Trends Pharmacol Sci. Rękopis autora; dostępny w PMC 2015 Jun 1.
Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:
- Trends Pharmacol Sci. 2014 Jun; 35 (6): 268 – 276.
- Opublikowane online 2014 Apr 30. doi: 10.1016 / j.tips.2014.04.002
PMCID: PMC4041845
NIHMSID: NIHMS585222
Marco LeytonDr1,2,3,4,* i Paul VezinaDr5,6
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Trends Pharmacol Sci
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
Abstrakcyjny
Uzależnienia są często zapowiadane przez problemy w dzieciństwie i okresie dojrzewania. Dla wielu osób zaczyna się od wczesnego wyrażania impulsywnego podejmowania ryzyka, towarzyskiej towarzyskości i zachowań opozycyjnych. Proponujemy tutaj, że te wczesne różnorodne przejawy odzwierciedlają zwiększoną zdolność emocjonalnie istotnych bodźców do aktywowania ścieżek dopaminy, które sprzyjają podejściu behawioralnemu. Jeśli zapoczątkowane zostanie zażywanie substancji, ta zagrożona młodzież może również rozwinąć zwiększoną odpowiedź na sygnały sparowane lekami. Poprzez uwarunkowania i uwrażliwienie wywołane lekami, efekty te wzmacniają się i kumulują, prowadząc do reakcji, które wykraczają poza reakcje wywoływane przez inne nagrody. Jednocześnie sygnały nie związane z lekiem wiążą się ze stosunkowo niższym uwalnianiem dopaminy, co dodatkowo podkreśla różnicę między nagrodami za leki i nagrody inne niż lekowe. Łącznie te wzmacniające i hamujące procesy kierują wcześniej istniejącą podatność na nieproporcjonalną troskę o narkotyki i bodźce związane z narkotykami. Omówiono implikacje zapobiegania i leczenia.
Integracyjny model neurorozwojowy zaburzeń używania substancji
Uzależnienie od narkotyków jest najbardziej rozpowszechnionym zaburzeniem neuropsychiatrycznym dotykającym dzisiejsze społeczeństwo. Koszty społeczne, medyczne i ekonomiczne są ogromne, a zażywanie narkotyków przyczynia się do 12% zgonów na całym świecie [1] i sam rząd Stanów Zjednoczonych kosztuje 400 miliardów dolarów rocznie [2-3].
Ponieważ tylko niewielka liczba osób, które próbują nadużyć, rozwija zaburzenie używania substancji (SUD), próbowano zidentyfikować predysponujące cechy neurobiologiczne. Jedną z długich rozważanych hipotez jest to, że zwiększona podatność odzwierciedla istniejące wcześniej zaburzenia w mezolimbicznym układzie dopaminowym [4]. Nadal jednak dyskutuje się, czy to zaburzenie ostatecznie wyraża się jako spadek aktywności dopaminy, jak w przypadku modeli z niedoborem przeciwnika i nagrody [5-6], lub wzmożona aktywność dopaminy, jak w modelach uczulenia motywacyjnego [7-8]. Obecny model neurorozwojowy integruje każdą z tych funkcji. Rozpoznaje rolę zarówno hipo-, jak i hiperaktywności w mezolimbicznych układach dopaminowych i określa, w jaki sposób każdy może stać się szczególnie wyraźny u osób zagrożonych.
Jak podsumowano poniżej, zbieżne dowody z badań u młodzieży, młodych dorosłych i zwierząt laboratoryjnych sugerują, że młodzież wykazująca zwiększone reakcje dopaminowe na emocjonalnie intensywne bodźce jest bardziej podatna na angażowanie się w szeroki zakres impulsywnych, poszukujących nagrody zachowań. Chociaż te zachowania mogą początkowo dotyczyć różnych bodźców nielekowych, inicjacja zażywania narkotyków kieruje podwyższoną reaktywnością dopaminy w kierunku sygnałów związanych z lekiem, co prowadzi do uwarunkowania lekowego i uczulenia. Efekty te dodatkowo wzmacniają reakcje dopaminy w mózgu na leki i sygnały sparowane lekami, tym samym zwiększając koncentrację uwagi osób z grupy ryzyka na tych bodźcach i uzyskując lek. Ponieważ bodźce sparowane z innymi lekami jednocześnie wiążą się z relatywnie niższymi odpowiedziami dopaminowymi, ogólnym wynikiem jest zawężony repertuar behawioralny, ustawiający scenę dla coraz częstszego przyjmowania narkotyków i SUD.
Ten model stanowi odejście od jednoczynnikowych teorii nadużywania narkotyków (Tabela 1). Poprzez włączenie aktywacji hipo- i hiper-dopaminy oraz połączenie tego z możliwymi do zidentyfikowania czynnikami predysponującymi, obecny model neurorozwojowy zapewnia bardziej kompleksowe rozliczenie procesu uzależnienia. Proponujemy także, aby lepiej informować o rozwoju bardziej skutecznych strategii terapeutycznych.
Zwiększone impulsywne poszukiwanie nagrody i reakcja na dopaminę przed zażywaniem narkotyków
Niedawne serie badań adopcyjnych, bliźniaczych i podłużnych potwierdziły uderzająco spójny wniosek: wiele SUD odzwierciedla wynik trajektorii „eksternalizacyjnej” charakteryzującej się ryzykownym poszukiwaniem emocji, towarzyskością społeczną i tendencjami opozycyjnymi w dzieciństwie i okresie dojrzewania [9-19]. Uważa się, że podstawowe procesy leżące u podstaw tych predyspozycji obejmują, odpowiednio, nad- i niewystarczającą wrażliwość na sygnały związane z nagrodami i karami [20-22]. Na przykład młodzież z wysokimi cechami zewnętrznymi dokonuje ryzykownych wyborów, preferując nagrody o wysokiej częstotliwości, nawet gdy straty są wyższe [23-25].
Zaznaczone indywidualne różnice w używaniu substancji obserwuje się również u zwierząt laboratoryjnych i nie wszystkie łatwo rozwijają zachowania związane z samopodawaniem leków [26]. Jednym z najlepiej opisanych predyktorów podatności na samodzielne administrowanie lekami jest większa tendencja do odkrywania nowych środowisk [26-29]. Wśród tych zwierząt, które nabywają samodzielne podawanie leku, tylko podzbiór przejdzie do kompulsywnego użycia, jak określa się to w gotowości do większej pracy na ten narkotyk, przetrwania awersyjnych wydarzeń w celu uzyskania go i utrzymywania się w poszukiwaniu narkotyków przez znacznie dłuższy czas niż przeciętnie [30-31]. Te „kompulsywne” szczury używające narkotyków wyróżniają się wysoką preferencją nowości i formami impulsywności, takimi jak przedwczesne reagowanie na sygnały [32].
Cechy behawioralne, które przewidują zachowania związane z zażywaniem narkotyków, różnią się wraz z tendencją do angażowania się w inne bodźce nagradzające i indywidualne różnice w reakcji komórek dopaminowych. U szczurów wysokie wypalanie komórek dopaminowych w punkcie wyjściowym i uwalnianie w odpowiedzi na różne wyzwania przewidują większe odkrycie nowości [29,33], większe żywienie cukrem [29,34], bardziej motywujące uczenie się [35] i szybsze nabywanie samopodawania leków [4,29,36-38]. Dowody to coś więcej niż tylko korelacja. Agoniści dopaminy zwiększają przedwczesne reakcje podczas testów impulsywności i szeroki zakres zależnych od sytuacji zachowań poszukujących nagrody, w tym poszukiwanie narkotyków (Box 1).
Box 1
Dopamina i nagroda
Badania na zwierzętach wskazują, że dopamina wpływa na ryzykowne, poszukujące nagrody zachowania. Różne komponenty tych zachowań mogą być anatomicznie rozdzielone. Najlepiej zbadana jest chęć podejścia i podtrzymywania wysiłków w celu uzyskania nagrody, zachowań, na które ściśle wpływa transmisja dopaminy w brzusznym prążkowiu, ciele migdałowatym i przednim zakręcie obręczy [7-8,39-44]. Dopamina wpływa również na tendencję do przedwczesnej odpowiedzi na sygnały nagrody [45], odzwierciedlając efekty w prążkowiu [46], chęć tolerowania opóźnienia dla większej nagrody, odzwierciedlającej efekty w ciele migdałowatym i korze oczodołowo-czołowej [42-43,47], oraz zaangażowanie wykonawcze w kontrolę zadania, odzwierciedlające efekty w korze oczodołowo-czołowej [47]. Waga dowodów sugeruje, że dopamina nie jest ściśle związana z przyjemnością [7,48].
U ludzi również indywidualne różnice w zachowaniach eksternalizacyjnych mogą być związane z różnicami w reakcji na dopaminę. U młodych zdrowych osób dorosłych większa wrażliwość na dopaminę prążkowia zmienia się wraz z poszukiwaniem nowości [49-50] i inne cechy związane z impulsywnością [50-52]. W badaniach fMRI zaobserwowano podobne wyniki. Im większa odpowiedź prążkowia na nagrodę pieniężną, tym większa tendencja do ryzykownych zachowań [53-55]. Im większa odpowiedź prążkowia na pieniężne oczekiwanie nagrody, tym wyższe wyniki pozytywnej odpowiedzi afektywnej [56]. Im większa odpowiedź prążkowia na sygnały połączone z obrazami erotycznymi, tym bardziej prawdopodobne, że te wskazówki zostaną wybrane dwa miesiące później [57]. A im większa jest odpowiedź prążkowia na obrazy jedzenia i seksu, tym większy przyrost masy ciała i aktywność seksualna w trakcie obserwacji sześć miesięcy później [58].
Uważa się, że powyższe skojarzenia u ludzi odzwierciedlają skutki przyczynowe, ponieważ manipulowanie transmisją dopaminy zmienia wiele z tych samych procesów [59-61]. Obniżone przenoszenie dopaminy zakłóca łączność funkcjonalną kortykostriatalną [62], regulacja odgórna kory mózgowej i zdolność wskazówek związanych z nagrodami do aktywacji prążkowia [63-64]. Te efekty neurofizjologiczne są związane ze zmniejszoną tendencją behawioralną do preferencyjnej odpowiedzi na nagrody [65-67] oraz zmniejszona chęć podtrzymania wysiłków na rzecz uzyskania nagród, w tym alkoholu [68], tytoń [69] i pieniądze [70]. Podwyższona funkcja dopaminy, w porównaniu, zwiększa zdolność wskazówek związanych z nagrodami do kierowania wyborami behawioralnymi [65], zmniejsza zdolność do rozróżniania nagród o wysokiej i niskiej wartości [71] i wywołuje bardziej strome dyskontowanie czasowe, formę impulsywności definiowanej przez preferencję dla natychmiastowo dostępnych małych nagród w większych, bardziej odległych []72]. W populacjach klinicznych pacjenci ze schizofrenią - uważani za chorobę hiper dopaminową - mają bardzo wysokie wskaźniki problemów z używaniem substancji [73] podczas gdy osoby cierpiące na chorobę Parkinsona wykazują, jeśli w ogóle, obniżone wskaźniki nadużywania substancji [60]. Istotnie, podawanie pacjentom z chorobą Parkinsona leków agonistycznych dopaminy może wywołać zespół dysregulacji charakteryzujący się różnymi problemami z kontrolą impulsów, w tym patologicznym hazardem, hiperseksualnością i nadużywaniem substancji [60].
Aktywność hiper- i hipo-dopaminowa po rozpoczęciu zażywania narkotyków
Po rozpoczęciu zażywania narkotyków niektóre efekty mogą zostać uczulone; to znaczy, uprzednio nieskuteczne niskie dawki mogą teraz wywoływać odpowiedź, a wcześniej skuteczne dawki wywołują większe odpowiedzi. U zwierząt laboratoryjnych powtarzane schematy podawania leków mogą prowadzić do postępującego wzrostu aktywacji behawioralnej indukowanej lekami, większej gotowości do podtrzymania wysiłków na rzecz uzyskania nagrody lekowej i większego uwalniania dopaminy wywołanego lekami [7-8].
Warunki, które najprawdopodobniej wywołają uczulenie, przypominają wczesne schematy zażywania narkotyków u ludzi: wielokrotne narażenie na dawki umiarkowane do wysokich przyjmowane dniami w obecności tych samych bodźców środowiskowych. Gdy symulowano te warunki w badaniach na ludziach, wykazano uwrażliwienie wywołane lekami, w tym większe uwalnianie dopaminy wywołane lekami i większe efekty energetyzujące [74-76]. To zauważyło, nawet w tych warunkach, nie wszyscy badani wykazują zwiększone odpowiedzi. U szczurów uczulenie jest bardziej prawdopodobne w tych, które wykazują wysoką reaktywność na nowe środowiska [27,33]. U ludzi uczulenie na dopaminę było większe u osób z wysokimi wynikami poszukiwania nowości [74].
Powtarzane podawanie leku może również prowadzić do efektów warunkowych; to znaczy, bodźce środowiskowe powiązane z lekiem mogą wywołać wiele takich samych skutków jak sam lek, w tym aktywacja behawioralna, uwalnianie dopaminy i poszukiwanie nagrody [77-81]. Optymalne warunki do wytworzenia tych uwarunkowanych efektów są takie same jak w przypadku wywoływania uczulenia. Ponadto widoczne są również różnice indywidualne [82]. Wreszcie, wysoka nowość badająca szczury angażuje się bardziej aktywnie w sygnały kokainowe i jest bardziej podatna na wywołane przez sygnał przywrócenie poszukiwania narkotyków po procedurze wygaszania [83].
Również u ludzi sygnały związane z używaniem narkotyków mogą wywołać wiele takich samych skutków jak leki, w tym zwiększone poszukiwanie nagrody [84], warunkowe preferencje miejsca [85-86], większe uzależnienie od narkotyków wywołane lekami [87] i aktywacja szlaku dopaminy [88-89]. Indywidualne różnice w dopamie indukowanej przez cue [88] i odpowiedzi na pragnienia są widoczne [21], a niektóre dowody sugerują, że może to odzwierciedlać cechę [21].
Efekty wywołane wskazówką wydają się być szczególnie widoczne u osób narażonych na uzależnienia. U osób pijących w dużych ilościach z ryzykiem zaburzeń związanych z używaniem alkoholu sygnały związane z alkoholem indukują podwyższony sygnał elektroencefalogramu (EEG) P300, wskaźnik motywacji salience [90]. W badaniach fMRI młodzież o wysokim stopniu eksternalizacji wykazuje większą odpowiedź na powiadomienie o nagrodzie pieniężnej niż osoby kontrolne w prążkowiu brzusznym [54]. Podobnie, w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, osobnicy z historią zaburzeń używania alkoholu w rodzinie wykazują większą odpowiedź na sygnały związane z alkoholem w jądrze półleżącym i innych aspektach obwodu mezokortykolimbicznego [91-93]. Rzeczywiście, w dużym badaniu osób pijących w dużych ilościach (n = 326), im większe nasilenie problemów związanych z używaniem alkoholu, tym większa aktywacja prążkowia wywoływana przez alkohol [94-95]. Wreszcie, intrygujące wstępne dane sugerują, że subfarmakologiczny smak piwa prowadzi do znacznych odpowiedzi dopaminowych prążkowia u uczestników z historią zaburzeń związanych z używaniem alkoholu w rodzinie, ale nie u osób pijących o niskim ryzyku [96].
Obecność vs. brak wskazówek i kontekstów związanych z narkotykami może modyfikować gotowość do reagowania na inne zdarzenia [76,97-99]. Jeśli naturalna nagroda zostanie przedstawiona w miejscu uprzednio powiązanym z lekiem, zwierzę będzie wykazywać ożywione zaangażowanie w tę naturalną nagrodę [82,100]. Jeśli, bardziej typowo, wskazówki dotyczące leków są przedstawiane w związku z możliwością otrzymania narkotyku, sprzyja się zachowaniom związanym z poszukiwaniem narkotyków [77,81,101]; jeśli lek jest podawany, ekspresja dopaminy [101] i uczulenie behawioralne jest włączone [102-103]. Odwrotnie, sygnały wyraźnie połączone z brakiem nagrody za leki mogą mieć silne działanie hamujące, aktywnie zmniejszając uwalnianie dopaminy [104], aktywacja behawioralna [97,102-103,105-106] oraz przyjmowanie i przywracanie narkotyków [107-108].
Skutki bodźców wyraźnie sparowanych z brakiem nagrody za leki są słabiej badane u ludzi. Jednak ostatnie dowody sugerują, że mogą być zaangażowane procesy hamujące. Na przykład, gdy nie zależnym palaczom podawano wskazówki dotyczące papierosów, wyniki głodu alkoholu znacznie wzrosły powyżej wartości wyjściowych; prezentacja sygnałów wyraźnie sparowanych z brakiem papierosów, dla porównania, znacząco zmniejszyła głód poniżej linii podstawowej [109]. Dowody na te zmniejszone efekty można również zaobserwować w mózgu. Osoby z grupy wysokiego ryzyka, które rozpoczęły stosowanie substancji, wykazują mniejsze odpowiedzi EEG P300 na pozytywne sygnały niezwiązane z substancją, takie jak erotyka niż sygnały związane z lekiem [90]. Badania fMRI potwierdzają ten sam wniosek: w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy ryzyka, osoby z grupy ryzyka wykazują mniejsze odpowiedzi prążkowia-limbiczne na różne sygnały o niskiej zawartości substancji nie będących lekami, być może szczególnie te o niskim bezpośrednim występowaniu [110-112; cf, 55].
Obecność vs. brak sygnałów związanych z lekiem może również wpływać na gotowość komórek dopaminowych do reagowania u ludzi. Na przykład, gdy nie zależni użytkownicy narkotyków pobudzających przyjmują kokainę w obecności sygnałów związanych z lekiem (zanurzeni w znanym mikrośrodowisku przygotowania i wdychania proszku kokainowego) [113], im dłuższa historia używania narkotyków pobudzających, tym większa indukowana lekami odpowiedź dopaminowa prążkowia. Dla porównania, u niezaleŜnych uŜytkowników stymulantów testowanych przy braku bodźców związanych z lekiem, większa historia Ŝycia substancji była związana z mniejszymi odpowiedziami dopaminowymi wywołanymi lekami prozapalnymi [114] (Rysunek 1). Jedną z interpretacji tych wyników jest to, że brak sygnałów związanych z lekiem tłumi reaktywność komórek dopaminy (Rysunek 2).
Łącznie powyższe badania sugerują, że niska transmisja dopaminy przy braku sygnałów związanych z lekiem może wynikać z dwóch procesów. Pierwszy to proces bierny, w którym transmisja dopaminy jest niska w porównaniu z reakcjami obserwowanymi, gdy obecne są sygnały leków. Drugi to proces aktywny, odzwierciedlający uwarunkowane hamowanie (Box 2). Co więcej, te nielekowe sygnały mogą nie tylko zapoczątkować okres niskiej aktywności dopaminy i motywacji, ale ich brak atrakcyjności nie może konkurować z pociąganiem za sobą parujących sygnałów. Efekty te mogą mieć również wpływ na zachowanie podczas wycofywania, a podwyższona podatność na poszukiwanie i używanie narkotyków w czasie odstawiania narkotyków może dobrze odzwierciedlać te same procesy. Tak jak państwa deprywacji mogą zwiększyć wartość motywacyjną naturalnych wskazówek dotyczących nagród, takich jak żywność [116], przekonujące dowody sugerują, że poszukiwanie narkotyków obserwowane podczas odstawienia narkotyku może również odzwierciedlać zwiększoną motywację do bodźców, a nie unikanie wycofania leku [117-119]. Tak więc zażywanie narkotyków podczas wycofywania może odzwierciedlać elementy pozytywnych, a nie negatywnych procesów wzmacniania. W ten sposób sygnały niezwiązane z lekiem mogą mieć kluczowe znaczenie dla rozwoju dwóch nadrzędnych cech SUD: stopniowego zawężania zainteresowań w kierunku sygnałów związanych z narkotykami i przyjmowania narkotyków oraz zmniejszonego zainteresowania dążeniem do celów niezwiązanych z lekiem, niezbędnych do rozwoju.
Box 2
Wskazówki i nagroda za środowisko
Wyobraź sobie, że maszerujesz po stromym wzgórzu. Jeśli przeszłe doświadczenia nauczyły cię, że kusząca nagroda jest na szczycie, twoja motywacja do kontynuacji będzie wysoka, a wskazówki wskazujące, że nadchodzi nagroda, zwiększą i utrzymają twój napęd. Te stany motywacyjne są ściśle związane ze zmianami w transmisji dopaminy; to znaczy, konteksty związane z nagrodami zwiększają gotowość komórek dopaminowych do rozerwania ognia w odpowiedzi na dyskretne sparowane sygnały [44,98,115]. Dla porównania, środowiska jawnie sparowane z brakiem nagrody mogą uzyskać właściwości kondycjonowanego inhibitora [99] oraz zdolność do aktywnego hamowania gotowości dopaminy i zdolności do reagowania na sygnały związane z nagrodami i nagrodami [76,104]. Łącznie ta kombinacja efektów wywołuje silne preferencje dla środowisk i sygnałów sparowanych z narkotykami, odwracając uwagę od działań i wydarzeń niezwiązanych z narkotykami.
Dwa bardzo niedawne badania sugerują, że osoby z wysokim ryzykiem SUD mogą być szczególnie podatne na te efekty (Rysunek 3). Po pierwsze, wyraźnie zwiększoną odpowiedź na dopaminę obserwowano u osób żyjących z impulsywnymi substancjami przy podwyższonym ryzyku uzależnień, w porównaniu z użytkownikami niskiego ryzyka, gdy byli badani za pomocą obecnych środków odurzających (alkohol spożywany z widokiem, zapachem, smakiem i dotykiem napoju) [120]. Po drugie, w uderzającym kontraście, wyjątkowo niskie uwalnianie dopaminy zaobserwowano u impulsywnych użytkowników substancji przy podwyższonym ryzyku uzależnień, gdy byli oni badani bez obecności bodźców leczniczych (d- tabletki amfetaminowe ukryte w nieokreślonych kapsułkach żelowych) [114]. W obu tych badaniach różnice w grupie utrzymywały się po kontrolowaniu dożywotniego stosowania substancji. Rzeczywiście, u tych użytkowników wysokiego ryzyka reakcje dopaminowe przy braku sygnałów związanych z narkotykami były znacznie niższe niż te obserwowane u pacjentów niskiego ryzyka dopasowanych do osobistych historii używania narkotyków [114]. Takie obserwacje zwiększają prawdopodobieństwo, że w tych populacjach wysokiego ryzyka uwarunkowana kontrola nad odpowiedzią na nagrody rozwija się szybciej lub szerzej. Łącznie wyniki dokonane tutaj sugerują, że połączenie uwrażliwienia, uwarunkowania i indywidualnych różnic w podatności na te efekty może doprowadzić do skierowania zagrożonej młodzieży na coraz częstsze zażywanie narkotyków, przygotowując grunt pod SUD.
Implikacje dla zapobiegania i leczenia
W przeciwieństwie do pojedynczego czynnika uzależnienia, który skupia się na hiper- lub hipo-mezolimbicznych aktywacjach dopaminy, zaproponowany tutaj model integracyjny łączy obie cechy, zapewniając w ten sposób nowy neurobiologiczny punkt wyjścia dla strategii interwencji, w tym profilaktyki (Box 3). Ostatnie prace dają powód do optymizmu. Na przykład eksternalizacja młodzieży poddanej treningowi kontroli impulsów wykazuje mniej problemów z używaniem substancji podczas dwuletniej obserwacji [129].
Box 3
Dopamina i zachowanie impulsywne
Związek między zachowaniami impulsywnymi, zwiększonym uwalnianiem dopaminy i większą podatnością na nadużywanie substancji może rozprzestrzeniać się między pokoleniami. Oprócz rozmnażania poprzez cechy dziedziczne, impulsywne gryzonie wykazują mniejszą opiekę matek [121], co prowadzi do większej impulsywności, nagradza wrażliwość na cue, uwalnianie dopaminy i samopodawanie leku u potomstwa [122-124]. W środowisku naturalnym zwierzęta te mogą być bardziej narażone na kontakt ze zdarzeniami niepożądanymi. Te stresory indukują również uwalnianie dopaminy i mogą prowadzić do długotrwałego behawioralnego i dopaminergicznego uczulenia krzyżowego na narkotyki [125-127], dodatkowo pogarszając istniejące wcześniej tendencje. Te same skutki mogą występować także u ludzi. Rzeczywiście, dzieci dorastające w rodzinach charakteryzujących się eksternalizacją zachowań są narażone na podwyższone ryzyko stresu, traumy i zaniedbania, narażając je na jeszcze większe ryzyko SUD [128].
Pozostaje spekulacją, czy opisane powyżej procesy (cechy eksternalizacyjne, naprzemienna funkcja hiper- i hipo-dopaminowa) są istotne po rozwinięciu się poważnego uzależnienia. Z jednej strony sygnały związane z lekiem konsekwentnie indukują aktywacje prążkowia u osób z obecnymi uzależnieniami, aktywacje te są większe niż obserwowane u zdrowych osób kontrolnych, a indywidualne różnice w wielkości odpowiedzi dopaminowych wywołanych przez sygnał lekowy korelują z pragnieniem [76]. W oparciu o te obserwacje proponujemy, aby przedwczesne było odrzucanie podwyższonej transmisji dopaminy jako celu leczenia.
Jednocześnie osoby z obecnymi SUD są konsekwentnie zgłaszane, że mają zmniejszone uwalnianie dopaminy z prążkowia, w porównaniu do zdrowych osób kontrolnych, w przypadku prowokacji amfetaminą [61]. Interesujące są dwa punkty. Po pierwsze, we wszystkich oprócz jednego z tych badań [130], amfetamina była podawana bez obecności sygnałów związanych z lekiem (Box 4). Po drugie, nie wszyscy pacjenci z obecnymi SUD wykazują zmniejszone uwalnianie dopaminy wywołane przez amfetaminę, gdy testowano je w nieobecności bodźców sparowanych lekami. Ta zróżnicowana odpowiedź wydaje się mieć znaczenie kliniczne: w przybliżeniu 50% pacjentów, którzy wykazują normalną odpowiedź dopaminową w tych warunkach, również lepiej odpowiada na terapie behawioralne oparte na wzmocnieniu monetarnym, podnosząc intrygującą możliwość, że pacjenci, którzy mogą wyrazić odpowiedź dopaminową w brak sygnałów związanych z narkotykami jest również w stanie lepiej poznać nowe zachowania związane z nagrodami [138-139]. Nie jest jasne, czy niskie uwalnianie dopaminy obserwowane u innych pacjentów zależnych od substancji odzwierciedla brak wskazań związanych z lekiem, zróżnicowaną podatność na neurotoksyczne skutki rozległego nadużywania substancji, wcześniej istniejącą cechę, dopaminę D2 przed i po synaptycznym receptorze super -wrażliwość lub kombinacja tych czynników. Irrespective, Martinez i koledzy [138] intrygująco zauważył, że osoby te mogą wyświetlać biomarker wskazujący, że lepiej skorzystałyby z terapii behawioralnych, gdyby były wcześniej leczone środkami zwiększającymi funkcję dopaminy presynaptycznej, takimi jak L-DOPA [140].
Box 4
Dopamina i „uzależnienia behawioralne”
Dowody na zwiększoną odpowiedź dopaminową w obecności sygnałów związanych z uzależnieniem obserwowano konsekwentnie u osób z „uzależnieniami behawioralnymi”. W porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi, osoby z „uzależnieniami behawioralnymi” niezwiązanymi z substancjami (patologiczny hazard, zaburzenie odżywiania się) wykazują dowody przesadnej odpowiedzi dopaminowej prążkowia na jedzenie, nagrody pieniężne i nieskrywane tabletki amfetaminy [131-134; cf, 135]. Im większe wywołane uwalnianie dopaminy, tym poważniejsze problemy kliniczne [132,134,136-137]. W tych populacjach nie odnotowano niskiego uwalniania dopaminy. Jednak literatura dotycząca patologicznego hazardu fMRI donosi zarówno o wzrostach, jak i spadkach aktywacji prążkowia, a te zróżnicowane odpowiedzi wydają się odzwierciedlać w znacznej części obecność vs. brak wyraźnych wskazówek związanych z hazardem [76].
Opracowywane są również inne strategie leczenia oparte na dopaminy. Ligandy receptora dopaminowego D1 i D2 wykazały niewielką skuteczność, ale antagoniści receptora D3 wstępnie wykazali potencjał [141]. Inne podtypy receptorów (D4, D5) nie zostały jeszcze zbadane. Wreszcie, ponieważ uzależnieni wydają się doświadczać skoków dopaminy w odpowiedzi na sygnały i spadki leków, gdy nie ma sygnałów, modulatory dopaminy mogą zapewnić nowe leczenie zgodne z niniejszym modelem. Proponuje się, że związki te zmniejszą wzrost dopaminy, która przywraca poszukiwanie leków, nie negując całej transmisji dopaminy i powodując wszechobecną utratę zainteresowania [142].
Uwagi końcowe
Obecny model łączy perspektywę neurorozwojową z dowodami, że obecność vs. brak sygnałów związanych z lekami może regulować reaktywność dopaminy, kierować procesami motywacyjnymi i wyznaczać etap dla coraz częstszego używania narkotyków i SUD. Ta zintegrowana perspektywa daje nadzieję na opracowanie strategii profilaktyki wczesnej interwencji i sugeruje, że owocnym kierunkiem dla nowych podejść farmakoterapeutycznych może być opracowanie związków, które sprzyjają podtrzymywaniu zainteresowania działaniami niezwiązanymi z lekami. Wzmocnienie atrakcyjności tych celów może pomóc tym, którzy mają SUD, w unikaniu sygnałów związanych z narkotykami i lepiej radzić sobie z sygnałami niezbędnymi do zdrowego życia.
Najważniejsze
- Uzależnienia są często zapowiadane przez zachowania problemowe w dzieciństwie
- Podatność może odzwierciedlać zwiększoną reakcję dopaminy na istotne zdarzenia
- Leki przejmują reakcje dopaminowe, kierując zachowaniem preferencyjnie w kierunku leków
- Zdarzenia nielekowe stają się mniej istotne i mniej zdolne do aktywacji dopaminy
- Rozwijają się zawężone zainteresowania, przygotowując grunt pod częste zażywanie narkotyków i uzależnienia
Podziękowania
Przegląd ten był możliwy dzięki dotacjom z Canadian Institutes for Health Research (MOP-36429 i MOP-64426, ML) oraz National Institutes of Health (DA09397, PV).
Przypisy
Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.
Referencje