Dopamina reguluje podejście-unikanie w poszukiwaniu ludzkich zmysłów (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. Kwiecień 2015 9. pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

Abstrakcyjny

Tło: Poszukiwanie sensacji jest cechą, która stanowi ważny czynnik podatności na różne psychopatologie o wysokich kosztach społecznych. Niewiele jednak wiadomo na temat mechanizmów leżących u podstaw motywacji do intensywnych doświadczeń sensorycznych lub ich modulacji neurofarmakologicznej u ludzi.

metody: Tutaj najpierw oceniamy nowatorski paradygmat do badania poszukiwań zmysłowych u ludzi. Test ten bada, w jakim stopniu uczestnicy wybierają unikanie lub samodzielne podawanie intensywnego bodźca dotykowego (łagodna stymulacja elektryczna) prostopadłego do wydajności na prostym zadaniu podejmowania decyzji ekonomicznych. Następnie badamy w innym zestawie uczestników, czy to zachowanie jest wrażliwe na manipulację receptorami dopaminy D2 przy użyciu podwójnie ślepej próby kontrolowanej placebo, podwójnie ślepej próby.

Wyniki: W obu próbach osoby z wyższym samoocenianym poszukiwaniem doznań wybrały większą część łagodnych bodźców związanych ze stymulacją elektryczną, nawet jeśli wymagało to poświęcenia zysku pieniężnego. Analiza modelowania obliczeniowego wykazała, że ​​osoby, które przypisały dodatnią pozytywną wartość ekonomiczną do bodźców łagodnej stymulacji elektrycznej, wykazywały przyspieszenie odpowiedzi przy wyborze tych bodźców. Natomiast ci, którzy przypisali wartość ujemną, wykazywali spowolnione reakcje. Odkrycia te są zgodne z zaangażowaniem procesów niskiego poziomu, podejścia do unikania. Ponadto haloperidol, antagonista D2, selektywnie zmniejszał dodatkową wartość ekonomiczną przypisywaną łagodnym bodźcom związanym ze stymulacją elektryczną u osób, które wykazywały reakcje podejścia do tych bodźców w normalnych warunkach (poszukiwacze behawioralnych wysokich odczuć).

Wnioski: Odkrycia te są pierwszym bezpośrednim dowodem zachowania poszukującego doznań kierowanego przez mechanizm podobny do unikania podejścia, modulowany przez dopaminę u ludzi. Stanowią ramy do badania psychopatologii, dla których skrajne poszukiwanie doznań stanowi czynnik podatności.

Słowa kluczowe:

  • poszukiwanie wrażeń
  • impulsywność
  • dopaminy
  • Antagonista D2
  • nałóg

Wprowadzenie

Poszukiwanie wrażeń to cecha osobowości związana z motywacją do „intensywnych, niezwykłych i nieprzewidywalnych” doznań zmysłowych (Zuckerman, 1994) stanowi ważną i dobrze pojętą różnicę indywidualną (Roberti, 2004). Zaangażowanie w różne działania typu poszukiwania sensacji (np. Rekreacyjna konsumpcja narkotyków, ryzykowne prowadzenie pojazdu i zachowania seksualne) pożądania zarówno wśród dorosłych, jak i młodzieży (Carmody i in., 1985; King i wsp., 2012). Ponadto, oparte na kwestionariuszu miary osobowości poszukującej doznań mają wysokie szacunki odziedziczalności (40 – 60%; Koopmans i in., 1995; Stoel i in., 2006) z różnicami kolejności rang w wynikach bardzo stabilnymi w czasie (Terracciano i in., 2011).

Ekstremalne poszukiwanie doznań wiąże się z różnymi psychopatologiami o wysokich kosztach społecznych, w tym uzależnieniach od substancji i hazardu (Zuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry i in., 2011). Wśród osób z zaburzeniami zażywania substancji wyższy wynik poszukiwania czucia wiąże się z wcześniejszym wiekiem wystąpienia, zwiększonym stosowaniem polisubstancji, cięższym upośledzeniem funkcji i gorszym ogólnym wynikiem leczenia (Ball i in., 1994; Staiger i in., 2007; Lackner i in., 2013). Identyfikacja mechanizmów leżących u podstaw poszukiwania ludzkiego wrażenia może zatem mieć duże znaczenie kliniczne.

Badania zwierzęcych modeli poszukiwań czuciowych sugerują zmienność funkcji dopaminy w prążkowiu, szczególnie w receptorach dopaminowych typu D2 (D2 / D3 / D4), w pośredniczeniu w indywidualnych preferencjach dotyczących nowych opcji wyboru pobudzających stymulację sensoryczną (Bardo i in., 1996; Blanchard i in., 2009; Shin i in., 2010). Ponieważ uważa się, że skuteczność transmisji dopaminergicznej prążkowia jest związana z energią zachowań podejścia w odpowiedzi na istotne bodźce (Ikemoto, 2007; Robbins i Everitt, 2007), jedno z rozważań teoretycznych sugeruje, że podstawą indywidualnych różnic w poszukiwaniu doznań jest zróżnicowana aktywacja mechanizmów dopaminergicznych podejścia-wycofania w odpowiedzi na nowe i intensywne bodźce (Zuckerman, 1990).

Zgodnie z tym poglądem, dowody genetyczne i PET wskazują na różnice w funkcjonowaniu receptorów typu D2 w indywidualnych różnicach w poszukiwaniu ludzkich doznań (np. Hamidovic i in., 2009; Gjedde i in., 2010). Co najważniejsze, brak paradygmatów behawioralnych analogicznych do tych w literaturze przedklinicznej oznacza, że ​​nie było możliwe przetestowanie hipotezy podejścia do unikania bezpośrednio u ludzi. Takie podejście okazało się wcześniej bardzo owocne w odniesieniu do innych aspektów impulsywności (Winstanley, 2011; Jupp i Dalley, 2014).

W tym miejscu po raz pierwszy przetestowaliśmy nowe, instrumentalne zadanie zachowania przypominającego poszukiwanie ludzkich wrażeń, które polegało na możliwości samodzielnego administrowania łagodną (ale niepomyślną) stymulacją elektryczną (MES) podczas wykonywania ekonomicznego zadania decyzyjnego. Zadanie to miało być analogiczne do niedawnego paradygmatu poszukiwania sensacji operanta opracowanego dla gryzoni (Olsen and Winder, 2009). Następnie wykorzystaliśmy projekt wewnątrzobiektowy, aby zbadać wpływ haloperidolu, antagonisty receptora dopaminy D2, na skuteczność zadania w innej próbce zdrowych ochotników. Przewidywaliśmy, że: (1) osoby z wysokim wyczuciem cech będą przypisywać pozytywną wartość ekonomiczną możliwości doświadczania takiego „intensywnego i niezwykłego” bodźca zmysłowego; (2) ta preferencja byłaby odzwierciedlona w zbliżonym do prędkości przyspieszonym względnym czasie odpowiedzi dla tych bodźców; i (3) takie „behawioralne poszukiwanie wrażeń” byłoby zakłócone przez antagonizm w receptorach D2, w zależności od wyjściowego wyczucia doznania (Norbury i in., 2013).

badanie 1

Metody

Uczestnicy

Czterdziestu pięciu zdrowych uczestników (kobieta 28), średni wiek 24.3 (SD 3.55), rekrutowano za pośrednictwem reklam internetowych (dalsze informacje demograficzne można znaleźć w Tabela 1). Ta wielkość próby została wybrana, aby umożliwić wykrycie związku o umiarkowanej sile między wykonaniem zadania a zgłaszaną przez siebie cechą poszukiwania wrażeń na podstawie wcześniejszych ustaleń, że korelacje między miernikami behawioralnymi i kwestionariuszowymi innych aspektów impulsywnego zachowania są umiarkowane ( współczynniki korelacji do 0.40; np. Helmers i in., 1995; Mitchell, 1999). Obliczenie mocy a priori określiło, że wielkość próbki 44 byłaby konieczna do wykrycia współczynnika korelacji 0.40 przy konwencjonalnej mocy 80% i alfa 0.05. Kryteria wykluczenia obejmowały wszelkie obecne lub przeszłe choroby neurologiczne lub psychiczne lub urazy głowy. Wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę na piśmie, a badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki University College London.

Tabela 1. 

Informacje demograficzne dla uczestników

 badanie 1badanie 2
n (kobieta)45 (28)28 (0)
Wiek (lata)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
lata edukacji16.1 (3.1) -
Wynik Raven's 12-APM -9.1 (2.5)
SSS-VR całkowity wynik (zakres)261 (46) (162-352) -
Wynik UPPS SS (zakres) -23.2 (5.8) (18-47)
Alkohol (napoje na tydzień)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Tytoń (papierosy na tydzień)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Inne używanie narkotyków (n)
 żaden3018
 Marihuana (kiedykolwiek)85
 Marihuana (regularnie)51
 Użycie stymulantów (kiedykolwiek)24
Zachowanie związane z hazardem (n)
 Nigdy3917
 Kilka razy w roku53
 Kilka razy w miesiącu17
 Co tydzień lub częściej01
  • Skróty: Raven's 12-APM = Raven's Advanced Progressive Matrices niewerbalny test IQ (wersja 12-item); SSS-VR, Sensation-Seeking Scale wersja V (poprawiona); UPPS SS, wynik skali impulsywności UPPS w poszukiwaniu podskali.

  • Inne wyniki demograficzne odnoszą się do zachowania podczas ostatnich miesięcy 12. O ile nie określono inaczej, liczby oznaczają średnią (SD) dla każdej grupy.

Sensation-Seeking Task

Uczestnicy wypełnili nowatorskie zadanie poszukiwania sensacji, mające na celu zbadanie dokładnej wartości ekonomicznej (pozytywnej lub negatywnej), którą przypisali możliwości otrzymania „intensywnego” bodźca sensorycznego (MES). W pierwszej części zadania (faza akwizycji) po prostu poznali wartości punktowe związane z różnymi różnymi abstrakcyjnymi bodźcami wizualnymi (bodźce warunkowe [CS]). Osiem różnych fraktali wykorzystano jako CS, z 2-iem przypisanym do każdej możliwej wartości punktu 4 (punkty 25, 50, 75 lub 100). W każdej próbie fraktale były przedstawiane w parach, ograniczając się do bodźców przylegających lub równych wartości punktowych, dając różne typy prób 10 (Rysunek 1).

Rysunek 1. 

Zadanie poszukiwania wrażeń. W pierwszej części zadania (faza akwizycji) uczestnikom przedstawiono serię decyzji wymuszonego wyboru między parami abstrakcyjnych obrazów fraktalnych. Były różne bodźce fraktalne 8 (bodźce warunkowe [CS]) z 2 różnymi CS przypisanymi do każdej możliwej wartości punktu 4 (punkty 25, 50, 75 lub 100; z którą opcją wyboru określony fraktal reprezentowany losowo dla każdego uczestnika). Pary wyboru ograniczały się do bodźców wartości sąsiednich lub równych punktów, dając typy prób 10. Faza przejęcia zadania była kontynuowana przez minimum testów 80, dopóki uczestnicy nie osiągnęli poziomu wydajności, ≥ 80% wyższe wartości wyboru wartości w ostatnich próbach 10, gdzie możliwy był wybór wyższej wartości punktów. Po zakończeniu tego etapu nauki uczestnicy przeszli do drugiej części zadania (faza testowa). W fazie testowej uczestnicy zostali poinstruowani, że wszystkie bodźce są powiązane z tą samą wartością punktów, co poprzednio, ale że niektóre bodźce są teraz związane z szansą otrzymania łagodnego bodźca elektrycznego (MES) do ich niedominującej ręki (wielkość MES został indywidualnie skalibrowany, aby był „stymulujący, ale nie bolesny” przed rozpoczęciem zadania). W szczególności jedna połowa bodźców została oznaczona jako CS + s (szansa MES), a druga połowa CS-s (bez szans MES) w taki sposób, że próby przeszły do ​​1 typów 3: tych, w których CS + był opcja niższych punktów, gdzie CS + była opcją wyższego punktu, a co najważniejsze, te, w których bodźce CS + i CS miały wartość równą punktom. Aby zwiększyć istotność bodźca dotykowego, odbiór stymulacji elektrycznej był probabilistyczny zarówno pod względem występowania, jak i czasu. Prawdopodobieństwem otrzymania wybranego MES bodźca CS + był 0.75, z początkiem MES występującym losowo podczas interwału między stymulacjami 2500-ms (ISI), przez który uczestnicy byli prezentowani z pustym ekranem.

Faza akwizycji była kontynuowana przez minimum badań 80, dopóki uczestnicy nie osiągnęli kryterium poziomu wydajności (wybierając fraktal związany z wyższą wartością punktów w 80% lub więcej prób, w których było to możliwe, w ciągu ostatnich dziesięciu prób). Po zakończeniu tego etapu nauki uczestnicy przeszli do drugiej części zadania (faza testowa).

W fazie testowej połowa bodźców wyboru została dodatkowo powiązana z szansą na otrzymanie niepomyślnego MES do ręki. Te fraktale będą odtąd określane jako CS + s (pełne szczegóły, patrz Rysunek 1). Inne fraktale nie były związane ze stymulacją elektryczną i dlatego są określane jako CS-. Dla każdej wartości punktu jeden z powiązanych fraktali stał się CS + (szansa MES), podczas gdy drugi był CS- (brak szans na MES). Dało to typy prób 3: te, w których CS + było opcją niższych punktów, te, w których CS + było opcją wyższego punktu, a co najważniejsze, te, w których bodźce CS + i CS miały wartość równą punktom.

Uczestnicy nadal dokonywali wyborów między parami fraktalnymi, z jedyną różnicą polegającą na tym, że teraz połowa opcji wyboru była związana z szansą otrzymania MES, w tym, co ważne, na próbach, w których oba fraktale miały tę samą wartość punktów. Kluczowym pytaniem eksperymentalnym było to, czy wybory niektórych uczestników byłyby tendencyjne w kierunku wyboru bodźców CS +, gdy miały równe wartości punktowe lub nawet mniejsze niż CS-. Stopień uprzedzeń w wyborze uczestników w kierunku lub z dala od bodźców CS +, w odniesieniu do względnej wartości punktów opcji CS +, umożliwił zatem precyzyjne obliczenie wartości ekonomicznej (dodatniej lub ujemnej) każdego uczestnika przypisanego do możliwości otrzymania dodatkowej intensywny bodziec sensoryczny (patrz Analiza modelowania obliczeniowego).

Uczestnicy zakończyli testy fazy 100 (10 na próbny typ) i powiedziano im, że otrzymają premię gotówkową na końcu zależną od całkowitej liczby naliczonych punktów. Aby zwiększyć istotność bodźca dotykowego, odbiór MES był probabilistyczny zarówno pod względem występowania, jak i czasu. Prawdopodobieństwem otrzymania wybranego MES bodźca CS + był 0.75, z początkiem MES występującym losowo podczas interwału między bodźcami 2500-ms.

Przed rozpoczęciem zadania uczestnicy ocenili swoje preferencje dla każdego z fraktali do wykorzystania w paradygmacie na skomputeryzowanej wizualnej skali analogowej (VAS) (od „lubienia do” niechęci ”). Miarę tę powtórzono po raz drugi po zakończeniu fazy akwizycji (tj. Po poznaniu wartości punktów związanej z każdym CS) i po raz trzeci pod koniec eksperymentu (tj. Po wprowadzeniu MES). Szczegółowe informacje na temat urządzeń i parametrów stymulacji używanych do dostarczania MES, patrz Dodatkowa informacja.

Wnętrze

Po uzyskaniu zgody i instrukcji zadania, amplituda stymulacji elektrycznej była kalibrowana indywidualnie dla każdego uczestnika za pomocą standaryzowanej procedury obróbki. Konkretnie, uczestnicy otrzymali serię pojedynczych impulsów stymulacji, zaczynając od bardzo niskiej amplitudy (0.5 mA; ogólnie zgłaszane przez uczestników jako tylko wykrywalne) i stopniowo zwiększając siłę prądu, aż stymulacja została oceniona jako 6 z 10 na VAS od 0 (po prostu wykrywalny) po 10 (bolesny lub nieprzyjemny), poziom, na którym uczestnicy zatwierdzili opis doznania jako „stymulujący, ale nie bolesny”. Procedurę tę powtórzono dwukrotnie dla każdego uczestnika, aby zapewnić spójność.

Uczestnicy wypełnili również kilka miar samoopisowych: zmieniona miara V Sensation-Seeking Scale (Zuckerman, 1994; Gray and Wilson, 2007); miara hedonicznego tonu, Snaith-Hamilton Anhedonia Scale (Snaith i in., 1995); oraz skala cech inwentaryzacji lęku-stanu i cechy (Spielberger i in., 1970). Te ostatnie pomiary 2 włączono w celu zbadania możliwości, że indywidualne różnice w preferencjach MES mogą być związane raczej z lękiem związanym z cechą lub z obecnym stanem (an) hedonia niż z kierowaniem się przez osobowość poszukującą doznań per se. Zebrano także informacje demograficzne dotyczące lat edukacji, konsumpcji papierosów i alkoholu, rekreacyjnego używania narkotyków oraz częstotliwości zaangażowania w działania związane z hazardem.

Analiza modelowania komputerowego

Dla danych fazy testowej przyjęto, że wybór między CS 2, A i B (gdzie A jest bodźcem CS +, a B to CS-), może być reprezentowany jako:

VA= RA+ θ
VB= RB,

gdzie RX jest wartością punktową bodźca X, θ to dodatkowa wartość (w punktach) przypisana do możliwości otrzymania MES (dodatnia lub ujemna) i VX reprezentuje całkowitą wartość każdej opcji.

Model ten został następnie dopasowany do wszystkich danych wyboru fazy testowej dla każdego uczestnika za pomocą funkcji wyboru sigmoidalnego (softmax):

P(wybierać A) = / (1 + exp(-β*(VA-VB)))

Wartości wolnych parametrów θ i β (parametr temperatury softmax, miara stochastyczności wyboru) dopasowano do danych w zależności od przedmiotu, stosując logarytmiczną maksymalizację wiarygodności.

Efekt

Indywidualne różnice w preferencjach dla dodatkowej intensywnej stymulacji sensorycznej

Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy wybrali bodziec związany z MES (CS +) na 20.4% (SD 17.6) w próbach, w których reprezentowali opcję niższych punktów, 68.9% (24.8) prób, w których byli opcją wyższego punktu, a 45.2% ( 19.9) prób, w których bodźce CS + i CS były równe wartości punktowej. Istotny wpływ typu próby na proporcjonalny wybór bodźców CS + (F 2,88= 157.29, P<0.001). Posthoc t testy wykazały, że ogólnie uczestnicy wybierali opcję CS + znacznie rzadziej w próbach z niższym punktem niż próby z równym punktem i znacznie częściej w próbach z wyższym punktem niż w próbach równych punktów (t 44= -11.997, P<.001; t 44= -8.102, P<.001, odpowiednio).

Co ważne, istniały znaczne różnice w preferencjach dla opcji związanych z MES w próbach, w których opcje CS + i CS były równe wartościom punktów. Średni proporcjonalny wybór bodźców CS + wahał się od 7.5% do 92.5% (Rysunek 2A; względna wartość CS + 0). Oszacowanie znacznie stronniczego wyboru w tych próbach można wykonać, próbkując rozkład dwumianowy; dla testów 40 i alfa 0.05, ten próg wynosi w przybliżeniu 26 / 40 (0.65) dla znacznie większego wyboru, a 13 / 40 (0.35) dla znacznie niskiego wyboru. W oparciu o te progi uczestnicy 8 / 45 (lub 18%) wybrali znacznie większą część bodźców CS +, innymi słowy, znacznie poszukiwali MES, a 13 / 45 (29%) uczestników znacząco uniknęli opcji CS +.

Rysunek 2. 

Indywidualna zmienność w wykonywaniu zadań. (A) Indywidualne funkcje psychometryczne dla prawdopodobieństwa wyboru łagodnej stymulacji elektrycznej (MES; CS + lub MES) w zależności od jej względnych wartości punktów (monetarnych), generowanych dla każdego uczestnika z danych wyboru dla wszystkich typów prób (czarne koła wskazują rzeczywiste proporcjonalny wybór dla każdego typu próby). Translacja w lewo / w prawo każdej funkcji reprezentuje wpływ wartości MES (lub θ) na wybór, z gradientem funkcji wyznaczonym przez parametr temperatury softmax β (miara stochastyczności wyboru uczestników). Przesunięcie funkcji w lewo odzwierciedla pozytywny wpływ możliwości intensywnej stymulacji dotykowej na wybór, to znaczy większy wybór opcji związanych z MES, niż można by się spodziewać po samym wyborze opartym na punktach. (B) Wartość, jaką osoba przypisana do możliwości otrzymania MES (θ) silnie przewidywała ich różnicę w czasie reakcji wyboru (RT) do CS + vs bodźce CS (mediana RTCS + - mediana RTCS-; r = -0.690, P<.001). Możliwość dodatkowej stymulacji sensorycznej spowolniła wybór tych opcji u uczestników, dla których była ona awersyjna (niski proporcjonalny wybór CS +; dolny prawy kwadrant), ale przyspieszyła wybór uczestników, dla których była apetyczna (duży wybór CS +; top lewy kwadrant, pomarańczowe cieniowanie). Czarne linie przerywane wskazują przedziały ufności 95%. n = 45.

Konsekwentnie wysoki wybór bodźców związanych z MES zaobserwowano w podzbiorze uczestników, nawet w typach próbnych, w których CS + był opcją o niższej wartości punktowej, to znaczy wymagał poświęcenia wartości ekonomicznej (Rysunek 2A, względna wartość CS + 25).

Aby sprawdzić, czy wybór bodźców związanych z MES przez uczestników znacznie się zmienił w trakcie wykonywania zadania (tj. Czy preferencje zmieniły się wraz ze zmniejszającą się nowością bodźca), próby fazy testowej zostały podzielone na sekcje 4. ANOVA z powtarzanymi pomiarami z czynnikiem czasu w obrębie badanych (poziomy 4) nie znalazła dowodu na główny efekt czasu w zadaniu na proporcjonalny wybór bodźców CS + we wszystkich podmiotach (p> .1). Ogólny wybór bodźców CS + był również niezwiązany z liczbą prób podjętych w celu osiągnięcia spełnienia kryterium ani odsetkiem prawidłowych odpowiedzi (wybór wyższej wartości punktowej w badaniach, w których było to możliwe) podczas fazy pozyskiwania (P> .1), co sugeruje, że preferencja dla bodźców związanych z MES nie była związana z uczeniem się wartości punktowych w pierwszej części zadania. Preferencja MES również nie była związana z aktualną amplitudą (P> .1).

Analiza modelowania obliczeniowego opisująca wartość (w punktach), którą uczestnicy przydzielili do możliwości otrzymania MES (θ), dostarczyła dobrego sprawozdania z wykonania zadań (szczegóły, patrz Dodatkowa informacja). Rysunek 2B pokazuje indywidualne krzywe psychometryczne dla prawdopodobieństwa wybrania opcji powiązanej z MES (CS +) jako funkcji jego względnej wartości punktów (monetarnych), wygenerowanej przez dopasowanie modelu do danych wyboru dla wszystkich typów prób dla każdego uczestnika.

Związek między wartością ekonomiczną przypisaną do możliwości otrzymania intensywnej stymulacji sensorycznej i czasem reakcji dla MES vs bodźce niezwiązane z MES

Poszczególne wartości θ były silnie ujemnie skorelowane z różnicą w czasie reakcji wyboru (RT) dla bodźców CS + vs CS (r= -0.690, P<.001) (Rysunek 2B). Konkretnie, uczestnicy, którzy wybrali większą część bodźców związanych z MES, szybciej wybierali te bodźce (sugerując podejście warunkowe). Natomiast uczestnicy, którzy mieli tendencję do unikania bodźców CS +, wolniej je wybierali (sugerując tłumienie warunkowe) (Pearce, 1997). Nie był to efekt czasowy (np. Ze względu na tendencję do zmniejszania zarówno średniej RT, jak i wyboru CS + w trakcie wykonywania zadania), ponieważ zależność ta pozostawała silnie istotna przy rozpatrywaniu prób tylko z drugiej połowy faza testowa (pierwsza połowa prób r= -0.692, druga połowa prób r= -0.625, oba P<.001).

Związek między wydajnością zadania a działaniami związanymi z raportem własnym

Indywidualne wartości θ były istotnie dodatnio powiązane z samooceną wyników poszukiwania doznań, tak że uczestnicy, którzy zgłosili poszukiwanie wyższej wrażliwości na cechy, przypisywali większą wartość możliwości otrzymania MES (r= 0.325, P= .043) (Rysunek 3A).

Rysunek 3. 

Związek między wykonaniem zadania a działaniami autoregulacji. (A) Łączny wynik samooceny w poszukiwaniu odczuć był istotnie pozytywnie powiązany z uczestnikami wartości przypisanymi do możliwości uzyskania łagodnej stymulacji elektrycznej (MES) (r= 0.325, P<.05). (B) Wystąpił dodatni związek między wartością przypisaną do otrzymania intensywnej stymulacji sensorycznej (θ) a średnią zmianą wizualnej skali analogowej (VAS) „lubienia” bodźców związanych z MES (CS +) po wprowadzeniu dodatkowej stymulacji elektrycznej (r= 0.368, P<.05). Linie przerywane wskazują przedziały ufności 95%. n = 45.

Wartość theta nie była związana z lękiem przed cechami, samorzutnym tonem hedonicznym, obecną amplitudą lub latami edukacji (wszystkie P> .1). Testy nieparametryczne posłużyły do ​​powiązania wykonania zadań ze zgłaszanymi przez użytkowników używaniem alkoholu i tytoniu, ponieważ dane te były znacząco wypaczone. Mediany testów niezależnych próbek ujawniły, że osoby, które przypisały dodatnią wartość możliwości otrzymania MES (tj. Θ> 0, n = 17), paliły znacznie więcej papierosów tygodniowo (Fisher's P= .006) i wykazał nieistotną tendencję do spożywania większej liczby napojów alkoholowych tygodniowo (P= 098) niż osoby, które raczej unikały MES (tj. Θ <0, n = 28) (średnia liczba papierosów na tydzień 6.7 ± 10.4 vs 2.5 ± 9.9; średnia ilość wypitych tygodniowo 4.2 ± 3.9 vs 3.4 ± 4.9). Nie było znaczącej różnicy w średniej wartości θ między osobami, które to zrobiły vs nie (n = 15 vs n = 30) zgłosiły jakiekolwiek rekreacyjne używanie substancji innych niż alkohol lub tytoń w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niezależne próbki t test P> .1) (Tabela 1). Nie było różnicy w średniej wartości θ między uczestnikami płci męskiej i żeńskiej (niezależne próbki t test P> .1).

Wartość MES (θ) była również istotnie dodatnio związana ze średnią zmianą oceny „lubienia” VAS dla bodźców CS + po wprowadzeniu MES (tj. Między sesjami ratingowymi 2 i 3; r= 0.368, P=.013) (Rysunek 3B). Uczestnicy, którzy przypisali dodatnie wartości MES, mieli tendencję do zwiększania oceny bodźców związanych z MES, podczas gdy uczestnicy z wartościami ujemnymi mieli tendencję do zmniejszania swoich ocen.

Wartości stochastyczności doboru parametrów indeksowania modelu (β; miara stopnia, w jakim wybór uczestników był zależny od różnicy wartości między opcjami 2) nie były związane z zarówno zgłaszanymi przez siebie cechami i wartościami seeking szukającymi wrażeń (P> .1), co sugeruje, że osoby poszukujące wyższych doznań lub poszukujące MES nie były mniej nastawione na wartości w swoim zachowaniu wyborczym niż ich odpowiedniki o niższym poziomie poszukiwania wrażeń.

badanie 2

Metody

Uczestnicy

Uczestnikami byli zdrowi mężczyźni 30, średni wiek 22.3 (SD 2.74) (Tabela 1). Potencjalny wpływ haloperidolu u ochotniczek, które mogą być w ciąży, uniemożliwił stosowanie leku u kobiet w tym badaniu. Wielkość próbki (n = 30) była oparta na sile wartości MES / RT, którą zaobserwowaliśmy w badaniu 1. Obliczono, że próbka uczestników 29 powinna pozwolić nam na replikację (i wykrycie wszelkich efektów haloperidolu na) prawdziwej wielkości efektu r= 0.50 z mocą 80% i alfa 0.05. Kryteria wykluczenia obejmowały każdą aktualną poważną chorobę, obecny lub historyczny przypadek choroby psychicznej i / lub historię urazów głowy. Wszyscy badani udzielili świadomej pisemnej zgody, a badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki University College London.

Wnętrze

Badanie przeprowadzono zgodnie z projektem obejmującym pacjentów z podwójną ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Podczas pierwszej sesji uczestnicy wyrazili świadomą zgodę i wypełnili zadanie poszukiwania sensacji, aby zmniejszyć wpływ wszelkich efektów praktyki na wyniki w kolejnych sesjach 2 (w grupie placebo lub leku). Następnie wypełnili kwestionariusz impulsywności UPPS (Whiteside i Lynam, 2001), który ma podskale poszukiwania sensacji i inne aspekty impulsywności oparte na analizie czynników 3. Miara ta została wybrana, aby ocenić selektywność zależności między wydajnością zadania a poszukiwaniem doznań w porównaniu z innymi rodzajami impulsywności. Podskala poszukująca sensacji UPPS pochodzi głównie z elementów SSS-V, a zatem wyniki w 2 mierzą interkorelację wysoce (Whiteside i Lynam, 2001). Podano również znormalizowaną, niewerbalną miarę zdolności umysłowych (element Raven 12 Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010).

Podczas drugiej i trzeciej sesji uczestnicy przybyli rano i podano im 2.5mg haloperidol lub placebo (lek i placebo były nie do odróżnienia). Wybrano dawkę haloperidolu 2.5mg, aby była większa niż dawka podana w poprzednim badaniu, w którym obserwowano niespójne działanie leku (2mg; Frank i O'Reilly, 2006), ale mniej niż w innych badaniach behawioralnych, w których wykryto znaczący negatywny wpływ haloperidolu na nastrój lub afekt (3mg; Zack i Poulos, 2007; Liem-Moolenaar i in., 2010). Testy rozpoczęły się po 2.5 godzinach po przyjęciu tabletki, aby umożliwić osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu leku (Midha i in., 1989; Nordström i in., 1992).

Po tym okresie przyjmowania uczestnicy ukończyli pomiary nastroju, afektu, potencjalnych skutków ubocznych i wiedzy na temat manipulacji lekiem / placebo. Ośrodek badań nad uzależnieniami Spis efektów działania leków psychoaktywnych (ARCI; Martin i in., 1971) podawano również, ponieważ wcześniej wykazano, że jest wrażliwy na haloperidol (Ramaekers i in., 1999). Uczestnicy uzupełnili 1 o równoważne formy 2 testu substytucji literowo-cyfrowej (LDST; van der Elst i in., 2006), prosty test ołówkowo-papierowy ogólnej sprawności psychomotorycznej i poznawczej. Tętnicze tętno i ciśnienie krwi monitorowano przed i po podaniu leku.

Zadanie poszukiwania sensacji było takie, jak opisano w badaniu 1. W tym badaniu uczestnicy ukończyli dodatkowy zestaw ocen VAS na koniec zadania, aby przetestować uczenie się zdarzeń warunkowych CS + / CS- (związanych z MES a nie związanych z MES). Dla każdego CS uczestnicy ocenili, jak silnie wierzą, że wybranie tego bodźca wiązało się z szansą otrzymania stymulacji elektrycznej („brak szans na wstrząs” na „szansę na wstrząs”). Zindywidualizowana procedura obróbki została powtórzona na każdej sesji, aby upewnić się, że subiektywna intensywność (w przeciwieństwie do rzeczywistej amplitudy prądu) była dopasowana do różnych sesji. Kolejność leków / placebo została zrównoważona pomiędzy badanymi, z minimalnym okresem wymywania 1 pomiędzy sesjami testowymi 2 (średni czas między wizytami wynosił 18 dni).

Analiza

Analiza modelowania obliczeniowego zadania poszukiwania sensacji była zgodna z opisem dla badania 1. Do analizy kluczowych zmiennych zależnych z danych sesji testowej zastosowano ANOVA z powtarzanymi pomiarami z czynnikiem leku wśród pacjentów (haloperidol vs placebo) oraz czynnik międzyosobniczy porządku leku (pierwsza sesja testowa vs druga). W szczególności były to amplituda prądu określona przez uczestnika, parametry modelowania opisujące wartość MES (θ) i stochastyczność wyboru (β), średni wybór RT i indywidualny efekt RT (mediana RTCS + - mediana RTCS-). Wszystkie zgłoszone proste analizy efektów są porównywane parami z korektą Bonferroniego dla wielokrotnych porównań.

Miary ogólnego i subiektywnego wpływu leków (VAS, ARCI, wyniki LDST i miary sercowo-naczyniowe) porównano między sesjami testowymi za pomocą sparowanej próbki t testy. Jeden uczestnik nie mógł uczestniczyć w końcowej sesji testowej, więc jego dane zostały wykluczone z analizy. Inny uczestnik nie osiągnął wydajności na poziomie kryterium na etapie przejęcia zadania w obu sesjach testowych, więc jego dane również zostały wyłączone, dając końcowy n 28.

Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono w SPSS 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY), z wyjątkiem analizy modelowania obliczeniowego, która została zaimplementowana w Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

WYNIKI

Zależne od linii podstawowej działanie haloperidolu na poszukiwanie behawioralne

Główne wyniki badania 1 zostały powtórzone w bazowych danych sesji z naszej drugiej próby uczestników (znaczące relacje w oczekiwanych kierunkach między wartościami both a zarówno indywidualnym efektem RT, jak i samo zgłaszanym poszukiwaniem wrażeń) (Dodatkowa figura 1). Analiza zgodności między danymi z sesji wyjściowych i sesji placebo również wykazała rzetelną i dobrą rzetelność oszacowań wartości θ w różnych sesjach (patrz Dodatkowa informacja), popierając zasadność stosowania przez nas wzoru powtarzanych pomiarów.

Biorąc pod uwagę dane z sesji testu 2 (lek / placebo), ogólnie uczestnicy ponownie wybrali bodziec związany z wstrząsem (CS +) znacznie częściej na wyższych punktach niż próby równych punktów, a na równi z próbami z niższymi punktami na obu placebo i sesje lekowe (główny efekt typu próby; F 2,54= 138.54, ƞ p 2 = 0.837, P < .001; różnica między wszystkimi typami P<.001; Średni (± SD) wybór dla placebo wynosił odpowiednio 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 i 0.126 ± 0.13 dla tych typów badań, podczas gdy dla haloperidolu był to 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 i 0.158 ± 0.15.

Nie stwierdzono istotnych ogólnych efektów leczenia haloperidolem na amplitudę prądu, wartość punktów przypisaną do MES (θ), stochastyczność wyboru (β), średnią RT lub względną RT dla MES vs bodźce nie związane z MES (wszystkie P> .1). Kolejność leków (aktywne przygotowanie na pierwszej i drugiej sesji testowej) nie była istotnym czynnikiem międzyosobniczym dla żadnej ze zmiennych zależnych (P> .1) i nie było ogólnej interakcji lek * kolejność leków (P> .1). Dlatego kolejność leków została odrzucona z modelu do dalszych analiz, aby zmaksymalizować czułość.

Silny związek między punktami, które uczestnicy przypisywali do otrzymania MES i względnym wyborem RT dla bodźców związanych z MES a nie-MES obserwowanych w badaniu 1, powtórzono w drugiej próbce w warunkach placebo (r= -0.602, P=.001), ale intrygująco, nie pod haloperidolem (r= -0.199, P> .1) (Rysunek 4A).

Rysunek 4. 

Wpływ haloperidolu na wartość przypisaną intensywnej stymulacji sensorycznej. (A) W drugiej próbie zdrowych ochotników wartość przypisana intensywnej stymulacji czuciowej (łagodna stymulacja elektryczna [MES]) była istotnie związana z czasem reakcji względnego wyboru (RT) dla MES w porównaniu z bodźcami niezwiązanymi z MES na placebo (r= -0.602, P=.001), ale nie pod haloperidolem (P> .1; znaczny spadek współczynnika regresji, P<.05). Linie przerywane wskazują przedziały ufności 95%. (B) Jeśli badani zostali podzieleni na tych, którzy się zbliżyli (wykazali przyspieszony względny RT w kierunku n = 8) i tych, którzy uniknęli (wykazali spowolnione względne RT w kierunku n = 20) możliwości intensywnej stymulacji sensorycznej pod placebo, wystąpiła znacząca interakcja między grupą poszukującą doznań a efektem narkotyku (P<.01). Haloperidol zmniejszał wartość ekonomiczną przypisywaną MES tylko tym uczestnikom, którzy wykazywali reakcje podejścia do bodźców związanych z MES w normalnych warunkach (osoby poszukujące wysokiej czułości [HSS]; cf poszukiwacze niskich odczuć [LSS]). Słupki błędów reprezentują SEM. **P=.01, ns P> .10, lek vs placebo. n = 28.

Analiza posthoc wykazała, że ​​rzeczywiście istniało znaczące osłabienie tego związku pod haloperidolem (Fisher r-do-Z transformowany test Pearsona-Filona dla zmniejszenia współczynnika korelacji; Z= -1.735, P=.041, 1-tailed; Raghunathan i in., 1996). Zatem leczenie haloperidolem wydawało się znieść efekt unikania podejścia w odniesieniu do względnej preferencji dla intensywnego bodźca sensorycznego. Podobnie, chociaż samoocena wynikowa w poszukiwaniu sensacji była istotnie i selektywnie dodatnio skorelowana z wartością MES (θ) w placebo (r= 0.391, P=.040; wszystkie inne wyniki podskali impulsywności UPPS niezwiązane z preferencją MES, P> .1), tak nie było w przypadku haloperidolu (r= -0.127, P> .1; Steiger's Z za znaczącą różnicę współczynnika korelacji między warunkami leku = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Opierając się na powyższym odkryciu, w połączeniu z naszą poprzednią obserwacją, że wpływ leku D2-ergic może zależeć od podstawowego poszukiwania czucia (Norbury i in., 2013), przeprowadzono dalszą analizę, aby sprawdzić zależne od wartości wyjściowych skutki leku, które mogły zostać zamaskowane w analizie na poziomie grupy. Aby odkryć, co napędzało osłabienie efektu RT pod wpływem leku, uczestników pogrupowano w zależności od tego, czy wykazywali warunkowe podejście (przyspieszona RT do bodźców CS + vs CS-, tj. Indywidualny efekt RT <0, N = 8), czy też warunkowa supresja ( spowolnione RT do bodźców CS + vs CS-, tj. indywidualny efekt RT> 0, n = 20) ich odpowiedzi na intensywną stymulację sensoryczną w warunkach placebo.

Gdy do modelu dodano czynnik lub uniknięto grupowania jako czynnika międzyosobniczego, istniała znacząca interakcja między leczeniem lekiem a grupą na wartości przypisaną do MES (znaczące interakcje grupy leków * na wartości θ; F 1,26= 10.64, ƞ p 2= 0.290, P=.003; interakcja na wartości β P> .1). Prosta analiza efektów wykazała znaczny spadek wartości MES w grupie podejścia z haloperidolem vs placebo (F 1,26= 7.97, ƞ p 2 = 0.235, P=.009). W przeciwieństwie do tego nie stwierdzono wpływu leku na wartość MES w grupie unikania (P> .1) (Rysunek 4B). Wydaje się zatem, że haloperidol wybiórczo osłabia wartość MES u osób, które wykazywały zachowanie w podejściu do intensywnego bodźca czuciowego w warunkach wyjściowych.

Grupy podejścia i unikania nie różniły się pod względem wieku, masy, szacowanego IQ ani samooceny natężenia prądu (niezależne próbki) t testy, wszystko P> .1), ale różniły się wynikiem UPPS w poszukiwaniu wrażeń (t 26= 2.261, P=.032, znacznie wyższy średni wynik w grupie podejścia; 40.9 ± 8.1 vs 32.9 ± 8.5). Podobnie jak w badaniu 1, niezależne testy mediany wykazały, że osoby z grupy podejścia paliły znacznie więcej papierosów tygodniowo niż grupa unikająca (Fisher's P=.022) i wykazał nieistotną tendencję do zwiększania tygodniowego spożycia alkoholu (P=.096; oznacza papierosy na tydzień 20 ± 25 vs 3.9 ± 13; oznacza napoje na tydzień 12 ± 13 vs 3.5 ± 3.9).

Wpływ haloperidolu na wartość θ (różnica wartości między sesjami leku i placebo) nie był związany z wiekiem, masą ciała, szacowanym IQ, wpływem leku na ogólny nastrój lub czujność Oceny VAS, wpływem leku na sedację lub skalą dysfonii ARCI, lub wpływ leku na ogólną funkcję psychomotoryczną (wynik LDST; wszystkie P> .1). Nie stwierdzono również istotnej zależności pomiędzy wpływem narkotyku na wartość θ a liczbą wypijanych napojów alkoholowych lub wypalanych papierosów w przeciętnym tygodniu (ρ Spearmana <0.25, P> .1). Osoby, które miały / nie miały (n = 10 vs n = 18) (Tabela 1) uczestniczący w jakimkolwiek rekreacyjnym używaniu narkotyków innym niż alkohol lub tytoń podczas ostatnich miesięcy 12 nie różnił się pod wpływem haloperidolu na wartość θ (niezależne próbki t test P> .1).

Subiektywne i ogólne działanie leków psychomotorycznych

Powyższych ustaleń nie można wyjaśnić ogólnymi skutkami leczenia farmakologicznego. Ogólnie rzecz biorąc, haloperidol nie miał znaczącego wpływu na ocenę nastroju, wpływu lub potencjalnych skutków ubocznych VAS (skala 16, wszystkie P> .1) (szczegóły patrz Dodatkowa tabela 1). Nie stwierdzono również wpływu haloperidolu na wynik podskali ARCI (euforia MBG, sedacja PCAG, zaburzenia dysforyczne i psychotomimetyczne LSD, skale efektów stymulujących podobne do BG i A, wszystkie P> .1) lub sercowo-naczyniowych (ciśnienie krwi i tętno, P> .1). Nie było wpływu leczenia farmakologicznego na oceny uczestników, czy wierzyli, że byli na sesji lekowej lub placebo (P> .1). Wreszcie haloperidol nie wpływał na ogólną funkcję psychomotoryczną, co wskazywało na wyniki LDST (P> .1).

Wpływ leku na uczenie się

Na koniec zbadaliśmy hipotezę, że obserwowany wpływ haloperidolu może wynikać z różnic w uczeniu się między sesjami leku i placebo. Nie znaleźliśmy wpływu haloperidolu na liczbę prób wymaganych do osiągnięcia wydajności kryterium w pierwszej fazie zadania (P> .1). Średnie oceny uczestników dotyczące „wiedzy o szoku” dla bodźców CS + i CS- (oceny VAS od szansy na wstrząs [+300] do braku szansy na wstrząs [-300]) zostały wprowadzone do modelu powtarzanych pomiarów z badanych czynniki leku (haloperidol vs placebo) i typ CS (CS + vs CS-), ujawniając istotny efekt główny typu CS (F1,27= 74.56, ƞ p 2= 0.734, P<.001; średnia [± SEM] ocena bodźców CS + 146 ± 18.2, średnia ocena bodźców CS-150 ± 19.1), ale brak wpływu leczenia farmakologicznego (P> .1) lub interakcja typu lek * CS (P> .1) na temat wyraźnej wiedzy o stowarzyszeniach MES. Gdy do modelu dodano grupę podejście vs unikanie jako czynnik między-podmiotowy, nie było różnicy między grupami pod względem wpływu leku na ocenę wiedzy o szoku (grupa lek *, P> .1), lub efekt działania leku w zależności od typu kortykosteroidu (lek * typ CS * grupa, P=.09).

Dyskusja

Zbadaliśmy, w jaki sposób możliwość doświadczania intensywnego bodźca sensorycznego (MES) wpłynęła na zachowanie podczas prostego zadania podejmowania decyzji ekonomicznych, a następnie, jak ten behawioralny wskaźnik poszukiwania czucia wpłynął na antagonistę receptora dopaminy D2, haloperidol. Nawiasem mówiąc, u niektórych uczestników wybór bodźców związanych z intensywną stymulacją dotykową zachodził niezawodnie, nawet jeśli wybór ten wiązał się z poświęceniem zysku pieniężnego. To odkrycie jest zgodne z tym, że intensywna stymulacja sensoryczna jest uważana za apetyczną u tych osób. Na poparcie tej interpretacji uczestnicy, którzy wybrali większą część bodźców związanych z MES, mieli wyższą samoocenę wyników wyszukiwania odczuć, zwiększyli oceny „bycia” tych bodźców po wprowadzeniu MES i przypisali dodatnią wartość ekonomiczną do możliwość otrzymania dodatkowej stymulacji sensorycznej w dobrze dopasowanym modelu obliczeniowym wykonywania zadań.

Co ważne, istniała bardzo istotna zależność między preferencją dla intensywnego bodźca sensorycznego a wyborem RT, zgodnie z poglądem, że MES ma znaczenie motywacyjne dla uczestników. W obu próbach uczestnicy, którzy wybrali większą część bodźców związanych z MES, wykazywali względne przyspieszenie swoich odpowiedzi przy wyborze tych bodźców, z odwrotnym skutkiem obserwowanym u ludzi, którzy mieli tendencję do ich unikania. W połączeniu z wcześniejszymi obserwacjami, że jednostki generalnie wykazują przyspieszony czas odpowiedzi na bodźce apetyczne, ale są wolniejsze w zbliżaniu się do bodźców awersyjnych (Crockett i in., 2009; Wright i in., 2012), sugeruje to, że możliwość intensywnej stymulacji sensorycznej wpłynęła na wybór uczestników poprzez mechanizm podobny do podejścia unikania.

Krytycznie, efekt ten nie był widoczny pod wpływem antagonisty receptora D2. Było to spowodowane selektywnym zmniejszeniem wartości ekonomicznej przypisanej do otrzymania intensywnego bodźca czuciowego u uczestników, którzy wykazywali zmniejszone względne RT w kierunku (lub wyświetlanych reakcji na) MES w warunkach placebo (behawioralnych poszukiwaczy wysokich odczuć).

Wyniki przedstawione tutaj są zgodne z szerszym tłem dowodów pochodzących zarówno od ludzi, jak i zwierząt, które wiążą poszukiwanie cech w celu zmiany neurotransmisji dopaminergicznej, szczególnie w regionach prążkowia (Hamidovic i in., 2009; Olsen and Winder, 2009; Shin i in., 2010; Gjedde i in., 2010; Norbury i in., 2013). Połączenie dowodów z badań przemieszczenia radioligandu genetycznego i PET sugeruje, że osoby wyższe w osobowości poszukującej doznań mogą mieć zarówno wyższy poziom endogennej dopaminy, jak i większą odpowiedź dopaminergiczną na sygnały nadchodzącej nagrody w prążkowiu (Riccardi i in., 2006; Gjedde i in., 2010; O'Sullivan i in., 2011). Według jednego z wpływowych modeli roli dopaminy w funkcji prążkowia (Frank, 2005), w stanie normalnym może to przyczyniać się do zwiększonego hamowania neuronów szlaku „NoGo” (hamowanie działania) poprzez zwiększoną stymulację hamujących receptorów postsynaptycznych D2. To z kolei skutkowałoby większym ogólnym odhamowaniem wzgórzowym lub tendencją „Go” (faworyzowaniem ekspresji akcji) u poszukiwaczy wysokiej wrażliwości, szczególnie w obecności wskazówek dotyczących nagrody.

Haloperidol jest cichym antagonistą receptora D2 (blokuje endogenną sygnalizację dopaminy przez receptory D2; Cosi i in., 2006), a uprzednio wykazano, że antagoniści D2 preferencyjnie wpływają na funkcję prążkowia (Kuroki i in., 1999; Honey i in., 2003). Dlatego możliwe jest, że w przypadku haloperidolu reakcje osób poszukujących wyższych odczuć mogą zostać znormalizowane (wzrost podobieństwa do osób poszukujących niższych odczuć) przez umożliwienie zwiększonej wydajności szlaku NoGo. To wyjaśniałoby nasze odkrycie selektywnego spadku reakcji apetycznych na intensywną stymulację sensoryczną u osób poszukujących wyższych doznań (grupa podejścia).

Nasze odkrycie znaczącego wpływu haloperidolu na wybór, przy braku jakiegokolwiek wpływu na uczenie się, jest zgodne z ostatnimi pracami sugerującymi, że antagoniści D2 mogą mieć silny wpływ na wybór bodźców przewidujących nagradzanie, pozostawiając naukę nienaruszoną (Eisenegger i in., 2014). Należy jednak zauważyć, że sugerowany powyżej mechanizm zakłada przeważnie postsynaptyczne działanie haloperidolu (Frank i O'Reilly, 2006). Pomimo naszej próby zapewnienia znaczącego wiązania receptorów postsynaptycznych przez zastosowanie większej dawki niż poprzednio cytowane badanie (gdzie uważano, że zaobserwowano mieszane efekty przed- i postsynaptyczne D2-ergiczne), nie możemy dostarczyć bezpośrednich dowodów na to. Ponadto wnioski dotyczące obszarów mózgu zaangażowanych w nasze odkrycia są spekulatywne i wymagałyby przetestowania w dalszej pracy, na przykład obejmującej obrazowanie funkcjonalne.

Prezentowane tutaj badania mają pewne ograniczenia. Po pierwsze, ponieważ zachowania poszukujące doznań w świecie rzeczywistym mogą przybierać wiele różnych form, może wydawać się zaskakujące, że użycie pojedynczego, dotykowego bodźca sensorycznego (MES) jest w stanie wystarczająco uchwycić zachowanie poszukujące doznań u wszystkich osób. Jednak nasze odkrycia są zgodne z wcześniejszym badaniem, w którym odnotowano różne profile odpowiedzi fizjologicznej na porażenie prądem u osób zgłaszających uczucia o niskiej i wysokiej samoocenie (De Pascalis i in., 2007). Nie staralibyśmy się twierdzić, że wydajność naszego zadania oddaje wszystkie osobowości poszukujące doznań, ponieważ jest to złożona wielowymiarowa cecha, ale może ona wpływać na operacyjne poszukiwania wrażeń-odczuć przynajmniej w podzbiorze osób poszukujących wysokiej wrażliwości , co pozwala nam sondować podstawowe mechanizmy neuronalne w laboratorium (np. z manipulacjami farmakologicznymi). W analogiczny sposób istnieją pewne dowody na to, że pozornie odmienne operacjonalizacje zwierzęce zachowania poszukującego doznań mogą dotknąć przynajmniej częściowo nakładających się obwodów nerwowych (np. Parkitna i in., 2013).

Co najważniejsze, w obu naszych badaniach stwierdzono, że wybór bodźców związanych z MES koreluje selektywnie z całkowitą samooceną wyników poszukiwań czuciowych, które badają wiele klas zachowań typu poszukiwania sensacji. Chociaż te relacje miały tylko umiarkowaną siłę, należy zauważyć, że wyniki te znajdują się na wyższym końcu zakresu tych, które zwykle występują między behawioralnymi i kwestionariuszowymi miarami zachowań impulsywnych (Helmers i in., 1995; Mitchell, 1999). Znaleźliśmy również dowody na większą konsumpcję substancji rekreacyjnych wśród osób, które przypisały pozytywną wartość sposobności do doświadczenia MES, wskazując, że wykonywanie zadań może odnosić się do rzeczywistego zaangażowania w zachowania poszukujące doznań.

Po drugie, ponieważ nasze odkrywanie leków opiera się na znacznym spadku wartości w jednej (wcześniej wyższej średniej wartości) podgrupie, alternatywnym wyjaśnieniem naszych ustaleń z badania 2 jest to, że reprezentuje to regresję do średniego efektu. Jednak wbrew tej interpretacji znaleźliśmy dowody rzetelności rzetelności wartości θ generowanych przez tych samych uczestników w wielu sesjach naszego nowego paradygmatu (Dodatkowa informacja).

Ponadto podgrupa dla badania 2 opiera się na indywidualnej różnicy we względnych wyborach RT, a nie na wartościach se jako takich (chociaż 2 są znacząco skorelowane). Wykorzystaliśmy również nasze oszacowanie efektu RT od drugiej lub trzeciej sesji testowej (sesja placebo) do uczestników grupy, strategii, która wcześniej była argumentowana, aby pomóc w zapobieganiu regresji do średnich efektów (Barnett i in., 2005). Podsumowując, twierdzimy, że te czynniki przemawiają przeciwko czysto trywialnemu wpływowi haloperidolu na wartość MES w podejściu lub w jednostkach poszukujących wysokiej wrażliwości.

Po trzecie, chociaż uważa się, że haloperidol jest selektywnym antagonistą receptora D2 (wiąże się on> 15 razy silniej z receptorami D2 niż z receptorami D1 w sklonowanych komórkach szczura i człowieka; Arnt i Skarsfeldt, 1998), wykazano również, że ma niewielkie powinowactwo do α-1 adrenoreceptor i receptor serotoniny 2A w pośmiertnym ludzkim mózgu (Richelson i Souder, 2000). Dlatego nie możemy być całkowicie pewni mechanizmu leżącego u podstaw naszych skutków działania leków. Jak uprzednio doniesiono, że haloperidol wywołuje wysokie poziomy zajętości receptora D2 w mózgu przy stosunkowo niskich dawkach doustnych (60-70% przy 3mg i 53-74% przy 2mg; Nordström i in., 1992; Kapur i in., 1997), jesteśmy przekonani, że dawka zastosowana w naszym badaniu (2.5mg) była wystarczająca do antagonizowania centralnych receptorów D2 u naszych uczestników. Innym potencjalnym ograniczeniem jest możliwość, że zaobserwowane efekty behawioralne wynikają z pewnego ogólnego efektu leczenia haloperidolem, na przykład zwiększonego negatywnego wpływu u niektórych uczestników. Jednak wpływ leku na wartość MES nie był związany z różnicami w nastroju, afektowaniu, uspokojeniu lub ocenach dysforii lub naszą miarą ogólnej funkcji psychomotorycznej między sesjami leku i placebo.

Podsumowując, wprowadzony tutaj nowy paradygmat zdaje się dotykać wymiaru gotowości do samodzielnego intensywnego i niezwykłego stymulowania zmysłów, wraz z towarzyszącym mu zachowaniem. Dla uczestników, którzy zdecydują się podejść, zamiast unikać tego rodzaju stymulacji, proponujemy, aby była ona wewnętrznie satysfakcjonująca i, podobnie jak w analogicznych wynikach z literatury zwierzęcej, ta reakcja apetytowa obejmuje układ dopaminowy receptora D2. Odkrycia te mogą pomóc w badaniu różnych psychopatologii, dla których bardziej ekstremalne wyniki poszukiwań doznań stanowią czynnik podatności.

Deklaracja odsetek

JPR jest konsultantem Cambridge Cognition i brał udział jako płatny mówca w radzie doradczej ds. Mediów w Lundbeck. Wszyscy inni autorzy nie mają interesu finansowego do ujawnienia.

Podziękowania

Praca ta była wspierana przez Wellcome Trust (nagroda 098282 dla MH) i brytyjską Radę Badań Medycznych.

Jest to artykuł Open Access rozpowszechniany na warunkach licencji Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), która pozwala na nieograniczone ponowne użycie, dystrybucję i reprodukcję na dowolnym nośniku, pod warunkiem, że oryginalna praca jest prawidłowo cytowana.

Referencje

    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Czy nowe leki przeciwpsychotyczne mają podobne właściwości farmakologiczne? Przegląd dowodów. Neuropsychopharmacology 18: 63– 101.

    1.  
    2. Ball SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Poszukiwanie doznań, nadużywanie substancji psychoaktywnych i psychopatologia u osób poszukujących leczenia i osób nadużywających kokainy w społeczności. J Consult 62: 1053– 1057.

    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Psychobiologia poszukiwania nowości i zachowania poszukiwania narkotyków. Behav Brain Res 77: 23– 43.

    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regresja do średniej: co to jest i jak sobie z tym poradzić. Int J Epidemiol 34: 215– 220.

    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Pieczęć JA

    (2009) Model HR / LR: kolejny dowód jako zwierzęcy model poszukiwania doznań. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145– 1154.

    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WE

    (1985) Współwystępowanie papierosów, alkoholu i kawy u zdrowych, żyjących w społeczności mężczyzn i kobiet. Psychol zdrowia 4: 323– 335.

    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Częściowe właściwości agonistyczne leków przeciwpsychotycznych SSR181507, aripiprazolu i bifeprunoksu na receptory dopaminy D2: aktywacja białka G i uwalnianie prolaktyny. Eur J Pharmacol 535: 135– 144.

    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Pogodzenie roli serotoniny w hamowaniu i awersji behawioralnej: ostre zubożenie tryptofanu znosi hamowanie karane u ludzi. J Neurosci 29: 11993– 11999.

    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neurotyzm-lęk, poszukiwanie impulsywności i autonomiczne reakcje na bodźce somatosensoryczne. Int J Psychophysiol 63: 16– 24.

    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Rola receptorów dopaminy D2 w uczeniu się o wzmocnieniu człowieka. Neuropsychopharmacology 39: 2366– 2375.

    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dynamiczna modulacja dopaminy w zwojach podstawy mózgu: neurokomputacyjny opis deficytów poznawczych w parkinsonizmie leczniczym i niemedycznym. J Cogn Neurosci 17: 51– 72.

    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Mechanistyczny opis funkcji dopaminy w prążkowiu w ludzkim poznaniu: badania psychofarmakologiczne z kabergoliną i haloperidolem. Behav Neurosci 120: 497– 517.

    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Korelacja w kształcie odwróconego U między dostępnością receptora dopaminy w prążkowiu a poszukiwaniem czucia. Proc Natl Acad Sci 107: 3870– 3875.

    1.  
    2. Szary JM
    3. Wilson MA

    (2007) Szczegółowa analiza wiarygodności i trafności skali poszukiwania sensacji w próbce w Wielkiej Brytanii. Personal Individ Differ 42: 641– 651.

    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Ocena zmienności genetycznej receptora dopaminy D2 w odniesieniu do hamowania behawioralnego i poszukiwania impulsywności / doznań: badanie eksploracyjne z d-amfetaminą u zdrowych uczestników. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374– 383.

    1.  
    2. Hełmy KF
    3. Młody SN
    4. Pihl RO

    (1995) Ocena miar impulsywności u zdrowych ochotników płci męskiej. Personal Individ Differ 19: 927– 935.

    1.  
    2. Honey GD
    3. Ssać J
    4. Zelaya F
    5. Długi C
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. SCR Williamsa
    11. Brown J
    12. Bullmore ET

    (2003) Wpływ leku dopaminergicznego na łączność fizjologiczną w ludzkim układzie korowo-prążkowato-wzgórzowym. Mózg 126: 1767– 1781.

    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Obwód nagrody dopaminy: dwa systemy projekcji od brzusznego śródmózgowia do kompleksu jądra półleżącego - guzka węchowego. Brain Res Rev 56: 27– 78.

    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Endofenotypy behawioralne uzależnienia od narkotyków: etiologiczne spostrzeżenia z badań neuroobrazowych. Neuropharmacology 76, część B: 487– 497.

    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) Zależność między zajętością receptora D2 a stężeniami w osoczu po doustnym haloperidolu w małej dawce: badanie PET. Psychofarmakologia (Berl) 131: 148– 152.

    1.  
    2. Król KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Współwystępowanie zachowań związanych z ryzykiem seksualnym i zażywaniem substancji w nowo powstałej dorosłości: dowody na powiązania na poziomie państwa i cechy. Nałóg 107: 1288– 1296.

    1.  
    2. Koopmans JR
    3. DI Boomsma
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) Wielowymiarowa analiza genetyczna poszukiwania doznań. Behav Genet 25: 349– 356.

    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Wpływ leków przeciwpsychotycznych na pozakomórkowe poziomy dopaminy w przyśrodkowej korze przedczołowej szczura i jądrze półleżącym. J Pharmacol Exp Ther 288: 774– 781.

    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Różnice w wielkiej piątce cech osobowości między alkoholistami a osobami nadużywającymi wielu narkotyków: implikacje dla leczenia w społeczności terapeutycznej. Int J Ment Health Addict 11: 682– 692.

    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Szary FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J. jot
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Psychomotoryczne i poznawcze efekty pojedynczej dawki doustnej talnetantu (SB223412) u zdrowych ochotników w porównaniu z placebo lub haloperidolem. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73– 82.

    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasiński DR

    (1971) Fizjologiczne, subiektywne i behawioralne skutki działania amfetaminy, metamfetaminy, efedryny, fenmetrazyny i metylofenidatu u człowieka. Clin Pharmacol Ther 12: 245– 258.

    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korcziński ED
    9. McKay G

    (1989) Zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki haloperidolu i zmniejszonego haloperidolu. J Clin Psychopharmacol 9: 98– 104.

    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Miary impulsywności u palaczy papierosów i niepalących. Psychofarmakologia (Berl) 146: 455– 464.

    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Dopamina moduluje podejmowanie ryzyka jako funkcję cechy bazującej na poszukiwaniu sensacji. J Neurosci 33: 12982– 12986.

    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) Przebieg czasowy zajętości D2-receptora dopaminy badany za pomocą PET po pojedynczych doustnych dawkach haloperidolu. Psychofarmakologia (Berl) 106: 433– 438.

    1.  
    2. Olsen CM
    3. Nawijarka DG

    (2009) Poszukiwanie odczuć operacyjnych angażuje podobne substraty neuronalne do poszukiwania leków operantowych u myszy C57. Neuropsychopharmacology 34: 1685– 1694.

    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Wywołane przez cue prąŜkowe uwalnianie dopaminy w zachowaniach impulsywno-kompulsyjnych związanych z chorobą Parkinsona. Mózg 134: 969– 978.

    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Zachowania poszukujące nowości i eskalacja picia alkoholu po abstynencji u myszy są kontrolowane przez metabotropowy receptor glutaminianu 5 na neuronach wyrażających receptory dopaminy D1. Biol Psychiatry 73: 263– 270.

    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Kondycjonowanie instrumentalne. W: Nauka o zwierzętach i poznanie: wprowadzenie. 2nd edycja. Hove, East Sussex: Psychologia Prasa.

    1.  
    2. Perry JL
    3. Joseph JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Kora przedczołowa i podatność na nadużywanie narkotyków: przekład na zapobieganie i interwencje terapeutyczne. Brain Res Rev 65: 124– 149.

    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Porównanie skorelowanych, ale nie pokrywających się korelacji. Metody psycholowe 1: 178– 183.

    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Funkcje psychomotoryczne, poznawcze, pozapiramidowe i afektywne zdrowych ochotników podczas leczenia atypowym (amisulprydem) i klasycznym (haloperidol) lekiem przeciwpsychotycznym. J Clin Psychopharmacol 19: 209– 221.

    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Różnice płci w indukowanym amfetaminą przemieszczeniu [18F] Fallyprydu w regionach prążkowia i ekstrastriatalnych: badanie PET. Am J Psychiatry 163: 1639– 1641.

    1.  
    2. Richelson E.
    3. Souder T

    (2000) Wiązanie leków przeciwpsychotycznych z receptorami ludzkiego mózgu: nacisk na związki nowej generacji. Life Sci 68: 29– 39.

    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) Rola dopaminy śródmózgowia w aktywacji: komentarz do Berridge (2006). Psychofarmakologia (Berl) 191: 433– 437.

    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) Przegląd behawioralnych i biologicznych korelatów poszukiwania wrażeń. J Res Personal 38: 256– 279.

    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Podawanie amfetaminy do prążkowia brzusznego ułatwia interakcję behawioralną z nieuwarunkowanymi sygnałami wzrokowymi u szczurów. PLoS ONE 5: e8741.

    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Skala oceny hedonicznego tonu skali przyjemności Snaitha-Hamiltona. Br J Psychiatry 167: 99– 103.

    1.  
    2. Spielberger CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Spis stanów lęku-stanu: podręcznik do formularza X. Palo Alto, CA: Consulting Psychologists Press.

    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Czy należy uwzględniać cechy osobowości podczas rafinacji programów leczenia nadużywania substancji? Drug Alcohol Rev 26: 17– 23.

    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Testy do porównywania elementów macierzy korelacji. Psychol Bull 87: 245– 251.

    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. DI Boomsma

    (2006) Analiza genetyczna poszukiwania doznań za pomocą rozszerzonej konstrukcji bliźniaczej. Behav Genet 36: 229– 237.

    1.  
    2. Terracciano A i in.

    (2011) Metaanaliza badań asocjacyjnych całego genomu identyfikuje wspólne warianty w CTNNA2 związane z poszukiwaniem podniecenia. Przełóż Psychiatrię 1: e49.

    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) Test zastępowania cyfr literowych. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998– 1009.

    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Model pięciu czynników i impulsywność: wykorzystanie strukturalnego modelu osobowości do zrozumienia impulsywności. Personal Individ Differ 30: 669– 689.

    1.  
    2. Winstanley CA.

    (2011) Użyteczność szczurzych modeli impulsywności w opracowywaniu farmakoterapii zaburzeń kontroli impulsów. Br J Pharmacol 164: 1301– 1321.

    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Procesy podejścia do unikania przyczyniają się do dysocjacyjnego wpływu ryzyka i straty na wybór. J Neurosci 32: 7009– 7020.

    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) Antagonista D2 zwiększa satysfakcjonujące i pierwotne efekty epizodu hazardu u patologicznych hazardzistów. Neuropsychopharmacology 32: 1678– 1686.

    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) Psychofizjologia poszukiwania wrażeń. J Pers 58: 313– 345.

    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Wyrażenia behawioralne i biospołeczne podstawy poszukiwania doznań. Cambridge University Press.

Zobacz streszczenie