Czy jesteś tam Bóg To ja neuron dopaminy
Wrzesień 30, 2013 · przez Talia Lerner
Neurony dopaminy są jednymi z najlepiej zbadanych i najbardziej sensacyjnych neuronów. Ostatnio jednak przeżyli trochę kryzysu tożsamości. Co to jest neuron dopaminy? Kilka interesujących ostatnich zwrotów w badaniach nad dopaminą definitywnie obaliło mit, że neurony dopaminy są swego rodzaju - i powinieneś zakwestionować każde badanie, które traktuje je jako takie.
Istnieje wiele sposobów, w jakie neuron dopaminy (zdefiniowany jako neuron uwalniający dopaminę neuroprzekaźnika) nie jest tylko neuronem dopaminy. Skoncentruję się tutaj na trzech naprawdę fajnych sposobach:
- Nie wszystkie neurony uwalniające dopaminę uwalniają ją w tym samym miejscu w tym samym czasie. Neurony dopaminowe mają różne role w funkcjonowaniu i zachowaniu mózgu w zależności od tego, jak są podłączone do obwodów neuronowych.
- Nie wszystkie neurony, które uwalniają dopaminę, uwalniają tylko dopaminę. Niektóre mogą również uwalniać inne neuroprzekaźniki, co może mieć ogromny wpływ na ich wpływ na funkcję obwodu nerwowego.
- Nie wszystkie neurony uwalniające dopaminę zawsze uwalniają dopaminę. Niektóre neurony mogą włączać lub wyłączać mechanizmy syntezy dopaminy. Z powodu tej zdolności mogły nawet nie zostać rozpoznane w poprzednich badaniach jako neurony dopaminy.
Zanim opiszę te ekscytujące nowe odkrycia, pozwólcie, że przedstawię wam standardowe wprowadzenie Neuroscience 101 do neuronów dopaminowych. Ta wpływowa teoria funkcji neuronu dopaminowego pochodzi od Wolframa Schultza i artykułu naukowego 1997 współpracowników:Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. ” Wykazało, że neurony dopaminy, które strzelają z pewną prędkością tła, strzelają więcej w odpowiedzi na nieprzewidziane, ale nieprzewidziane nagrody. Dodatkowo, jeśli oczekujesz nagrody i jej nie otrzymasz, neurony dopaminy strzelają mniej. To odkrycie doprowadziło Schultza i in. aby zaproponować, że neurony dopaminy kodują „błąd przewidywania nagrody”. Oznacza to, że mówią ci, czy rzeczy są tak dobre, lepsze czy gorsze, niż się spodziewałeś. Schultz i in. kontynuuj stwierdzenie „Odpowiedzi tych neuronów są względnie jednorodne - różne neurony reagują w ten sam sposób, a różne bodźce apetyczne wywołują podobne odpowiedzi neuronalne. Wszystkie odpowiedzi występują w większości neuronów dopaminy (55 do 80%). ”
Rola neuronów dopaminy jako komputerów błędu przewidywania nagrody pozostaje fascynującą i godną uwagi linią badań, ale jeśli błąd przewidywania nagrody jest WSZYSTKO, co robią neurony dopaminy, to po co nam 400,000-600,000? * Oto mapa tego, gdzie neurony dopaminy w mózgu znajdują się (w przekroju mózgu gryzonia):
Dystrybucja grup komórek neuronu dopaminy A8-A16 w dorosłym mózgu gryzoni. Na podstawie Björklund, A. & Dunnett, SB Dopamine neuron systems in the brain: aktualizacja. Trends in Neurosciences 30, 194–202 (2007).
*W ludziach. 160,000-320,000 występuje u małp i tylko 20,000-45,000 u gryzoni.
Patrząc na ten schemat, wydaje się, że istnieją już wyraźne anatomiczne różnice między grupami neuronów dopaminy, dlatego są one oznaczone jako A8-A16. Istnieją również subtelniejsze anatomiczne rozróżnienia, które okazują się mieć nie tak subtelne implikacje funkcjonalne. W pierwszej linii badań skupię się tutaj, Lammel i in. zajął się rozróżnianiem neuronów dopaminowych w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA lub A10 na powyższym zdjęciu) przez ich łączność z innymi obszarami mózgu. Lammel i in. zaobserwowano, że istnieją co najmniej dwie oddzielne populacje neuronów dopaminowych w obrębie VTA. Jedna populacja pobiera sygnały wejściowe z obszaru mózgu zwanego skórą boczno-grzbietową i wysyła sygnały wyjściowe do obszaru mózgu zwanego jądrem półleżącym (nazywane neuronami LDT-dopaminy-NAc). Druga populacja otrzymuje dane wejściowe z bocznego habenula i wysyła dane wyjściowe do kory przedczołowej (nazywaj te neurony LHb-dopamina-PFC). Więc co? Czy fakt, że te neurony dopaminy są połączone w różne obwody mózgowe, ma w ogóle znaczenie dla zachowania? Lammel i in. pokazał, że to ma znaczenie. Podczas używania optogenetyka!) aktywowali dane wejściowe do neuronów dopaminy LDT-NAc u myszy, odkryli, że zwierzęta tworzyły pozytywne skojarzenia z kontekstem, w którym były stymulowane. Zdecydowali spędzić więcej czasu w części pudełka, w której pobudzili mózg. Natomiast gdy Lammel i in. aktywował wejścia do neuronów LHb-dopamina-PFC, zaobserwowano dokładnie odwrotnie. Zwierzęta unikały części pudełka, w której otrzymały stymulację. W innym badaniu w tej samej grupie, gdy myszy naturalnie doświadczyły czegoś dobrego lub złego, siły tych odrębnych obwodów były modulowane w różny sposób. Myszy, którym podano kokainę, wykazywały zwiększoną siłę szlaku LDT-dopamina-NAc, ale nie zmieniły szlaku LHb-dopamina-PFC. Myszy, którym podano drażniącą łapę, nie wykazywały żadnych zmian w szlaku LDT-dopamina-NAc, ale zwiększoną siłę szlaku LHb-dopamina-PFC.
Podważając wstępne twierdzenie Schultza i in., Że neurony dopaminy są jednorodne, Lammel i in. odkryłem, że nie są. Ta poprawka prawdopodobnie nastąpiła z powodu rosnącej czułości dostępnych narzędzi, która zmieniła się całkiem sporo z 1990 na 2010. Nowsze i lepsze narzędzia w połączeniu z odrobiną kreatywności pozwoliły Lammel i in. w celu rozróżnienia subtelności, które nie były dostępne dla Schultza i in. Ujawniając te subtelności, Lammel i in. pomógł wykazać pychę wiary w to, że odkryłeś całą klasę neuronów, ponieważ widzisz odpowiedzi w 55-80% populacji, szczególnie gdy nie jesteś całkowicie pewien (lub nie powinien być) co do kryteriów Kiedyś definiowałem tę populację. (Pytanie o zdefiniowanie neuronów dopaminowych podczas rejestracji neuronów in vivo jest CAŁKIM innym zagadnieniem). Całe uznanie na świecie dla Schultza i in. do rozpalania ognia badań nad dopaminą, ale był to raczej punkt wyjścia niż punkt końcowy.
Grupowanie neuronów według obwodów mózgowych, w których uczestniczą, ma sens, jeśli próbujesz dowiedzieć się, jak działają obwody mózgowe. Ale co, jeśli próbujesz odkryć część dopaminową neuronów dopaminowych? Większość badań nad neuronem dopaminowym zakłada, że gdy neuron dopaminowy strzela, uwalnia neuroprzekaźnik dopaminę, małą cząsteczkę, która wygląda następująco:
W rzeczywistości tak zdefiniowaliśmy „neuron dopaminy”. Jednak, jak to często bywa w nauce, sytuacja okazuje się nie taka prosta. W drugiej linii ostatnich badań, które omówię tutaj, naukowcy wykazali, że neurony dopaminy mogą jednocześnie uwalniać inne cząsteczki neuroprzekaźnika, zwane glutaminianem i GABA, wraz z dopaminą.
W rzeczywistości różne podzbiory neuronów dopaminowych najprawdopodobniej przeważnie jednocześnie uwalniają glutaminian lub GABA. Studia autorstwa Hnasko i in. i Stuber i in. wykazali, że neurony dopaminy w glutaminianie VTA jednocześnie uwalniają. Po pierwsze zauważyli, że wiele neuronów dopaminy VTA eksprymuje transporter glutaminianu o nazwie VGLUT2, białko, które pakuje glutaminian do uwolnienia z neuronów. Czy obecność VGLUT2 oznaczała, że neurony dopaminy pakowały oprócz glutaminianu glutaminian? Aby spojrzeć na to pytanie, naukowcy przyjrzeli się odpowiedziom neuronów w jądrze półleżącym (jedno miejsce, do którego neurony dopaminy wysyłają dane wyjściowe, patrz omówienie Lammela i wsp. Powyżej) na stymulację neuronu dopaminowego. Rzeczywiście, obserwowali szybkie, pobudzające odpowiedzi jądra obciąża neurony na stymulację neuronów dopaminowych VTA typu, który byłby zgodny raczej z odpowiedzią glutaminergiczną niż dopaminergiczną. Odpowiedzi te były blokowane przez antagonistów receptorów glutaminianowych, ale nie przez antagonistów receptorów dopaminowych. Ponadto u myszy poddanych manipulacji genetycznej w celu braku VGLUT2 w neuronach dopaminy nie zaobserwowano takich odpowiedzi.
Jednak jednoczesne uwalnianie glutaminianu może nie wystąpić we wszystkich neuronach dopaminy. Podobnie jak w badaniach Lammela i wsp., Łączność ma znaczenie. Stuber i in. zaobserwował, że neurony dopaminy w sąsiednim obszarze zwanym istoty czarnej (A9), który wysyła sygnały wyjściowe do prążkowia grzbietowego, nie wykazały dowodów uwalniania glutaminianu. Ten negatywny wynik jest nadal kontrowersyjny. Inna grupa, Tritsch i in., zaobserwował pewne dowody uwalniania glutaminianu przez neurony dopaminy istoty czarnej. Dodatkowo wykazali, że te neurony dopaminy istoty czarnej współdzielą również kolejny neuroprzekaźnik: GABA. Dziwne jest jednak to, że neurony dopaminy istoty czarnej nie wyrażają VGAT, normalnego transportera GABA. Zamiast tego Tritsch i in. odkrył, że VMAT, transporter dopaminy, może również transportować GABA, pakując go w celu uwolnienia synaptycznego wraz z dopaminą. Ustalenia Tritscha i wsp. Mogą uogólniać poza neurony dopaminy istoty czarnej. Tak długo, jak istnieje trochę GABA, wszystko wyrażające VMAT może potencjalnie również spakować i wydać GABA. Jednym z kluczowych pytań, które wynikają z badań Tritscha i in., Jest dokładnie, gdzie i kiedy syntetyzuje się GABA w istocie czarnej. Niemniej jednak tam jest.
Implikacje jednoczesnego uwalniania glutaminianu i GABA z neuronów dopaminy w większości pozostają do zobaczenia. Jedyny zgłaszany efekt behawioralny pochodzi od Hnasko i in. papier. Pokazują, że myszy pozbawione VGLUT2 w neuronach dopaminy biegają mniej w odpowiedzi na kokainę niż normalne myszy. Na razie tyle. Jeśli nic więcej, to pokazuje, o ile więcej musimy się dowiedzieć o zjawisku jednoczesnego uwalniania nadajnika.
Do tej pory widzieliśmy, że neurony dopaminy mogą sygnalizować różne rzeczy, jeśli są podłączone do różnych obwodów mózgowych i że mogą odgrywać przypisaną rolę w obwodzie mózgowym przynajmniej częściowo przy użyciu chemikaliów innych niż tylko dopamina. W trzeciej linii badań, którą tutaj zbadam, dodamy jeszcze jedną warstwę naprawdę fajnej złożoności do obrazu: neurony dopaminy mogą zmienić sposób, w jaki uczestniczą w obwodzie mózgowym, zmieniając, czy wytwarzają i nie w ogóle uwalniając dopaminę. W tym przypadku, Dulcis i in. spojrzałem na nieco inną grupę neuronów dopaminowych niż te, o których mówiłem do tej pory, zlokalizowaną w podwzgórzu. Zauważyli, że liczba neuronów dopaminy u szczurów wydaje się zmieniać w zależności od długości „światła dziennego” doświadczanego przez szczury. Umieszczam światło dzienne w cudzysłowie, ponieważ nie jest to światło dzienne - tylko to, czy światła są włączone w bardzo kontrolowanym otoczeniu laboratoryjnym. Większość zwierząt laboratoryjnych widzi 12 godzin światła dziennie, ale Dulcis i in. próbowałem też tylko 5 godzin dziennie lub nawet 19. Szczury, które doświadczyły długich dni, miały mniej neuronów dopaminy w podwzgórzu, podczas gdy szczury, które doświadczyły krótkich dni, miały więcej. Po dalszym badaniu ustalili, że zmiany w liczbie neuronów dopaminowych w różnych warunkach oświetleniowych nie były spowodowane śmiercią i urodzeniem neuronów. Te same neurony istniały w każdych warunkach, ale włączały lub wyłączały dopaminowość. Nadal nie jest jasne, dlaczego ekspozycja na światło powoduje te zmiany ani jakie są dokładne konsekwencje behawioralne. Szczury, które miały długie dni i w rezultacie mniej neuronów dopaminowych, wykazywały zachowania depresyjne i niespokojne (pamiętaj, że szczury są nocne i wolą ciemność). Podobnie szczury, których neurony podwzgórzowej dopaminy zostały zabite toksyną. Jednakże, jeśli neurony dopaminy zostały zabite toksyną, podczas gdy szczury otrzymywały 12 godzin światła dziennie, a następnie szczury otrzymywały tylko 5 godzin światła dziennie, wcześniej neurony niebędące dopaminergiczne rekrutowano do uwalniania dopaminy i zmniejszania depresji i niepokoju. zachowania były obserwowane. Całkiem fajne! Co ważne, ta praca pokazuje, że neurony, których nawet wcześniej nie określalibyśmy jako neurony dopaminy, mogą transformować się w odpowiednich warunkach. Niektóre aspekty naszego mózgu są zbudowane tak, aby były stabilne, ale wiele z nich cały czas się zmienia, co pozwala nam internalizować i dostosowywać się do naszych doświadczeń.
Czego się nauczyliśmy po tych wszystkich badaniach? Dla mnie najważniejsze jest to, że zrozumienie mózgu oznacza docenienie złożoności. Mówiąc nieco bardziej szczegółowo, oznacza to łączenie cząsteczek i komórek z obwodami i zachowaniem w celu dostarczenia definicji bytów biologicznych obejmujących modalność badań. Nigdy więcej grupowania neuronów tylko przez jeden neuroprzekaźnik, który mogą uwolnić. To zgrupowanie może czasem być nadal istotne, ale jak widzieliśmy w powyższych badaniach, nie zawsze. Myśląc o przedefiniowaniu grupy formalnie zwanej neuronami dopaminy, musimy również spojrzeć wstecz na dekady poprzedniej literatury z perspektywą, którą zapewnia spojrzenie z perspektywy czasu. Nie chodzi o to, że dane ze starszych badań neuronów dopaminy są błędne, ale wnioski mogą nie być do końca takie, jak naszym zdaniem. Co może być dobrą rzeczą. Wiele tajemniczych sporów na temat tego, co dokładnie kodują neurony dopaminy, może ostatecznie zostać rozstrzygniętych przez zrozumienie, że robią one wiele różnych rzeczy w różnych kontekstach. Nie przejmuj się: może się to wydawać mylące, ale jest to bardzo normalny proces dojrzewania nauki. Proces ten jest nie tylko normalny, ale absolutnie niezbędny. Naukowcy muszą stale kwestionować i korygować nasze definicje, aby odzwierciedlić znaczące postępy koncepcyjne.
Definicje mogą być mylące. Mogą być również nudne i martwię się, że zbyt często odciągają ludzi od nauki. Kiedy byłem studentem biologii, spędziłem wiele godzin na tworzeniu fiszek, aby pomóc sobie zapamiętać coś, co wydawało się nieskończoną liczbą definicji. Uważałem to za żmudną, ale konieczną inicjację do klubu biologów. Zasadniczo, chociaż to trochę śmierdzi, powiedziałem sobie, że muszę nauczyć się słownictwa, aby móc omawiać problemy wyższego rzędu z pracującymi naukowcami. Doceniam to, że wraz z dalszym postępem w mojej karierze dopracowane są te niuanse, które kiedyś wydawały się czarno-białe, słuszne lub błędne, i jak wiele jest w nich subtelności i historii. Definicje naukowe, takie jak definicja neuronu dopaminy, nie tylko zapewniają wspólny język; kształtują samą naturę naszych dochodzeń. Potrzebujemy tej struktury, aby móc kontynuować nasze eksperymenty, ale ponieważ to robimy, musimy również zdawać sobie sprawę ze sposobów, w jakie te definicje mogą nas ograniczyć. Porównujemy zdefiniowane grupy. Mówimy o średnich grupowych. Tak więc dokładnie, które elementy są uwzględnione w naszych grupach, mogą dramatycznie wpłynąć na wygląd naszych danych i na to, co naszym zdaniem oznaczają. Dlatego zawsze musimy zdawać sobie sprawę z uprzedzeń związanych z naszymi kategoryzacjami. Być może definicje wcale nie są tak nudne! Dyskusje na temat tych ostrzeżeń mogą nieco urozmaicić materiał wprowadzający, jednocześnie ucząc studentów, jak myśleć jak prawdziwi naukowcy.
Szczególne pytanie o zdefiniowanie typów komórek neuronalnych okazuje się dość aktualne. Kilka tygodni temu pierwszy raport okresowy z grupy roboczej inicjatywy BRAIN wyszło (patrz także Astra Bryant pisać na temat). W nim nakreślono dziewięć obszarów badawczych o wysokim priorytecie dla FY 2014, z których pierwszym jest „wygenerowanie spisu typów komórek”. Raport rozpoznaje problemy, o których tutaj mówiłem:
Nie ma jeszcze zgody co do tego, jaki jest typ neuronu, ponieważ różnorodne czynniki, w tym doświadczenie, łączność i neuromodulatory, mogą różnicować właściwości molekularne, elektryczne i strukturalne początkowo podobnych neuronów. W niektórych przypadkach mogą nawet nie istnieć ostre granice oddzielające od siebie podtypy. Niemniej jednak istnieje ogólna zgoda co do tego, że typy można definiować tymczasowo za pomocą niezmiennych i ogólnie nieodłącznych właściwości oraz że ta klasyfikacja może stanowić dobry punkt wyjścia do spisu. Dlatego spis powinien rozpocząć się od dobrze opisanych dużych klas neuronów (np. Pobudzających neuronów piramidalnych kory), a następnie przejść do drobniejszych kategorii w ramach tych klasyfikacji. Ten spis zostałby przeprowadzony ze świadomością, że początkowo będzie niekompletny i poprawi się z upływem iteracji.
Odpowiedź na pytanie „Co to jest neuron dopaminy?” Nie jest dość zbliżająca się, ale głośne rozpoznanie pytania i finansowanie, które powinno z nim wynikać, jest ważnym pierwszym krokiem. Na zdrowie.
;