Dopamina w narkomanii i uzależnieniu: wyniki badań obrazowych i ich wpływ na leczenie (2007)

Dopamina (DA) jest neuroprzekaźnikiem, który klasycznie kojarzono z efektami wzmacniającymi narkotyków i może odgrywać kluczową rolę w wywoływaniu zmian neurobiologicznych związanych z uzależnieniem. Pojęcie to odzwierciedla fakt, że wszystkie narkotyki zwiększają pozakomórkowe stężenie dopaminy w jądrze półleżącym. Wzrost poziomu dopaminy odgrywa istotną rolę w kodowaniu nagrody i jej przewidywaniu, w motywacji do jej zdobycia oraz w ułatwianiu uczenia się.1 Uważa się również, że dopamina koduje nie tylko nagrodę, ale także wyrazistość, która oprócz nagrody obejmuje bodźce awersyjne, nowe i nieoczekiwane. Różnorodność efektów dopaminy prawdopodobnie wynika z modulacji przez ^nią określonych obszarów mózgu (limbicznego, korowego i prążkowia).

W niniejszym podsumowaniu podsumowujemy wyniki badań obrazowych, w których zastosowano pozytonową tomografię emisyjną (PET) w celu zbadania roli DA we wzmacniających efektach leków, długoterminowych zmianach w mózgu u osób uzależnionych od narkotyków oraz podatności na uzależnienie. Chociaż większość badań PET nad uzależnieniem koncentrowała się na DA, jasne jest, że w grę wchodzą również wywołane lekami adaptacje innych neuroprzekaźników (tj. glutaminianu, kwasu γ-aminomasłowego, opioidów i kannabinoidów). ich śledztwo.

Wpływ krótkotrwałej ekspozycji na leki na pozakomórkowe stężenie DA w ludzkim mózgu można badać za pomocą PET oraz radioaktywnych ligandów receptora DA D2, które są wrażliwe na konkurencję z endogenną DA, takich jak rakloprid znakowany węglem 11 ( ¹¹ C). Zbadano związek między wpływem leków na DA a ich właściwościami wzmacniającymi w ludzkim mózgu (ocenianymi na podstawie samooceny „haju” i „euforii”) dla leków stymulujących metylofenidatu i amfetaminy. Metylofenidat, podobnie jak kokaina, zwiększa stężenie DA poprzez blokowanie transporterów DA, podczas gdy amfetamina, podobnie jak metamfetamina, zwiększa stężenie DA poprzez uwalnianie go z terminalu za pośrednictwem transporterów DA. Dożylne podanie metylofenidatu (0.5 mg/kg) i amfetaminy (0.3 mg/kg) zwiększyło pozakomórkowe stężenie DA w prążkowiu, a wzrost ten wiązał się ze wzrostem częstości zgłaszania euforii i euforii. ² Natomiast podanie doustne metylofenidatu (0.75–1 mg/kg) również zwiększyło stężenie DA, ale nie było odczuwane jako efekt wzmacniający. ³ Ponieważ podanie dożylne prowadzi do szybkich zmian stężenia DA, podczas gdy podanie doustne zwiększa stężenie DA powoli, brak zaobserwowania efektu wzmacniającego po podaniu doustnym metylofenidatu prawdopodobnie odzwierciedla jego powolną farmakokinetykę. W rzeczywistości, szybkość, z jaką substancje psychoaktywne przedostają się do mózgu, jest uznawana za czynnik wpływający na ich efekt wzmacniający. ⁴ To powiązanie wykazano również w badaniach PET, które oceniały farmakokinetykę kokainy (z użyciem [ ¹¹ C]kokainy) i MP (z użyciem [ ¹¹ C]metylofenidatu) w ludzkim mózgu, dokumentując, że to szybkie wchłanianie narkotyku do mózgu, ale nie samo stężenie w mózgu, było związane z uzyskaniem haju. ⁵ Zależność wzmacniających efektów narkotyków od właściwości farmakokinetycznych mózgu sugeruje możliwe powiązanie z fazową aktywacją komórek DA (szybkie wyładowania o częstotliwościach >30 Hz), co również prowadzi do szybkich zmian stężenia DA i którego funkcją jest podkreślanie wyrazistości bodźców. ⁶ Jest to w przeciwieństwie do tonicznej aktywacji komórek DA (powolne wyładowania o częstotliwościach około 5 Hz), która utrzymuje podstawowe, stacjonarne poziomy DA i której funkcją jest ustawienie ogólnej reaktywności układu DA. Doprowadziło nas to do spekulacji, że narkotyki wywołują zmiany w stężeniu DA, które naśladują, ale przewyższają te wywoływane przez fazową aktywację komórek DA.

Synaptyczne wzrosty stężenia DA występują podczas zatrucia lekami zarówno u osób uzależnionych, jak i nieuzależnionych. Jednak kompulsywne dążenie do kontynuowania przyjmowania leku po ekspozycji na lek nie jest wyzwalane u wszystkich badanych. Ponieważ to utrata kontroli i kompulsywne przyjmowanie narkotyków charakteryzuje uzależnienie, sam krótkotrwały wzrost poziomu DA wywołany lekami nie może wyjaśnić tego stanu. Ponieważ uzależnienie od narkotyków wymaga długotrwałego podawania leków, sugerujemy, że u osób wrażliwych (z powodu czynników genetycznych, rozwojowych lub środowiskowych) uzależnienie jest związane z powtarzającymi się zaburzeniami obwodów mózgowych regulowanych przez DA związanych z nagrodą / istotnością, motywacją / napędem , kontrola hamująca/funkcja wykonawcza i pamięć/warunkowanie. Tutaj omawiamy wyniki badań obrazowych dotyczących natury tych zmian.

Wiele radioaktywnych znaczników zostało użytych do oceny zmian w celach zaangażowanych w neurotransmisję DA ( Tabela 1 ). Używając 18- N -metylospiroperidolu lub [ ¹¹ C]rakloprydu, my i inni wykazaliśmy, że osoby z szerokim zakresem uzależnień od narkotyków (kokaina, heroina, alkohol i metamfetamina) mają znaczące zmniejszenie dostępności receptora D2 DA w prążkowiu (w tym prążkowiu brzusznym), które utrzymuje się miesiącami po przedłużonej detoksykacji (omówiono w Volkow i in. ² ). Ujawniliśmy również dowody na zmniejszoną aktywność komórek DA u osób nadużywających kokainy. W szczególności wykazaliśmy, że wzrosty poziomu DA w prążkowiu wywołane dożylnym metylofenidatem (oceniane za pomocą [ ¹¹ C]rakloprydu) u osób nadużywających kokainy były znacznie stępione w porównaniu ze wzrostem poziomu DA u osób kontrolnych (50% niższe). Ponieważ wzrost stężenia ^{DA indukowany metylofenidatem zależy od uwalniania DA, będącego} funkcją aktywacji komórek DA, przypuszczamy, że ta różnica prawdopodobnie odzwierciedla zmniejszoną aktywność komórek DA u osób nadużywających kokainy. Podobne wyniki odnotowano u osób nadużywających alkoholu.

Te badania obrazowania mózgu sugerują 2 nieprawidłowości u osób uzależnionych, które skutkowałyby zmniejszoną wydajnością obwodów DA związanych z nagrodą; to znaczy zmniejsza się liczba receptorów D2 DA i zmniejsza się uwalnianie DA w prążkowiu (w tym w jądrze półleżącym). Każdy z nich przyczyniłby się do zmniejszenia wrażliwości osób uzależnionych na naturalne wzmacniacze. Ponieważ leki są znacznie silniejsze w stymulowaniu obwodów nagrody regulowanych przez DA niż naturalne wzmacniacze, postulowaliśmy, że leki nadal są w stanie aktywować te obniżone obwody nagrody. Zmniejszona wrażliwość obwodów nagrody doprowadziłaby do zmniejszenia zainteresowania codziennymi bodźcami środowiskowymi, prawdopodobnie predysponując badanych do szukania stymulacji lekowej jako środka do tymczasowej aktywacji tych obwodów nagrody leżących u podstaw przejścia od przyjmowania narkotyków do odczuwania odurzenia normalna.

Badania przedkliniczne wykazały znaczącą rolę DA w motywacji, która wydaje się być częściowo pośredniczona przez obwód regulowany przez DA obejmujący korę oczodołowo-czołową (OFC) i przedni zakręt obręczy (CG). ⁹ W badaniach obrazowych na ludziach z użyciem radioaktywnego znacznika fludeoksyglukozy F 18, my i inni wykazaliśmy zmniejszoną aktywność OFC i CG u różnych klas osób uzależnionych (przegląd w Volkow i in. ² ). Ponadto, zarówno u osób uzależnionych od kokainy, jak i metamfetaminy wykazaliśmy, że zmniejszona aktywność OFC i CG jest związana ze zmniejszoną dostępnością receptorów D2 DA w prążkowiu (przegląd w Volkow i in. ⁷ ) ( Rysunek ). Ponieważ OFC i CG uczestniczą w przypisywaniu wartości wzmacniaczom w funkcji kontekstu, ich zaburzenie u osoby nadużywającej może zakłócać jej zdolność do zmiany wartości znaczenia narkotyku w funkcji alternatywnych wzmacniaczy, stając się głównym napędem motywującym zachowanie. W przeciwieństwie do wzorca zmniejszonej aktywności OFC i CG w okresie bez narkotyków, osoby uzależnione wykazują zwiększoną aktywację w tych regionach, gdy prezentowane są narkotyk lub bodźce związane z narkotykiem, co jest zgodne ze zwiększonymi wartościami znaczenia narkotyków lub wzmacniaczy narkotykowych u tych osób. Co więcej, zwiększona aktywacja OFC i CG była związana z intensywnością pragnienia narkotyku. Doprowadziło nas to do spekulacji, że hipermetabolizm w OFC i CG wywołany przez narkotyki lub bodźce narkotykowe leży u podstaw kompulsywnego przyjmowania narkotyków, tak jak leży u podstaw kompulsywnych zachowań u pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi. ¹⁰ Ten podwójny skutek zaburzenia obwodu mózgowego OFC-CG jest zgodny z zachowaniem osoby uzależnionej od narkotyków, u której przymus brania narkotyku przeważa nad konkurencyjnymi, opartymi na procesach poznawczych tendencjami do niebrania narkotyku; tak samo jest w przypadku pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsywnymi, gdzie przymus utrzymuje się pomimo poznawczych prób powstrzymania zachowań.

CG i OFC są również zaangażowane w kontrolę hamującą, co doprowadziło nas do postawienia tezy, że zaburzona modulacja DA OFC i CG również przyczynia się do utraty kontroli nad przyjmowaniem narkotyków przez osoby uzależnione. ¹⁰ Kontrola hamująca jest również zależna od grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, która również jest dotknięta uzależnieniem (opisano w Volkow i in. ² ). Oczekuje się, że nieprawidłowości w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej wpływają na procesy zaangażowane w kontrolę wykonawczą, w tym upośledzenie samokontroli i kontroli zachowania, które odgrywają ważną rolę w zmianach poznawczych, które utrwalają samopodawanie narkotyków. ¹⁰

Zaproponowano , że obwody leżące u podstaw pamięci i uczenia się, w tym uczenie się pod wpływem bodźców warunkowych, uczenie się nawyków i pamięć deklaratywna (omówiono w Vanderschuren i Everitt ¹¹ ), są zaangażowane w uzależnienie od narkotyków. Wpływ narkotyków na systemy pamięci sugeruje sposoby, w jakie bodźce neutralne mogą nabywać właściwości wzmacniające i znaczenie motywacyjne, to znaczy poprzez uczenie się pod wpływem bodźców warunkowych. W badaniach nad nawrotami ważne było zrozumienie, dlaczego osoby uzależnione od narkotyków doświadczają intensywnego pragnienia narkotyku, gdy są narażone na miejsca, w których przyjmowały narkotyk, osoby, z którymi wcześniej używały narkotyków, oraz przybory używane do podawania narkotyku. Jest to istotne klinicznie, ponieważ ekspozycja na bodźce warunkowe (bodźce związane z narkotykiem) jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do nawrotu. Ponieważ DA jest zaangażowana w przewidywanie nagrody (omówiono w Schultz ⁹ ), postawiliśmy hipotezę, że DA może leżeć u podstaw reakcji warunkowych, które wyzwalają głód. Badania na zwierzętach laboratoryjnych potwierdzają tę hipotezę: gdy bodźce neutralne są sparowane z lekiem, przy powtarzanych skojarzeniach nabywają zdolność do zwiększania DA w jądrze półleżącym i prążkowiu grzbietowym, stając się wskazówkami warunkowymi. Co więcej, te odpowiedzi neurochemiczne są powiązane z zachowaniem poszukiwania narkotyku (omówiono w Vanderschuren i Everitt ¹¹ ). U ludzi badania PET z [ ^{11 C]raklopridem niedawno potwierdziły tę hipotezę ,} wykazując, że u osób nadużywających kokainy wskazówki narkotykowe (wideo ze scenami osób przyjmujących kokainę) znacznie zwiększyły DA w prążkowiu grzbietowym i że te wzrosty były powiązane z głodem kokainowym. ^12–13 Ponieważ prążkowie grzbietowe jest zaangażowane w uczenie się nawyków, to powiązanie prawdopodobnie odzwierciedla wzmacnianie nawyków w miarę postępu przewlekłego uzależnienia ^. Sugeruje to, że podstawowym zaburzeniem neurobiologicznym w uzależnieniu może być reakcja warunkowa wyzwalana przez DA, która prowadzi do nawyków prowadzących do kompulsywnego zażywania narkotyków. Jest prawdopodobne, że te reakcje warunkowe odzwierciedlają adaptacje w korowo-prążkowiowych szlakach glutaminergicznych, które regulują uwalnianie DA (opisano w: Vanderschuren i Everitt ¹¹ ).

Trudnym pytaniem w neurobiologii nadużywania narkotyków jest, dlaczego niektóre osoby są bardziej podatne niż inne na uzależnienie od narkotyków. Badania obrazowe sugerują, że istniejące wcześniej różnice w obwodach DA mogą być jednym z mechanizmów leżących u podstaw zmienności reakcji na narkotyki. W szczególności wykazano, że wyjściowe pomiary receptorów DA D2 w prążkowiu u osób nieuzależnionych przewidują subiektywne odpowiedzi na wzmacniające efekty dożylnego leczenia metylofenidatem; osoby opisujące doświadczenie jako przyjemne miały znacznie niższe poziomy receptorów DA D2 w porównaniu z osobami opisującymi metylofenidat jako nieprzyjemny (omówiono w Volkow i in. ⁷ ). Sugeruje to, że związek między poziomami DA a reakcjami wzmacniającymi podąża za krzywą w kształcie odwróconej litery U: zbyt niski poziom nie jest optymalny dla wzmocnienia, ale zbyt wysoki jest awersyjny. Zatem wysoki poziom receptorów DA D2 może chronić przed samodzielnym przyjmowaniem narkotyków. Potwierdzają to badania przedkliniczne, które wykazały, że zwiększenie ekspresji receptorów D2 DA w jądrze półleżącym znacząco zmniejszyło spożycie alkoholu u zwierząt wcześniej szkolonych do samodzielnego podawania alkoholu ^[14] oraz badania kliniczne, które wykazały, że osoby, które pomimo bogatej historii rodzinnej alkoholizmu, nie były uzależnione, miały znacznie wyższą liczbę receptorów D2 DA w prążkowiu w porównaniu z osobami bez historii rodzinnej alkoholizmu[ ^15] . U tych osób, im wyższa liczba receptorów D2 DA, tym wyższy metabolizm w OFC i CG. W związku z tym postulujemy, że wysoki poziom receptorów D2 DA może chronić przed alkoholizmem poprzez modulację obwodów czołowych zaangażowanych w atrybucję saliencji i kontrolę hamowania.

Badania obrazowe potwierdziły rolę DA w wzmacniającym działaniu narkotyków u ludzi i poszerzyły tradycyjne poglądy na temat udziału DA w uzależnieniu od narkotyków. Odkrycia te sugerują wieloskładnikowe strategie leczenia uzależnienia od narkotyków, które obejmują strategie mające na celu (1) zmniejszenie wartości nagrody za wybrany narkotyk i zwiększenie wartości nagrody za wzmacniacze niebędące narkotykami, (2) osłabienie warunkowych zachowań związanych z narkotykami, (3) osłabienie motywacji do zażywania narkotyku oraz (4) wzmocnienie kontroli hamującej i wykonawczej w korze czołowej ( Tabela 2 ).

Adres do korespondencji: Nora D. Volkow, dr n. med., Narodowy Instytut Nadużywania Narkotyków, 6001 Executive Blvd, pokój 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ( [email protected] ).

Przyjęto do publikacji: 17 stycznia 2007 r.

Wkład autorów: Koncepcja i projekt badania : Volkow. Gromadzenie danych : Volkow, Wang, Swanson i Telang. Analiza i interpretacja danych : Volkow, Fowler, Wang i Telang. Przygotowanie manuskryptu : Volkow i Swanson. Krytyczna korekta manuskryptu pod kątem istotnych treści intelektualnych : Volkow, Fowler, Wang, Swanson i Telang. Analiza statystyczna : Volkow. Uzyskane finansowanie : Volkow, Fowler i Wang. Wsparcie administracyjne, techniczne i materialne : Volkow, Fowler, Wang i Telang. Nadzór nad badaniem : Volkow, Wang i Telang.

Ujawnienie informacji finansowych: Nie zgłoszono.

Finansowanie/wsparcie: Niniejsze badanie zostało częściowo dofinansowane ze środków programu wewnętrznego Narodowego Instytutu Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu, grantów DA 06891, DA 09490, DA 06278 i AA 09481 z Narodowych Instytutów Zdrowia oraz Departamentu Energii Stanów Zjednoczonych, Biura Badań Biologicznych i Środowiskowych.