Obrazowanie roli dopaminy w nadużywaniu narkotyków i uzależnieniu (2009)

Komentarze: Jedna z najnowszych i najlepszych recenzji roli dopaminy w uzależnieniu. Volkow to jeden z czołowych znawców uzależnień i obecny szef NIDA.


Neuropharmakologia. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Opublikowano online 2008 Jun 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Baler, F. Telang

Informacje o autorze ► Informacje o prawach autorskich i licencji ►

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Neuropharmacology

Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Idź do:

Abstrakcyjny

Dopamina bierze udział w wzmacnianiu leków, ale jej rola w uzależnieniu jest mniej jasna. Opisujemy tutaj badania obrazowania PET, które badają udział dopaminy w nadużywaniu narkotyków w ludzkim mózgu. U ludzi wzmacniające działanie leków jest związane z dużym i szybkim wzrostem pozakomórkowej dopaminy, która naśladuje te wywołane fizjologicznym odpalaniem komórek dopaminowych, ale jest bardziej intensywna i przewlekła. Ponieważ komórki dopaminowe wystrzeliwują w odpowiedzi na najistotniejsze bodźce, aktywacja ponadfizjologiczna przez leki jest odczuwana jako wysoce istotna (kierowanie uwagą, pobudzenie, uwarunkowane uczenie się i motywacja), a przy wielokrotnym stosowaniu narkotyków może podnieść progi wymagane do aktywacji i sygnalizacji komórek dopaminowych. Rzeczywiście, badania obrazowe pokazują, że osoby nadużywające narkotyków wyraźnie zmniejszyły receptory dopaminy D2 i uwalnianie dopaminy. Ten spadek funkcji dopaminy jest związany ze zmniejszoną aktywnością regionalną w korze oczodołowo-czołowej (związaną z przypisywaniem istotności; jej zakłócenie prowadzi do zachowań kompulsywnych), zakręt zakrętu (zaangażowany w kontrolę hamowania; jego zakłócenie skutkuje impulsywnością) i grzbietowo-boczną korę przedczołową (zaangażowaną w wykonawstwo funkcja, jej zakłócenie powoduje pogorszenie regulacji celowych działań). Równolegle kondycjonowanie wyzwalane przez leki prowadzi do zwiększonej sygnalizacji dopaminy po ekspozycji na uwarunkowane sygnały, co następnie motywuje do uzyskania leku częściowo poprzez aktywację obszarów przedczołowych i prążkowia. Odkrycia te wskazują na deficyty w aktywności dopaminy - związane z deregulacją przedczołową i prążkowia - w utracie kontroli i kompulsywnego przyjmowania leków, które powstają, gdy uzależniona osoba bierze narkotyki lub jest narażona na uwarunkowane sygnały. Zmniejszona funkcja dopaminy u osób uzależnionych zmniejsza również ich wrażliwość na naturalne wzmocnienia. Interwencje terapeutyczne mające na celu przywrócenie napięcia dopaminergicznego w mózgu i aktywności regionów projekcji korowej mogą poprawić funkcję przedczołową, zwiększyć kontrolę hamowania i zakłócać impulsywność i kompulsywne podawanie leków, pomagając jednocześnie motywować osobę uzależnioną do angażowania się w zachowania niezwiązane z lekiem.

Słowa kluczowe: Pozytonowa tomografia emisyjna, kora oczodołowo-czołowa, zakręt zakrętu obręczy, kora przedczołowa grzbietowo-boczna, receptory dopaminy D2, nagroda, predyspozycja, istotność, raclopryd, fluoro-deoksyglukoza

Idź do:

1. Wprowadzenie

Narkotyki wywołują duży wzrost pozakomórkowej dopaminy (DA) w regionach limbicznych (w tym jądro półleżące; NAc) (Di Chiara i Imperato, 1988; Koob and Bloom, 1988), które są związane z ich efektami wzmacniającymi. Efekty te naśladują, ale przewyższają wzrost DA pod wpływem fazowego wypalania komórek DA, które odgrywają fizjologiczną rolę w kodowaniu dla znaczenia i nagrody (Schultz i wsp., 2000). Chociaż niektóre badania na zwierzętach kwestionują zakres, w jakim wzrost DA w NAc wiąże się z nagrodą (Drevets i in., 2001; Day i in., 2007), badania obrazowania u ludzi wykazały, że indukowane lekiem wzrosty DA w prążkowiu (w tym prążkowiu brzusznym, gdzie znajduje się NAc) są związane z subiektywnymi deskryptorami nagrody (wysoka, euforia) ( Volkow i in., 1996a; Drevets i in., 2001). Niemniej jednak oczywiste jest również, że szybkość zapłonu komórek DA koduje nie tylko nagrodę (Tobler i in., 2007) i oczekiwanie nagrody (Volkow i in., 2003b) ale także istotność danego zdarzenia lub bodźca (Rolls i in., 1984; Williams i in., 1993; Horvitz, 2000; Zink i in., 2003). Istotność wydarzenia jest napędzana albo przez jego niespodziewanie, jego nowość, jego uwarunkowane oczekiwania lub jego wzmacniające efekty (zarówno pozytywne, jak i negatywne) (Volkow i wsp., 2003, 2006b). Wypalanie komórek DA, towarzyszące stosowaniu leku, ułatwi także konsolidację śladów pamięciowych związanych z lekiem. To z kolei spowoduje wyzwolenie komórek DA z przyszłą ekspozycją na bodźce związane z lekiem (w oczekiwaniu na nagrodę) (Waelti i in., 2001). Ze względu na rolę DA w motywacji, wzrost DA związany z sygnałami leków lub samym lekiem może również modulować motywację do uzyskania nagrody (McClure i in., 2003).

Wzrost wiedzy na temat wielu ról DA w procesach wzmacniania doprowadził do bardziej złożonych modeli uzależnienia od narkotyków. Obecnie uważa się, że leki wzmacniają się nie tylko dlatego, że są przyjemne, ale ponieważ, poprzez zwiększenie DA, są one przetwarzane jako najistotniejsze bodźce, które z natury motywują do pobierania większej ilości leku (niezależnie od tego, czy lek jest świadomie postrzegany jako przyjemny czy nie) ).

Techniki obrazowania mózgu znacznie przyczyniły się do tego nowego zrozumienia. Pozwoliły nam zmierzyć procesy neurochemiczne i metaboliczne w żywym ludzkim mózgu (Volkow i in., 1997a), aby zbadać naturę zmian DA wywołanych przez narkotyki i ich znaczenie behawioralne, oraz zbadać plastyczne zmiany w aktywności DA mózgu i jego konsekwencje funkcjonalne u osób uzależnionych od narkotyków. Niniejszy dokument zawiera zaktualizowany przegląd odpowiednich ustaleń.

Idź do:

2. Dopamina wywołana lekami wzrasta w ludzkim mózgu i we wzmocnieniu

Zastosowanie pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i specyficznych radioligandów receptora D2 DA (np. [11C] raclopopride, [18F]N-metylospiroperidol) okazał się nieoceniony w badaniu zależności między zdolnością leku do modulowania DA a jego efektami wzmacniającymi (tj. euforogennymi, o wysokim indukowaniu, lubiącym leki) w ludzkim mózgu. Podejście to zostało skutecznie wykorzystane do oceny wpływu leków pobudzających (tj. Metylofenidatu, amfetaminy, kokainy), jak również nikotyny (Barrett i in., 2004; Brody i in., 2004; Montgomery i in., 2007; Takahashi i in., 2007). Zarówno dożylne podawanie metylofenidatu (0.5 mg / kg), które podobnie jak kokaina, zwiększa DA poprzez blokowanie transporterów DA (DAT), jak również amfetaminy (0.3 mg / kg), która podobnie jak metamfetamina zwiększa DA przez uwalnianie jej z przez DAT, zwiększać pozakomórkowe stężenie DA w prążkowiu i takie wzrosty są związane z raportami o „wysokiej” i „euforii” (Hemby i in., 1997; Villemagne i in., 1999). Co ciekawe, doustnie podawany metylofenidat (0.75 – 1 mg / kg) również zwiększał DA, ale zazwyczaj nie jest postrzegany jako wzmacniający (Chait, 1994; Volkow i in., 2001b). Ponieważ podawanie dożylne prowadzi do szybkich zmian DA, podczas gdy podawanie doustne powoli zwiększa DA, brak obserwacji „wysokiego” stężenia doustnego metylofenidatu - lub amfetaminy (Stoops i in., 2007) - prawdopodobnie odzwierciedla wolniejszą farmakokinetykę (Parasrampuria i in., 2007). Rzeczywiście, szybkość, z jaką narkotyki przedostają się do mózgu, została uznana za kluczowy parametr wpływający na jej efekty wzmacniające (Balster and Schuster, 1973; Volkow i wsp., 1995, 2000). Nic dziwnego, że wzrost DA w prążkowiu brzusznym wywołany po paleniu, który ma podobnie bardzo szybkie tempo wychwytu mózgu, jest również związany z jego efektami wzmacniającymi (Brody i in., 2004).

Ten związek między szybkim wychwytem w mózgu (prowadzącym do szybkich zmian DA) a wzmacniającymi właściwościami danego leku sugeruje udział fazowego wypalania DA. Szybkie rozbłyski (> 30 Hz) generowane przez uwalnianie fazowe powodują nagłe wahania poziomów DA, które przyczyniają się do podkreślenia istotności bodźca (Grace, 2000). Taki mechanizm stoi w kontraście do wypalania tonicznego komórek DA (z wolniejszymi częstotliwościami około 5 Hz), który jest odpowiedzialny za utrzymanie wyjściowych poziomów DA w stanie ustalonym, które ustawiają próg odpowiedzi układu DA. Dlatego zaproponowaliśmy, że nadużywanie leków może wywołać zmiany stężenia DA, które naśladują, ale znacznie przewyższają, stężenia wytwarzane przez fizjologiczne fazowe wypalanie komórek DA. Z drugiej strony doustne podawanie leków pobudzających, które jest drogą stosowaną do celów terapeutycznych, prawdopodobnie wywoła wolne zmiany DA, które przypominają te związane z wypalaniem tonicznym komórek DA (Volkow i Swanson, 2003). Ponieważ leki pobudzające blokują DAT, które są głównym mechanizmem usuwania DA (Williams i Galli, 2006), mogą - nawet jeśli są podawane ustnie - zwiększyć wartość wzmacniającą innych wzmacniaczy (nagrody naturalne lub narkotykowe) (Volkow i in., 2001b). Podobnie, nikotyna, która ułatwia wypalanie komórek DA, również wzmacnia wzmacniającą wartość bodźców, z którymi jest sparowana. W tym drugim przypadku połączenie nikotyny z nagrodą naturalną staje się nierozerwalnie związane z jej efektami wzmacniającymi.

Idź do:

3. Rola dopaminy w długofalowych skutkach nadużywania leków na DA w ludzkim mózgu: udział w uzależnieniu

Synaptyczne wzrosty DA występują podczas zatrucia lekami zarówno u osób uzależnionych, jak i nieuzależnionych (Di Chiara i Imperato, 1988; Koob and Bloom, 1988). Jednak tylko niewielka liczba osób narażonych - rzeczywista proporcja jest funkcją rodzaju używanego leku - rozwija się kompulsywne dążenie do dalszego zażywania leku (Schuh i in., 1996). Wskazuje to, że sam wywołany przez DA wzrost DA nie może wyjaśnić dalszego rozwoju uzależnienia. Ponieważ uzależnienie od narkotyków wymaga przewlekłego podawania leków, prawdopodobnie będzie ono zakorzenione - u osób wrażliwych - w powtarzających się zaburzeniach systemu DA, wywołujących neuro-adaptacje w wynagrodzeniu / motywacji, motywacji / popędach, kontroli / funkcji wykonawczej i pamięci / warunkowaniu obwody, z których wszystkie są modulowane przez szlaki dopaminergiczne (Volkow i in., 2003a).

Zgodnie z tą myślą istnieje coraz więcej dowodów na to, że ekspozycja na stymulanty, nikotynę lub opiaty powoduje trwałe zmiany adaptacyjne w strukturze dendrytów i kolców dendrytycznych na komórkach w kluczowych obszarach mózgu z rolami w motywacji, nagrodzie, ocenie i hamująca kontrola zachowania (Robinson i Kolb, 2004). Na przykład, przewlekłe adaptacje w sygnalizacji receptora DA mogą wyzwalać kompensacyjne odpowiedzi receptora glutaminianu z potencjałem wpływania na plastyczność synaptyczną (Wolf i in., 2003). Fakt, że DA (Wolf i in., 2003; Liu i wsp., 2005), ale także glutaminian, GABA i inne neuroprzekaźniki, wszystkie są wysoce wszechstronnymi modulatorami plastyczności synaptycznej, czerpią bezpośrednią ścieżkę łączącą efekty nadużywania leków ze zmianami adaptacyjnymi, nie tylko w centrum nagrody, ale także w wielu innych obwodach, poprzez wzmocnienie, tworzenie i eliminację synaps.

Wiele radioznaczników zostało wykorzystanych do wykrywania i pomiaru tego typu zmian w celach w obrębie sieci DA w ludzkim mózgu (Tabela 1). Za pomocą [18F]N-metylospiroperidol lub [11C] raclopridde my i inni (Martinez i wsp., 2004, 2005, 2007) wykazali, że osoby uzależnione od szerokiej gamy leków (kokainy, heroiny, alkoholu i metamfetaminy) wykazują znaczne zmniejszenie dostępności receptora D2 DA w prążkowiu (w tym prążkowiu brzusznym), które utrzymują się miesiące po długotrwałej detoksykacji (Volkow i in., 2007a). Podobne wyniki odnotowano również niedawno u osób uzależnionych od nikotyny (Fehr i in., 2008).

Tabela 1

Tabela 1

Podsumowanie wyników badań PET porównujących różne cele zaangażowane w neurotransmisję DA między osobami nadużywającymi substancji a podmiotami kontrolnymi, dla których zidentyfikowano istotne statystycznie różnice między grupami

Istotne jest również wskazanie w tym kontekście, że wzrost prążkowia w DA indukowany jest dożylnym metylofenidatem lub dożylną amfetaminą (ocenianą za pomocą [11C] Raclopopride) u osób nadużywających kokainy i alkoholików jest co najmniej 50% niższy niż u osób kontrolnych (Volkow i in., 1997b; Martinez i wsp., 2007). Ponieważ wzrost DA indukowany przez metylofenidat zależy od uwalniania DA - funkcji wypalania komórek DA - rozsądne jest postawienie hipotezy, że różnica prawdopodobnie odzwierciedla zmniejszoną aktywność komórek DA u tych osób nadużywających narkotyków.

Ważne jest, aby pamiętać, że wyniki badań PET wykonanych za pomocą [11C] racloprid, który jest wrażliwy na współzawodnictwo z endogennym DA, jest jedynie odbiciem wolnych receptorów DA D2 dostępnych do wiązania ze znacznikiem. Zatem, jakiekolwiek zmniejszenie dostępności receptora D2 DA, zmierzone za pomocą [11C] Raclopride może odzwierciedlać albo zmniejszenie poziomów receptorów D2 DA i / lub wzrost uwalniania DA (konkurowanie o wiązanie z [11C] raclopridde dla receptorów D2) w prążkowiu (w tym NAc). Jednak fakt, że osoby zażywające kokainę po podaniu iv MP wykazały tępe zmniejszenie wiązania specyficznego (wskazujące na zmniejszenie uwalniania DA) wskazuje, że u osób nadużywających kokainy występuje zarówno zmniejszenie poziomów receptorów D2, jak i zmniejszenie uwalniania DA w prążkowiu. Każdy z nich przyczyniłby się do zmniejszenia wrażliwości uzależnionych podmiotów na naturalne wzmacniacze (Volkow i in., 2002b). Ponieważ leki są znacznie silniejsze w stymulowaniu obwodów nagrody regulowanych przez DA niż naturalne wzmacniacze, leki nadal byłyby w stanie aktywować depresyjne obwody nagrody. Z drugiej strony ta zmniejszona czułość skutkowałaby zmniejszeniem zainteresowania bodźcami środowiskowymi, prawdopodobnie predysponującymi pacjentów do poszukiwania stymulacji lekowej jako środka do tymczasowego aktywowania tych obwodów nagrody. W miarę upływu czasu przewlekły charakter tego zachowania może tłumaczyć przejście od zażywania narkotyków, aby czuć się „wysoko” i brać je tylko po to, by czuć się normalnie.

Jakie są metaboliczne i funkcjonalne korelaty tak długotrwałych zaburzeń równowagi dopaminergicznej wywołanych lekami? Używanie radioznacznika PET [18F] fluoro-deoksyglukoza (FDG), która mierzy regionalny metabolizm glukozy w mózgu, my i inni wykazaliśmy zmniejszoną aktywność w korze oczodołowo-czołowej (OFC), zakręcie obręczy (CG) i grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) u osób uzależnionych (alkoholików, osób nadużywających kokainy, osoby nadużywające marihuany) (London i in., 1990; Galynker i in., 2000; Ersche i in., 2006; Volkow i in., 2007a). Ponadto w kokainie (Volkow i Fowler, 2000) i metamfetamina (Volkowet al., 2001a) uzależnieni i alkoholicy (Volkow i in., 2007d), wykazaliśmy, że zmniejszona aktywność OFC, CG i DLPFC jest związana ze zmniejszoną dostępnością receptorów DA D2 w prążkowiu (patrz Rys. 1 na wyniki kokainy i metamfetaminy). Ponieważ OFC, CG i DLPFC są zaangażowane w kontrolę hamowania (Goldstein i Volkow, 2002) oraz z przetwarzaniem emocjonalnym (Phan i in., 2002), postulowaliśmy, że ich nieprawidłowa regulacja przez DA u uzależnionych osób może leżeć u podstaw ich utraty kontroli nad przyjmowaniem leków i ich słabej samoregulacji emocjonalnej. W przypadku alkoholików wykazano, że zmniejszenie dostępności receptora D2 DA w prążkowiu brzusznym jest związane z nasileniem głodu alkoholowego i większą indukowaną sygnalizacją aktywacją przyśrodkowej kory przedczołowej i przedniej CG, co oceniono za pomocą fMRI (Heinz i in., 2004). Ponadto, ponieważ uszkodzenie OFC powoduje zachowania perseweracyjne (Rolls, 2000) - a u ludzi upośledzenie OFC i CG wiąże się z obsesyjnymi zachowaniami kompulsywnymi (Saxena i in., 2002) - postulujemy również, że upośledzenie DA w tych regionach może leżeć u podstaw kompulsywnego przyjmowania leków, które charakteryzuje uzależnienie (Volkow i wsp., 2005).

Rys. 1

Rys. 1

(A) Znormalizowany rozkład objętości [11C] wiązanie raclopridu w prążkowiu osób nadużywających kokainy i metamfetaminy oraz osób porównawczych nie nadużywających narkotyków. (B) Korelacja dostępności receptora DA (Bmax/Kd) w prążkowiu za pomocą środków metabolicznych ...

Jednakże powiązanie to może być również interpretowane jako wskazujące, że upośledzona aktywność w regionach przedczołowych może narazić osoby na ryzyko nadużywania narkotyków i że tylko wtedy wielokrotne zażywanie narkotyków może spowodować obniżenie poziomu receptorów D2 DA.

DA moduluje również aktywność hipokampa, ciała migdałowatego i prążkowia grzbietowego, które są regionami zaangażowanymi w pamięć, warunkowanie i tworzenie nawyku (Volkow i in., 2002a). Ponadto adaptacje w tych regionach zostały udokumentowane w przedklinicznych modelach nadużywania narkotyków (Kauer i Malenka, 2007). Rzeczywiście, wzrasta uznanie znaczenia i prawdopodobnego zaangażowania mechanizmów pamięci i uczenia się w narkomanię (Vanderschuren i Everitt, 2005). Skutki nadużywania leków na systemy pamięci sugerują, w jaki sposób neutralne bodźce mogą nabierać właściwości wzmacniających i wyostrzać motywację - czyli poprzez uczenie się warunkowo-motywacyjne. W badaniach nad nawrotem bardzo ważne było zrozumienie, dlaczego osoby uzależnione od narkotyków odczuwają intensywne pragnienie narkotyku, gdy są narażone na działanie miejsc, w których zażywały narkotyk, ludziom, z którymi miało miejsce wcześniejsze zażywanie narkotyków, oraz akcesoriów służących do podawania leku. narkotyk. Jest to klinicznie istotne, ponieważ ekspozycja na uwarunkowane sygnały (bodźce, które stały się silnie związane z doświadczeniem lekowym) jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do nawrotu. Ponieważ DA jest zaangażowany w przewidywanie nagrody (Schultz, 2002) Przewiduje się, że DA będzie podstawą uwarunkowanych reakcji, które wywołują głód. Badania przedkliniczne potwierdzają tę hipotezę: gdy bodźce neutralne są sparowane z lekiem, zwierzęta będą - z powtarzającymi się skojarzeniami - nabywać zdolność do zwiększania DA w NAc i prążkowiu grzbietowym po ekspozycji na uwarunkowany teraz sygnał. Jak można było przewidzieć, te neurochemiczne reakcje są związane z zachowaniem szukającym narkotyków (Vanderschuren i Everitt, 2005).

U ludzi badania PET z [11C] raclopopride ostatnio potwierdził tę hipotezę, pokazując, że u osób nadużywających kokainy sygnały leku (filmy z kokainą przedstawiające sceny osób zażywających kokainę) znacząco zwiększyły DA w prążkowiu grzbietowym i że te wzrosty były również związane z pragnieniem kokainy (Volkow i in., 2006c; Wong i in., 2006) w sposób zależny od sygnału (Volkow i wsp., 2008). Ponieważ prążkowie grzbietowe odgrywa rolę w uczeniu się nawyków, związek ten prawdopodobnie odzwierciedla wzmocnienie nawyków w miarę rozwoju przewlekłości uzależnień. Sugeruje to, że warunkowane przez DA uwarunkowane reakcje, które tworzą pierwsze nawyki, a następnie kompulsywne spożywanie narkotyków, mogą odzwierciedlać fundamentalne zaburzenie neurobiologiczne w uzależnieniu. Jest prawdopodobne, że te uwarunkowane reakcje obejmują adaptacje szlaków glutaminergicznych korowo-prążkowia, które regulują uwalnianie DA (Vanderschuren i Everitt, 2005).

Aby ocenić, czy indukowane przez DA wzrosty DA odzwierciedlają pierwotną lub wtórną odpowiedź na wskazówkę, ostatnie badanie obrazowe u osób uzależnionych od kokainy oceniało wpływ zwiększonego DA (osiągnięty przez doustne podanie metylofenidatu), z i bez wskazówki, w próbie określić, czy DA zwiększa się samodzielnie, może wywołać głód. Wyniki badania ujawniły wyraźną dysocjację między doustnymi wzrostami DA wywołanymi metylofenidatem a apetytami związanymi z cue (Volkow i wsp., 2008) sugerując, że indukowane przez DA wzrosty DA nie są głównymi efektorami, ale raczej odzwierciedlają dalszą stymulację komórek DA (korowo-prążkowiające szlaki glutaminergiczne, które regulują uwalnianie DA; Kalivas i Volkow, 2005). Ta obserwacja dodatkowo ilustruje subtelne efekty szybkości wypalania DA po obwodach uzależnienia, ponieważ niepowodzenie wzrostu DA wywołanego metylofenidatem w celu wywołania głodu w tym paradygmacie można wyjaśnić powolnym charakterem wzrostu DA. Z drugiej strony, szybkie zmiany DA wywoływane przez fazowe odpalanie komórek DA - jako wtórna odpowiedź na aktywację zstępujących ścieżek - mogą być podstawą udanej indukcji apetytu przy ekspozycji na sygnał. Warto podkreślić, że Martinez i in. zgłosili ujemną korelację między wzrostami DA wywołanymi przez dożylną amfetaminę u osób nadużywających kokainy a ich wyborem kokainy na pieniądze podczas testowania na oddzielnym paradygmacie (Martinez i wsp., 2007). Oznacza to, że badani, którzy wykazywali niższą DA, zwiększają się, gdy amfetamina jest bardziej skłonna do wyboru kokainy niż wzmocnienie monetarne. Ponieważ w swoich badaniach donosili również o zmniejszeniu wzrostu DA u osób nadużywających kokainy w porównaniu z grupą kontrolną, może to wskazywać, że osoby nadużywające kokainy z najcięższymi spadkami aktywności dopaminergicznej w mózgu są tymi, które częściej wybierają kokainę niż inne wzmacniacze.

Idź do:

4. DA i podatność na nadużywanie narkotyków

Zrozumienie, dlaczego niektóre osoby są bardziej narażone na uzależnienie od narkotyków niż inne, pozostaje jednym z najtrudniejszych pytań w badaniach nadużywania narkotyków. W zdrowych kontrolach nadużywania leków wykazaliśmy, że dostępność receptora D2 DA w prążkowiu modulowała ich subiektywne odpowiedzi na stymulujący lek metylofenidat. Osoby opisujące doświadczenie jako przyjemne miały znacznie niższy poziom receptorów w porównaniu z tymi opisującymi metylofenidat jako nieprzyjemny (Volkow i wsp., 1999, 2002c). Sugeruje to, że relacja między poziomami DA i odpowiedziami wzmacniającymi następuje po odwróconej krzywej w kształcie litery U: zbyt mało jest nieoptymalne dla wzmocnienia, podczas gdy zbyt wiele może stać się awersyjne. Zatem wysokie poziomy receptora D2 DA mogą chronić przed samodzielnym podawaniem leku. Wsparcie dla tego dostarczają badania przedkliniczne, które wykazały, że wyższe poziomy receptorów DA D2 w NAc znacznie zmniejszają spożycie alkoholu u zwierząt uprzednio przeszkolonych do samodzielnego podawania alkoholu (Thanos i in., 2001) i tendencja trzymanych w grupie makaków cynomolgus do samodzielnego podawania kokainy (Morgan i in., 2002), a badania kliniczne pokazujące, że pacjenci, którzy pomimo gęstej rodzinnej historii alkoholizmu nie byli alkoholikami, mieli znacznie wyższe receptory D2 DA w prążkowiu niż osoby bez takich historii rodzinnych (Volkow i in., 2006a). Im wyższe są receptory DA D2 u tych pacjentów, tym wyższy jest ich metabolizm w OFC i CG. Zatem możemy postulować, że wysokie poziomy receptorów D2 DA mogą chronić przed alkoholizmem poprzez modulowanie obwodów czołowych zaangażowanych w przypisywanie salience i kontrolę hamowania.

Na drugim końcu spektrum znaleźliśmy dowody obniżonej aktywności dopaminy w określonych obszarach mózgu dorosłych z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną. Niedobory obserwowano zarówno na poziomie receptorów DA D2, jak i uwalniania DA w ogoniastym ogonku (Volkow i in., 2007b) i w prążkowiu brzusznym (Volkow i in., 2007c). I, zgodnie z obecnym modelem, obniżony fenotyp DA był związany z wyższymi wynikami na temat samooceny sympatii metylofenidatu (Volkow i in., 2007b). Co ciekawe, jeśli nieleczone, osoby z ADHD mają wysokie ryzyko zaburzeń związanych z nadużywaniem substancji (Elkins i in., 2007).

Wreszcie, obserwowano wielokrotnie różnice płci w zaburzeniach uzależniających i byłoby rozsądne zapytać, czy badania obrazowe mogą uzasadnić przedkliniczne dowody sugerujące, że takie różnice wynikają częściowo z różnic w układzie prążkowia DA i / lub czy wynikają z różnic w aktywności regiony przedczołowe (Koch i in., 2007). Rzeczywiście, ostatnie badania udokumentowały dimorficzne wzorce uwalniania DA z prążkowia indukowanego amfetaminą (Munro i in., 2006; Riccardi i in., 2006) które mogą mieć różny wpływ na podatność na nadużywanie substancji u mężczyzn i kobiet; chociaż dane nie pozwalają w tym momencie jednoznacznie stwierdzić, czy mężczyźni lub kobiety wykazują większe reakcje DA. Jest również prawdopodobne, że wzory będą wrażliwe na warunki eksperymentalne, takie jak kontekst, wiek i etap cyklu miesiączkowego.

Po połączeniu, obserwacje te dostarczają krytycznego wglądu w wkład systemu DA prążkowia w podatność na uzależnienia, pojawienie się częstych współistniejących par psychiatrycznych, oraz obserwowane seksualnie dimorficzne wzory nadużywania substancji.

Idź do:

5. Implikacje leczenia

Badania obrazowe potwierdziły rolę DA we wzmacnianiu efektów nadużywania leków u ludzi i rozszerzyły tradycyjne poglądy na udział DA w narkomanii. Odkrycia te sugerują wieloznaczne strategie leczenia uzależnienia od narkotyków, które powinny próbować (a) obniżyć wartość nagrody wybranego leku i zwiększyć wartość nagrody dla leków niefarmakologicznych; (b) osłabić uwarunkowane zachowania narkotykowe i motywację do przyjmowania leku; oraz (c) wzmocnić frontalną kontrolę hamującą i wykonawczą. Nie omówione w tym przeglądzie krytyczne zaangażowanie obwodów regulujących emocje i reakcję na stres (Koob i Le Moal, 1997) oraz osoby odpowiedzialne za interoceptywne postrzeganie potrzeb i pragnień (Grey i Critchley, 2007), które są również potencjalnymi celami interwencji terapeutycznych.

Idź do:

Referencje

  1. Balster RL, Schuster CR. Ustalony harmonogram wzmacniania kokainy: wpływ dawki i czasu trwania infuzji. J. Exp. Analny. Behav. 1973; 20: 119 – 129. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Reakcja hedoniczna na palenie papierosów jest proporcjonalna do uwalniania dopaminy w prążkowiu ludzkim, jak zmierzono za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej i raklopridu [11C]. Synapsa. 2004; 54: 65 – 71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. Wywołane przez palenie wydzielanie dopaminy z brzusznego prążkowia. Rano. J. Psychiatria. 2004; 161: 1211 – 1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Wzmacniające i subiektywne działanie metylofenidatu u ludzi. Behav. Pharmacol. 1994; 5: 281 – 288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Strukturalne i metaboliczne zmiany mózgu w prążkowiu związane z nadużywaniem metamfetaminy. Uzależnienie. 2007; 102 Suppl. 1: 16 – 32. [PubMed]
  6. Day JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Uczenie asocjacyjne pośredniczy w dynamicznych przesunięciach sygnalizacji dopaminy w jądrze półleżącym. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1020 – 1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Wywołane amfetaminą uwalnianie dopaminy w ludzkim prążkowiu brzusznym koreluje z euforią. Biol. Psychiatria. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Potencjalne skutki zaburzeń uwagi / nadpobudliwości, zaburzeń zachowania i seksu na używanie i nadużywanie substancji młodzieżowych. Łuk. Gen. Psychiatria. 2007; 64: 1145 – 1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Różnice w aktywacji oczodołowo-czołowej podczas podejmowania decyzji między użytkownikami opiatów utrzymującymi metadon, użytkownikami heroiny i zdrowymi ochotnikami. Psychopharmacology (Berl.) 2006; 188: 364 – 373. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Związek dostępności receptora dopaminy D2 o niskiej prążkowiu z uzależnieniem od nikotyny podobnym do obserwowanego w przypadku innych narkotyków. Rano. J. Psychiatria. 2008; 165: 507 – 514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Oksydaza monoaminowa i palenie papierosów. Neurotoksykologia. 2003; 24: 75 – 82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Metabolizm mózgu u osób uzależnionych od opiatów: skutki utrzymania metadonu. Mt. Synaj J. Med. 2000; 67: 381 – 387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Uzależnienie od narkotyków i jego podstawa neurobiologiczna: neuroobrazowe dowody na udział kory czołowej. Rano. J. Psychiatria. 2002; 159: 1642 – 1652. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  15. Grace AA. Model toniczno-fazowy regulacji układu dopaminowego i jego implikacje dla zrozumienia alkoholu i głodu psychostymulującego. Uzależnienie. 2000; 95 Suppl. 2: S119 – S128. [PubMed]
  16. Gray MA, Critchley HD. nteroceptywna podstawa głodu. Neuron. 2007; 54: 183 – 186. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korelacja między receptorami dopaminy D (2) w prążkowiu brzusznym a centralnym przetwarzaniem sygnałów alkoholu i głodu. Rano. J. Psychiatria. 2004; 161: 1783 – 1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korelacja głodu alkoholowego ze zdolnością syntezy dopaminy w prążkowiu i dostępnością receptora D2 / 3: połączone badanie PET [18F] DOPA i [18F] DMFP u detoksyfikowanych pacjentów alkoholowych. Rano. J. Psychiatria. 2005; 162: 1515 – 1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Neurobiologiczne podstawy wzmacniania leków. Filadelfia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Charakterystyka wiązania receptora dopaminowego Striatal D2 in vivo u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu. Psychopharmacology (Berl.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Odpowiedzi dopaminowe mezolimbokortykalne i nigrostriatalne na istotne zdarzenia pozapłacowe. Neuroscience. 2000; 96: 651 – 656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Rano. J. Psychiatria. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Plastyczność synaptyczna i uzależnienie. Nat. Ks. Neurosci. 2007; 8: 844 – 858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Różnice płci w poznawczej kontroli emocji: badanie fMRI. Neuropsychologia. 2007; 45: 2744 – 2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Komórkowe i molekularne mechanizmy uzależnienia od narkotyków. Nauka. 1988; 242: 715 – 723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Nadużywanie narkotyków: homeostatyczne zaburzenie homeostazy. Nauka. 1997; 278: 52 – 58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Transportery dopaminy zwiększają ludzki mózg po odstawieniu alkoholu. Mol. Psychiatria. 1999; 4: 189 – 191. 104 – 105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Powtarzająca się ekspozycja na kokainę in vivo ułatwia indukcję LTP w neuronach dopaminowych śródmózgowia. Natura. 2005; 437: 1027 – 1031. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  29. London ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Indukowane kokainą zmniejszenie wykorzystania glukozy w ludzkim mózgu. Badanie z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej i [fluoru 18] -fluorodeoksyglukozy. Łuk. Gen. Psychiatria. 1990; 47: 567 – 574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Podwyższony transporter dopaminy w prążkowiu podczas ostrej abstynencji kokainowej, mierzony za pomocą [123I] beta-CIT SPECT. Rano. J. Psychiatria. 1998; 155: 832 – 834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Zależność od kokainy i dostępność receptora D2 w podjednostkach funkcjonalnych prążkowia: związek z zachowaniem szukającym kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Uzależnienie od alkoholu wiąże się z tępym przekazywaniem dopaminy w prążkowiu brzusznym. Biol. Psychiatria. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW i in. Uwolnienie dopaminy wywołane przez amfetaminę: wyraźnie ograniczone w uzależnieniu od kokainy i przewidywanie wyboru samopodawania kokainy. Rano. J. Psychiatria. 2007; 164: 622 – 629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Podłoże obliczeniowe dla zachęty motywacyjnej. Trendy Neurosci. 2003; 26: 423 – 428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Wpływ nikotyny na uwalnianie dopaminy z prążkowia u człowieka: Badanie PET raklopridu [11C]. Synapsa. 2007; 61: 637 – 645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD i in. Dominacja społeczna u małp: receptory dopaminy D2 i kokaina samopodawanie. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169 – 174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF, i in. Różnice płciowe w uwalnianiu dopaminy z prążkowia u zdrowych dorosłych. Biol. Psychiatria. 2006; 59: 966 – 974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, i in. Ocena farmakokinetyki i efektów farmakodynamicznych związanych z potencjałem nadużywania unikalnego preparatu metylofenidatu o kontrolowanym osmotycznym doustnym uwalnianiu u ludzi. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 1476 – 1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Funkcjonalna neuroanatomia emocji: metaanaliza badań aktywacji emocji w PET i fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331 – 348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R i in. Różnice płciowe w indukowanym amfetaminą przemieszczeniu [(18) F] fallyprydu w regionach prążkowia i ekstrastriatalnych: badanie PET. Rano. J. Psychiatria. 2006; 163: 1639 – 1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Plastyczność strukturalna związana z ekspozycją na narkotyki. Neuropharmakologia. 2004; 47 Suppl. 1: 33 – 46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Kora oczodołowo-czołowa i nagroda. Cereb Cortex. 2000; 10: 284 – 294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Odpowiedzi neuronów prążkowia u zachowującej się małpy. 3. Wpływ zastosowanej jontoforetycznie dopaminy na normalną reakcję. Neuroscience. 1984; 12: 1201 – 1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Różnicowe zmiany metaboliczne mózgu z leczeniem paroksetyną w zaburzeniach obsesyjno-kompulsyjnych a depresja duża. Łuk. Gen. Psychiatria. 2002; 59: 250 – 261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. Badanie PET współzawodnictwa między dożylnym kokainą a racloprideem [11C] na receptorach dopaminy u ludzi. Rano. J. Psychiatria. 1997; 154: 1209 – 1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Farmakologiczne uwarunkowania uzależnienia od tytoniu. Rano. J. Ther. 1996; 3: 335 – 341. [PubMed]
  47. Schultz W. Uzyskiwanie formalności z dopaminą i nagrodą. Neuron. 2002; 36: 241 – 263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Przetwarzanie nagród w korze oczodołowo-czołowej i zwojach podstawy mózgu naczelnych. Cereb. Kora. 2000; 10: 272 – 284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Mózgowy metabolizm glukozy i dostępność receptora D (2) / D (3) u młodych dorosłych z uzależnieniem od konopi mierzonym za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Psychopharmacology (Berl.) 2008; 197: 549 – 556. [PubMed]
  50. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Ostre wstępne leczenie d-amfetaminą nie zmienia samopodawania stymulantów u ludzi. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 87: 20 – 29. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, i in. Zwiększone uwalnianie dopaminy przez nikotynę u palaczy papierosów: podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie pilotażowe. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Nadekspresja receptorów dopaminy D2 zmniejsza samopodawanie alkoholu. J. Neurochem. 2001; 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Kodowanie wartości nagród w odróżnieniu od kodowania niepewności związanego z postawą ryzyka w ludzkich systemach nagradzania. J. Neurophysiol. 2007; 97: 1621 – 1632. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Behawioralne i neuronalne mechanizmy kompulsywnego poszukiwania narkotyków. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77 – 88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 łagodzi indukowane przez amfetaminę uwalnianie dopaminy z prążkowia, co zmierzono za pomocą skanów PET (11) C] racloplopde w infuzji ciągłej. Synapsa. 1999; 33: 268 – 273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Uzależnienie, choroba przymusu i napędu: zaangażowanie kory oczodołowo-czołowej. Cereb. Kora. 2000; 10: 318 – 325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Zmienne, które wpływają na kliniczne zastosowanie i nadużywanie metylofenidatu w leczeniu ADHD. Rano. J. Psychiatria. 2003; 160: 1909 – 1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Czy metylofenidat jest kokainą? Badania nad ich farmakokinetyką i dystrybucją w mózgu człowieka. Łuk. Gen. Psychiatria. 1995; 52: 456 – 463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Związek między obłokiem „wysokim” wywołanym przez psychostymulanty a zajęciem transportera dopaminy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996a; 93: 10388 – 10392. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Spożycie kokainy zmniejsza się w mózgu detoksyfikowanych osób nadużywających kokainy. Neuropsychofarmakologia. 1996b; 14: 159 – 168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Spadek receptorów dopaminy, ale nie w transporterach dopaminy u alkoholików. Alkohol Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594 – 1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Obrazowanie żywego ludzkiego mózgu: rezonans magnetyczny i pozytonowa tomografia emisyjna. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997a; 94: 2787 – 2788. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Zmniejszona odpowiedź dopaminergiczna prążkowia u osobników uzależnionych od kokainy. Natura. 1997b; 386: 830 – 833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Przewidywanie wzmocnienia reakcji na psychostymulanty u ludzi przez poziomy receptora dopaminy D2 w mózgu. Rano. J. Psychiatria. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Wpływ drogi podawania na indukowaną kokainą blokadę transportera dopaminy w ludzkim mózgu. Życie Sci. 2000; 67: 1507 – 1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Rano. J. Psychiatria. 2001a; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Terapeutyczne dawki doustnego metylofenidatu znacznie zwiększają pozakomórkową dopaminę w ludzkim mózgu. J. Neurosci. 2001b; 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Rola dopaminy, kory czołowej i obwodów pamięci w narkomanii: wgląd z badań obrazowych. Neurobiol. Uczyć się. Mem. 2002a; 78: 610 – 624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Rola dopaminy we wzmacnianiu leków i uzależnieniu u ludzi: wyniki badań obrazowych. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355 – 366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Receptory DA D2 mózgu przewidują wzmacniające działanie stymulantów u ludzi: badanie replikacji. Synapsa. 2002c; 46: 79 – 82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Wpływ detoksykacji alkoholu na receptory dopaminy D2 u alkoholików: badanie wstępne. Psychiatry Res. 2002d; 116: 163 – 172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Uzależniony ludzki mózg: spostrzeżenia z badań obrazowych. J. Clin. Inwestować. 2003a; 111: 1444 – 1451. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Oczekiwanie zwiększa regionalny metabolizm mózgu i wzmacniające działanie stymulantów u osób nadużywających kokainy. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461 – 11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Aktywacja oczodołowej i przyśrodkowej kory przedczołowej przez metylofenidat u osób uzależnionych od kokainy, ale nie w grupie kontrolnej: znaczenie dla uzależnienia. J. Neurosci. 2005; 25: 3932 – 3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Wysoki poziom receptorów dopaminy D2 u nienaruszonych członków rodzin alkoholowych: możliwe czynniki ochronne. Łuk. Gen. Psychiatria. 2006a; 63: 999 – 1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Wpływ oczekiwań na reakcje metaboliczne mózgu na metylofenidat i jego placebo u osób nadużywających narkotyków. Neuroimage. 2006b; 32: 1782 – 1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm głodu uzależnienia od kokainy. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamina w narkomanii i uzależnieniach: wyniki badań obrazowych i implikacje leczenia. Łuk. Neurol. 2007a; 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Zmniejszona aktywność dopaminy w jądrze ogoniastym i wstępne dowody zajęcia limbicznego u dorosłych z zaburzeniem uwagi / nadpobudliwością. Łuk. Gen. Psychiatria. 2007b; 64: 932 – 940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Mózgowe poziomy transporterów dopaminy w leczeniu i naiwnych dorosłych pacjentów z ADHD. Neuroimage. 2007c; 34: 1182 – 1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Głębokie zmniejszenie uwalniania dopaminy w prążkowiu u detoksyfikowanych alkoholików: możliwe zaangażowanie oczodołowo-czołowe. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700 – 12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Zwiększenie dopaminy w prążkowiu nie wywołuje głodu u osób nadużywających kokainy, chyba że są one połączone z sygnałami kokainowymi. Neuroimage. 2008; 39: 1266 – 1273. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Odpowiedzi dopaminowe są zgodne z podstawowymi założeniami teorii uczenia się formalnego. Natura. 2001; 412: 43 – 48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS i in. Dostępność receptora dopaminy D2 u osobników zależnych od opiatów przed i po odstawieniu spowodowanym naloksonem. Neuropsychofarmakologia. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Transporter dopaminy: czujna kontrola graniczna dla działania psychostymulującego. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215 – 232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Odpowiedzi neuronalne w brzusznym prążkowiu zachowującego się makaka. Behav. Brain Res. 1993; 55: 243 – 252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mechanizmy, dzięki którym receptory dopaminy mogą wpływać na plastyczność synaptyczną. Ann .. NY Acad. Sci. 2003; 1003: 241 – 249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ i in. Zwiększone obłożenie receptorów dopaminowych w prążkowiu ludzkim podczas wywołanego przez cue pragnienia kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 2716 – 2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A i in. Zmniejszenie wychwytu prążkowia 6-FDOPA wraz ze wzrostem czasu odstawienia kokainy. Neuropsychofarmakologia. 1997; 17: 402 – 409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Zmniejszono dostępność transportera dopaminy u mężczyzn palących - badanie SPECT z podwójnym izotopem. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatria. 2008; 32: 274 – 279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Ludzka odpowiedź prążkowia na wystające bodźce nieprzyjazne. J. Neurosci. 2003; 23: 8092 – 8097. [PubMed]