Dopaminy i wzloty w podatności na uzależnienia: model neurorozwojowy (2014)

PMCID: PMC4041845

NIHMSID: NIHMS585222

Marco LeytonDr1,2,3,4,* i Paul VezinaDr5,6

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Trends Pharmacol Sci

Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Abstrakcyjny

Uzależnienia są często zapowiadane przez problemy w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Dla wielu osób zaczyna się od wczesnego wyrażania impulsywnego podejmowania ryzyka, towarzyskiej towarzyskości i zachowań opozycyjnych. Proponujemy tutaj, że te wczesne różnorodne przejawy odzwierciedlają zwiększoną zdolność emocjonalnie istotnych bodźców do aktywowania ścieżek dopaminy, które sprzyjają podejściu behawioralnemu. Jeśli zapoczątkowane zostanie zażywanie substancji, ta zagrożona młodzież może również rozwinąć zwiększoną odpowiedź na sygnały sparowane lekami. Poprzez uwarunkowania i uwrażliwienie wywołane lekami, efekty te wzmacniają się i kumulują, prowadząc do reakcji, które wykraczają poza reakcje wywoływane przez inne nagrody. Jednocześnie sygnały nie związane z lekiem wiążą się ze stosunkowo niższym uwalnianiem dopaminy, co dodatkowo podkreśla różnicę między nagrodami za leki i nagrody inne niż lekowe. Łącznie te wzmacniające i hamujące procesy kierują wcześniej istniejącą podatność na nieproporcjonalną troskę o narkotyki i bodźce związane z narkotykami. Omówiono implikacje zapobiegania i leczenia.

Słowa kluczowe: Nadużywanie narkotyków, nadużywanie alkoholu, nagroda, uwarunkowania, uczulenie, zachęta, eksternalizacja, allostaza

Integracyjny model neurorozwojowy zaburzeń używania substancji

Uzależnienie od narkotyków jest najbardziej rozpowszechnionym zaburzeniem neuropsychiatrycznym dotykającym dzisiejsze społeczeństwo. Koszty społeczne, medyczne i ekonomiczne są ogromne, a zażywanie narkotyków przyczynia się do 12% zgonów na całym świecie [] i sam rząd Stanów Zjednoczonych kosztuje 400 miliardów dolarów rocznie [-].

Ponieważ tylko niewielka liczba osób, które próbują nadużyć, rozwija zaburzenie używania substancji (SUD), próbowano zidentyfikować predysponujące cechy neurobiologiczne. Jedną z długich rozważanych hipotez jest to, że zwiększona podatność odzwierciedla istniejące wcześniej zaburzenia w mezolimbicznym układzie dopaminowym []. Nadal jednak dyskutuje się, czy to zaburzenie ostatecznie wyraża się jako spadek aktywności dopaminy, jak w przypadku modeli z niedoborem przeciwnika i nagrody [-], lub wzmożona aktywność dopaminy, jak w modelach uczulenia motywacyjnego [-]. Obecny model neurorozwojowy integruje każdą z tych funkcji. Rozpoznaje rolę zarówno hipo-, jak i hiperaktywności w mezolimbicznych układach dopaminowych i określa, w jaki sposób każdy może stać się szczególnie wyraźny u osób zagrożonych.

Jak podsumowano poniżej, zbieżne dowody z badań u młodzieży, młodych dorosłych i zwierząt laboratoryjnych sugerują, że młodzież wykazująca zwiększone reakcje dopaminowe na emocjonalnie intensywne bodźce jest bardziej podatna na angażowanie się w szeroki zakres impulsywnych, poszukujących nagrody zachowań. Chociaż te zachowania mogą początkowo dotyczyć różnych bodźców nielekowych, inicjacja zażywania narkotyków kieruje podwyższoną reaktywnością dopaminy w kierunku sygnałów związanych z lekiem, co prowadzi do uwarunkowania lekowego i uczulenia. Efekty te dodatkowo wzmacniają reakcje dopaminy w mózgu na leki i sygnały sparowane lekami, tym samym zwiększając koncentrację uwagi osób z grupy ryzyka na tych bodźcach i uzyskując lek. Ponieważ bodźce sparowane z innymi lekami jednocześnie wiążą się z relatywnie niższymi odpowiedziami dopaminowymi, ogólnym wynikiem jest zawężony repertuar behawioralny, ustawiający scenę dla coraz częstszego przyjmowania narkotyków i SUD.

Ten model stanowi odejście od jednoczynnikowych teorii nadużywania narkotyków (Tabela 1). Poprzez włączenie aktywacji hipo- i hiper-dopaminy oraz połączenie tego z możliwymi do zidentyfikowania czynnikami predysponującymi, obecny model neurorozwojowy zapewnia bardziej kompleksowe rozliczenie procesu uzależnienia. Proponujemy także, aby lepiej informować o rozwoju bardziej skutecznych strategii terapeutycznych.

Tabela 1   

Porównanie modeli niedoboru nagrody i motywacji do motywacji wrażliwości na proponowany tutaj model integracyjny

Zwiększone impulsywne poszukiwanie nagrody i reakcja na dopaminę przed zażywaniem narkotyków

Niedawne serie badań adopcyjnych, bliźniaczych i podłużnych potwierdziły uderzająco spójny wniosek: wiele SUD odzwierciedla wynik trajektorii „eksternalizacyjnej” charakteryzującej się ryzykownym poszukiwaniem emocji, towarzyskością społeczną i tendencjami opozycyjnymi w dzieciństwie i okresie dojrzewania [-]. Uważa się, że podstawowe procesy leżące u podstaw tych predyspozycji obejmują, odpowiednio, nad- i niewystarczającą wrażliwość na sygnały związane z nagrodami i karami [-]. Na przykład młodzież z wysokimi cechami zewnętrznymi dokonuje ryzykownych wyborów, preferując nagrody o wysokiej częstotliwości, nawet gdy straty są wyższe [-].

Zaznaczone indywidualne różnice w używaniu substancji obserwuje się również u zwierząt laboratoryjnych i nie wszystkie łatwo rozwijają zachowania związane z samopodawaniem leków []. Jednym z najlepiej opisanych predyktorów podatności na samodzielne administrowanie lekami jest większa tendencja do odkrywania nowych środowisk [-]. Wśród tych zwierząt, które nabywają samodzielne podawanie leku, tylko podzbiór przejdzie do kompulsywnego użycia, jak określa się to w gotowości do większej pracy na ten narkotyk, przetrwania awersyjnych wydarzeń w celu uzyskania go i utrzymywania się w poszukiwaniu narkotyków przez znacznie dłuższy czas niż przeciętnie [-]. Te „kompulsywne” szczury używające narkotyków wyróżniają się wysoką preferencją nowości i formami impulsywności, takimi jak przedwczesne reagowanie na sygnały [].

Cechy behawioralne, które przewidują zachowania związane z zażywaniem narkotyków, różnią się wraz z tendencją do angażowania się w inne bodźce nagradzające i indywidualne różnice w reakcji komórek dopaminowych. U szczurów wysokie wypalanie komórek dopaminowych w punkcie wyjściowym i uwalnianie w odpowiedzi na różne wyzwania przewidują większe odkrycie nowości [,], większe żywienie cukrem [,], bardziej motywujące uczenie się [] i szybsze nabywanie samopodawania leków [,,-]. Dowody to coś więcej niż tylko korelacja. Agoniści dopaminy zwiększają przedwczesne reakcje podczas testów impulsywności i szeroki zakres zależnych od sytuacji zachowań poszukujących nagrody, w tym poszukiwanie narkotyków (Box 1).

Box 1

Dopamina i nagroda

Badania na zwierzętach wskazują, że dopamina wpływa na ryzykowne, poszukujące nagrody zachowania. Różne komponenty tych zachowań mogą być anatomicznie rozdzielone. Najlepiej zbadana jest chęć podejścia i podtrzymywania wysiłków w celu uzyskania nagrody, zachowań, na które ściśle wpływa transmisja dopaminy w brzusznym prążkowiu, ciele migdałowatym i przednim zakręcie obręczy [-,-]. Dopamina wpływa również na tendencję do przedwczesnej odpowiedzi na sygnały nagrody [], odzwierciedlając efekty w prążkowiu [], chęć tolerowania opóźnienia dla większej nagrody, odzwierciedlającej efekty w ciele migdałowatym i korze oczodołowo-czołowej [-,], oraz zaangażowanie wykonawcze w kontrolę zadania, odzwierciedlające efekty w korze oczodołowo-czołowej []. Waga dowodów sugeruje, że dopamina nie jest ściśle związana z przyjemnością [,].

U ludzi również indywidualne różnice w zachowaniach eksternalizacyjnych mogą być związane z różnicami w reakcji na dopaminę. U młodych zdrowych osób dorosłych większa wrażliwość na dopaminę prążkowia zmienia się wraz z poszukiwaniem nowości [-] i inne cechy związane z impulsywnością [-]. W badaniach fMRI zaobserwowano podobne wyniki. Im większa odpowiedź prążkowia na nagrodę pieniężną, tym większa tendencja do ryzykownych zachowań [-]. Im większa odpowiedź prążkowia na pieniężne oczekiwanie nagrody, tym wyższe wyniki pozytywnej odpowiedzi afektywnej []. Im większa odpowiedź prążkowia na sygnały połączone z obrazami erotycznymi, tym bardziej prawdopodobne, że te wskazówki zostaną wybrane dwa miesiące później []. A im większa jest odpowiedź prążkowia na obrazy jedzenia i seksu, tym większy przyrost masy ciała i aktywność seksualna w trakcie obserwacji sześć miesięcy później [].

Uważa się, że powyższe skojarzenia u ludzi odzwierciedlają skutki przyczynowe, ponieważ manipulowanie transmisją dopaminy zmienia wiele z tych samych procesów [-]. Obniżone przenoszenie dopaminy zakłóca łączność funkcjonalną kortykostriatalną [], regulacja odgórna kory mózgowej i zdolność wskazówek związanych z nagrodami do aktywacji prążkowia [-]. Te efekty neurofizjologiczne są związane ze zmniejszoną tendencją behawioralną do preferencyjnej odpowiedzi na nagrody [-] oraz zmniejszona chęć podtrzymania wysiłków na rzecz uzyskania nagród, w tym alkoholu [], tytoń [] i pieniądze []. Podwyższona funkcja dopaminy, w porównaniu, zwiększa zdolność wskazówek związanych z nagrodami do kierowania wyborami behawioralnymi [], zmniejsza zdolność do rozróżniania nagród o wysokiej i niskiej wartości [] i wywołuje bardziej strome dyskontowanie czasowe, formę impulsywności definiowanej przez preferencję dla natychmiastowo dostępnych małych nagród w większych, bardziej odległych []]. W populacjach klinicznych pacjenci ze schizofrenią - uważani za chorobę hiper dopaminową - mają bardzo wysokie wskaźniki problemów z używaniem substancji [] podczas gdy osoby cierpiące na chorobę Parkinsona wykazują, jeśli w ogóle, obniżone wskaźniki nadużywania substancji []. Istotnie, podawanie pacjentom z chorobą Parkinsona leków agonistycznych dopaminy może wywołać zespół dysregulacji charakteryzujący się różnymi problemami z kontrolą impulsów, w tym patologicznym hazardem, hiperseksualnością i nadużywaniem substancji [].

Aktywność hiper- i hipo-dopaminowa po rozpoczęciu zażywania narkotyków

Po rozpoczęciu zażywania narkotyków niektóre efekty mogą zostać uczulone; to znaczy, uprzednio nieskuteczne niskie dawki mogą teraz wywoływać odpowiedź, a wcześniej skuteczne dawki wywołują większe odpowiedzi. U zwierząt laboratoryjnych powtarzane schematy podawania leków mogą prowadzić do postępującego wzrostu aktywacji behawioralnej indukowanej lekami, większej gotowości do podtrzymania wysiłków na rzecz uzyskania nagrody lekowej i większego uwalniania dopaminy wywołanego lekami [-].

Warunki, które najprawdopodobniej wywołają uczulenie, przypominają wczesne schematy zażywania narkotyków u ludzi: wielokrotne narażenie na dawki umiarkowane do wysokich przyjmowane dniami w obecności tych samych bodźców środowiskowych. Gdy symulowano te warunki w badaniach na ludziach, wykazano uwrażliwienie wywołane lekami, w tym większe uwalnianie dopaminy wywołane lekami i większe efekty energetyzujące [-]. To zauważyło, nawet w tych warunkach, nie wszyscy badani wykazują zwiększone odpowiedzi. U szczurów uczulenie jest bardziej prawdopodobne w tych, które wykazują wysoką reaktywność na nowe środowiska [,]. U ludzi uczulenie na dopaminę było większe u osób z wysokimi wynikami poszukiwania nowości [].

Powtarzane podawanie leku może również prowadzić do efektów warunkowych; to znaczy, bodźce środowiskowe powiązane z lekiem mogą wywołać wiele takich samych skutków jak sam lek, w tym aktywacja behawioralna, uwalnianie dopaminy i poszukiwanie nagrody [-]. Optymalne warunki do wytworzenia tych uwarunkowanych efektów są takie same jak w przypadku wywoływania uczulenia. Ponadto widoczne są również różnice indywidualne []. Wreszcie, wysoka nowość badająca szczury angażuje się bardziej aktywnie w sygnały kokainowe i jest bardziej podatna na wywołane przez sygnał przywrócenie poszukiwania narkotyków po procedurze wygaszania [].

Również u ludzi sygnały związane z używaniem narkotyków mogą wywołać wiele takich samych skutków jak leki, w tym zwiększone poszukiwanie nagrody [], warunkowe preferencje miejsca [-], większe uzależnienie od narkotyków wywołane lekami [] i aktywacja szlaku dopaminy [-]. Indywidualne różnice w dopamie indukowanej przez cue [] i odpowiedzi na pragnienia są widoczne [], a niektóre dowody sugerują, że może to odzwierciedlać cechę [].

Efekty wywołane wskazówką wydają się być szczególnie widoczne u osób narażonych na uzależnienia. U osób pijących w dużych ilościach z ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem alkoholu sygnały związane z alkoholem indukują podwyższony sygnał elektroencefalogramu (EEG) P300, wskaźnik motywacji salience []. W badaniach fMRI młodzież o wysokim stopniu eksternalizacji wykazuje większą odpowiedź na powiadomienie o nagrodzie pieniężnej niż osoby kontrolne w prążkowiu brzusznym []. Podobnie, w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, osobnicy z historią zaburzeń używania alkoholu w rodzinie wykazują większą odpowiedź na sygnały związane z alkoholem w jądrze półleżącym i innych aspektach obwodu mezokortykolimbicznego [-]. Rzeczywiście, w dużym badaniu osób pijących w dużych ilościach (n = 326), im większe nasilenie problemów związanych z używaniem alkoholu, tym większa aktywacja prążkowia wywoływana przez alkohol [-]. Wreszcie, intrygujące wstępne dane sugerują, że subfarmakologiczny smak piwa prowadzi do znacznych odpowiedzi dopaminowych prążkowia u uczestników z historią zaburzeń związanych z używaniem alkoholu w rodzinie, ale nie u osób pijących o niskim ryzyku [].

Obecność vs. brak wskazówek i kontekstów związanych z narkotykami może modyfikować gotowość do reagowania na inne zdarzenia [,-]. Jeśli naturalna nagroda zostanie przedstawiona w miejscu uprzednio powiązanym z lekiem, zwierzę będzie wykazywać ożywione zaangażowanie w tę naturalną nagrodę [,]. Jeśli, bardziej typowo, wskazówki dotyczące leków są przedstawiane w związku z możliwością otrzymania narkotyku, sprzyja się zachowaniom związanym z poszukiwaniem narkotyków [,,]; jeśli lek jest podawany, ekspresja dopaminy [] i uczulenie behawioralne jest włączone [-]. Odwrotnie, sygnały wyraźnie połączone z brakiem nagrody za leki mogą mieć silne działanie hamujące, aktywnie zmniejszając uwalnianie dopaminy [], aktywacja behawioralna [,-,-] oraz przyjmowanie i przywracanie narkotyków [-].

Skutki bodźców wyraźnie sparowanych z brakiem nagrody za leki są słabiej badane u ludzi. Jednak ostatnie dowody sugerują, że mogą być zaangażowane procesy hamujące. Na przykład, gdy nie zależnym palaczom podawano wskazówki dotyczące papierosów, wyniki głodu alkoholu znacznie wzrosły powyżej wartości wyjściowych; prezentacja sygnałów wyraźnie sparowanych z brakiem papierosów, dla porównania, znacząco zmniejszyła głód poniżej linii podstawowej []. Dowody na te zmniejszone efekty można również zaobserwować w mózgu. Osoby z grupy wysokiego ryzyka, które rozpoczęły stosowanie substancji, wykazują mniejsze odpowiedzi EEG P300 na pozytywne sygnały niezwiązane z substancją, takie jak erotyka niż sygnały związane z lekiem []. Badania fMRI potwierdzają ten sam wniosek: w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy ryzyka, osoby z grupy ryzyka wykazują mniejsze odpowiedzi prążkowia-limbiczne na różne sygnały o niskiej zawartości substancji nie będących lekami, być może szczególnie te o niskim bezpośrednim występowaniu [-; cf, ].

Obecność vs. brak sygnałów związanych z lekiem może również wpływać na gotowość komórek dopaminowych do reagowania u ludzi. Na przykład, gdy nie zależni użytkownicy narkotyków pobudzających przyjmują kokainę w obecności sygnałów związanych z lekiem (zanurzeni w znanym mikrośrodowisku przygotowania i wdychania proszku kokainowego) [], im dłuższa historia używania narkotyków pobudzających, tym większa indukowana lekami odpowiedź dopaminowa prążkowia. Dla porównania, u niezaleŜnych uŜytkowników stymulantów testowanych przy braku bodźców związanych z lekiem, większa historia Ŝycia substancji była związana z mniejszymi odpowiedziami dopaminowymi wywołanymi lekami prozapalnymi [] (Rysunek 1). Jedną z interpretacji tych wyników jest to, że brak sygnałów związanych z lekiem tłumi reaktywność komórek dopaminy (Rysunek 2).

Rysunek 1   

Obecność lub brak sygnałów leków w różny sposób reguluje uwalnianie dopaminy indukowane lekami w funkcji historii używania narkotyków przez całe życie
Rysunek 2   

Model aktywacji dopaminy i efektów behawioralnych w uzależnieniach

Łącznie powyższe badania sugerują, że niska transmisja dopaminy przy braku sygnałów związanych z lekiem może wynikać z dwóch procesów. Pierwszy to proces bierny, w którym transmisja dopaminy jest niska w porównaniu z reakcjami obserwowanymi, gdy obecne są sygnały leków. Drugi to proces aktywny, odzwierciedlający uwarunkowane hamowanie (Box 2). Co więcej, te nielekowe sygnały mogą nie tylko zapoczątkować okres niskiej aktywności dopaminy i motywacji, ale ich brak atrakcyjności nie może konkurować z pociąganiem za sobą parujących sygnałów. Efekty te mogą mieć również wpływ na zachowanie podczas wycofywania, a podwyższona podatność na poszukiwanie i używanie narkotyków w czasie odstawiania narkotyków może dobrze odzwierciedlać te same procesy. Tak jak państwa deprywacji mogą zwiększyć wartość motywacyjną naturalnych wskazówek dotyczących nagród, takich jak żywność [], przekonujące dowody sugerują, że poszukiwanie narkotyków obserwowane podczas odstawienia narkotyku może również odzwierciedlać zwiększoną motywację do bodźców, a nie unikanie wycofania leku [-]. Tak więc zażywanie narkotyków podczas wycofywania może odzwierciedlać elementy pozytywnych, a nie negatywnych procesów wzmacniania. W ten sposób sygnały niezwiązane z lekiem mogą mieć kluczowe znaczenie dla rozwoju dwóch nadrzędnych cech SUD: stopniowego zawężania zainteresowań w kierunku sygnałów związanych z narkotykami i przyjmowania narkotyków oraz zmniejszonego zainteresowania dążeniem do celów niezwiązanych z lekiem, niezbędnych do rozwoju.

Box 2

Wskazówki i nagroda za środowisko

Wyobraź sobie, że maszerujesz po stromym wzgórzu. Jeśli przeszłe doświadczenia nauczyły cię, że kusząca nagroda jest na szczycie, twoja motywacja do kontynuacji będzie wysoka, a wskazówki wskazujące, że nadchodzi nagroda, zwiększą i utrzymają twój napęd. Te stany motywacyjne są ściśle związane ze zmianami w transmisji dopaminy; to znaczy, konteksty związane z nagrodami zwiększają gotowość komórek dopaminowych do rozerwania ognia w odpowiedzi na dyskretne sparowane sygnały [,,]. Dla porównania, środowiska jawnie sparowane z brakiem nagrody mogą uzyskać właściwości kondycjonowanego inhibitora [] oraz zdolność do aktywnego hamowania gotowości dopaminy i zdolności do reagowania na sygnały związane z nagrodami i nagrodami [,]. Łącznie ta kombinacja efektów wywołuje silne preferencje dla środowisk i sygnałów sparowanych z narkotykami, odwracając uwagę od działań i wydarzeń niezwiązanych z narkotykami.

Dwa bardzo niedawne badania sugerują, że osoby z wysokim ryzykiem SUD mogą być szczególnie podatne na te efekty (Rysunek 3). Po pierwsze, wyraźnie zwiększoną odpowiedź na dopaminę obserwowano u osób żyjących z impulsywnymi substancjami przy podwyższonym ryzyku uzależnień, w porównaniu z użytkownikami niskiego ryzyka, gdy byli badani za pomocą obecnych środków odurzających (alkohol spożywany z widokiem, zapachem, smakiem i dotykiem napoju) []. Po drugie, w uderzającym kontraście, wyjątkowo niskie uwalnianie dopaminy zaobserwowano u impulsywnych użytkowników substancji przy podwyższonym ryzyku uzależnień, gdy byli oni badani bez obecności bodźców leczniczych (d- tabletki amfetaminowe ukryte w nieokreślonych kapsułkach żelowych) []. W obu tych badaniach różnice w grupie utrzymywały się po kontrolowaniu dożywotniego stosowania substancji. Rzeczywiście, u tych użytkowników wysokiego ryzyka reakcje dopaminowe przy braku sygnałów związanych z narkotykami były znacznie niższe niż te obserwowane u pacjentów niskiego ryzyka dopasowanych do osobistych historii używania narkotyków []. Takie obserwacje zwiększają prawdopodobieństwo, że w tych populacjach wysokiego ryzyka uwarunkowana kontrola nad odpowiedzią na nagrody rozwija się szybciej lub szerzej. Łącznie wyniki dokonane tutaj sugerują, że połączenie uwrażliwienia, uwarunkowania i indywidualnych różnic w podatności na te efekty może doprowadzić do skierowania zagrożonej młodzieży na coraz częstsze zażywanie narkotyków, przygotowując grunt pod SUD.

Rysunek 3   

Dopamina i rozwój zaburzeń związanych z zażywaniem substancji u osób wysoko eksternalizujących

Implikacje dla zapobiegania i leczenia

W przeciwieństwie do pojedynczego czynnika uzależnienia, który skupia się na hiper- lub hipo-mezolimbicznych aktywacjach dopaminy, zaproponowany tutaj model integracyjny łączy obie cechy, zapewniając w ten sposób nowy neurobiologiczny punkt wyjścia dla strategii interwencji, w tym profilaktyki (Box 3). Ostatnie prace dają powód do optymizmu. Na przykład eksternalizacja młodzieży poddanej treningowi kontroli impulsów wykazuje mniej problemów z używaniem substancji podczas dwuletniej obserwacji [].

Box 3

Dopamina i zachowanie impulsywne

Związek między zachowaniami impulsywnymi, zwiększonym uwalnianiem dopaminy i większą podatnością na nadużywanie substancji może rozprzestrzeniać się między pokoleniami. Oprócz rozmnażania poprzez cechy dziedziczne, impulsywne gryzonie wykazują mniejszą opiekę matek [], co prowadzi do większej impulsywności, nagradza wrażliwość na cue, uwalnianie dopaminy i samopodawanie leku u potomstwa [-]. W środowisku naturalnym zwierzęta te mogą być bardziej narażone na kontakt ze zdarzeniami niepożądanymi. Te stresory indukują również uwalnianie dopaminy i mogą prowadzić do długotrwałego behawioralnego i dopaminergicznego uczulenia krzyżowego na narkotyki [-], dodatkowo pogarszając istniejące wcześniej tendencje. Te same skutki mogą występować także u ludzi. Rzeczywiście, dzieci dorastające w rodzinach charakteryzujących się eksternalizacją zachowań są narażone na podwyższone ryzyko stresu, traumy i zaniedbania, narażając je na jeszcze większe ryzyko SUD [].

Pozostaje spekulacją, czy opisane powyżej procesy (cechy eksternalizacyjne, naprzemienna funkcja hiper- i hipo-dopaminowa) są istotne po rozwinięciu się poważnego uzależnienia. Z jednej strony sygnały związane z lekiem konsekwentnie indukują aktywacje prążkowia u osób z obecnymi uzależnieniami, aktywacje te są większe niż obserwowane u zdrowych osób kontrolnych, a indywidualne różnice w wielkości odpowiedzi dopaminowych wywołanych przez sygnał lekowy korelują z pragnieniem []. W oparciu o te obserwacje proponujemy, aby przedwczesne było odrzucanie podwyższonej transmisji dopaminy jako celu leczenia.

Jednocześnie osoby z obecnymi SUD są konsekwentnie zgłaszane, że mają zmniejszone uwalnianie dopaminy z prążkowia, w porównaniu do zdrowych osób kontrolnych, w przypadku prowokacji amfetaminą []. Interesujące są dwa punkty. Po pierwsze, we wszystkich oprócz jednego z tych badań [], amfetamina była podawana bez obecności sygnałów związanych z lekiem (Box 4). Po drugie, nie wszyscy pacjenci z obecnymi SUD wykazują zmniejszone uwalnianie dopaminy wywołane przez amfetaminę, gdy testowano je w nieobecności bodźców sparowanych lekami. Ta zróżnicowana odpowiedź wydaje się mieć znaczenie kliniczne: w przybliżeniu 50% pacjentów, którzy wykazują normalną odpowiedź dopaminową w tych warunkach, również lepiej odpowiada na terapie behawioralne oparte na wzmocnieniu monetarnym, podnosząc intrygującą możliwość, że pacjenci, którzy mogą wyrazić odpowiedź dopaminową w brak sygnałów związanych z narkotykami jest również w stanie lepiej poznać nowe zachowania związane z nagrodami [-]. Nie jest jasne, czy niskie uwalnianie dopaminy obserwowane u innych pacjentów zależnych od substancji odzwierciedla brak wskazań związanych z lekiem, zróżnicowaną podatność na neurotoksyczne skutki rozległego nadużywania substancji, wcześniej istniejącą cechę, dopaminę D2 przed i po synaptycznym receptorze super -wrażliwość lub kombinacja tych czynników. Irrespective, Martinez i koledzy [] intrygująco zauważył, że osoby te mogą wyświetlać biomarker wskazujący, że lepiej skorzystałyby z terapii behawioralnych, gdyby były wcześniej leczone środkami zwiększającymi funkcję dopaminy presynaptycznej, takimi jak L-DOPA [].

Box 4

Dopamina i „uzależnienia behawioralne”

Dowody na zwiększoną odpowiedź dopaminową w obecności sygnałów związanych z uzależnieniem obserwowano konsekwentnie u osób z „uzależnieniami behawioralnymi”. W porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi, osoby z „uzależnieniami behawioralnymi” niezwiązanymi z substancjami (patologiczny hazard, zaburzenie odżywiania się) wykazują dowody przesadnej odpowiedzi dopaminowej prążkowia na jedzenie, nagrody pieniężne i nieskrywane tabletki amfetaminy [-; cf, ]. Im większe wywołane uwalnianie dopaminy, tym poważniejsze problemy kliniczne [,,-]. W tych populacjach nie odnotowano niskiego uwalniania dopaminy. Jednak literatura dotycząca patologicznego hazardu fMRI donosi zarówno o wzrostach, jak i spadkach aktywacji prążkowia, a te zróżnicowane odpowiedzi wydają się odzwierciedlać w znacznej części obecność vs. brak wyraźnych wskazówek związanych z hazardem [].

Opracowywane są również inne strategie leczenia oparte na dopaminy. Ligandy receptora dopaminowego D1 i D2 wykazały niewielką skuteczność, ale antagoniści receptora D3 wstępnie wykazali potencjał []. Inne podtypy receptorów (D4, D5) nie zostały jeszcze zbadane. Wreszcie, ponieważ uzależnieni wydają się doświadczać skoków dopaminy w odpowiedzi na sygnały i spadki leków, gdy nie ma sygnałów, modulatory dopaminy mogą zapewnić nowe leczenie zgodne z niniejszym modelem. Proponuje się, że związki te zmniejszą wzrost dopaminy, która przywraca poszukiwanie leków, nie negując całej transmisji dopaminy i powodując wszechobecną utratę zainteresowania [].

Uwagi końcowe

Obecny model łączy perspektywę neurorozwojową z dowodami, że obecność vs. brak sygnałów związanych z lekami może regulować reaktywność dopaminy, kierować procesami motywacyjnymi i wyznaczać etap dla coraz częstszego używania narkotyków i SUD. Ta zintegrowana perspektywa daje nadzieję na opracowanie strategii profilaktyki wczesnej interwencji i sugeruje, że owocnym kierunkiem dla nowych podejść farmakoterapeutycznych może być opracowanie związków, które sprzyjają podtrzymywaniu zainteresowania działaniami niezwiązanymi z lekami. Wzmocnienie atrakcyjności tych celów może pomóc tym, którzy mają SUD, w unikaniu sygnałów związanych z narkotykami i lepiej radzić sobie z sygnałami niezbędnymi do zdrowego życia.

â € <   

Najważniejsze

  1. Uzależnienia są często zapowiadane przez zachowania problemowe w dzieciństwie
  2. Podatność może odzwierciedlać zwiększoną reakcję dopaminy na istotne zdarzenia
  3. Leki przejmują reakcje dopaminowe, kierując zachowaniem preferencyjnie w kierunku leków
  4. Zdarzenia nielekowe stają się mniej istotne i mniej zdolne do aktywacji dopaminy
  5. Rozwijają się zawężone zainteresowania, przygotowując grunt pod częste zażywanie narkotyków i uzależnienia

Podziękowania

Przegląd ten był możliwy dzięki dotacjom z Canadian Institutes for Health Research (MOP-36429 i MOP-64426, ML) oraz National Institutes of Health (DA09397, PV).

Przypisy

 

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

 

Referencje

1. WHO Zarządzanie nadużyciami Susbtance: globalne obciążenie. 2013 http://www.who.int/substance_abuse/facts/global_burden/en/
2. Harwood H. Aktualizacja szacunków ekonomicznych kosztów nadużywania alkoholu w Stanach Zjednoczonych: szacunki, aktualizacja i dane. Departament Zdrowia i Opieki Społecznej USA, US Public Health Service, National Institutes of Health, National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism; Rockville, MD: 2000. Biuro Krajowej Polityki Kontroli Narkotyków. Ekonomiczne koszty nadużywania narkotyków w Stanach Zjednoczonych, 1992-1998. Biuro wykonawcze prezydenta; Waszyngton, DC: 2001.
3. Departament Sprawiedliwości Stanów Zjednoczonych Ekonomiczny wpływ nielegalnego używania narkotyków na społeczeństwo amerykańskie. 2011 Pobrane z http://www.justice.gov/ndic.
4. Piazza PV, et al. Aktywność dopaminergiczna jest zmniejszona w korze przedczołowej i zwiększa się w jądrze półleżącym szczurów predysponowanych do rozwoju samodzielnego podawania amfetaminy. Brain Res. 1991; 567: 169 – 174. [PubMed]
5. Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Nauka. 1997; 278: 52 – 58. [PubMed]
6. Blum K, et al. „Lubienie” i „pragnienie” związane z zespołem niedoboru nagrody (RDS): hipotetyczna reakcja różnicowa w obwodach nagradzania mózgu. Curr. Farmaceutyczny. Des. 2012; 18: 113 – 118. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
7. Robinson TE, Berridge KC. Teoria uzależnienia od zachęt motywacyjnych: niektóre aktualne problemy. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008; 363: 3137 – 3146. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
8. Vezina P. Sensytyzacja reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia i samodzielne podawanie leków stymulujących psychomotorykę. Neurosci. Biobehav. Rev, 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]
9. Conrod PJ, et al. Walidacja systemu klasyfikowania kobiet nadużywających substancji na podstawie osobowości i motywacyjnych czynników ryzyka nadużywania substancji. Psychol. Nałogowiec. Behav. 2000; 14: 243 – 256. [PubMed]
10. Tarter RE, et al. Odhamowanie neurobehawioralne w dzieciństwie przewiduje wczesny wiek wystąpienia zaburzeń związanych z używaniem substancji. Rano. J. Psychiatria. 2003; 160: 1078 – 1085. [PubMed]
11. Kendler KS, et al. Genetyczne i rodzinne wpływy środowiskowe na ryzyko nadużywania narkotyków: krajowe szwedzkie badanie adopcyjne. Łuk. Gen. Psychiatria. 2012; 69: 690 – 697. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
12. Kendler KS, et al. Wymiary rodzicielskiego używania alkoholu / problemy i temperament potomstwa, eksternalizujące zachowania i używanie / problemy alkoholowe. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013 [Epub przed drukiem] [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
13. Moffitt TE i in. Gradient samokontroli w dzieciństwie przewiduje zdrowie, bogactwo i bezpieczeństwo publiczne. PNAS USA. 2011; 108: 2693 – 2698. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
14. Hicks BM i in. Genetyczne i środowiskowe wpływy na rodzinne przenoszenie zaburzeń eksternalizacyjnych u potomstwa adopcyjnego i bliźniąt. JAMA Psychiatry. 2013a; 70: 1076 – 1083. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
15. Hicks BM i in. Identyfikacja cech dzieciństwa, które leżą u podstaw przedchorobowego ryzyka zaburzeń związanych z używaniem substancji: socjalizacja i śmiałość. Dev. Psychopatologia. 2013b; 26: 1 – 17. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
16. Pingault JB, et al. Trajektorie dzieciństwa nieuwagi, nadpobudliwości i zachowań opozycyjnych oraz przewidywania nadużywania / uzależnienia od substancji: badanie populacyjne 15-letnie. Mol. Psychiatria. 2013; 18: 806 – 812. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
17. Dick DM, et al. Spożycie alkoholu przez młodzież jest prognozowane przez czynniki temperamentu dzieciństwa przed osiągnięciem wieku 5, dzięki mediacji poprzez osobowość i rówieśników. Alc: Clin. Exp. Res. 2013; 37: 2108 – 2117. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
18. Leyton M. Czy choroby lub wybrania uzależnień? J. Psychiatry Neurosci. 2013; 38: 219 – 221. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
19. Rutter M. Psychopatologia rozwojowa: zmiana paradygmatu czy tylko przemiana? Dev Psychopatologia. 2013; 25: 1201 – 1213. [PubMed]
20. Newman JP, Lorenz AR. Modulacja odpowiedzi i przetwarzanie emocji: implikacje dla psychopatii i innej psychopatologii dysregulacyjnej. W: Davidson RJ, Scherer K, Goldsmith HH, redaktorzy. Podręcznik nauk afektywnych. Oxford University Press; Oxford: 2002. str. 1043 – 1067.
21. Mahler SV, de Wit H. Cue-Reactor: indywidualne różnice w wywołanym przez cue pragnieniu po jedzeniu lub paleniu abstynencji. PLoS ONE. 2010; 5: e15475. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
22. Bohbot VD, et al. Strategie nawigacyjne zależne od jądra kojarzone są ze zwiększonym stosowaniem leków uzależniających. Hipokamp. 2013; 23: 973 – 984. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
23. Lane SD, Cherek DR. Podejmowanie ryzyka przez młodzież z nieprzystosowawczymi historiami zachowania. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001; 9: 74 – 82. [PubMed]
24. Séguin JR, et al. Perseweracja odpowiedzi u dorastających chłopców ze stabilną i niestabilną historią agresji fizycznej: rola podstawowych procesów. J. Dziecko. Psychol. Psychiatria. 2002; 43: 481 – 494. [PubMed]
25. Fairchild G. Psychopatologia rozwojowa motywacji w okresie dojrzewania. Dev. Ząb. Neurosci. 2011; 1: 414 – 429. [PubMed]
26. Piazza PV, et al. Czynniki, które przewidują indywidualną podatność na samopodawanie amfetaminy. Nauka. 1989; 245: 1511 – 1513. [PubMed]
27. Pierre PJ, Vezina P. Predyspozycje do samodzielnego podawania amfetaminy: wkład reakcji na nowość i wcześniejszą ekspozycję na lek. Psychofarmakologia. 1997; 129: 277 – 284. [PubMed]
28. Suto N, i in. Odpowiedź lokomotoryczna na nowość przewiduje skłonność szczura do samodzielnego podawania nikotyny. Psychofarmakologia. 2001; 158: 175 – 180. [PubMed]
29. Marinelli M. Liczne aspekty odpowiedzi lokomotorycznej na nowatorski test środowiska: komentarz teoretyczny na temat Mitchella, Cunninghama i Marka (2005) Behav. Neurosci. 2005; 1194: 1144 – 1151. [PubMed]
30. Deroche-Gamonet V i in. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Nauka. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]
31. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym podawaniu kokainy. Nauka. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]
32. Belin D, Deroche-Gamonet V. Reakcje na nowość i podatność na uzależnienie od kokainy: wkład modelu zwierzęcego z wieloma objawami. Cold Spring Harb. Perspektywa. Med. 2012; 2: a011940. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
33. Haczyki MS, et al. Uczulenie i indywidualne różnice w amfetaminie, kokainie lub kofeinie IP po wielokrotnych wlewach wewnątrzczaszkowych amfetaminy. Ann. NY Acad. Sci. 1992; 654: 444 – 447. [PubMed]
34. Sills TL, Crawley JN. Indywidualne różnice w konsumpcji cukru przewidują przepełnienie dopaminą indukowane amfetaminą w jądrze półleżącym. Eur. J. Pharmacol. 1996; 303: 177 – 181. [PubMed]
35. Flagel SB, et al. Selektywna rola dopaminy w nauce o nagradzaniu bodźców. Natura. 2011; 469: 53 – 59. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
36. Sills TL, Vaccarino FJ. Indywidualne różnice w spożyciu cukru przewidują odpowiedź lokomotoryczną na ostre i powtarzane podawanie amfetaminy. Psychofarmakologia. 1994; 116: 1 – 8. [PubMed]
37. Zocchi A, i in. Równoległy, zależny od szczepu wpływ amfetaminy na aktywność lokomotoryczną i uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym: badanie in vivo na myszach. Neuroscience. 1998; 82: 521 – 528. [PubMed]
38. Marinelli M, White FJ. Zwiększona podatność na samodzielne podawanie kokainy wiąże się z podwyższoną aktywnością impulsów neuronów dopaminowych śródmózgowia. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 – 8885. [PubMed]
39. Taylor JR, Horger BA. Zwiększona reakcja na uwarunkowaną nagrodę za pomocą amfetaminy wewnątrzobszarowej jest wzmocniona po uczuleniu na kokainę. Psychofarmakologia. 1999; 142: 31 – 40. [PubMed]
40. Schweimer J, et al. Udział neurotransmisji katecholamin w przednim zakręcie obręczy szczura w podejmowaniu decyzji związanych z wysiłkiem. Neurobiologia behawioralna. 2005; 119: 1687 – 1692. [PubMed]
41. Salamone JD, et al. Dopamina, ekonomia behawioralna i wysiłek. Granice w neurobiologii behawioralnej. 2009; 3: 1 – 12. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
42. Winstanley CA i in. Kontrastujące role ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego i kory oczodołowo-czołowej w impulsywnym wyborze. J. Neuroscience. 2004; 24: 4718 – 4722. [PubMed]
43. Floresco SB, Ghods-Sharifi S. Amygdala - przedczołowe obwody korowe regulują podejmowanie decyzji na podstawie wysiłku. Cereb. Kora. 2007; 17: 251 – 260. [PubMed]
44. Howe MW, et al. Przedłużona sygnalizacja dopaminy w prążkowiu sygnalizuje bliskość i wartość odległych nagród. Natura. 2013; 500: 575 – 579. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
45. van Gaalen MM, et al. Odhamowanie behawioralne wymaga aktywacji receptora dopaminy. Psychofarmakologia. 2006; 187: 73 – 85. [PubMed]
46. Pattij T, et al. Udział receptorów dopaminy D1 i D2 w jądrze półleżącym w rdzeniu i powłoce półleżącej w kontroli odpowiedzi hamującej. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 587 – 598. [PubMed]
47. Winstanley CA i in. Dopaminergiczna modulacja kory oczodołowo-czołowej wpływa na uwagę, motywację i impulsywną odpowiedź u szczurów wykonujących zadanie z pięciokrotnym czasem reakcji seryjnej. Behav. Brain Res. 2010; 210: 263 – 272. [PubMed]
48. Leyton M. Neurobiologia pożądania: dopamina a regulacja nastroju i stanów motywacyjnych u ludzi. W ML Kringelbach & KC Berridge (red.), Pleasures of the Brain. Nowy Jork: Oxford University Press, Ch. 2009; 13
49. Leyton M i in. Indukowane amfetaminą wzrosty pozakomórkowej dopaminy, braku leku i poszukiwania nowości: badanie raklopridu PET / [11C] u zdrowych mężczyzn. Neuropsychofarmakologia. 2002; 27: 1027 – 1035. [PubMed]
50. Buckholtz JW, et al. Różnice w sieci dopaminergicznej w ludzkiej impulsywności. Nauka. 2010a; 329: 532. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
51. Buckholtz JW, et al. Nadwrażliwość układu dopaminy mezolimbicznej u osób z cechami psychopatycznymi. Nat. Neurosci. 2010b; 13: 419 – 421. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
52. Cherkasova MV i in. Uwalniane przez amfetaminę uwalnianie dopaminy u nieleczonych osób dorosłych z ADHD: badanie racloplopydu PET / [11C]. Neuropsychofarmakologia. 2013 [Epub przed drukiem]
53. Galvan A, i in. Podejmowanie ryzyka i mózg młodzieży: kto jest zagrożony? Dev. Nauka. 2007; 10: F8 – F14. [PubMed]
54. Bjork JM, et al. Zachęty wywołane aktywacją mezolimbiczną i objawami eksternalizacyjnymi u młodzieży. J. Psychologia psychologii dziecka. 2010; 51: 827 – 837. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
55. Bjork JM, et al. Problemy psychospołeczne i rekrutacja motywujących neurocircuitry: badanie indywidualnych różnic w młodzieży zdrowotnej. Dev. Ząb. Neurosci. 2011; 1: 570 – 577. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
56. Wu CC, et al. Cechy afektywne łączą się z wiarygodnymi markerami przewidywania zachęt. NeuroImage. 2014; 84: 279 – 289. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
57. Chumbley JR, et al. Śmiertelne przyciąganie: prążkowie brzuszne przewiduje u ludzi kosztowne błędy wyboru. NeuroImage. 2013 [Epub przed drukiem] [PubMed]
58. Demos KE, et al. Indywidualne różnice w aktywności jądra półleżącego w stosunku do żywności i obrazów seksualnych przewidują przyrost masy ciała i zachowania seksualne. J. Neurosci. 2012; 32: 5549 – 5552. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
59. Leyton M. Uwarunkowane i uwrażliwione reakcje na leki pobudzające u ludzi. Wałówka. Neuropsychofarmakol. Biol. Psychiatria. 2007; 31: 1601 – 1613. [PubMed]
60. Dagher A, Robbins TW. Osobowość, uzależnienie, dopamina: spostrzeżenia z choroby Parkinsona. Neuron. 2009; 61: 502 – 510. [PubMed]
61. Trifilieff P, Martinez D. Uzależnienie od obrazowania: receptory D2 i sygnalizacja dopaminy w prążkowiu jako biomarkery impulsywności. Neuropharmakologia. 2013 [Epub przed drukiem] [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
62. Nagano-Saito A i in. Dopamina ułatwia funkcjonalną łączność czołowo-prążkowia podczas zadania przesuwania zestawu. J. Neurosci. 2008; 28: 3697 – 3706. [PubMed]
63. Nagano-Saito A i in. Od przewidywania do działania, rola dopaminy w podejmowaniu decyzji percepcyjnych: badanie zubożenia fMRI-tyrozyny. J. Neurophysiol. 2012; 108: 501 – 512. [PubMed]
64. Bjork JM, et al. Wpływ wyczerpania diety na tyrozynę / fenyloalaninę na sygnatury behawioralne i mózgowe ludzkiego przetwarzania motywacyjnego. Neuropsychofarmakologia. 2013 doi: 10.1038 / npp.2013.232. [Wydanie elektroniczne przed papierowym] [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
65. Frank MJ i in. Przez marchew lub kija: uczenie się wzmacniania poznawczego w Parkinsonizmie. Nauka. 2004; 306: 1940 – 1943. [PubMed]
66. Leyton M i in. Pragnienie kokainy, euforia i samopodawanie: wstępne badanie wpływu wyczerpania prekursora katecholamin. Behav. Neuroscience. 2005; 119: 1619 – 1627. [PubMed]
67. Leyton M i in. Podwyższający nastrój wpływ d-amfetaminy i zachęty stymulującej: efekt ostrego niedoboru prekursorów dopaminy. J. Psychiatry Neurosci. 2007; 32: 129 – 136. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
68. Barrett SP i in. Rola dopaminy w samopodawaniu alkoholu u ludzi: różnice indywidualne. Eur. Neuropsychofarmakologia. 2008; 18: 439 – 447. [PubMed]
69. Venugopalan VV, et al. Ostre niedobory fenyloalaniny / tyrozyny zmniejszają motywację do palenia papierosów na różnych etapach uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36: 2469 – 2476. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
70. Cawley EI, et al. Dopamina i światło: wpływ na nastrój i stany motywacyjne u kobiet z sub-syndromowym sezonowym zaburzeniem afektywnym. J. Psychiatry & Neuroscience. 2013; 38: 388–397. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
71. Simioni AC, et al. Wykrywanie wpływu choroby i leczenia na impulsywność w chorobie Parkinsona. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2012; 18: 942 – 951. [PubMed]
72. Pine A, et al. Dopamina, czas i impulsywność u ludzi. J. Neurosci. 2010; 30: 8888 – 8896. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
73. Regier DA, et al. Współwystępowanie zaburzeń psychicznych z nadużywaniem alkoholu i innych narkotyków. Wyniki badania Epidemiologic Catchment Area (ECA). JAMA. 1990; 264: 2511 – 2518. [PubMed]
74. Boileau I, et al. Modelowanie uczulenia na stymulanty u ludzi: badanie [11C] raclopopride / PET u zdrowych ochotników. Łuk. Gen. Psychiatria. 2006; 63: 1386 – 1395. [PubMed]
75. O'Daly OG, et al. Badanie modelu schizofrenii uwrażliwiającej na amfetaminę u zdrowych ochotników płci męskiej. Łuk. Gen. Psychiatria. 2011; 68: 545 – 554. [PubMed]
76. Leyton M, Vezina P. Striatal wzloty i upadki: ich role w podatności na uzależnienia u ludzi. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013; 37: 1999 – 2014. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
77. Stewart J, Eikelboom R. Uwarunkowane działanie leków. W: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, redaktorzy. Handbook of Psychopharmacology. Prasa plenum; Nowy Jork: 1987. str. 1 – 57.
78. Aragona BJ, et al. Regionalna specyficzność w rozwoju w czasie rzeczywistym fazowych wzorców transmisji dopaminy podczas nabywania skojarzenia cue-kokainy u szczurów. Eur. J. Neurosci. 2009; 30: 1889 – 1899. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
79. Di Ciano P, et al. Uwarunkowane zmiany prądów utleniania dopaminy w jądrze półleżącym szczurów przez bodźce sparowane z samopodawaniem lub podawaniem jarzmowym d-amfetaminy. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 1121 – 1127. [PubMed]
80. Ito R, et al. Dysocjacja uwarunkowanego uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym w rdzeniu i skorupie w odpowiedzi na sygnały kokainy i podczas zachowań poszukiwania kokainy u szczurów. J. Neurosci. 2000; 20: 7489 – 7495. [PubMed]
81. Weiss F, et al. Kontrola zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy przez bodźce związane z lekiem u szczurów: wpływ na odzyskanie wygaszonych odpowiedzi na dopaminę i pozakomórkowych poziomów dopaminy w ciele migdałowatym i jądrze półleżącym. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97: 4321 – 4326. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
82. Robinson TE i in. Na temat motywacyjnych właściwości wskazówek nagrody: różnice indywidualne. Neuropharmakologia. 2014; 76: 450 – 459. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
83. Flagel SB, et al. Zwierzęcy model genetycznej podatności na behawioralne odhamowanie i reakcję na sygnały związane z nagrodami: implikacje dla uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35: 388 – 400. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
84. Panlilio LV i in. Zachowanie ludzkiego poszukiwania kokainy i jego kontrola przez bodźce związane z lekiem w laboratorium. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 433 – 443. [PubMed]
85. Childs E, de Wit H. Preferencje miejsca u ludzi wywołane amfetaminą. Biol. Psychiatria. 2009; 65: 900 – 904. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
86. Mayo LM, et al. Uwarunkowana preferencja wobec związanego z metamfetaminą wskaźnika kontekstowego u ludzi. Neuropsychofarmakologia. 2013; 38: 921 – 929. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
87. Childs E, de Wit H. Kondycjonowanie kontekstowe wzmacnia właściwości psychostymulujące i stymulujące d-amfetaminy u ludzi. Biologia uzależnień. 2013; 18: 985 – 992. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
88. Boileau I, et al. Uwarunkowane uwalnianie dopaminy u ludzi: badanie raklopridu PET [11C] z amfetaminą. J. Neuroscience. 2007; 27: 3998 – 4003. [PubMed]
89. Tang DW i in. Wskazówki dotyczące żywności i leków aktywują podobne obszary mózgu: metaanaliza badań czynnościowych MRI. Zachowanie fizjologiczne. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]
90. Bartholow BD, et al. Specyficzność potencjalnej reaktywności P3 na zdarzenia związane z sygnałami alkoholowymi u osób o niskiej wrażliwości na alkohol. Psych. Wciągające zachowania. 2010; 24: 220 – 228. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
91. Kareken DA, et al. Wskazania węchowe związane z alkoholem aktywują jądro półleżące i brzuszną powierzchnię nakrywkową u pijących z wysokim ryzykiem: wstępne wyniki. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2004; 28: 550 – 557. [PubMed]
92. Kareken DA, et al. Historia rodzinna alkoholizmu pośredniczy w reakcji na alkoholowe zapachy i alkohol u osób pijących w niebezpieczeństwie. NeuroImage. 2010; 50: 267 – 276. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
93. Dager AD i in. Wpływ spożywania alkoholu i historii alkoholizmu w rodzinie na reakcję neuronalną na sygnały alkoholowe u pijących w szkołach. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013; 37 (Suppl 1): E161 – 171. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
94. Claus ED, et al. Identyfikacja fenotypów neurobiologicznych związanych z nasileniem zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36: 2086 – 2096. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
95. Filbey FM, et al. Narażenie na smak alkoholu wywołuje aktywację nerwowo-obwodów mezokortykolimbicznych. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 1391 – 1401. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
96. Oberlin BG, et al. Smak piwa prowokuje uwalnianie dopaminy z prążkowia u mężczyzn pijących: pośrednictwo w rodzinnej historii alkoholizmu. Neuropsychofarmakologia. 2013; 38: 1617 – 1624. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
97. Holland PC. Ustawienie okazji w warunku Pawłowskim. W: Medin DL, redaktor. Psychologia uczenia się i motywacji. Prasa akademicka; San Diego, CA: 1992. str. 69 – 125.
98. Grace AA i in. Regulacja odpalania neuronów dopaminergicznych i kontrola zachowań ukierunkowanych na cel. TiNS. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]
99. Vezina P, Leyton M. Uwarunkowane sygnały i ekspresja uczuleń stymulujących u zwierząt i ludzi. Neuropharmakologia. 2009; 56 (Suppl 1): 160 – 168. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
100. Mitchell JB, Stewart J. Ułatwianie zachowań seksualnych u samca szczura w obecności bodźców uprzednio połączonych z ogólnoustrojowymi zastrzykami morfiny. PBB. 1990; 35: 367 – 372. [PubMed]
101. Duvauchelle CL i in. Uwarunkowany wzrost aktywności behawioralnej i wzrost poziomu dopaminy wytwarzanego przez dożylną kokainę. Behav. Neurosci. 2000; 114: 1156 – 1166. [PubMed]
102. Stewart J, Vezina P. Kondycjonowanie i uwrażliwienie behawioralne. W: Kalivas PW, Barnes CD, redaktorzy. Uczulenie w układzie nerwowym. Prasa Telford; Caldwell, New Jersey: 1988. str. 207 – 224.
103. Anagnostaras SG, Robinson TE. Uczulenie na psychomotoryczne działanie pobudzające amfetaminy: modulacja przez uczenie asocjacyjne. Behav. Neurosci. 1996; 110: 1397 – 1414. [PubMed]
104. Guillory AM, et al. Wpływ uwarunkowanego hamowania na przepełnienie neuroprzekaźnika w jądrze półleżącym. Soc. Neurosci. 2006 Abstr. 32, 483.3.
105. Stewart J, Vezina P. Procedury wymierania znoszą warunkową kontrolę bodźców, ale oszczędzają uczulone reakcje na amfetaminę. Behav. Farmakologia. 1991; 2: 65 – 71. [PubMed]
106. Anagnostaras SG, et al. Procesy pamięci rządzące indukowanym amfetaminą uczuleniem psychomotorycznym. Neuropsychofarmakologia. 2002; 26: 703 – 715. [PubMed]
107. Cortright JJ, et al. Wcześniejsza ekspozycja na nikotynę wzmacnia motywujące działanie amfetaminy poprzez bodźce kontekstowe związane z nikotyną. Neuropsychofarmakologia. 2012; 37: 2277 – 2284. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
108. Neugebauer NM, et al. Narażenie na nikotynę zwiększa jej późniejsze samopodawanie: udział bodźców kontekstowych związanych z nikotyną. Behav. Brain Res. 2014; 260: 155 – 161. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
109. Wray JM, et al. Wielkość i niezawodność głodu specyficznego dla cue u niezależnych palaczy. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 2013 [Epub przed drukiem] [PubMed]
110. Andrews MM i in. Wywiad rodzinny w kierunku alkoholizmu wykazuje różnice w obrazowaniu rezonansu funkcjonalnego w czułości nagrody, które są związane z czynnikami impulsywności. Biol. Psychiatria. 2011; 69: 675 – 683. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
111. Schneider S, et al. Podejmowanie ryzyka i system nagród dla młodzieży: potencjalny wspólny związek z nadużywaniem substancji. Rano. J. Psychiatria. 2012; 169: 39 – 46. [PubMed]
112. Yau W-YW, i in. Jądrowa reakcja półleżąca na bodźce motywacyjne u dzieci alkoholików: związki z prekursywnym ryzykiem behawioralnym i spożywaniem alkoholu przez całe życie. J. Neuroscience. 2012; 32: 2544 – 2551. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
113. Cox SM, et al. Reakcje dopaminowe prążkowia na donosowe podawanie kokainy u ludzi. Biol. Psychiatria. 2009; 15: 846 – 850. [PubMed]
114. Casey KF i in. Zmniejszona odpowiedź na dopaminę na amfetaminę u osób z bardzo wysokim ryzykiem uzależnienia. Biol. Psychiatria. 2013 Oct 16; 2013. [Wydanie elektroniczne przed papierowym] [PubMed]
115. Schultz W. Aktualizacja sygnałów nagrody dopaminy. Curr. Opin. Neurobiol. 2013; 23: 229 – 238. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
116. Toates F. Systemy motywacyjne. Cambridge University Press; Cambridge, Wielka Brytania: 1986.
117. Stewart J, Wise RA. Przywrócenie nawyków związanych z samopodawaniem heroiny: podpowiedzi morfinowe i naltrekson zniechęcają do ponownej reakcji po wymarciu. Psychofarmakologia. 1992; 108: 79 – 84. [PubMed]
118. Hutcheson DM, et al. Rola wycofania w uzależnieniu od heroiny: zwiększa nagrodę lub promuje unikanie? Nat. Neurosci. 2001; 4: 943 – 947. [PubMed]
119. Minhas M, Leri F. Wpływ uzależnienia od heroiny na wznowienie samopodawania heroiny u szczurów. Lek Alc. Zależeć. 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.01.007. [PubMed]
120. Setiawan E i in. Różnicowe odpowiedzi dopaminowe prążkowia po alkoholu doustnym u osób o różnym ryzyku uzależnienia. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013 Epub przed drukiem. [PubMed]
121. Lovic V, i in. Impulsywne szczury są mniej matczyne. Dev. Psychobiol. 2011; 53: 13 – 22. [PubMed]
122. Kosten TA, et al. Zwiększone pozyskiwanie kokainy do samodzielnego podawania u dorosłych szczurów z doświadczeniem stresu izolacyjnego u noworodków. Brain Research. 2000; 875: 44 – 50. [PubMed]
123. Meaney MJ i in. Środowiskowa regulacja rozwoju mezolimbicznych układów dopaminowych: mechanizm neurobiologiczny na podatność na nadużywanie narkotyków? Psychoneuroendokrynologia. 2002; 27: 127 – 138. [PubMed]
124. Lomanowska AM, et al. Niewystarczające wczesne doświadczenia społeczne zwiększają bodźce stymulujące sygnały związane z nagrodami w wieku dorosłym. Behav. Brain Res. 2011; 220: 91 – 99. [PubMed]
125. Antelman SM, et al. Wymienność stresu i amfetaminy w uczuleniu. Nauka. 1980; 207: 329 – 331. [PubMed]
126. Leyton M, Stewart J. Wstępna ekspozycja na powtarzające się uderzenia stopy uwrażliwia aktywność lokomotoryczną morfiny układowej i wewnątrzjądrowej półleżącej amfetaminy. PBB. 1990; 37: 303 – 310. [PubMed]
127. Kalivas PW, Stewart J. Dopamina transmisja w inicjacji i ekspresji uwrażliwienia aktywności ruchowej na lek i stres. Brain Res. Rev. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]
128. Nelson EC, et al. Wykorzystywanie seksualne dzieci i ryzyko dla legalnych i nielegalnych wyników związanych z narkotykami: badanie bliźniacze. Psychol. Med. 2006; 36: 1473 – 1483. [PubMed]
129. Conrod PJ, et al. Skuteczność selektywnego, ukierunkowanego na osobowość programu profilaktyki spożywania alkoholu i niewłaściwego używania alkoholu: randomizowane badanie kontrolowane grupowe. JAMA Psychiatry. 2013; 70: 334 – 342. [PubMed]
130. Volkow ND, et al. Zwiększenie dopaminy w prążkowiu nie wywołuje głodu u osób nadużywających kokainy, chyba że są one połączone z sygnałami kokainowymi. NeuroImage. 2008; 39: 1266 – 1273. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
131. Steeves TDL, et al. Zwiększone uwalnianie dopaminy z prążkowia u pacjentów z chorobą Parkinsona z patologicznym hazardem: badanie PET [11C] raclopoprideu. Mózg. 2009; 132: 1376 – 1385. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
132. Joutsa J, et al. Mezolimbiczne uwalnianie dopaminy jest związane z nasileniem objawów patologicznego hazardu. NeuroImage. 2012; 60: 1992 – 1999. [PubMed]
133. Wang GJ, et al. Zwiększone uwalnianie dopaminy z prążkowia podczas stymulacji pokarmowej w zaburzeniu objadania się. Otyłość. 2011; 19: 1601 – 1608. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
134. Boileau I, et al. In vivo dowody na większe indukowane amfetaminą uwalnianie dopaminy w patologicznym hazardzie: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej z [11C] - (+) - PHNO. Mol. Psychiatria. 2013 doi: 10.1038 / mp.2013.163. [PubMed]
135. Broft A, i in. Dopamina prążkowia w bulimii: badanie obrazowania PET. Int. J. Jedz. Nieład. 2012; 45: 648 – 656. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
136. Linnet J, et al. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu brzusznym patologów hazardzistów tracących pieniądze. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2010; 122: 326 – 333. [PubMed]
137. Linnet J, et al. Odwrotne powiązanie między neurotransmisją dopaminergiczną a Iowa Gambling Zadanie w patologicznych hazardzistach i zdrowych kontrolach. Scand. J. Psychologia. 2011; 52: 28 – 34. [PubMed]
138. Martinez D, et al. Obrazowanie transmisji dopaminy w zależności od kokainy: związek między neurochemią a reakcją na leczenie. Rano. J. Psychiatria. 2011; 168: 634 – 641. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
139. Wang GJ, et al. Zmniejszona aktywność dopaminy przewiduje nawrót u osób nadużywających metamfetaminy. Mol. Psychiatria. 2012; 17: 918 – 925. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
140. Schmitz JM i in. Zarządzanie awaryjne i lewodopa-karbidopa do leczenia kokainy: porównanie trzech celów behawioralnych. Exp. Clin. Psychofarmakologia. 2010; 18: 238 – 244. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
141. Le Foll B, Boileau I. Ponowne nakładanie buspironu na leczenie uzależnienia od narkotyków. Int. J Neuropsychopharmacol. 2013; 16: 251 – 253. [PubMed]
142. Steensland P, et al. Stabilizator monoaminowy (-) - OSU6162 łagodzi dobrowolne spożycie etanolu i indukowaną etanolem produkcję dopaminy w jądrze półleżącym. Biol. Psychiatria. 2012; 72: 823 – 831. [PubMed]