to wysoce spekulatywne, nie można wykluczyć, że małocząsteczkowy ligand PET, o wysokim powinowactwie do ΔFosB, może być użyty do diagnozowania zaburzeń uzależniających, a także monitorowania postępu w trakcie leczenia.

Wreszcie, sam ΔFosB lub jakikolwiek z wielu regulowanych przez niego genów - zidentyfikowanych za pomocą macierzy ekspresji DNA lub ChIP w testach chipowych - stanowi potencjalne cele dla opracowania całkowicie nowatorskich metod leczenia uzależnienia od narkotyków. Uważamy, że konieczne jest spojrzenie poza tradycyjne cele leków (np. Receptory neuroprzekaźników i transportery) pod kątem potencjalnych środków do leczenia uzależnień. Mapy transkrypcyjne całego genomu, które są w stanie wykorzystać dzisiejsze zaawansowane technologie, stanowią obiecujące źródło takich nowych celów w naszych wysiłkach na rzecz lepszego leczenia, a ostatecznie wyleczenia uzależnień.

Podziękowanie

Ujawnienie. Autor nie zgłasza żadnych konfliktów interesów w przygotowaniu tego przeglądu.

Przypisy

· Jeden wkład 17 osób do zagadnienia ze spotkania dyskusyjnego „Neurobiologia uzależnienia: nowe perspektywy”.

· © 2008 The Royal Society

Referencje

1.   

1. Alibhai IN,

2. zielony TA,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

Regulacja 2007 ekspresji mRNA fosB i ΔfosB: badania in vivo i in vitro. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineSieć nauki

2.   

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Indukcja NFκB w jądrze półleżącym przez przewlekłe podawanie kokainy. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineSieć nauki

3.   

1. Asanuma M,

2. Cadet JL

Wywołany metamfetaminą wzrost aktywności wiązania prążkowia NFκB w DNA jest osłabiony w transgenicznych myszach z dysmutazą ponadtlenkową. Mol. Brain Res. 1998, 60 – 305. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.   

1. Berton O,

2. i in.

2007 Indukcja ΔFosB w szarości okołoprzewodowej przez stres sprzyja aktywnym reakcjom radzenia sobie. Neuron. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineSieć nauki

5.   

1. Bibb JA,

2. i in.

2001 Efekty przewlekłej ekspozycji na kokainę są regulowane przez białko neuronalne Cdk5. Natura. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.   

1. Ptak A

2007 Postrzeganie epigenetyki. Natura. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.   

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Brak konserwatywnej C-końcowej domeny degronowej przyczynia się do wyjątkowej stabilności ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineSieć nauki

8.   

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Wiele twarzy CREB. Trendy Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineSieć nauki

9.   

1. Cenci MA

2002 Czynniki transkrypcyjne zaangażowane w patogenezę dyskinez wywołanych przez l-DOPA w szczurzym modelu choroby Parkinsona. Aminokwasy. 23, 105–109.

CrossRefMedlineSieć nauki

10.

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Hope BT,

7. Nestler EJ

Regulacja 1995 białek ΔFosB i FosB-podobnych przez napady drgawkowe (ECS) i leczenie kokainą. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

Abstrakcyjny

11.

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Hope BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

Przewlekłe FRA 1997: stabilne warianty ΔFosB indukowane w mózgu przez przewlekłe leczenie. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

12.

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Indukcja kinazy zależnej od cyklin 5 w hipokampie przez przewlekłe napady drgawkowe: rola ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

13.

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 zmniejszenie ekspresji białka wiążącego wzmacniacz CCAAT beta u myszy transgenicznych ΔFosB i napadów drgawkowych. Neuropsychofarmakologia. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefSieć nauki

14.

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Własna DW

2003 ΔFosB zwiększa motywację do kokainy. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

15.

1. Deroche-Gamonet V,

2. i in.

2003 Receptor glukokortykoidowy jako potencjalny cel zmniejszenia nadużywania kokainy. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

16.

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K.,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Oba produkty genu fosB, FosB i jego krótka forma, FosB / SF, są aktywatorami transkrypcji w fibroblastach. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

17.

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Myszy 2002 Periadolescent wykazują zwiększoną regulację ΔFosB w odpowiedzi na kokainę i amfetaminę. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

18.

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amfetamina i kokaina indukują swoistą dla leku aktywację genu c-fos w przedziałach macierzy striosomowej i podgrupach limbicznych prążkowia. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

19.

1. zielony TA,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Indukcja ekspresji ICER w jądrze półleżącym przez stres lub amfetaminę zwiększa reakcje behawioralne na bodźce emocjonalne. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

20.

1. zielony TA,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Indukcja aktywujących czynników transkrypcyjnych (ATF) ATF2, ATF3 i ATF4 w jądrze półleżącym i ich regulacja zachowania emocjonalnego. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

21.

1. Hiroi N,

2. brązowy J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 Myszy z mutacją FosB: utrata przewlekłej indukcji kokainy przez białka związane z Fos i zwiększona wrażliwość na psychomotoryczne i nagradzające efekty kokainy. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22.

1. Hiroi N,

2. brązowy J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Istotna rola genu fosB w molekularnych, komórkowych i behawioralnych działaniach napadów drgawkowych. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

23.

1. Nadzieja B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

Regulacja 1992 ekspresji IEG i wiązania AP-1 przez przewlekłą kokainę w jądrze półleżącym szczura. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

24.

1. Hope BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Self DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

Indukcja 1994 długotrwałego kompleksu AP-1 złożonego ze zmienionych białek podobnych do Fos w mózgu przez przewlekłe leczenie kokainą i innymi przewlekłymi metodami. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineSieć nauki

25.

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

Dimeryzacja 2007 i właściwości wiązania czynnika transkrypcyjnego ΔFosB. Biochemia. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineSieć nauki

26.

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Rano. J. Psychiatria. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

27.

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Synaptyczna plastyczność i uzależnienie. Nat. Ks. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineSieć nauki

28.

1. Kelz MB,

2. i in.

1999 Ekspresja czynnika transkrypcyjnego ΔFosB w mózgu kontroluje wrażliwość na kokainę. Natura. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29.

1. Kumar A,

2. i in.

2005 Przebudowa chromatyny jest kluczowym mechanizmem leżącym u podstaw plastyczności indukowanej kokainą w prążkowiu. Neuron. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineSieć nauki

30.

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Indukowane kokainą tworzenie się kręgosłupa dendrytycznego w średnich neuronach kolczastych zawierających receptory dopaminy D1 i D2 w jądrze półleżącym. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

31.

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Białko wiążące 2005 CREB kontroluje odpowiedź na kokainę przez acetylowanie histonów na promotorze fosB w prążkowiu myszy. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32.

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. siedziba Zhu,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Mikroiniekcja oligonukleotydu antysensownego receptora muskarynowego M (5) do VTA hamuje ekspresję FosB w NAc i hipokampie szczurów uczulonych na heroinę. Neurosci. Byk. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33.

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 to białko mózgowe POZ / BTB, które może zapobiec indukowanej kokainą uczuleniu u szczura. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

34.

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Regulacja ekspresji genów i nagrody kokainowej przez CREB i ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35.

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: przełącznik molekularny do długoterminowej adaptacji w mózgu. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36.

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Zmiany w accumbal i pallidal pCREB i ΔFosB u szczurów uczulonych na morfinę: korelacje z wywołanymi receptorem pomiarami elektrofizjologicznymi w brzusznej bladości. Neuropsychofarmakologia. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineSieć nauki

37.

1. McDaid J,

2. poseł Graham,

3. Napier TC

Uczulenie indukowane metamfetaminą różnicuje w różny sposób pCREB i ΔFosB w obwodzie limbicznym mózgu ssaków. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

38.

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

Blokada pozytywnych właściwości nikotyny wywołana przez modulację receptora 2007 GABAB jest związana ze zmniejszeniem akumulacji jądra półleżącego ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39.

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Zmiany na poziomie sieci w ekspresji indukowalnych białek Fos – Jun w prążkowiu podczas przewlekłego leczenia i odstawienia kokainy. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineSieć nauki

40.

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Natychmiastowe wczesne geny: dziesięć lat później. Trendy Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineSieć nauki

41.

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Receptory dopaminy 2005 D1 modulują indukcję ΔFosB w prążkowiu szczura po przerywanym podawaniu morfiny. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42.

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Naturalnie występująca skrócona forma FosB, która hamuje aktywność transkrypcyjną Fos / Jun. Komórka. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineSieć nauki

43.

1. Nestler EJ

2001 Molekularne podstawy długotrwałej plastyczności leżącej u podstaw uzależnienia. Nat. Ks. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineSieć nauki

44.

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Własna DW

2001 ΔFosB: trwały molekularny przełącznik uzależnienia. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45.

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Indukowana kokainą proliferacja kolców dendrytycznych w jądrze półleżącym zależy od aktywności kinazy zależnej od cykliny-5. Neuroscience. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineSieć nauki

46.

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Indukcja przewlekłych Fras (antygenów związanych z Fos) w mózgu szczura przez przewlekłe podawanie morfiny. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Abstrakcyjny

47.

1. Nye H,

2. Hope BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Badania farmakologiczne regulacji przez kokainę przewlekłej indukcji Fra (antygen związany z Fos) w prążkowiu i jądrze półleżącym. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 275, 1671 – 1680.

48.

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Rodzina EGR czynników regulujących transkrypcję: postęp na styku neuronauki molekularnej i systemowej. Trendy Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineSieć nauki

49.

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB w jądrze półleżącym reguluje wzmacniane żywnością zachowanie instrumentalne i motywację. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

50.

1. Peakman M.-C,

2. i in.

2003 Indukowalna, specyficzna dla regionu mózgu ekspresja dominującego negatywnego mutanta c-Jun u myszy transgenicznych zmniejsza wrażliwość na kokainę. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineSieć nauki

51.

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonizmowi towarzyszy trwała ekspresja białka podobnego do Δ-FosB w szlakach dopaminergicznych. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52.

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Indukcja ΔFosB w zależnych od nagrody regionach mózgu po przewlekłym stresie. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53.

1. Perrotti LI,

2. i in.

2005 ΔFosB gromadzi się w populacji komórek GABAergicznych w tylnym ogonie brzusznego obszaru nakrywkowego po leczeniu psychostymulantem. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineSieć nauki

54.

1. Perrotti LI,

2. i in.

2008 Wyraźne wzory indukcji ΔFosB w mózgu przez narkotyki. Synapsa. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineSieć nauki

55.

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Ethanol effects in ΔFosB transgenic mouse. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56.

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Wspólne substraty neuronowe dla uzależniających właściwości nikotyny i kokainy. Nauka. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

57.

1. Renthal W,

2. i in.

2007 Histonowa deacetylaza 5 epigenetycznie kontroluje adaptacyjne zachowania do przewlekłych bodźców emocjonalnych. Neuron. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineSieć nauki

58.

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB pośredniczy w epigenetycznej desensytyzacji genu c-fos po przewlekłej amfetaminie. J. Neurosci.

59.

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Plastyczność strukturalna związana z ekspozycją na narkotyki. Neuropharmakologia. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60.

Russo, SJ i in. Sygnalizacja 2007 NFκB reguluje indukowaną kokainą plastyczność behawioralną i komórkową. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61.

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Temporalna progresja objawów uzależnienia od kokainy w US National Comorbidity Survey. Uzależnienie. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineSieć nauki

62.

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Uczulenie na behawioralne efekty kokainy: modulacja przez agonistów receptorów opioidowych dynorfiny i kappa. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineSieć nauki

63.

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Hamowanie Cdk5 w jądrze półleżącym zwiększa aktywność lokomotoryczną i motywujące działanie kokainy. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

64.

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Zmniejszenie preferencji żywieniowych powoduje zwiększenie emocjonalności i ryzyka nawrotu diety. Biol. Psychiatria. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineSieć nauki

65.

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL In press. Zmiany w sygnalizacji dopaminy, w których pośredniczy ΔFosB, są znormalizowane przez smaczną dietę wysokotłuszczową. Biol. Psychiatria.

66.

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Regulacja epigenetyczna w zaburzeniach psychicznych. Nat. Ks. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineSieć nauki

67.

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

Regulacja 2006 stabilności ΔFosB przez fosforylację. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

68.

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Rola ΔFosB w jądrze półleżącym w chronicznej porażce społecznej. Soc. Neurosci. Abs. 98.3.

69.

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Wpływ ΔFosB w jądrze półleżącym na naturalne zachowania nagradzające. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70.

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB reguluje pracę kół. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

71.

1. Winstanley CA,

2. i in.

Indukcja 2007 ΔFosB w korze oczodołowo-czołowej pośredniczy w tolerancji na indukowane kokainą zaburzenia poznawcze. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72.

1. jen J,

2. Mądrość RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Alternatywna splatana forma FosB jest negatywnym regulatorem aktywacji transkrypcji i transformacji przez białka Fos. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

73.

1. Młody ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kokaina indukuje prążkowia c-fos-immunoreaktywne białka poprzez dopaminergiczne receptory D1. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst

74.

1. Zachariou V,

2. i in.

2006 Istotna rola ΔFosB w jądrze półleżącym w działaniu morfiny. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineSieć nauki

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       digg

·       Facebook

·       Twitter

Co to jest?

artykuły cytujące ten artykuł

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o i SC Ekker

Danio pręgowany do badania efektów biologicznych nikotyny Nikotyna Tob Res May 1, 2011 13: 301-312

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o i JA Blendy

Brzuszne odgałęzienia nerwowe w przywróceniu wywołanym stresem: rola białka wiążącego element odpowiedzi cAMP. Neurosci. Grudzień 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o V. Vialou,

o I. Maze,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o i EJ Nestler

Czynnik odpowiedzi surowicy sprzyja odporności na przewlekły stres społeczny poprzez indukcję FosBJ. Neurosci. Październik 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o i PV Piazza

Przejście do uzależnienia wiąże się z trwałym upośledzeniem w Synaptic PlasticityScience Czerwiec 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o i Z. Wang

Jądro półleżące dopamina pośredniczy w indukowanym przez amfetaminę osłabieniu więzi społecznych w monogamicznym gatunku gryzoni. Natl. Acad. Sci. USA Styczeń 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o I. Maze,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mechanik,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o i EJ Nestler

Niezbędna rola metylotransferazy histonowej G9a w plastyczności indukowanej kokainąScience styczeń 8, 2010 327: 213-216

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA zielony,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o i EJ Nestler

Sygnał jądrowy {kappa} B Sygnał reguluje morfologię neuronów i kokainę RewardJ. Neurosci. Marzec 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o i P. Greengard

Indukowane metylofenidatem formowanie kręgosłupa dendrytycznego i ekspresja {Delta} FosB w jądrze accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Luty 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o i ND Volkow

Leczenie nadużywania narkotyków i uzależnienia w systemie wymiaru sprawiedliwości w sprawach karnych: poprawa zdrowia publicznego i bezpieczeństwaJAMA styczeń 14, 2009 301: 183-190

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA zielony,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o i CA Bolanos-Guzman

Wpływ {Delta} FosB w Nucleus Accumbens na naturalne zachowania związane z nagrodami. Neurosci. Październik 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstrakcyjny

o   Pełny tekst

o   Pełny tekst (PDF)