Dopaminy i wzloty w podatności na uzależnienia: model neurorozwojowy (2014)

Trends Pharmacol Sci. Rękopis autora; dostępny w PMC 2015 Jun 1.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

Trends Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268 – 276.
Opublikowane online 2014 Apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002

PMCID: PMC4041845

NIHMSID: NIHMS585222

Marco Leyton , Ph.D. ^1,^2,^3,^4,^* i Paul Vezina , Ph.D. ^5,⁶

Informacje o autorze ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Ostateczna wersja tego artykułu po redakcji wydawcy jest dostępna w Trends Pharmacol Sci

Zobacz inne artykuły w PMC cytujące opublikowany artykuł.

Abstrakcja

Uzależnienia są często zapowiadane przez problemy w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Dla wielu osób zaczyna się od wczesnego wyrażania impulsywnego podejmowania ryzyka, towarzyskiej towarzyskości i zachowań opozycyjnych. Proponujemy tutaj, że te wczesne różnorodne przejawy odzwierciedlają zwiększoną zdolność emocjonalnie istotnych bodźców do aktywowania ścieżek dopaminy, które sprzyjają podejściu behawioralnemu. Jeśli zapoczątkowane zostanie zażywanie substancji, ta zagrożona młodzież może również rozwinąć zwiększoną odpowiedź na sygnały sparowane lekami. Poprzez uwarunkowania i uwrażliwienie wywołane lekami, efekty te wzmacniają się i kumulują, prowadząc do reakcji, które wykraczają poza reakcje wywoływane przez inne nagrody. Jednocześnie sygnały nie związane z lekiem wiążą się ze stosunkowo niższym uwalnianiem dopaminy, co dodatkowo podkreśla różnicę między nagrodami za leki i nagrody inne niż lekowe. Łącznie te wzmacniające i hamujące procesy kierują wcześniej istniejącą podatność na nieproporcjonalną troskę o narkotyki i bodźce związane z narkotykami. Omówiono implikacje zapobiegania i leczenia.

Słowa kluczowe: Nadużywanie narkotyków, nadużywanie alkoholu, nagroda, uwarunkowania, uczulenie, zachęta, eksternalizacja, allostaza

Integracyjny model neurorozwojowy zaburzeń używania substancji

Uzależnienie od narkotyków to najpowszechniejsze zaburzenie neuropsychiatryczne dotykające współczesne społeczeństwo. Koszty społeczne, medyczne i ekonomiczne są ogromne, a używanie narkotyków przyczynia się do 12% zgonów na całym świecie [ 1 ] i kosztuje sam rząd USA około 400 miliardów dolarów rocznie [ 2–3 ].

Ponieważ tylko mniejszość osób, które próbują narkotyków, rozwija zaburzenia związane z używaniem substancji (SUD), podejmowano próby zidentyfikowania predysponujących cech neurobiologicznych. Jedna z długo rozważanych hipotez głosi, że zwiększona podatność odzwierciedla istniejące wcześniej zaburzenia w mezolimbicznym układzie dopaminowym [ 4 ]. Nadal jednak przedmiotem debaty jest to , czy zaburzenie to ostatecznie wyraża się jako spadek aktywności dopaminy, jak w modelach procesu przeciwstawnego i niedoboru nagrody [ 5–6 ], czy też zwiększona aktywność dopaminy, jak w modelach uwrażliwienia na bodźce [ 7–8 ] . Obecny model neurorozwojowy integruje każdą z tych cech. Rozpoznaje on rolę zarówno hipo- , jak i hiperaktywności w mezolimbicznych układach dopaminowych i opisuje , w jaki sposób każda z nich może stać się szczególnie wyraźna u osób zagrożonych.

Jak podsumowano poniżej, zbieżne dowody z badań u młodzieży, młodych dorosłych i zwierząt laboratoryjnych sugerują, że młodzież wykazująca zwiększone reakcje dopaminowe na emocjonalnie intensywne bodźce jest bardziej podatna na angażowanie się w szeroki zakres impulsywnych, poszukujących nagrody zachowań. Chociaż te zachowania mogą początkowo dotyczyć różnych bodźców nielekowych, inicjacja zażywania narkotyków kieruje podwyższoną reaktywnością dopaminy w kierunku sygnałów związanych z lekiem, co prowadzi do uwarunkowania lekowego i uczulenia. Efekty te dodatkowo wzmacniają reakcje dopaminy w mózgu na leki i sygnały sparowane lekami, tym samym zwiększając koncentrację uwagi osób z grupy ryzyka na tych bodźcach i uzyskując lek. Ponieważ bodźce sparowane z innymi lekami jednocześnie wiążą się z relatywnie niższymi odpowiedziami dopaminowymi, ogólnym wynikiem jest zawężony repertuar behawioralny, ustawiający scenę dla coraz częstszego przyjmowania narkotyków i SUD.

Model ten stanowi odejście od jednoczynnikowych teorii nadużywania narkotyków ( Tabela 1 ). Uwzględniając zarówno aktywację hipo-, jak i hiperdopaminową oraz łącząc to z identyfikowalnymi czynnikami predysponującymi, niniejszy model neurorozwojowy zapewnia bardziej kompleksowe wyjaśnienie procesu uzależnienia. Sugerujemy również, że jest on lepiej przygotowany do opracowywania skuteczniejszych strategii terapeutycznych.

Porównanie modeli niedoboru nagrody i motywacji do motywacji wrażliwości na proponowany tutaj model integracyjny

Zwiększone impulsywne poszukiwanie nagrody i reakcja na dopaminę przed zażywaniem narkotyków

Niedawna seria badań adopcyjnych, bliźniaczych i longitudinalnych potwierdziła uderzająco spójny wniosek: wiele SUD odzwierciedla wynik „eksternalizacyjnej” trajektorii charakteryzującej się ryzykownym poszukiwaniem dreszczyku emocji, towarzyskością społeczną i tendencjami opozycyjnymi w dzieciństwie i okresie dojrzewania [ 9–19 ]. Uważa się, że podstawowe procesy leżące u podstaw tych predyspozycji obejmują odpowiednio nadwrażliwość i niedowrażliwość na wskazówki związane z nagrodą i karą [ 20–22 ]. Na przykład nastolatki o wysokich cechach eksternalizacyjnych podejmują ryzykowne wybory, preferując nagrody o wysokiej częstotliwości , nawet gdy straty są wyższe [ 23–25 ].

U zwierząt laboratoryjnych również obserwuje się wyraźne różnice indywidualne w używaniu substancji, a nie wszystkie łatwo rozwijają zachowania związane z samodzielnym podawaniem narkotyków [ 26 ]. Jednym z najlepiej opisanych predyktorów podatności na nabycie zdolności do samodzielnego podawania narkotyków jest większa tendencja do eksploracji nowych środowisk [ 26–29 ] . Spośród zwierząt , które nabywają zdolność do samodzielnego podawania narkotyków, tylko część z nich przejdzie do kompulsywnego używania, definiowanego jako chęć większego wysiłku w celu zdobycia narkotyku, znoszenia nieprzyjemnych zdarzeń w celu jego zdobycia i utrzymywania się w poszukiwaniu narkotyku znacznie dłużej niż przeciętnie [ 30–31 ] . Te „kompulsywne” szczury używające narkotyków wyróżniają się wysokim preferowaniem nowości i formami impulsywności, takimi jak przedwczesna reakcja na wskazówki [ 32 ].

Cechy behawioralne, które przewidują zachowania związane z używaniem narkotyków, współzmieniają się z tendencją do angażowania się w inne bodźce nagradzające i indywidualnymi różnicami w reaktywności komórek dopaminowych. U szczurów wysokie wyładowania komórek dopaminowych na początku i uwalnianie w odpowiedzi na różne wyzwania przewidują większą eksplorację nowości [ 29 , 33 ], większe spożycie cukru [ 29 , 34 ], więcej uczenia się zachęt [ 35 ] i szybsze nabywanie umiejętności samodzielnego podawania narkotyków [ 4 , 29 , 36–38 ]. Dowody są nie tylko korelacyjne . Agoniści dopaminy zwiększają przedwczesne reakcje podczas testów impulsywności i szerokiego zakresu zależnych od sytuacji zachowań poszukiwania nagrody, w tym poszukiwania narkotyków ( ramka 1 ).

Box 1

Dopamina i nagroda

Badania na zwierzętach wskazują, że ryzykowne zachowania, polegające na poszukiwaniu nagrody są silnie uwarunkowane dopaminą. Różne składniki tych zachowań można rozłożyć anatomicznie. Najlepiej zbadano chęć podjęcia wysiłku i podtrzymywania go w celu uzyskania nagrody, zachowania, które są ściśle uwarunkowane przez transmisję dopaminy w prążkowiu brzusznym, ciele migdałowatym i przedniej części zakrętu obręczy [ 7–8 , 39–44 ] . Dopamina wpływa również na tendencję do przedwczesnej reakcji na bodźce nagrody [ 45 ] , odzwierciedlając skutki w prążkowiu [ 46 ], chęć tolerowania opóźnienia w celu otrzymania większej nagrody, odzwierciedlając skutki w ciele migdałowatym i korze oczodołowo-czołowej [ 42–43 , 47 ] , oraz zaangażowanie kontroli wykonawczej w zadanie, odzwierciedlając skutki w korze oczodołowo-czołowej [ 47 ]. Ciężar dowodów sugeruje , że dopamina nie jest ściśle związana z przyjemnością [ 7 , 48 ].

Również u ludzi indywidualne różnice w zachowaniach eksternalizacyjnych mogą być związane z różnicami w reakcji na dopaminę. U młodych zdrowych dorosłych większa reaktywność dopaminy prążkowia współzmienia się z poszukiwaniem nowości [ 49–50 ] i innymi cechami związanymi z impulsywnością [ 50–52 ] . W badaniach fMRI zaobserwowano podobne wyniki. Im silniejsze są reakcje prążkowia na nagrodę pieniężną, tym większa jest tendencja do ryzykownych zachowań [ 53–55 ]. Im silniejsza jest reakcja prążkowia na oczekiwanie nagrody pieniężnej, tym wyższe są pozytywne wyniki reakcji afektywnej [ 56 ]. Im silniejsza jest reakcja prążkowia na sygnały połączone z obrazami erotycznymi, tym większe prawdopodobieństwo , że sygnały te zostaną wybrane dwa miesiące później [ 57 ]. Im silniejsze są reakcje prążkowia na obrazy jedzenia i seksu, tym większy jest przyrost masy ciała i aktywność seksualna podczas badania kontrolnego sześć miesięcy później [ 58 ].

Uważa się, że powyższe skojarzenia u ludzi odzwierciedlają skutki przyczynowe, ponieważ manipulowanie transmisją dopaminy zmienia wiele z tych samych procesów [59-61]. Obniżone przenoszenie dopaminy zakłóca łączność funkcjonalną kortykostriatalną [62], regulacja odgórna kory mózgowej i zdolność wskazówek związanych z nagrodami do aktywacji prążkowia [63-64]. Te efekty neurofizjologiczne są związane ze zmniejszoną tendencją behawioralną do preferencyjnej odpowiedzi na nagrody [65-67] oraz zmniejszona chęć podtrzymania wysiłków na rzecz uzyskania nagród, w tym alkoholu [68], tytoń [69] i pieniądze [70]. Podwyższona funkcja dopaminy, w porównaniu, zwiększa zdolność wskazówek związanych z nagrodami do kierowania wyborami behawioralnymi [65], zmniejsza zdolność do rozróżniania nagród o wysokiej i niskiej wartości [71] i wywołuje bardziej strome dyskontowanie czasowe, formę impulsywności definiowanej przez preferencję dla natychmiastowo dostępnych małych nagród w większych, bardziej odległych []72]. W populacjach klinicznych pacjenci ze schizofrenią - uważani za chorobę hiper dopaminową - mają bardzo wysokie wskaźniki problemów z używaniem substancji [73] podczas gdy osoby cierpiące na chorobę Parkinsona wykazują, jeśli w ogóle, obniżone wskaźniki nadużywania substancji [60]. Istotnie, podawanie pacjentom z chorobą Parkinsona leków agonistycznych dopaminy może wywołać zespół dysregulacji charakteryzujący się różnymi problemami z kontrolą impulsów, w tym patologicznym hazardem, hiperseksualnością i nadużywaniem substancji [60].

Aktywność hiper- i hipo-dopaminowa po rozpoczęciu zażywania narkotyków

Po rozpoczęciu zażywania narkotyków niektóre z efektów mogą ulec uwrażliwieniu, tzn. dotychczas nieskuteczne niskie dawki mogą teraz wywołać reakcję, a wcześniej skuteczne dawki wywołują silniejsze reakcje. U zwierząt laboratoryjnych powtarzane schematy podawania leków mogą prowadzić do stopniowego wzrostu aktywacji behawioralnej wywołanej przez lek, większej gotowości do podtrzymywania wysiłku w celu uzyskania nagrody w postaci leku oraz większego uwalniania dopaminy wywołanej przez lek [ 7–8 ].

Warunki, które najprawdopodobniej powodują uczulenie, przypominają wczesne wzorce używania narkotyków u ludzi: wielokrotne narażenie na umiarkowane do wysokich dawek przyjmowanych w odstępie kilku dni w obecności tych samych bodźców środowiskowych. Kiedy te warunki zostały symulowane w badaniach na ludziach, wykazano uczulenie wywołane lekiem, w tym większe uwalnianie dopaminy wywołane lekiem i większe efekty energetyzujące [ 74–76 ]. Należy zauważyć, że nawet w tych warunkach nie wszyscy badani wykazują zwiększone odpowiedzi. U szczurów uczulenie jest bardziej prawdopodobne u tych, które wykazują wysoką reaktywność na nowe środowiska [ 27 , 33 ] . U ludzi uczulenie na dopaminę było większe u tych, którzy mieli wysokie wyniki w teście poszukiwania nowości [ 74 ].

Powtarzane podawanie leku może również prowadzić do efektów warunkowych; tj. bodźce środowiskowe sparowane z lekiem mogą wywołać wiele takich samych efektów jak sam lek, w tym aktywację behawioralną, uwalnianie dopaminy i poszukiwanie nagrody [ 77–81 ] . Optymalne warunki do wywoływania tych efektów warunkowych są takie same jak te do wywoływania sensytyzacji. Co więcej, widoczne są również różnice indywidualne [ 82 ]. Wreszcie, szczury eksplorujące o wysokiej nowości aktywniej reagują na bodźce kokainowe i są bardziej podatne na wywołane bodźcem ponowne rozpoczęcie poszukiwania narkotyku po procedurze wygaszania [ 83 ].

U ludzi również bodźce powiązane z zażywaniem narkotyków mogą wywołać wiele takich samych efektów jak same narkotyki, w tym zwiększoną potrzebę poszukiwania nagrody [ 84 ], warunkowe preferencje dotyczące miejsca [ 85–86 ], silniejsze pragnienie narkotyku wywołane przez narkotyk [ 87 ] i aktywację szlaku dopaminowego [ 88–89 ]. Obserwuje się indywidualne różnice w reakcjach dopaminowych [ 88 ] i pragnieniach wywołanych przez bodźce [ 21 ], a niektóre dowody sugerują , że może to odzwierciedlać cechę [ 21 ].

Wydaje się, że efekty wywołane przez wskazówki są szczególnie widoczne u osób narażonych na uzależnienia. U osób nadużywających alkoholu i narażonych na zaburzenia związane z używaniem alkoholu, wskazówki związane z alkoholem wywołują podwyższony sygnał elektroencefalogramu (EEG) P300, wskaźnik wyrazistości motywacyjnej [ 90 ]. W badaniach fMRI, nastolatkowie o wysokiej eksternalizacji wykazują silniejsze reakcje na powiadomienie o nagrodzie pieniężnej niż osoby kontrolne w prążkowiu brzusznym [ 54 ]. Podobnie, w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi, osoby z rodzinną historią zaburzeń związanych z używaniem alkoholu wykazują silniejsze reakcje na wskazówki związane z alkoholem w jądrze półleżącym i innych aspektach obwodu mezokortykolimbicznego [ 91–93 ]. Rzeczywiście, w dużym badaniu osób nadużywających alkoholu (n = 326 ), im większe nasilenie problemów związanych z używaniem alkoholu, tym większa aktywacja prążkowia wywołana przez wskazówki alkoholowe [ 94–95 ] . Wreszcie, interesujące wstępne dowody wskazują, że subfarmakologiczny smak piwa prowadzi do znaczących reakcji dopaminy prążkowia u uczestników z historią rodzinną zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, ale nie u osób pijących niskie ryzyko [ 96 ].

Obecność vs. brak wskazówek i kontekstów związanych z narkotykami może modyfikować gotowość do reagowania na inne zdarzenia [76,97-99]. Jeśli naturalna nagroda zostanie przedstawiona w miejscu uprzednio powiązanym z lekiem, zwierzę będzie wykazywać ożywione zaangażowanie w tę naturalną nagrodę [82,100]. Jeśli, bardziej typowo, wskazówki dotyczące leków są przedstawiane w związku z możliwością otrzymania narkotyku, sprzyja się zachowaniom związanym z poszukiwaniem narkotyków [77,81,101]; jeśli lek jest podawany, ekspresja dopaminy [101] i uczulenie behawioralne jest włączone [102-103]. Odwrotnie, sygnały wyraźnie połączone z brakiem nagrody za leki mogą mieć silne działanie hamujące, aktywnie zmniejszając uwalnianie dopaminy [104], aktywacja behawioralna [97,102-103,105-106] oraz przyjmowanie i przywracanie narkotyków [107-108].

Efekty bodźców wyraźnie sparowanych z brakiem nagrody w postaci leku są mniej dobrze zbadane u ludzi. Jednak ostatnie dowody sugerują, że mogą być zaangażowane procesy hamujące. Na przykład, gdy palaczom nieuzależnionym przedstawiono wskazówki dotyczące papierosów, wyniki głodu wzrosły znacząco powyżej wartości wyjściowych; prezentacja wskazówek wyraźnie sparowanych z brakiem papierosów, dla porównania, znacząco zmniejszyła głód poniżej wartości wyjściowych [ 109 ]. Dowody tych zmniejszonych efektów można zaobserwować również w mózgu. Osoby wysokiego ryzyka, które rozpoczęły używanie substancji, wykazują mniejsze odpowiedzi EEG P300 na pozytywne wskazówki niezwiązane z substancją, takie jak erotyka, niż na wskazówki związane z narkotykami [ 90 ]. Badania fMRI potwierdzają ten sam wniosek: w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi, osoby zagrożone wykazują mniejsze odpowiedzi prążkowia i układu limbicznego na różne słabe wskazówki niezwiązane z narkotykami, być może szczególnie te o niskiej natychmiastowej wyrazistości [ 110–112 ; por . 55 ].

Obecność lub brak wskazówek związanych z narkotykiem może również wpływać na gotowość komórek dopaminowych do reakcji u ludzi. Na przykład, gdy niezależni użytkownicy narkotyków pobudzających przyjmowali kokainę w obecności wskazówek związanych z narkotykiem (zanurzeni w znanym mikrośrodowisku przygotowywania i wdychania proszku kokainowego) [ 113 ], im dłuższa historia używania narkotyków pobudzających w życiu, tym większa wywołana narkotykiem odpowiedź dopaminy prążkowia. Dla porównania, u niezależnych użytkowników narkotyków pobudzających testowanych przy braku bodźców związanych z narkotykiem, dłuższe historie używania substancji w życiu wiązały się z mniejszymi wywołanymi narkotykiem odpowiedziami dopaminy prążkowia [ 114 ] ( Rysunek 1 ). Jedną z interpretacji tych wyników jest to, że brak wskazówek związanych z narkotykiem tłumi reaktywność komórek dopaminowych ( Rysunek 2 ).

Rysunek 1

Obecność lub brak sygnałów leków w różny sposób reguluje uwalnianie dopaminy indukowane lekami w funkcji historii używania narkotyków przez całe życie

Rysunek 2

Model aktywacji dopaminy i efektów behawioralnych w uzależnieniach

Powyższe badania sugerują, że niska transmisja dopaminy przy braku sygnałów związanych z narkotykami może wynikać z dwóch procesów. Pierwszy to proces pasywny, w którym transmisja dopaminy jest niska w porównaniu z reakcjami obserwowanymi, gdy obecne są sygnały związane z narkotykami. Drugi to proces aktywny, odzwierciedlający hamowanie warunkowe ( ramka 2 ). Co więcej, te sygnały nie związane z narkotykami nie tylko mogą zapoczątkować okres niskiej aktywności dopaminy i motywacji, ale ich brak atrakcyjności nie może konkurować z siłą przyciągania sygnałów powiązanych z narkotykami. Efekty te mogą mieć również implikacje dla zachowania podczas odstawiania narkotyków, a w istocie zwiększona podatność na poszukiwanie i używanie narkotyków podczas odstawiania narkotyków może odzwierciedlać te same procesy. Tak jak stany deprywacji mogą zwiększać wartość bodźców naturalnych sygnałów nagrody, takich jak jedzenie [ 116 ], przekonujące dowody sugerują , że poszukiwanie narkotyków obserwowane podczas odstawiania narkotyków może również odzwierciedlać zwiększoną wyrazistość bodźców związanych z narkotykami, a nie unikanie odstawienia [ 117–119 ]. Zatem używanie narkotyków podczas odstawiania narkotyków może odzwierciedlać elementy procesów wzmacniania pozytywnego , a nie negatywnego. W ten sposób bodźce nieskojarzone z narkotykiem mogą mieć kluczowe znaczenie dla rozwoju dwóch głównych cech SUD: stopniowego zawężania zainteresowań w kierunku bodźców związanych z narkotykami i ich zażywaniem oraz zmniejszonego zainteresowania realizacją celów niezwiązanych z narkotykami, niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania.

Box 2

Wskazówki i nagroda za środowisko

Wyobraź sobie, że wchodzisz na strome wzgórze. Jeśli poprzednie doświadczenie nauczyło cię, że na szczycie czeka kusząca nagroda, twoja motywacja do kontynuowania będzie wysoka, a wskazówki wskazujące na nadejście nagrody wzmocnią i podtrzymają twój napęd. Te stany motywacyjne są ściśle związane ze zmianami w przekazywaniu dopaminy; tj. konteksty powiązane z nagrodą zwiększają gotowość komórek dopaminowych do wybuchu w odpowiedzi na odrębne wskazówki powiązane z nagrodą [ 44 , 98 , 115 ]. Dla porównania, środowiska wyraźnie powiązane z brakiem nagrody mogą nabyć właściwości warunkowego inhibitora [ 99 ] i zdolność do aktywnego hamowania gotowości dopaminowej i zdolności do reagowania na nagrody i wskazówki związane z nagrodą [ 76 , 104 ]. Razem ta kombinacja efektów powoduje silne preferencje dla środowisk i wskazówek powiązanych z narkotykiem, odwodząc jednostki od działań i wydarzeń niezwiązanych z narkotykiem.

Dwa bardzo niedawne badania sugerują, że osoby o wysokim ryzyku SUD mogą być szczególnie podatne na te efekty ( rycina 3 ). Po pierwsze, wyraźnie wysoka odpowiedź dopaminy została zaobserwowana u impulsywnych użytkowników substancji o podwyższonym ryzyku uzależnienia, w porównaniu z użytkownikami niskiego ryzyka, gdy byli testowani z obecnością wskazówek narkotykowych (alkohol przyjmowany ze wzrokiem, zapachem, smakiem i dotykiem napoju) [ 120 ]. Po drugie, i w uderzającym kontraście, wyjątkowo niskie uwalnianie dopaminy zostało zaobserwowane u impulsywnych użytkowników substancji o podwyższonym ryzyku uzależnienia, gdy byli testowani bez obecności wskazówek narkotykowych ( tabletki d-amfetaminy ukryte w nieoznakowanych kapsułkach żelowych) [ 114 ]. W obu tych badaniach różnice między grupami utrzymywały się po uwzględnieniu używania substancji w ciągu całego życia. Rzeczywiście, u tych użytkowników wysokiego ryzyka odpowiedzi dopaminy przy braku wskazówek związanych z narkotykami były istotnie niższe niż te obserwowane u osób niskiego ryzyka dobranych pod kątem osobistej historii używania narkotyków [ 114 ]. Takie obserwacje wskazują na możliwość, że w populacjach wysokiego ryzyka warunkowa kontrola nad reakcją na nagrody rozwija się szybciej lub bardziej intensywnie. Podsumowując, wyniki analizowane w niniejszym artykule sugerują, że połączenie uwrażliwienia wywołanego narkotykami, warunkowania i indywidualnych różnic w podatności na te efekty może skłaniać młodzież z grup ryzyka do stopniowego, częstszego sięgania po narkotyki, co z kolei może prowadzić do wystąpienia SUD.

Rysunek 3

Dopamina i rozwój zaburzeń związanych z zażywaniem substancji u osób wysoko eksternalizujących

Implikacje dla zapobiegania i leczenia

W przeciwieństwie do jednoczynnikowych koncepcji uzależnienia, które koncentrują się na hiper- lub hipo-mezolimbicznej aktywacji dopaminy, proponowany tutaj model integracyjny łączy obie cechy, zapewniając tym samym nowy neurobiologiczny punkt wyjścia dla strategii interwencji, w tym profilaktyki ( ramka 3 ). Najnowsze badania dają powody do optymizmu. Na przykład, u nastolatków z eksternalizacją, u których przeprowadzono trening kontroli impulsów, zaobserwowano mniej problemów z używaniem substancji psychoaktywnych w dwuletniej obserwacji [ 129 ].

Box 3

Dopamina i zachowanie impulsywne

Związek między impulsywnymi zachowaniami, zwiększonym uwalnianiem dopaminy i większą podatnością na nadużywanie substancji może rozprzestrzeniać się przez pokolenia. Oprócz rozprzestrzeniania się poprzez cechy dziedziczne, impulsywne gryzonie wykazują mniejszą opiekę macierzyńską [ 121 ], co prowadzi do większej impulsywności, wrażliwości na bodźce nagrody, uwalniania dopaminy i samodzielnego podawania narkotyków u ich potomstwa [ 122–124 ] . W środowisku naturalnym zwierzęta te mogą być również bardziej narażone na kontakt z niekorzystnymi zdarzeniami . Te czynniki stresogenne również indukują uwalnianie dopaminy i mogą prowadzić do długotrwałej behawioralnej i dopaminergicznej krzyżowej sensytyzacji na narkotyki [ 125–127 ], pogarszając jeszcze bardziej istniejące wcześniej tendencje. Te same efekty mogą występować również u ludzi. W rzeczywistości dzieci dorastające w rodzinach charakteryzujących się zachowaniami eksternalizującymi są narażone na zwiększone ryzyko stresu, traumy i zaniedbania, co naraża je na jeszcze większe ryzyko SUD [ 128 ].

Pozostaje kwestią spekulacji, czy opisane powyżej procesy (cechy eksternalizacyjne, naprzemienna funkcja hiper- i hipodopaminowa) mają znaczenie, gdy rozwinie się poważne uzależnienie. Z jednej strony, bodźce związane z narkotykami konsekwentnie wywołują aktywację prążkowia u osób z obecnym uzależnieniem, aktywacje te są silniejsze niż obserwowane u zdrowych osób kontrolnych, a indywidualne różnice w skali reakcji dopaminowych wywołanych bodźcami narkotykowymi korelują z głodem [ 76 ]. Na podstawie tych obserwacji proponujemy, aby odrzucić podwyższoną transmisję dopaminy jako cel leczenia.

Jednocześnie osoby z obecnymi SUD są również konsekwentnie zgłaszane jako mające zmniejszone uwalnianie dopaminy w prążkowiu, w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, gdy są poddawane wyzwaniu amfetaminą [ 61 ]. Dwa punkty są tutaj interesujące. Po pierwsze, we wszystkich z wyjątkiem jednego z tych badań [ 130 ] amfetaminę podawano bez obecności wskazówek związanych z narkotykiem ( ramka 4 ). Po drugie, nie wszystkie osoby z obecnymi SUD wykazują zmniejszone uwalnianie dopaminy wywołane amfetaminą, gdy są testowane w nieobecności wskazówek sparowanych z narkotykiem. Ta różnicowa odpowiedź wydaje się mieć znaczenie kliniczne: około 50% osób, które wykazują normalną odpowiedź dopaminową w tych warunkach, lepiej reaguje również na terapie behawioralne oparte na wzmocnieniu pieniężnym, co podnosi intrygującą możliwość, że pacjenci, którzy mogą wyrazić odpowiedź dopaminową przy braku wskazówek związanych z narkotykiem, są również lepiej zdolni do uczenia się nowych zachowań związanych z nagrodą [ 138–139 ] . Nie jest jasne, czy niskie uwalnianie dopaminy obserwowane u innych pacjentów uzależnionych od substancji odzwierciedla brak sygnałów związanych z lekami, różnicową podatność na neurotoksyczne skutki intensywnego nadużywania substancji, istniejącą wcześniej cechę, nadwrażliwość receptorów dopaminy D2 pre- i postsynaptycznych, czy też jakąś kombinację tych czynników. Niezależnie od tego, Martinez i współpracownicy [ 138 ] intrygująco zauważyli, że osoby te mogą wykazywać biomarker wskazujący, że odniosą większe korzyści z terapii behawioralnych, jeśli zostaną wstępnie leczone środkami zwiększającymi presynaptyczną funkcję dopaminy, takimi jak L-DOPA [ 140 ].

Box 4

Dopamina i „uzależnienia behawioralne”

Dowody na zwiększone reakcje dopaminy w obecności wskazówek związanych z uzależnieniem obserwowano konsekwentnie u osób z „uzależnieniami behawioralnymi”. W porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi, osoby z „uzależnieniami behawioralnymi” niezwiązanymi z substancjami (patologiczny hazard, zaburzenia objadania się) wykazują dowody na przesadne reakcje dopaminy prążkowia na jedzenie, nagrody pieniężne i nieukryte tabletki amfetaminy [ 131–134 ; por. 135 ] . Im większe wywołane uwolnienie dopaminy, tym poważniejsze problemy kliniczne [ 132 , 134 , 136–137 ]. Nie odnotowano niskiego uwalniania dopaminy w tych populacjach. Jednak literatura fMRI dotycząca patologicznego hazardu donosi zarówno o wzroście , jak i spadku aktywacji prążkowia, a te zróżnicowane odpowiedzi wydają się odzwierciedlać w znacznej części obecność lub brak wyraźnych wskazówek związanych z hazardem [ 76 ].

Inne strategie leczenia oparte na dopaminie są również w fazie rozwoju. Ligandy receptora dopaminy D1 i D2 wykazały niewielką skuteczność, ale antagoniści receptora D3 wstępnie wykazali potencjał [ 141 ]. Inne podtypy receptora (D4, D5) nie zostały jeszcze zbadane. Wreszcie, ponieważ osoby uzależnione wydają się doświadczać skoków dopaminy w odpowiedzi na bodźce narkotykowe i spadków, gdy bodźce są nieobecne, modulatory dopaminy mogą zapewnić nowe leczenie zgodne z obecnym modelem. Założenie jest takie, że związki te zmniejszą wzrosty dopaminy, które przywracają poszukiwanie narkotyku, bez negowania całej transmisji dopaminy i powodowania powszechnej utraty zainteresowania [ 142 ].

Uwagi końcowe

Niniejszy model łączy perspektywę neurorozwojową z dowodami na to, że obecność lub brak bodźców związanych z narkotykami może regulować reaktywność dopaminy, ukierunkowując procesy motywacyjne i przygotowując grunt pod stopniowe, częstsze używanie narkotyków i SUD. Ta zintegrowana perspektywa rokuje obiecująco w kontekście strategii prewencyjnych wczesnej interwencji i sugeruje, że owocnym kierunkiem dla nowych podejść farmakoterapeutycznych mogłoby być opracowanie związków, które wspierają zdolność do podtrzymywania zainteresowania aktywnościami niezwiązanymi z narkotykami. Wzmocnienie atrakcyjności tych celów może pomóc osobom z SUD unikać bodźców związanych z narkotykami i lepiej skupić się na tych niezbędnych dla zdrowego życia.

Najważniejsze

Uzależnienia są często zapowiadane przez zachowania problemowe w dzieciństwie
Podatność może odzwierciedlać zwiększoną reakcję dopaminy na istotne zdarzenia
Leki przejmują reakcje dopaminowe, kierując zachowaniem preferencyjnie w kierunku leków
Zdarzenia nielekowe stają się mniej istotne i mniej zdolne do aktywacji dopaminy
Rozwijają się zawężone zainteresowania, przygotowując grunt pod częste zażywanie narkotyków i uzależnienia

Podziękowania

Przegląd ten był możliwy dzięki dotacjom z Canadian Institutes for Health Research (MOP-36429 i MOP-64426, ML) oraz National Institutes of Health (DA09397, PV).

Przypisy

Zastrzeżenie wydawcy: To jest plik PDF nieedytowanego manuskryptu, który został zaakceptowany do publikacji. W ramach usługi dla naszych klientów udostępniamy tę wczesną wersję manuskryptu. Manuskrypt zostanie poddany redakcji, składowi i weryfikacji korekty przed publikacją w ostatecznej, możliwej do cytowania formie. Należy pamiętać, że w trakcie procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, w związku z czym obowiązują wszystkie zastrzeżenia prawne dotyczące czasopisma.

Referencje

1. WHO Zarządzanie nadużyciami Susbtance: globalne obciążenie. 2013 http://www.who.int/substance_abuse/facts/global_burden/en/

2. Harwood H. Aktualizacja szacunków ekonomicznych kosztów nadużywania alkoholu w Stanach Zjednoczonych: szacunki, aktualizacja i dane. Departament Zdrowia i Opieki Społecznej USA, US Public Health Service, National Institutes of Health, National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism; Rockville, MD: 2000. Biuro Krajowej Polityki Kontroli Narkotyków. Ekonomiczne koszty nadużywania narkotyków w Stanach Zjednoczonych, 1992-1998. Biuro wykonawcze prezydenta; Waszyngton, DC: 2001.

3. Departament Sprawiedliwości Stanów Zjednoczonych Ekonomiczny wpływ nielegalnego używania narkotyków na społeczeństwo amerykańskie. 2011 Pobrane z http://www.justice.gov/ndic.

4. Piazza PV, et al. Aktywność dopaminergiczna jest zmniejszona w korze przedczołowej i zwiększa się w jądrze półleżącym szczurów predysponowanych do rozwoju samodzielnego podawania amfetaminy. Brain Res. 1991; 567: 169 – 174. [PubMed]

5. Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Nauka. 1997; 278: 52 – 58. [PubMed]

6. Blum K, et al. „Lubienie” i „pragnienie” związane z zespołem niedoboru nagrody (RDS): hipotetyczna reakcja różnicowa w obwodach nagradzania mózgu. Curr. Farmaceutyczny. Des. 2012; 18: 113 – 118. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

7. Robinson TE, Berridge KC. Teoria uzależnienia od zachęt motywacyjnych: niektóre aktualne problemy. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2008; 363: 3137 – 3146. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

8. Vezina P. Sensytyzacja reaktywności neuronów dopaminowych śródmózgowia i samodzielne podawanie leków stymulujących psychomotorykę. Neurosci. Biobehav. Rev, 2004; 27: 827 – 839. [PubMed]

9. Conrod PJ, et al. Walidacja systemu klasyfikowania kobiet nadużywających substancji na podstawie osobowości i motywacyjnych czynników ryzyka nadużywania substancji. Psychol. Nałogowiec. Behav. 2000; 14: 243 – 256. [PubMed]

10. Tarter RE, et al. Odhamowanie neurobehawioralne w dzieciństwie przewiduje wczesny wiek wystąpienia zaburzeń związanych z używaniem substancji. Rano. J. Psychiatria. 2003; 160: 1078 – 1085. [PubMed]

11. Kendler KS, et al. Genetyczne i rodzinne wpływy środowiskowe na ryzyko nadużywania narkotyków: krajowe szwedzkie badanie adopcyjne. Łuk. Gen. Psychiatria. 2012; 69: 690 – 697. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

12. Kendler KS, et al. Wymiary rodzicielskiego używania alkoholu / problemy i temperament potomstwa, eksternalizujące zachowania i używanie / problemy alkoholowe. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013 [Epub przed drukiem] [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

13. Moffitt TE i in. Gradient samokontroli w dzieciństwie przewiduje zdrowie, bogactwo i bezpieczeństwo publiczne. PNAS USA. 2011; 108: 2693 – 2698. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

14. Hicks BM i in. Genetyczne i środowiskowe wpływy na rodzinne przenoszenie zaburzeń eksternalizacyjnych u potomstwa adopcyjnego i bliźniąt. JAMA Psychiatry. 2013a; 70: 1076 – 1083. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

15. Hicks BM i in. Identyfikacja cech dzieciństwa, które leżą u podstaw przedchorobowego ryzyka zaburzeń związanych z używaniem substancji: socjalizacja i śmiałość. Dev. Psychopatologia. 2013b; 26: 1 – 17. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

16. Pingault JB, et al. Trajektorie dzieciństwa nieuwagi, nadpobudliwości i zachowań opozycyjnych oraz przewidywania nadużywania / uzależnienia od substancji: badanie populacyjne 15-letnie. Mol. Psychiatria. 2013; 18: 806 – 812. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

17. Dick DM, et al. Spożycie alkoholu przez młodzież jest prognozowane przez czynniki temperamentu dzieciństwa przed osiągnięciem wieku 5, dzięki mediacji poprzez osobowość i rówieśników. Alc: Clin. Exp. Res. 2013; 37: 2108 – 2117. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

18. Leyton M. Czy choroby lub wybrania uzależnień? J. Psychiatry Neurosci. 2013; 38: 219 – 221. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

19. Rutter M. Psychopatologia rozwojowa: zmiana paradygmatu czy tylko przemiana? Dev Psychopatologia. 2013; 25: 1201 – 1213. [PubMed]

20. Newman JP, Lorenz AR. Modulacja odpowiedzi i przetwarzanie emocji: implikacje dla psychopatii i innej psychopatologii dysregulacyjnej. W: Davidson RJ, Scherer K, Goldsmith HH, redaktorzy. Podręcznik nauk afektywnych. Oxford University Press; Oxford: 2002. str. 1043 – 1067.

21. Mahler SV, de Wit H. Cue-Reactor: indywidualne różnice w wywołanym przez cue pragnieniu po jedzeniu lub paleniu abstynencji. PLoS ONE. 2010; 5: e15475. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

22. Bohbot VD, et al. Strategie nawigacyjne zależne od jądra kojarzone są ze zwiększonym stosowaniem leków uzależniających. Hipokamp. 2013; 23: 973 – 984. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

23. Lane SD, Cherek DR. Podejmowanie ryzyka przez młodzież z nieprzystosowawczymi historiami zachowania. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001; 9: 74 – 82. [PubMed]

24. Séguin JR, et al. Perseweracja odpowiedzi u dorastających chłopców ze stabilną i niestabilną historią agresji fizycznej: rola podstawowych procesów. J. Dziecko. Psychol. Psychiatria. 2002; 43: 481 – 494. [PubMed]

25. Fairchild G. Psychopatologia rozwojowa motywacji w okresie dojrzewania. Dev. Ząb. Neurosci. 2011; 1: 414 – 429. [PubMed]

26. Piazza PV, et al. Czynniki, które przewidują indywidualną podatność na samopodawanie amfetaminy. Nauka. 1989; 245: 1511 – 1513. [PubMed]

27. Pierre PJ, Vezina P. Predyspozycje do samodzielnego podawania amfetaminy: wkład reakcji na nowość i wcześniejszą ekspozycję na lek. Psychofarmakologia. 1997; 129: 277 – 284. [PubMed]

28. Suto N, i in. Odpowiedź lokomotoryczna na nowość przewiduje skłonność szczura do samodzielnego podawania nikotyny. Psychofarmakologia. 2001; 158: 175 – 180. [PubMed]

29. Marinelli M. Liczne aspekty odpowiedzi lokomotorycznej na nowatorski test środowiska: komentarz teoretyczny na temat Mitchella, Cunninghama i Marka (2005) Behav. Neurosci. 2005; 1194: 1144 – 1151. [PubMed]

30. Deroche-Gamonet V i in. Dowody na zachowanie podobne do uzależnienia u szczura. Nauka. 2004; 305: 1014 – 1017. [PubMed]

31. Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Poszukiwanie narkotyków staje się kompulsywne po długotrwałym podawaniu kokainy. Nauka. 2004; 305: 1017 – 1019. [PubMed]

32. Belin D, Deroche-Gamonet V. Reakcje na nowość i podatność na uzależnienie od kokainy: wkład modelu zwierzęcego z wieloma objawami. Cold Spring Harb. Perspektywa. Med. 2012; 2: a011940. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

33. Haczyki MS, et al. Uczulenie i indywidualne różnice w amfetaminie, kokainie lub kofeinie IP po wielokrotnych wlewach wewnątrzczaszkowych amfetaminy. Ann. NY Acad. Sci. 1992; 654: 444 – 447. [PubMed]

34. Sills TL, Crawley JN. Indywidualne różnice w konsumpcji cukru przewidują przepełnienie dopaminą indukowane amfetaminą w jądrze półleżącym. Eur. J. Pharmacol. 1996; 303: 177 – 181. [PubMed]

35. Flagel SB, et al. Selektywna rola dopaminy w nauce o nagradzaniu bodźców. Natura. 2011; 469: 53 – 59. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

36. Sills TL, Vaccarino FJ. Indywidualne różnice w spożyciu cukru przewidują odpowiedź lokomotoryczną na ostre i powtarzane podawanie amfetaminy. Psychofarmakologia. 1994; 116: 1 – 8. [PubMed]

37. Zocchi A, i in. Równoległy, zależny od szczepu wpływ amfetaminy na aktywność lokomotoryczną i uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym: badanie in vivo na myszach. Neuroscience. 1998; 82: 521 – 528. [PubMed]

38. Marinelli M, White FJ. Zwiększona podatność na samodzielne podawanie kokainy wiąże się z podwyższoną aktywnością impulsów neuronów dopaminowych śródmózgowia. J. Neurosci. 2000; 20: 8876 – 8885. [PubMed]

39. Taylor JR, Horger BA. Zwiększona reakcja na uwarunkowaną nagrodę za pomocą amfetaminy wewnątrzobszarowej jest wzmocniona po uczuleniu na kokainę. Psychofarmakologia. 1999; 142: 31 – 40. [PubMed]

40. Schweimer J, et al. Udział neurotransmisji katecholamin w przednim zakręcie obręczy szczura w podejmowaniu decyzji związanych z wysiłkiem. Neurobiologia behawioralna. 2005; 119: 1687 – 1692. [PubMed]

41. Salamone JD, et al. Dopamina, ekonomia behawioralna i wysiłek. Granice w neurobiologii behawioralnej. 2009; 3: 1 – 12. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

42. Winstanley CA i in. Kontrastujące role ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego i kory oczodołowo-czołowej w impulsywnym wyborze. J. Neuroscience. 2004; 24: 4718 – 4722. [PubMed]

43. Floresco SB, Ghods-Sharifi S. Amygdala - przedczołowe obwody korowe regulują podejmowanie decyzji na podstawie wysiłku. Cereb. Kora. 2007; 17: 251 – 260. [PubMed]

44. Howe MW, et al. Przedłużona sygnalizacja dopaminy w prążkowiu sygnalizuje bliskość i wartość odległych nagród. Natura. 2013; 500: 575 – 579. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

45. van Gaalen MM, et al. Odhamowanie behawioralne wymaga aktywacji receptora dopaminy. Psychofarmakologia. 2006; 187: 73 – 85. [PubMed]

46. Pattij T, et al. Udział receptorów dopaminy D1 i D2 w jądrze półleżącym w rdzeniu i powłoce półleżącej w kontroli odpowiedzi hamującej. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 587 – 598. [PubMed]

47. Winstanley CA i in. Dopaminergiczna modulacja kory oczodołowo-czołowej wpływa na uwagę, motywację i impulsywną odpowiedź u szczurów wykonujących zadanie z pięciokrotnym czasem reakcji seryjnej. Behav. Brain Res. 2010; 210: 263 – 272. [PubMed]

48. Leyton M. Neurobiologia pożądania: dopamina a regulacja nastroju i stanów motywacyjnych u ludzi. W ML Kringelbach & KC Berridge (red.), Pleasures of the Brain. Nowy Jork: Oxford University Press, Ch. 2009; 13

49. Leyton M i in. Indukowane amfetaminą wzrosty pozakomórkowej dopaminy, braku leku i poszukiwania nowości: badanie raklopridu PET / [11C] u zdrowych mężczyzn. Neuropsychofarmakologia. 2002; 27: 1027 – 1035. [PubMed]

50. Buckholtz JW, et al. Różnice w sieci dopaminergicznej w ludzkiej impulsywności. Nauka. 2010a; 329: 532. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

51. Buckholtz JW, et al. Nadwrażliwość układu dopaminy mezolimbicznej u osób z cechami psychopatycznymi. Nat. Neurosci. 2010b; 13: 419 – 421. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

52. Cherkasova MV i in. Uwalniane przez amfetaminę uwalnianie dopaminy u nieleczonych osób dorosłych z ADHD: badanie racloplopydu PET / [11C]. Neuropsychofarmakologia. 2013 [Epub przed drukiem]

53. Galvan A, i in. Podejmowanie ryzyka i mózg młodzieży: kto jest zagrożony? Dev. Nauka. 2007; 10: F8 – F14. [PubMed]

54. Bjork JM, et al. Zachęty wywołane aktywacją mezolimbiczną i objawami eksternalizacyjnymi u młodzieży. J. Psychologia psychologii dziecka. 2010; 51: 827 – 837. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

55. Bjork JM, et al. Problemy psychospołeczne i rekrutacja motywujących neurocircuitry: badanie indywidualnych różnic w młodzieży zdrowotnej. Dev. Ząb. Neurosci. 2011; 1: 570 – 577. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

56. Wu CC, et al. Cechy afektywne łączą się z wiarygodnymi markerami przewidywania zachęt. NeuroImage. 2014; 84: 279 – 289. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

57. Chumbley JR, et al. Śmiertelne przyciąganie: prążkowie brzuszne przewiduje u ludzi kosztowne błędy wyboru. NeuroImage. 2013 [Epub przed drukiem] [PubMed]

58. Demos KE, et al. Indywidualne różnice w aktywności jądra półleżącego w stosunku do żywności i obrazów seksualnych przewidują przyrost masy ciała i zachowania seksualne. J. Neurosci. 2012; 32: 5549 – 5552. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

59. Leyton M. Uwarunkowane i uwrażliwione reakcje na leki pobudzające u ludzi. Wałówka. Neuropsychofarmakol. Biol. Psychiatria. 2007; 31: 1601 – 1613. [PubMed]

60. Dagher A, Robbins TW. Osobowość, uzależnienie, dopamina: spostrzeżenia z choroby Parkinsona. Neuron. 2009; 61: 502 – 510. [PubMed]

61. Trifilieff P, Martinez D. Uzależnienie od obrazowania: receptory D2 i sygnalizacja dopaminy w prążkowiu jako biomarkery impulsywności. Neuropharmakologia. 2013 [Epub przed drukiem] [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

62. Nagano-Saito A i in. Dopamina ułatwia funkcjonalną łączność czołowo-prążkowia podczas zadania przesuwania zestawu. J. Neurosci. 2008; 28: 3697 – 3706. [PubMed]

63. Nagano-Saito A i in. Od przewidywania do działania, rola dopaminy w podejmowaniu decyzji percepcyjnych: badanie zubożenia fMRI-tyrozyny. J. Neurophysiol. 2012; 108: 501 – 512. [PubMed]

64. Bjork JM, et al. Wpływ wyczerpania diety na tyrozynę / fenyloalaninę na sygnatury behawioralne i mózgowe ludzkiego przetwarzania motywacyjnego. Neuropsychofarmakologia. 2013 doi: 10.1038 / npp.2013.232. [Wydanie elektroniczne przed papierowym] [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

65. Frank MJ i in. Przez marchew lub kija: uczenie się wzmacniania poznawczego w Parkinsonizmie. Nauka. 2004; 306: 1940 – 1943. [PubMed]

66. Leyton M i in. Pragnienie kokainy, euforia i samopodawanie: wstępne badanie wpływu wyczerpania prekursora katecholamin. Behav. Neuroscience. 2005; 119: 1619 – 1627. [PubMed]

67. Leyton M i in. Podwyższający nastrój wpływ d-amfetaminy i zachęty stymulującej: efekt ostrego niedoboru prekursorów dopaminy. J. Psychiatry Neurosci. 2007; 32: 129 – 136. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

68. Barrett SP i in. Rola dopaminy w samopodawaniu alkoholu u ludzi: różnice indywidualne. Eur. Neuropsychofarmakologia. 2008; 18: 439 – 447. [PubMed]

69. Venugopalan VV, et al. Ostre niedobory fenyloalaniny / tyrozyny zmniejszają motywację do palenia papierosów na różnych etapach uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36: 2469 – 2476. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

70. Cawley EI, et al. Dopamina i światło: wpływ na nastrój i stany motywacyjne u kobiet z sub-syndromowym sezonowym zaburzeniem afektywnym. J. Psychiatry & Neuroscience. 2013; 38: 388–397. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

71. Simioni AC, et al. Wykrywanie wpływu choroby i leczenia na impulsywność w chorobie Parkinsona. J. Int. Neuropsychol. Soc. 2012; 18: 942 – 951. [PubMed]

72. Pine A, et al. Dopamina, czas i impulsywność u ludzi. J. Neurosci. 2010; 30: 8888 – 8896. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

73. Regier DA, et al. Współwystępowanie zaburzeń psychicznych z nadużywaniem alkoholu i innych narkotyków. Wyniki badania Epidemiologic Catchment Area (ECA). JAMA. 1990; 264: 2511 – 2518. [PubMed]

74. Boileau I, et al. Modelowanie uczulenia na stymulanty u ludzi: badanie [11C] raclopopride / PET u zdrowych ochotników. Łuk. Gen. Psychiatria. 2006; 63: 1386 – 1395. [PubMed]

75. O'Daly OG, et al. Badanie modelu schizofrenii uwrażliwiającej na amfetaminę u zdrowych ochotników płci męskiej. Łuk. Gen. Psychiatria. 2011; 68: 545 – 554. [PubMed]

76. Leyton M, Vezina P. Striatal wzloty i upadki: ich role w podatności na uzależnienia u ludzi. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013; 37: 1999 – 2014. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

77. Stewart J, Eikelboom R. Uwarunkowane działanie leków. W: Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH, redaktorzy. Handbook of Psychopharmacology. Prasa plenum; Nowy Jork: 1987. str. 1 – 57.

78. Aragona BJ, et al. Regionalna specyficzność w rozwoju w czasie rzeczywistym fazowych wzorców transmisji dopaminy podczas nabywania skojarzenia cue-kokainy u szczurów. Eur. J. Neurosci. 2009; 30: 1889 – 1899. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

79. Di Ciano P, et al. Uwarunkowane zmiany prądów utleniania dopaminy w jądrze półleżącym szczurów przez bodźce sparowane z samopodawaniem lub podawaniem jarzmowym d-amfetaminy. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 1121 – 1127. [PubMed]

80. Ito R, et al. Dysocjacja uwarunkowanego uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym w rdzeniu i skorupie w odpowiedzi na sygnały kokainy i podczas zachowań poszukiwania kokainy u szczurów. J. Neurosci. 2000; 20: 7489 – 7495. [PubMed]

81. Weiss F, et al. Kontrola zachowań związanych z poszukiwaniem kokainy przez bodźce związane z lekiem u szczurów: wpływ na odzyskanie wygaszonych odpowiedzi na dopaminę i pozakomórkowych poziomów dopaminy w ciele migdałowatym i jądrze półleżącym. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97: 4321 – 4326. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

82. Robinson TE i in. Na temat motywacyjnych właściwości wskazówek nagrody: różnice indywidualne. Neuropharmakologia. 2014; 76: 450 – 459. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

83. Flagel SB, et al. Zwierzęcy model genetycznej podatności na behawioralne odhamowanie i reakcję na sygnały związane z nagrodami: implikacje dla uzależnienia. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35: 388 – 400. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

84. Panlilio LV i in. Zachowanie ludzkiego poszukiwania kokainy i jego kontrola przez bodźce związane z lekiem w laboratorium. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 433 – 443. [PubMed]

85. Childs E, de Wit H. Preferencje miejsca u ludzi wywołane amfetaminą. Biol. Psychiatria. 2009; 65: 900 – 904. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

86. Mayo LM, et al. Uwarunkowana preferencja wobec związanego z metamfetaminą wskaźnika kontekstowego u ludzi. Neuropsychofarmakologia. 2013; 38: 921 – 929. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

87. Childs E, de Wit H. Kondycjonowanie kontekstowe wzmacnia właściwości psychostymulujące i stymulujące d-amfetaminy u ludzi. Biologia uzależnień. 2013; 18: 985 – 992. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

88. Boileau I, et al. Uwarunkowane uwalnianie dopaminy u ludzi: badanie raklopridu PET [11C] z amfetaminą. J. Neuroscience. 2007; 27: 3998 – 4003. [PubMed]

89. Tang DW i in. Wskazówki dotyczące żywności i leków aktywują podobne obszary mózgu: metaanaliza badań czynnościowych MRI. Zachowanie fizjologiczne. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]

90. Bartholow BD, et al. Specyficzność potencjalnej reaktywności P3 na zdarzenia związane z sygnałami alkoholowymi u osób o niskiej wrażliwości na alkohol. Psych. Wciągające zachowania. 2010; 24: 220 – 228. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

91. Kareken DA, et al. Wskazania węchowe związane z alkoholem aktywują jądro półleżące i brzuszną powierzchnię nakrywkową u pijących z wysokim ryzykiem: wstępne wyniki. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2004; 28: 550 – 557. [PubMed]

92. Kareken DA, et al. Historia rodzinna alkoholizmu pośredniczy w reakcji na alkoholowe zapachy i alkohol u osób pijących w niebezpieczeństwie. NeuroImage. 2010; 50: 267 – 276. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

93. Dager AD i in. Wpływ spożywania alkoholu i historii alkoholizmu w rodzinie na reakcję neuronalną na sygnały alkoholowe u pijących w szkołach. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013; 37 (Suppl 1): E161 – 171. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

94. Claus ED, et al. Identyfikacja fenotypów neurobiologicznych związanych z nasileniem zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Neuropsychofarmakologia. 2011; 36: 2086 – 2096. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

95. Filbey FM, et al. Narażenie na smak alkoholu wywołuje aktywację nerwowo-obwodów mezokortykolimbicznych. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 1391 – 1401. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

96. Oberlin BG, et al. Smak piwa prowokuje uwalnianie dopaminy z prążkowia u mężczyzn pijących: pośrednictwo w rodzinnej historii alkoholizmu. Neuropsychofarmakologia. 2013; 38: 1617 – 1624. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

97. Holland PC. Ustawienie okazji w warunku Pawłowskim. W: Medin DL, redaktor. Psychologia uczenia się i motywacji. Prasa akademicka; San Diego, CA: 1992. str. 69 – 125.

98. Grace AA i in. Regulacja odpalania neuronów dopaminergicznych i kontrola zachowań ukierunkowanych na cel. TiNS. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]

99. Vezina P, Leyton M. Uwarunkowane sygnały i ekspresja uczuleń stymulujących u zwierząt i ludzi. Neuropharmakologia. 2009; 56 (Suppl 1): 160 – 168. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

100. Mitchell JB, Stewart J. Ułatwianie zachowań seksualnych u samca szczura w obecności bodźców uprzednio połączonych z ogólnoustrojowymi zastrzykami morfiny. PBB. 1990; 35: 367 – 372. [PubMed]

101. Duvauchelle CL i in. Uwarunkowany wzrost aktywności behawioralnej i wzrost poziomu dopaminy wytwarzanego przez dożylną kokainę. Behav. Neurosci. 2000; 114: 1156 – 1166. [PubMed]

102. Stewart J, Vezina P. Kondycjonowanie i uwrażliwienie behawioralne. W: Kalivas PW, Barnes CD, redaktorzy. Uczulenie w układzie nerwowym. Prasa Telford; Caldwell, New Jersey: 1988. str. 207 – 224.

103. Anagnostaras SG, Robinson TE. Uczulenie na psychomotoryczne działanie pobudzające amfetaminy: modulacja przez uczenie asocjacyjne. Behav. Neurosci. 1996; 110: 1397 – 1414. [PubMed]

104. Guillory AM, et al. Wpływ uwarunkowanego hamowania na przepełnienie neuroprzekaźnika w jądrze półleżącym. Soc. Neurosci. 2006 Abstr. 32, 483.3.

105. Stewart J, Vezina P. Procedury wymierania znoszą warunkową kontrolę bodźców, ale oszczędzają uczulone reakcje na amfetaminę. Behav. Farmakologia. 1991; 2: 65 – 71. [PubMed]

106. Anagnostaras SG, et al. Procesy pamięci rządzące indukowanym amfetaminą uczuleniem psychomotorycznym. Neuropsychofarmakologia. 2002; 26: 703 – 715. [PubMed]

107. Cortright JJ, et al. Wcześniejsza ekspozycja na nikotynę wzmacnia motywujące działanie amfetaminy poprzez bodźce kontekstowe związane z nikotyną. Neuropsychofarmakologia. 2012; 37: 2277 – 2284. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

108. Neugebauer NM, et al. Narażenie na nikotynę zwiększa jej późniejsze samopodawanie: udział bodźców kontekstowych związanych z nikotyną. Behav. Brain Res. 2014; 260: 155 – 161. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

109. Wray JM, et al. Wielkość i niezawodność głodu specyficznego dla cue u niezależnych palaczy. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 2013 [Epub przed drukiem] [PubMed]

110. Andrews MM i in. Wywiad rodzinny w kierunku alkoholizmu wykazuje różnice w obrazowaniu rezonansu funkcjonalnego w czułości nagrody, które są związane z czynnikami impulsywności. Biol. Psychiatria. 2011; 69: 675 – 683. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

111. Schneider S, et al. Podejmowanie ryzyka i system nagród dla młodzieży: potencjalny wspólny związek z nadużywaniem substancji. Rano. J. Psychiatria. 2012; 169: 39 – 46. [PubMed]

112. Yau W-YW, i in. Jądrowa reakcja półleżąca na bodźce motywacyjne u dzieci alkoholików: związki z prekursywnym ryzykiem behawioralnym i spożywaniem alkoholu przez całe życie. J. Neuroscience. 2012; 32: 2544 – 2551. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

113. Cox SM, et al. Reakcje dopaminowe prążkowia na donosowe podawanie kokainy u ludzi. Biol. Psychiatria. 2009; 15: 846 – 850. [PubMed]

114. Casey KF i in. Zmniejszona odpowiedź na dopaminę na amfetaminę u osób z bardzo wysokim ryzykiem uzależnienia. Biol. Psychiatria. 2013 Oct 16; 2013. [Wydanie elektroniczne przed papierowym] [PubMed]

115. Schultz W. Aktualizacja sygnałów nagrody dopaminy. Curr. Opin. Neurobiol. 2013; 23: 229 – 238. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

116. Toates F. Systemy motywacyjne. Cambridge University Press; Cambridge, Wielka Brytania: 1986.

117. Stewart J, Wise RA. Przywrócenie nawyków związanych z samopodawaniem heroiny: podpowiedzi morfinowe i naltrekson zniechęcają do ponownej reakcji po wymarciu. Psychofarmakologia. 1992; 108: 79 – 84. [PubMed]

118. Hutcheson DM, et al. Rola wycofania w uzależnieniu od heroiny: zwiększa nagrodę lub promuje unikanie? Nat. Neurosci. 2001; 4: 943 – 947. [PubMed]

119. Minhas M, Leri F. Wpływ uzależnienia od heroiny na wznowienie samopodawania heroiny u szczurów. Lek Alc. Zależeć. 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2014.01.007. [PubMed]

120. Setiawan E i in. Różnicowe odpowiedzi dopaminowe prążkowia po alkoholu doustnym u osób o różnym ryzyku uzależnienia. Alkohol: Clin. Exp. Res. 2013 Epub przed drukiem. [PubMed]

121. Lovic V, i in. Impulsywne szczury są mniej matczyne. Dev. Psychobiol. 2011; 53: 13 – 22. [PubMed]

122. Kosten TA, et al. Zwiększone pozyskiwanie kokainy do samodzielnego podawania u dorosłych szczurów z doświadczeniem stresu izolacyjnego u noworodków. Brain Research. 2000; 875: 44 – 50. [PubMed]

123. Meaney MJ i in. Środowiskowa regulacja rozwoju mezolimbicznych układów dopaminowych: mechanizm neurobiologiczny na podatność na nadużywanie narkotyków? Psychoneuroendokrynologia. 2002; 27: 127 – 138. [PubMed]

124. Lomanowska AM, et al. Niewystarczające wczesne doświadczenia społeczne zwiększają bodźce stymulujące sygnały związane z nagrodami w wieku dorosłym. Behav. Brain Res. 2011; 220: 91 – 99. [PubMed]

125. Antelman SM, et al. Wymienność stresu i amfetaminy w uczuleniu. Nauka. 1980; 207: 329 – 331. [PubMed]

126. Leyton M, Stewart J. Wstępna ekspozycja na powtarzające się uderzenia stopy uwrażliwia aktywność lokomotoryczną morfiny układowej i wewnątrzjądrowej półleżącej amfetaminy. PBB. 1990; 37: 303 – 310. [PubMed]

127. Kalivas PW, Stewart J. Dopamina transmisja w inicjacji i ekspresji uwrażliwienia aktywności ruchowej na lek i stres. Brain Res. Rev. 1991; 16: 223 – 244. [PubMed]

128. Nelson EC, et al. Wykorzystywanie seksualne dzieci i ryzyko dla legalnych i nielegalnych wyników związanych z narkotykami: badanie bliźniacze. Psychol. Med. 2006; 36: 1473 – 1483. [PubMed]

129. Conrod PJ, et al. Skuteczność selektywnego, ukierunkowanego na osobowość programu profilaktyki spożywania alkoholu i niewłaściwego używania alkoholu: randomizowane badanie kontrolowane grupowe. JAMA Psychiatry. 2013; 70: 334 – 342. [PubMed]

130. Volkow ND, et al. Zwiększenie dopaminy w prążkowiu nie wywołuje głodu u osób nadużywających kokainy, chyba że są one połączone z sygnałami kokainowymi. NeuroImage. 2008; 39: 1266 – 1273. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

131. Steeves TDL, et al. Zwiększone uwalnianie dopaminy z prążkowia u pacjentów z chorobą Parkinsona z patologicznym hazardem: badanie PET [11C] raclopoprideu. Mózg. 2009; 132: 1376 – 1385. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

132. Joutsa J, et al. Mezolimbiczne uwalnianie dopaminy jest związane z nasileniem objawów patologicznego hazardu. NeuroImage. 2012; 60: 1992 – 1999. [PubMed]

133. Wang GJ, et al. Zwiększone uwalnianie dopaminy z prążkowia podczas stymulacji pokarmowej w zaburzeniu objadania się. Otyłość. 2011; 19: 1601 – 1608. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

134. Boileau I, et al. In vivo dowody na większe indukowane amfetaminą uwalnianie dopaminy w patologicznym hazardzie: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej z [¹¹C] - (+) - PHNO. Mol. Psychiatria. 2013 doi: 10.1038 / mp.2013.163. [PubMed]

135. Broft A, i in. Dopamina prążkowia w bulimii: badanie obrazowania PET. Int. J. Jedz. Nieład. 2012; 45: 648 – 656. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

136. Linnet J, et al. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu brzusznym patologów hazardzistów tracących pieniądze. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2010; 122: 326 – 333. [PubMed]

137. Linnet J, et al. Odwrotne powiązanie między neurotransmisją dopaminergiczną a Iowa Gambling Zadanie w patologicznych hazardzistach i zdrowych kontrolach. Scand. J. Psychologia. 2011; 52: 28 – 34. [PubMed]

138. Martinez D, et al. Obrazowanie transmisji dopaminy w zależności od kokainy: związek między neurochemią a reakcją na leczenie. Rano. J. Psychiatria. 2011; 168: 634 – 641. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

139. Wang GJ, et al. Zmniejszona aktywność dopaminy przewiduje nawrót u osób nadużywających metamfetaminy. Mol. Psychiatria. 2012; 17: 918 – 925. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

140. Schmitz JM i in. Zarządzanie awaryjne i lewodopa-karbidopa do leczenia kokainy: porównanie trzech celów behawioralnych. Exp. Clin. Psychofarmakologia. 2010; 18: 238 – 244. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

141. Le Foll B, Boileau I. Ponowne nakładanie buspironu na leczenie uzależnienia od narkotyków. Int. J Neuropsychopharmacol. 2013; 16: 251 – 253. [PubMed]

142. Steensland P, et al. Stabilizator monoaminowy (-) - OSU6162 łagodzi dobrowolne spożycie etanolu i indukowaną etanolem produkcję dopaminy w jądrze półleżącym. Biol. Psychiatria. 2012; 72: 823 – 831. [PubMed]