Dopamina w narkomanii i uzależnieniu: wyniki badań obrazowych i ich wpływ na leczenie (2007)

Dopamina (DA) jest neuroprzekaźnikiem, który był klasycznie kojarzony ze wzmacniającymi efektami nadużywania narkotyków i może odgrywać kluczową rolę w wyzwalaniu zmian neurobiologicznych związanych z uzależnieniem. To pojęcie odzwierciedla fakt, że wszystkie nadużywane leki zwiększają pozakomórkowe stężenie DA w jądrze półleżącym. Wzrost poziomów DA odgrywa ważną rolę w kodowaniu nagrody i przewidywaniu nagrody, w motywacyjnym dążeniu do zdobycia nagrody oraz w ułatwianiu uczenia się.¹ Uważa się również, że DA koduje nie tylko nagrodę, ale także istotność, która oprócz nagrody obejmuje awersyjne, nowe i nieoczekiwane bodźce. Różnorodność efektów DA jest prawdopodobnie tłumaczona przez określone regiony mózgu (limbiczny, korowy i prążkowiowy), które moduluje.

W niniejszym podsumowaniu podsumowujemy wyniki badań obrazowych, w których zastosowano pozytonową tomografię emisyjną (PET) w celu zbadania roli DA we wzmacniających efektach leków, długoterminowych zmianach w mózgu u osób uzależnionych od narkotyków oraz podatności na uzależnienie. Chociaż większość badań PET nad uzależnieniem koncentrowała się na DA, jasne jest, że w grę wchodzą również wywołane lekami adaptacje innych neuroprzekaźników (tj. glutaminianu, kwasu γ-aminomasłowego, opioidów i kannabinoidów). ich śledztwo.

Wpływ krótkotrwałej ekspozycji na lek na zewnątrzkomórkowe stężenia DA w ludzkim mózgu można badać za pomocą radioaktywnych ligandów receptora DA PET i D2, które są wrażliwe na konkurencję z endogennym DA, takich jak raklopryd znakowany węglem 11 (¹¹C). Zbadano związek między wpływem leków na DA a ich właściwościami wzmacniającymi w ludzkim mózgu (ocenianymi na podstawie samoopisów „haju” i „euforii”) dla leków pobudzających metylofenidatu i amfetaminy. Metylofenidat, podobnie jak kokaina, zwiększa DA poprzez blokowanie transporterów DA, podczas gdy amfetamina, podobnie jak metamfetamina, zwiększa DA poprzez uwalnianie go z terminala przez transportery DA. Dożylny metylofenidat (0.5 mg/kg) i amfetamina (0.3 mg/kg) zwiększyły pozakomórkowe stężenie DA w prążkowiu, a wzrosty te były związane ze wzrostem samoopisów dotyczących stanu haju i euforii.² W przeciwieństwie do tego, podawany doustnie, metylofenidat (0.75-1 mg/kg) również zwiększał DA, ale nie był postrzegany jako wzmacniający.³ Ponieważ podawanie dożylne prowadzi do szybkich zmian DA, podczas gdy podawanie doustne zwiększa DA powoli, brak zaobserwowania wysokiego poziomu po podaniu doustnym metylofenidatu prawdopodobnie odzwierciedla jego powolną farmakokinetykę. Rzeczywiście, uznaje się, że szybkość, z jaką narkotyki dostają się do mózgu, wpływa na ich wzmacniające działanie.⁴ Związek ten wykazano również w badaniach PET, w których oceniano farmakokinetykę kokainy (przy użyciu [¹¹C]kokaina) i MP (za pomocą [¹¹C]metylofenidat) w ludzkim mózgu, dokumentując, że to szybkie wchłanianie leku do mózgu, ale nie samo stężenie w mózgu było związane z uzyskaniem haju.⁵ Zależność wzmacniającego działania leków od właściwości farmakokinetycznych mózgu sugeruje możliwy związek z fazowym odpalaniem komórek DA (szybkie wystrzeliwanie z częstotliwościami >30 Hz), co również prowadzi do szybkich zmian stężenia DA i którego funkcją jest podkreślenie istotności bodźców.⁶ Kontrastuje to z tonicznym odpalaniem komórek DA (powolne odpalanie przy częstotliwościach około 5 Hz), które utrzymuje podstawowe poziomy DA w stanie ustalonym i którego funkcją jest ustawienie ogólnej reakcji systemu DA. To doprowadziło nas do spekulacji, że nadużywanie narkotyków wywołuje zmiany w stężeniu DA, które naśladują, ale przewyższają te wytwarzane przez fazowe odpalanie komórek DA.

Synaptyczne wzrosty stężenia DA występują podczas zatrucia lekami zarówno u osób uzależnionych, jak i nieuzależnionych. Jednak kompulsywne dążenie do kontynuowania przyjmowania leku po ekspozycji na lek nie jest wyzwalane u wszystkich badanych. Ponieważ to utrata kontroli i kompulsywne przyjmowanie narkotyków charakteryzuje uzależnienie, sam krótkotrwały wzrost poziomu DA wywołany lekami nie może wyjaśnić tego stanu. Ponieważ uzależnienie od narkotyków wymaga długotrwałego podawania leków, sugerujemy, że u osób wrażliwych (z powodu czynników genetycznych, rozwojowych lub środowiskowych) uzależnienie jest związane z powtarzającymi się zaburzeniami obwodów mózgowych regulowanych przez DA związanych z nagrodą / istotnością, motywacją / napędem , kontrola hamująca/funkcja wykonawcza i pamięć/warunkowanie. Tutaj omawiamy wyniki badań obrazowych dotyczących natury tych zmian.

Wiele radioaktywnych znaczników zostało wykorzystanych do oceny zmian w celach zaangażowanych w neurotransmisję DA (Tabela 1). Korzystanie z 18-N-metylospiroperidol lub [¹¹C] raklopryd, my i inni wykazaliśmy, że osoby z szeroką gamą uzależnień od narkotyków (kokaina, heroina, alkohol i metamfetamina) mają znaczne zmniejszenie dostępności receptora D2 DA w prążkowiu (w tym prążkowiu brzusznym), które utrzymują się miesiące po przedłużającym się detoksykacja (przegląd w Volkow et al²). Ujawniliśmy również dowody na zmniejszoną aktywność komórek DA u osób nadużywających kokainy. W szczególności wykazaliśmy, że wzrost poziomu DA w prążkowiu indukowany przez dożylny metylofenidat (oceniany za pomocą [¹¹C]raklopryd) u osób nadużywających kokainy były znacznie stępione w porównaniu ze wzrostem poziomu DA u osób kontrolnych (50% niższy).⁷ Ponieważ wzrost stężenia DA indukowany przez metylofenidat zależy od uwalniania DA, funkcji odpalania komórek DA, spekulowaliśmy, że ta różnica prawdopodobnie odzwierciedla zmniejszoną aktywność komórek DA u osób nadużywających kokainy. Podobne wyniki odnotowano u osób nadużywających alkoholu.⁸

Te badania obrazowania mózgu sugerują 2 nieprawidłowości u osób uzależnionych, które skutkowałyby zmniejszoną wydajnością obwodów DA związanych z nagrodą; to znaczy zmniejsza się liczba receptorów D2 DA i zmniejsza się uwalnianie DA w prążkowiu (w tym w jądrze półleżącym). Każdy z nich przyczyniłby się do zmniejszenia wrażliwości osób uzależnionych na naturalne wzmacniacze. Ponieważ leki są znacznie silniejsze w stymulowaniu obwodów nagrody regulowanych przez DA niż naturalne wzmacniacze, postulowaliśmy, że leki nadal są w stanie aktywować te obniżone obwody nagrody. Zmniejszona wrażliwość obwodów nagrody doprowadziłaby do zmniejszenia zainteresowania codziennymi bodźcami środowiskowymi, prawdopodobnie predysponując badanych do szukania stymulacji lekowej jako środka do tymczasowej aktywacji tych obwodów nagrody leżących u podstaw przejścia od przyjmowania narkotyków do odczuwania odurzenia normalna.

Badania przedkliniczne wykazały znaczącą rolę DA w motywacji, która wydaje się być częściowo pośredniczona przez obwód regulowany przez DA obejmujący korę oczodołowo-czołową (OFC) i przedni zakręt obręczy (CG).⁹ W badaniach obrazowych u ludzi przy użyciu znacznika radioaktywnego fludeoksyglukozy F 18, my i inni wykazaliśmy zmniejszoną aktywność OFC i CG w różnych klasach osób uzależnionych (przegląd w Volkow i in.²). Ponadto, zarówno u osób uzależnionych od kokainy, jak i metamfetaminy, wykazaliśmy, że zmniejszona aktywność OFC i CG jest związana ze zmniejszoną dostępnością receptorów D2 DA w prążkowiu (przegląd w Volkow i in.⁷) (Postać). Ponieważ OFC i CG uczestniczą w przypisywaniu wartości wzmocnieniom w zależności od kontekstu, ich zakłócenie w osobie nadużywającej może zakłócać ich zdolność do zmiany wartości istotności leku w funkcji alternatywnych wzmocnień, stając się głównym motywującym zachowaniem motywującym . W przeciwieństwie do wzorca zmniejszonej aktywności OFC i CG, gdy osoby wolne od narkotyków wykazują zwiększoną aktywację w tych regionach, gdy są prezentowane z lekiem lub bodźcami związanymi z narkotykami, zgodnie ze zwiększonymi wartościami istotności leków lub wzmacniaczy leków u tych osób. Ponadto zwiększona aktywacja OFC i CG była związana z intensywnością pragnienia leku. Doprowadziło nas to do spekulacji, że hipermetabolizm w OFC i CG wywołany przez narkotyki lub sygnały lekowe leży u podstaw kompulsywnego przyjmowania narkotyków, tak jak leży u podstaw kompulsywnych zachowań u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi.¹⁰ Ten podwójny efekt zakłócenia obwodu mózgowego OFC-CG jest zgodny z zachowaniem narkomana, którego przymus przyjmowania narkotyku zastępuje konkurencyjne, oparte na poznaniu tendencje do nieprzyjmowania narkotyku; podobnie jak u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi, przymus utrzymuje się pomimo poznawczych prób zaprzestania zachowań.

CG i OFC są również zaangażowane w kontrolę hamującą, co doprowadziło nas do postulowania, że ​​zakłócona modulacja DA OFC i CG również przyczynia się do utraty kontroli nad przyjmowaniem narkotyków przez osoby uzależnione od narkotyków.¹⁰ Kontrola hamowania zależy również od grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, na którą również wpływa uzależnienie (przegląd w Volkow i in.²). Oczekuje się, że nieprawidłowości w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej wpłyną na procesy związane z kontrolą wykonawczą, w tym upośledzenie samokontroli i kontroli zachowania, które odgrywają ważną rolę w zmianach poznawczych, które utrwalają samopodawanie leków.¹⁰

Obwody leżące u podstaw pamięci i uczenia się, w tym uczenie się warunkowo-bodźcowe, uczenie się nawyków i pamięć deklaratywna (przegląd w Vanderschuren i Everitt¹¹), zaproponowano udział w narkomanii. Wpływ narkotyków na układy pamięci sugeruje, w jaki sposób neutralne bodźce mogą uzyskać właściwości wzmacniające i znaczenie motywacyjne, to znaczy poprzez warunkowe uczenie się. W badaniach nad nawrotami ważne było zrozumienie, dlaczego osoby uzależnione od narkotyków doświadczają intensywnego pragnienia narkotyku, gdy są narażone na kontakt z miejscami, w których zażywały narkotyk, z osobami, z którymi wcześniej zażywały narkotyk, oraz z akcesoriami używanymi do podawania narkotyku. lek. Jest to istotne klinicznie, ponieważ ekspozycja na warunkowe bodźce (bodźce związane z lekiem) jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do nawrotu. Ponieważ DA jest zaangażowana w przewidywanie nagrody (przegląd w Schultz⁹), postawiliśmy hipotezę, że DA może leżeć u podstaw reakcji warunkowych, które wyzwalają głód. Badania na zwierzętach laboratoryjnych potwierdzają tę hipotezę: kiedy neutralne bodźce są połączone z lekiem, przy powtarzających się skojarzeniach nabywają zdolność do zwiększania DA w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, stając się sygnałami warunkowymi. Co więcej, te reakcje neurochemiczne są związane z zachowaniami związanymi z poszukiwaniem narkotyków (przegląd w Vanderschuren i Everitt¹¹). U ludzi badania PET z [¹¹C] raklopryd niedawno potwierdził tę hipotezę, pokazując, że u osób nadużywających kokainy sygnały narkotykowe (wideo przedstawiające sceny osób biorących kokainę) znacznie zwiększyły DA w prążkowiu grzbietowym i że wzrosty te były związane z głodem kokainowym.^12- 13 Ponieważ prążkowie grzbietowe jest zaangażowane w uczenie się nawyków, związek ten prawdopodobnie odzwierciedla wzmacnianie nawyków w miarę postępu chronicznego uzależnienia. Sugeruje to, że podstawowym zaburzeniem neurobiologicznym w uzależnieniu może być reakcja warunkowa wyzwalana przez DA, która skutkuje nawykami prowadzącymi do kompulsywnego zażywania narkotyków. Jest prawdopodobne, że te uwarunkowane odpowiedzi odzwierciedlają adaptacje w szlakach glutaminergicznych korowo-prążkowatych, które regulują uwalnianie DA (przegląd w Vanderschuren i Everitt¹¹).

Trudnym pytaniem w neurobiologii nadużywania narkotyków jest to, dlaczego niektóre osoby są bardziej podatne niż inne na uzależnienie od narkotyków. Badania obrazowe sugerują, że istniejące wcześniej różnice w obwodach DA mogą być jednym z mechanizmów leżących u podstaw zmienności reakcji na narkotyki. W szczególności wykazano, że podstawowe pomiary prążkowiowych receptorów D2 DA u osób nieuzależnionych przewidują subiektywne reakcje na wzmacniające efekty dożylnego leczenia metylofenidatem; osoby opisujące doznanie jako przyjemne miały znacznie niższy poziom receptorów D2 DA w porównaniu z osobami opisującymi metylofenidat jako nieprzyjemny (przegląd w Volkow et al.⁷). Sugeruje to, że związek między poziomami DA a odpowiedziami wzmacniającymi przebiega zgodnie z odwróconą krzywą w kształcie litery U: zbyt mało nie jest optymalne dla wzmocnienia, ale zbyt dużo jest awersyjne. Zatem wysokie poziomy receptora D2 DA mogą chronić przed samopodawaniem leku. Potwierdzenia tego dostarczyły badania przedkliniczne, które wykazały, że regulacja w górę receptorów D2 DA w jądrze półleżącym radykalnie zmniejszyła spożycie alkoholu u zwierząt wcześniej wyszkolonych do samodzielnego podawania alkoholu¹⁴ oraz przez badania kliniczne wykazujące, że osoby, które pomimo gęstej rodzinnej historii alkoholizmu, nie były alkoholikami, miały znacznie wyższe receptory D2 DA w prążkowiu w porównaniu z osobami bez takich historii rodzinnych.¹⁵ U tych osób im wyższy poziom receptorów D2 DA, tym wyższy metabolizm w OFC i CG. Postulujemy zatem, że wysokie poziomy receptorów D2 DA mogą chronić przed alkoholizmem poprzez modulację obwodów czołowych zaangażowanych w przypisywanie istotności i kontrolę hamowania.

Badania obrazowe potwierdziły rolę DA we wzmacnianiu skutków nadużywania narkotyków u ludzi i rozszerzyły tradycyjne poglądy na temat zaangażowania DA w uzależnienie od narkotyków. Odkrycia te sugerują wieloskładnikowe strategie leczenia uzależnienia od narkotyków, które obejmują strategie mające na celu (1) zmniejszenie wartości nagrody za wybrany lek i zwiększenie wartości nagrody za wzmacniacze nielekowe, (2) osłabienie uwarunkowanych zachowań związanych z narkotykami, (3) osłabienie motywacji skłonić do zażycia leku i (4) wzmocnić czołową kontrolę hamującą i wykonawczą (Tabela 2).

Korespondencja: Nora D. Volkow, MD, Narodowy Instytut ds. Narkomanii, 6001 Executive Blvd, Room 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([email chroniony]).

Akceptowane do publikacji: Styczeń 17, 2007.

Autorskie Wkłady:Studiuj koncepcję i projekt: Wołków. Pozyskiwanie danych: Volkow, Wang, Swanson i Telang. Analiza i interpretacja danych: Volkow, Fowler, Wang i Telang. Opracowanie manuskryptu: Volkow i Swanson. Krytyczna rewizja manuskryptu pod kątem ważnych treści intelektualnych: Volkow, Fowler, Wang, Swanson i Telang. Analiza statystyczna: Wołków. Uzyskane finansowanie: Volkow, Fowler i Wang. Wsparcie administracyjne, techniczne i materiałowe: Volkow, Fowler, Wang i Telang. Nadzór nad studiami: Volkow, Wang i Telang.

Ujawnienie finansowe: Brak zgłoszeń.

Finansowanie / wsparcie: Badanie to było częściowo wspierane przez program stacjonarny Narodowego Instytutu ds. Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu; przyznaje DA 06891, DA 09490, DA 06278 i AA 09481 z National Institutes of Health; oraz Departament Energii Stanów Zjednoczonych, Biuro Badań Biologicznych i Środowiskowych.