Podstawa dopaminergiczna ludzkich zachowań: przegląd badań nad obrazowaniem molekularnym (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Jul; 33 (7): 1109-32. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.005. Epub 2009 May 27.

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Neurosci Biobehav Rev
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Abstrakcyjny

Ten systematyczny przegląd opisuje badania obrazowania molekularnego u ludzi, w których badano zmiany pozakomórkowych poziomów DA podczas wykonywania zadań behawioralnych. Podczas gdy heterogeniczność metod eksperymentalnych ogranicza metaanalizę, opisujemy zalety i ograniczenia różnych podejść metodologicznych. Interpretacja wyników eksperymentalnych może być ograniczona przez zmiany regionalnego przepływu krwi mózgowej (rCBF), ruchy głowy i wybór warunków kontroli. Ponownie odwiedzamy nasze oryginalne badanie uwalniania prążkowia DA podczas grania w gry wideo (Koepp i in., 1998) aby zilustrować potencjalnie zakłócające wpływy ruchu głowy i zmiany w rCBF. Zmiany w [11Wiązanie racloprydu C] można wykryć zarówno w obszarach mózgu prążkowatego, jak i prążkowia - jednakże dokonujemy przeglądu dowodów sugerujących, że zmiany ekstrastrialne nie mogą być wyraźnie interpretowane w kategoriach uwalniania DA. Podczas gdy kilka badań wykryło wzrost pozakomórkowych stężeń DA w prążkowiu podczas komponentów zadania, takich jak uczenie się motoryczne i wykonywanie, procesy związane z nagrodami, stres i wydajność poznawcza, obecność potencjalnie obciążających czynników powinna być starannie rozważona (i tam, gdzie to możliwe, uwzględniona) przy projektowaniu i interpretacji przyszłych badań.

Słowa kluczowe: Dopamina, PET, SPET, prążkowie, receptor D2 / 3, [11C] raclopopride, poznanie, nagroda, stres, motor

Wprowadzenie

W 1998 opisaliśmy zwiększone uwalnianie dopaminy (DA) u człowieka podczas wykonywania zadania behawioralnego (Koepp i in., 1998) przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET). W obecności DA D2/3 radioznacznik receptora [11C] raclopopride, wolontariusze zagrali w grę wideo w którym czołg musiał być skutecznie sterowany na arenie bitewnej, aby zebrać flagi i otrzymać nagrodę pieniężną. Zmniejszono [11C] wiązanie raclopridde, zgodne z izwiększone uwalnianie DA obserwowano w prążkowiu podmiotów podczas grania w grę wideo w porównaniu ze stanem spoczynku. Badanie to wykazało uwalnianie DA podczas normalnego zachowania człowieka po raz pierwszy i ustanowiło etap dla nieinwazyjnego badania roli DA w procesach takich jak uczenie się, nagroda i integracja czuciowo-ruchowa. Jak zostanie to omówione poniżej, literatura opisująca dopaminergiczne podstawy ludzkiego zachowania jest teraz szybko rozszerzana, a uwalnianie DA jest szczególnie związane z kilkoma funkcjami motorycznymi, związanymi z nagrodami i funkcjami poznawczymi. Równolegle, w ostatniej dekadzie zaobserwowano wiele udoskonaleń i ewolucji metodologicznych podejść do pomiaru uwalniania DA za pomocą D2/3 radioznaczniki wykorzystujące PET i powiązaną technikę, tomografia emisyjna pojedynczego fotonu (SPET).

Z perspektywy historycznej, sugestie, które wybierają radioznaczniki receptora DA mogą być wykorzystane do obrazowania zmian pozakomórkowych poziomów DA rozpoczętych w 1989, z publikacją ex vivo dane wykazujące czułość D2/3 radioznaczniki receptorów do zmian endogennych poziomów DA (Ross i in., 1989a; Ross i in., 1989b; Seeman i in., 1989). Wskazania, że ​​tę wrażliwość można również zaobserwować in vivo przy użyciu technologii pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) szybko nastąpiła, gdy zwiększono przemieszczenie D2/3 kreślarz (18F) -N-metylopiroperidol obserwowano po podaniu antycholinergicznego benzotropiny pawianom (Dewey i in., 1990). Odkrycie to zostało następnie potwierdzone przez zastosowanie tej samej techniki do badania uwalniania DA indukowanego amfetaminą (Dewey i in., 1991). Śledztwa w punktach orientacyjnych na ludziach nastąpiły szybko; dane pokazujące spadek wiązania ton D2/3 radioznacznik PET receptora [11C] Raclopopride w odpowiedzi na podawanie amfetaminy opublikowano w 1992 (Farde i in., 1992) i podobne wyniki uzyskano następnie po podaniu metylofenidatu inhibitora wychwytu zwrotnego DA (Volkow i wsp., 1994).

Zdolność D2/3 radioznaczniki receptora do indeksowania uwalniania DA in vivo jest powszechnie opisywany przez „klasyczny model obłożenia”; re2/3 radioznaczniki receptora współzawodniczą z DA o wiązanie receptora, a zatem zmniejszenie potencjału wiązania radioznacznika (BP) interpretuje się jako wzrost uwalniania DA (widzieć (Laruelle 2000a)). Ilość wskaźnika promieniotwórczego występującego w określonym obszarze zainteresowań mózgu (ROI) można wykryć za pomocą PET i SPET. Specyficzne wiązanie wskaźnika promieniotwórczego z receptorami jest następnie wnioskowane poprzez staranne modelowanie kinetyki wskaźnika promieniotwórczego. Techniki te, stosowane w połączeniu z podawaniem związków farmakologicznych ukierunkowanych na nie-dopaminergiczne układy neuroprzekaźnikowe, umożliwiły badanie neurofarmakologii uwalniania DA w ludzkim mózgu (Breier i in., 1998; Brody i in., 2004; Dewey i in., 1993; Vollenweider i in., 1999), a badania wykorzystujące farmakologiczne wyzwania, które uwalniają DA (np. amfetamina), ujawniają wiele na temat neurochemii wielu zaburzeń mózgu (Abi-Dargham i in., 1998; Breier i in., 1997; Laruelle i in., 1996; Laruelle i in., 1999; Piccini i in., 2003; Rosa i in., 2002; Singer i in., 2002; Volkow i wsp., 1997; Volkow i wsp., 2007). Jednakże zdolność do badania uwalniania DA wytwarzanego przez etologicznie istotne, niefarmakologiczne bodźce ma większe znaczenie funkcjonalne pod względem badania podstaw dopaminergicznych ludzkiego zachowania i jego roli w mechanizmach chorobowych.

Możliwość, że D2/3 techniki PET wskaźnika promieniotwórczego mogą okazać się wystarczająco czułe, aby zmierzyć względnie mniejsze zmiany w uwalnianiu DA spodziewane po niefarmakologicznych interwencjach po raz pierwszy zaproponowanych w 1995 po szczegółowym przeglądzie neurofizjologii dopaminergicznej i integracji tych parametrów w symulacjach (Fischer i in., 1995; Morris i in., 1995). Zachęceni pozytywnymi wynikami tych symulacji, przeprowadziliśmy nasze wstępne badanie uwalniania DA podczas grania w gry wideo i zaobserwowaliśmy znaczący spadek w [11C] raclopopride BP (Koepp i in., 1998).

Od publikacji naszego oryginalnego znalezienia (Koepp i in., 1998), przeprowadzono wiele badań w tej dziedzinie, stosując szereg różnych podejść i nie ma jednoznacznej zgody co do najlepszej metody. Celem tego artykułu jest systematyczny przegląd badań obrazowania molekularnego uwalniania DA w człowieku i krytyczna ocena zastosowanych metodologicznych metod. Ponadto ponownie analizujemy nasze oryginalne dane, aby ocenić i zilustrować stopień, w jakim pewne czynniki metodologiczne mogą zmienić wyniki. Kończymy przeglądając wyniki badań obrazowania molekularnego nie wywołanych farmakologicznie zmian w uwalnianiu DA u ludzi i podsumowujemy to, co te badania powiedziały nam o roli DA w aspektach ludzkiego zachowania.

Ponieważ badania na zwierzętach doświadczalnych znacznie zwiększyły naszą wiedzę na temat neurofizjologii dopaminergicznej, zaczynamy ten przegląd od opisania składników tego systemu istotnych dla pomiaru niefarmakologicznie indukowanych zmian w uwalnianiu DA za pomocą D2/3 radioznaczniki receptorów i metodologia PET. Następnie przedstawiamy wyniki naszego systematycznego przeglądu i ponownej oceny poprzednich danych.

Neurofizjologia układu dopaminergicznego

Zapis elektrofizjologiczny pokazuje, że w „linii podstawowej” potencjały czynnościowe występują w neuronach mezostriatalnych DA z częstotliwością około 4Hz, określaną jako strzelanie tonikiem lub „stymulatorem” (Grace i in., 1984b). Po przedstawieniu nagrody, bodźca przewidującego nagrodę, nowego pobudzającego bodźca lub stresującego bodźca, pojawia się krótki impuls w szybkości wystrzeliwania neuronu DA (Anstrom i Woodward., 2005; Carelli i wsp., 1994; Grace i in., 1984a; Hyland i in., 2002; Schultz i wsp., 1988; Steinfels i in., 1983). Te wybuchy w częstotliwości potencjału czynnościowego są związane z przejściowymi wzrostami stężeń DA pozakomórkowego, które można mierzyć inwazyjnie za pomocą amperometrii lub woltamperometrii cyklicznej (Dugast i in., 1994; Garris i in., 1994; Venton i in., 2003; Wightman 2006). W przeciwieństwie do tego, zmiany poziomu uwalniania tonicznego DA, występujące poprzez zmiany w aktywności populacji neuronów dopaminergicznych (proporcja spontanicznie aktywnych neuronów DA) lub modulacji presynaptycznej, można mierzyć inwazyjnie za pomocą mikrodializy (Floresco i in., 2003). Uwolniony DA jest następnie usuwany z przestrzeni pozakomórkowej przez dyfuzję i wychwyt zwrotny przez transportery dopaminy (DAT) (Cragg i in., 2004).

Modele obliczeniowe sugerują, że fazowy DA może dostarczać „sygnału nauczania” do uczenia się opartego na nagrodzie i wyboru działań, które zmaksymalizują dostarczanie nagrody (Bayer i in., 2005; Dayan i in., 2002; Montague i in., 1996; Montague i in., 2004; Schultz, 1997). Sugerowano zmiany poziomów tonicznego DA, aby umożliwić lub wzmocnić zachowanie i siłę reakcji (Niv 2007). Zmiany w radioznaczniku PET BP przypuszczalnie odzwierciedlają zmiany netto w pozakomórkowej DA - wynikające zarówno z tonicznego, jak i fazowego uwalniania DA (chociaż zob. Grace, 2008), a także wychwyt zwrotny DA i dyfuzja.

Związek między pozakomórkowymi poziomami dopaminy a wiązaniem radioznacznika D2

Nieco sprzeczne z intuicją stwierdzenie z badań PET nad uwalnianiem DA wywołanym zadaniami polega na tym, że wielkość zmian wykrytych w wielu badaniach jest podobna do obserwowanej po podaniu psychostymulantów, takich jak amfetamina. Badania mikrodializy na szczurach wykazały, że bodźce niefarmakologiczne, takie jak przeniesienie do nowego środowiska, zwiększają poziomy DA w brzusznym prążkowiu (jądro półleżące) do rzędu około 20% (Neigh i in., 2001), podczas gdy podawanie amfetaminy może zwiększać pozakomórkowe poziomy DA o około ~ 1500% (np. (Schiffer i in., 2006). Podwójne mikrodializy i badania PET wykazały, że stosunek wielkości zmiany DA pozakomórkowej do wielkości zmiany w [11C] Wiązanie racloprydu zmienia się w zależności od zastosowanego bodźca (Breier i in., 1997; Schiffer i in., 2006; Tsukada i in., 1999). D2 przemieszczenie radioznacznika antagonisty na ogół nie przekracza 40-50% (Kortekaas i in., 2004; Laruelle 2000a). Na poziomie podstawowym ten efekt sufitu wiąże się z faktem, że istnieje ograniczona liczba D2 receptory w prążkowiu.

In vitro badania D2 receptory ujawniają istnienie intraconvertable high (D2high) i niski (D2low) stany powinowactwa do wiązania agonisty; D2high stan jest uważany za stan funkcjonalny z powodu sprzęgania białka G (Sibley i in., 1982). Podczas gdy antagoniści mają równe powinowactwo przy obu stanach receptora, agoniści mają większe powinowactwo do D2high (1-10 nM) niż D2low stan (0.7-1.5 μM) (Freedman i in., 1994; Richfield i in., 1989; Seeman i in., 2003; Sibley i in., 1982; Sokoloff i in., 1990; Sokoloff i in., 1992). Oparte na tym in vitro dane i in vivo oszacowania linii bazowej D2 zajętość przez DA i proporcja receptorów w stanie wysokiego powinowactwa, zaproponowano modele, które próbują wyjaśnić efekt sufitu w D2 Dane PET (Laruelle 2000a; Narendran i in., 2004). Modele te szacują, że proporcja D2 wiązanie radioznacznika antagonistycznego podatnego na konkurencję ze strony DA to ~ 38%.

Ostatnio D2/3 agonistyczne radioznaczniki zostały opracowane w nadziei, że mogą być bardziej czułe niż D2/3 antagoniści radioznaczników w wykrywaniu fluktuacji DA, ponieważ większy stopień konkurencji będzie występował w tym samym miejscu (Cumming i in., 2002; Hwang i in., 2000; Mukherjee i in., 2000; Mukherjee i in., 2004; Shi i in., 2004; Wilson i wsp., 2005; Zijlstra i in., 1993) Zwiększona czułość D2/3 agonistyczne radioznaczniki do zmian pozakomórkowej DA nie zostały jeszcze potwierdzone u człowieka; wstępne badanie badające wrażliwość D2/3 agonistyczny radioznacznik [11C] PHNO do indukowanych amfetaminą zmian DA wykazujących czułość, która była podobna lub co najwyżej tylko nieznacznie większa niż poprzednio obserwowana dla [11C] raclopridde (Willeit i in., 2008).

Związek między D2/3 wiązanie radioznacznika i pozakomórkowe poziomy DA mogą również odzwierciedlać zależną od agonisty internalizację receptora (Goggi i in., 2007; Laruelle 2000a; Sun i wsp., 2003) i / lub D2 równowaga monomer-dimer (Logan i in., 2001a). Jak zostanie omówione bardziej szczegółowo poniżej, kinetyka zmian DA pozakomórkowego w stosunku do D2/3 kinetyka radioznacznika może być również ważna w określaniu stopnia zmiany potencjału wiązania radioznacznika (Morris i in., 2007; Yoder i in., 2004). Dlatego podczas gdy zmiany w BP D2/3 radioznaczniki takie jak [11C] raclopryd wyraźnie wykazuje zależny od dawki związek z pozakomórkowymi poziomami DA, charakter tej zależności jest złożony i liniowość może się różnić w zależności od rodzaju zastosowanego bodźca.

Konkurencja może być głównie ekstrasynaptyczna

W całym D2/3 Literatura PET często zakłada się, że większość D2/3 receptory są synaptyczne i D2/3 zatem radioznacznik PET mierzy transmisję synaptycznego DA. Tę interpretację należy jednak ponownie rozważyć, ponieważ z kilku badań wynika, że ​​lokalizacja D2/3 są receptory, a także DAT głównie pozasynaptyczny (Ciliax i in., 1995; Cragg i in., 2004; Hersch i in., 1995; Sesack i in., 1994; Yung i in., 1995; Zoli i in., 1998). Jest to zgodne z dobrze przyjętym poglądem, że DA działa poprzez transmisję objętości w prążkowiu (Fuxe i in., 2007; Zoli i in., 1998). Po fazowym uwolnieniu DA może dyfundować kilka mikronów z miejsca wydania (Gonon i in., 2000; Peters i in., 2000; Venton i in., 2003); odległość znacznie większa niż szerokość szczeliny synaptycznej (około 0.5 μm) (Groves i in., 1994; Pickel i in., 1981). Stężenia DA w szczelinie synaptycznej mogą przejściowo wzrosnąć do 1.6 mM (Garris i in., 1994), a zarejestrowane stężenia pozasynaptyczne DA wynikające z naturalnych przejściowych DA lub następujących impulsów bodźców elektrycznych u gryzoni wahają się od ~ 0.2-1 μM (Garris i in., 1994; Gonon 1997; Robinson i wsp., 2001; Robinson i wsp., 2002; Venton i in., 2003).

Najnowsze modele transmisji prążkowia DA przewidują aktywację D2high receptory po uwolnieniu pojedynczego pęcherzyka DA mogą występować przy maksymalnym efektywnym promieniu dyfuzji do 7 μm, podczas gdy stężenia 1 μM zdolne do wiązania receptorów o niskim powinowactwie są związane z maksymalnym skutecznym promieniem <2 μm; obie wartości znacznie przekraczają wymiary szczeliny synaptycznej (Cragg i in., 2004; Rice i in., 2008). Dalsza analiza pokazuje, że dla D2high receptory, DA uwalniane z jednej synapsy mogą wpływać na receptory (zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzsynaptyczne) w pobliżu synaps 20-100 DA w tym promieniu (Cragg i in., 2004; Rice i in., 2008). Te analizy kinetyczne zaowocowały propozycją nowego modelu synaps DA prążkowia (Rice i in., 2008), który odpowiada za znaczny wyciek DA do przestrzeni pozasynaptycznej i dominującą aktywację pozasynaptyczną nad wewnątrzsynaptyczną D2 receptory. Chociaż ten model wymaga dalszej oceny, wydaje się, że receptory pozasynaptyczne odgrywają znaczącą, jeśli nie dominującą rolę w wiązaniu i przemieszczeniu D2/3 radioznaczniki w prążkowiu.

Konkurencja może wystąpić w obrębie anatomicznie odrębnych podziałów prążkowia

Prążkowie jest zwykle podzielone na trzy podziały anatomiczne; jądra ogoniastego, skorupy i prążkowia brzusznego. Podczas gdy prążkowate grzbietowe (neostriatum) obejmuje większą część jądra ogoniastego i skorupy, prążkowate brzuszne składa się z jądra półleżącego, części guzka węchowego i najbardziej brzuszno-przyśrodkowych części jądra ogoniastego i skorupy. Prążkowie grzbietowe otrzymuje przede wszystkim włókna DA z istoty czarnej, podczas gdy pochodzenie wkładu DA do prążkowia brzusznego leży głównie w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA). Neurony DA są unerwiane przez aferentne glutaminergiczne z obszarów korowych, które modulują uwalnianie DA na poziomie komórki i terminalu (Cheramy i in., 1986; Karreman i in., 1996; Leviel i in., 1990; Murase i in., 1993; Taber i in., 1993; Taber i in., 1995). Korowe wejścia do prążkowia są uporządkowane topograficznie, tworząc równoległe pętle korowo-prążkowia-wzgórzowo-korowe (Alexander i in., 1986). Pętle te są zorganizowane wzdłuż gradientu grzbietowo-bocznego do brzuszno-przyśrodkowego, który może funkcjonalnie odnosić się do procesów motorycznych, poznawczych i nagrody (Haber i in., 2000). Ogólnie rzecz biorąc, badania anatomiczne na naczelnych innych niż ludzie pokazują, że kory ruchowe i przedruchowe biegną do skorupy (Flaherty i in., 1994), podczas gdy głowa jądra ogonowego otrzymuje sygnał z kory przedczołowej (Selemon i in., 1985) i prążkowia brzusznego otrzymuje projekcje z kory ocznej i przyśrodkowej kory czołowej (Kunishio i in., 1994).

Te podziały anatomiczne zostały również określone jako „podziały funkcjonalne” (sensomotoryczne, asocjacyjne i limbiczne) do analizy obrazów PET (Martinez i wsp., 2003). Ten model powinien być postrzegany raczej jako probabilistyczny niż wyłączny ze względu na znaczne nakładanie się (Martinez i wsp., 2003) i jako że ograniczenie może być również ograniczone rozdzielczością skanera i efektami częściowej głośności (Drevets i in., 2001; Mawlawi i in., 2001). Najbardziej przekonujące dowody na to, że PET może wykryć zmiany w uwalnianiu DA w funkcjonalnie odrębnych obszarach prążkowia, przedstawiono w badaniach Strafelli i współpracowników z powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (rTMS) (Strafella i in., 2001; Strafella i in., 2003; Strafella i in., 2005). Stymulacja środkowo-grzbietowo-bocznej PFC spowodowała selektywny spadek [11C] wiązanie raclopridde w głowie jądra ogoniastego (Strafella i in., 2001). Przeciwny wzorzec obserwowano, gdy pobudzano korę ruchową; maleje w [11C] wiązanie raclopopride obserwowano w skorupie, ale nie w innych obszarach prążkowia (Strafella i in., 2003; Strafella i in., 2005). Odkrycia te są zgodne z anatomicznymi badaniami projekcji korowo-prążkowia u naczelnych (Flaherty i in., 1994; Kunishio i in., 1994; Selemon i in., 1985) i sugerują, że przestrzennie różne obszary zwiększonego uwalniania DA, jak obrazowane PET, mogą być funkcjonalnie związane z dyskretnym procesem behawioralnym będącym przedmiotem badania.

Aspekty metodologiczne w obrazowaniu uwalniania DA

Wybór radioliganda

Obecnie D2/3 wiązanie receptora w prążkowiu jest zwykle oznaczane ilościowo przy użyciu radioligandu PET [11C] raclopopride lub radioligandy emisji pojedynczego fotonu (SPET) [123I] IBZM i [123I] epidepride. Te D2 radioznaczniki antagonistyczne łatwo ulegają wyparciu przez wzrost lub spadek endogennej DA (Endres i in., 1998; Laruelle 2000a). Inne D2 antagonistyczne radioznaczniki, takie jak spiperone i radioznaczniki D1, nie są łatwo podatne na zmiany w pozakomórkowej DA ze względu na czynniki, takie jak internalizacja receptora (Laruelle 2000a), tworzenie monomeru-dimeru (Logan i in., 2001b) lub kinetyka znacznika (Morris i in., 2007) jak wspomniano powyżej. Najnowsze obrazy uzyskane za pomocą nowo opracowanego D2/3 agonistyczny radioznacznik [11C] PHNO wykazuje wyższe wiązanie w brzusznej części prążkowia i gałki bladej w porównaniu z [11C] raclopridde (Willeit i in., 2006), które można przypisać wyższemu powinowactwu [11C] PHNO dla D3 ponad D2 receptory (Narendran i in., 2006). Chociaż nie zostało to jeszcze potwierdzone u ochotników, [11C] PHNO może zatem oferować pewne szczególne korzyści w ocenie zmian w uwalnianiu DA w brzusznym aspekcie prążkowia, ponieważ DA ma również większe powinowactwo do D3 ponad D2 podtyp receptora (Sokoloff i in., 1990). Jak omówiono szczegółowo poniżej, w celu zmierzenia ekstrastrialnej D2 dostępność receptora i ewentualnie uwalnianie DA z zewnątrz, antagoniści radioznaczników o wysokim powinowactwie, takie jak [11C] FLB457 i [18F] fallypride są wymagane (Aalto i in., 2005; Montgomery i in., 2007; Riccardi i in., 2006a; Riccardi i in., 2006b; Slifstein i in., 2004).

Metody i wyniki systematycznego

Aby zidentyfikować wszystkie badania PET i SPET niefarmakologicznie wywołanego uwalniania DA, bibliograficzne bazy danych Medline i PubMed przeszukano przy użyciu słów kluczowych „dopamina”, „tomografia emisyjna”, „zadanie”, „stres”, „nagroda”, „silnik”, "poznawczy". Przeszukujemy również ręcznie odnośniki w publikacjach. Wybraliśmy badania, w których PET lub SPET zastosowano do wnioskowania o zmianach pozakomórkowych stężeń DA u ludzi po zastosowaniu bodźców niefarmakologicznych względem stanu kontrolnego. Korzystając z tej strategii wyszukiwania, zidentyfikowaliśmy publikacje 44, opublikowane od 1998 do April 2009, wymienione w Tabela 1.

Tabela 1  

Niefarmakologiczne badania uwalniania dopaminy u człowieka: aspekty metodologiczne

Projekt eksperymentalny

Jak przedstawiono w Tabela 1, zastosowano kilka metodologicznych i analitycznych podejść w [11C] raclopopride badania uwalniania DA po wyzwaniach behawioralnych, które mają różne praktyczne i metodologiczne zalety i wady. Zmiany w uwalnianiu DA można wywnioskować za pomocą badań „blokowania” lub „przemieszczenia”. W badaniach blokowania wiązanie wskaźnika promieniotwórczego mierzy się w warunkach aktywacji DA („prowokacji”) i warunku kontroli, gdzie zmiany D2/3 zajęcie receptora jest indukowane przed podaniem wskaźnika promieniotwórczego (Laruelle 2000a). Wielkość uwolnienia DA jest następnie wywnioskowana przez odjęcie kontroli od warunku aktywacji. Sesje są zazwyczaj wykonywane w osobne dni i [11C] Racloprid zazwyczaj podaje się w dawce bolusowej. Jest to prawdopodobnie najczęściej stosowane podejście do badania uwalniania DA prążkowia (patrz Tabela 1).

Istnieją również metody mierzące uwalnianie DA podczas pojedynczej sesji skanowania; ten projekt ma kilka praktycznych zalet, takich jak wymóg tylko pojedynczej syntezy radiochemicznej i podawania oraz unikania efektów sesji. Są to tak zwane badania „przemieszczenia”, ponieważ paradygmat aktywacji rozpoczyna się po podaniu wskaźnika promieniotwórczego. Tutaj [11C] racloprid może być podawany w początkowym bolusie, po którym następuje ciągły wlew (określany jako metoda wlewu bolusa (BI)) w celu utrzymania równowagi wskaźnika promieniotwórczego, podczas którego gromadzone są zarówno dane kontrolne, jak i aktywacyjne (Carson i in., 1997; Watabe i in., 2000). Wcześniej przyjęliśmy podejście BI w badaniu uwalniania DA wywołanego stresem (Montgomery i in., 2006a), i został on również wykorzystany przez inne grupy w badaniu uwalniania DA podczas stosowania bolesnych bodźców (Scott i in., 2006; Scott i in., 2007b; Scott i in., 2008) i nauka motoryczna (Garraux i in., 2007). Badania przemieszczenia można również przeprowadzić przy użyciu pojedynczego bolusa [11C] raclopridde. W tym przypadku dynamiczne dane skanowania są wykorzystywane do pomiaru hipotetycznych wzrostów wypłukiwania wskaźnika radiowego wywołanych przez DA uwolnione podczas paradygmatu aktywacji (Alpert i in., 2003; Pappata i in., 2002). Podejście to zastosowano do badań uwalniania DA podczas wykonywania nagrody (Pappata i in., 2002) i zadania motoryczne (Badgaiyan i in., 2003; Badgaiyan i in., 2007; Badgaiyan i in., 2008).

Aby omówić względne zalety i wady tych podejść w dalszej głębi, wymagany jest krótki opis różnych podejść do modelowania farmakokinetycznego wskaźnika promieniotwórczego. Szczegółowy opis tych modeli jest skierowany do przeglądu (Slifstein i in., 2001) oraz oryginalne dokumenty metodologiczne cytowane w kolejnych sekcjach. Tutaj koncentrujemy się w szczególności na metodach, które zastosowano do pomiaru uwalniania DA podczas paradygmatów behawioralnych (jak wyszczególniono w Tabela 1) i bezpośrednie omówienie aspektów fizjologicznych, takich jak dynamika zwiększonego uwalniania DA, zmiany w przepływie krwi i ruchy głowy, które mogą być szczególnie istotne dla paradygmatów aktywacji behawioralnej.

Podejście PET do wykrywania uwalniania endogennego przekaźnika (w tym przypadku DA) opiera się na oszacowaniu zmian stężenia dostępnych miejsc neuroreceptorów (Bwykorzystać), które występują w odpowiedzi na związane z tym zmiany w lokalnym stężeniu neuroprzekaźnika zgodnie z równaniem Michaelisa-Mentena. Zachowanie kinetyczne radioliganda (np. [11C] raclopopride) jest z kolei zależny od Bwykorzystaći jest liniowy przy stężeniach znacznika. Umożliwia to określenie potencjału wiązania (BP). BP równa się stosunkowi specyficznie związanego radioligandu do wolnego stężenia radioliganda w mózgu w stanie równowagi. In vitro, pod nieobecność konkurujących ligandów, BP jest równe gęstości miejsc wiążących radioznacznik (Bmax) podzielone przez powinowactwo wskaźnika promieniotwórczego (KD) (Mintun i in., 1984). W praktyce, w badaniach PET, BP definiuje się albo jako stosunek w równowadze między specyficznie związanym znacznikiem, a tym w wolnych i niespecyficznych przedziałach (jest to oznaczane BPND) lub w stosunku do tego w osoczu, oznaczone BPPP (Innis i in., 2007). Zmiany w BPND, (lub BPPP) w badaniach aktywacji przyjmuje się zwykle, że odzwierciedlają zmiany w Bwykorzystaćraczej niż w KD dla radioznacznika i spadek BPND zakłada się, że odzwierciedla zwiększone uwalnianie endogennego neuroprzekaźnika.

BPND jest pojęciem równowagi, ale może być oszacowane na podstawie dynamicznych badań PET, jak również równowagowych badań PET, gdy dostępny jest odpowiedni region odniesienia, pozbawiony specyficznych miejsc wiązania. Funkcja ilościowa opisująca przebieg czasowy dostarczania wskaźnika do tkanki jest wymagana do kwantyfikacji badań dynamicznych, ale aby uniknąć konieczności pobierania próbek tętniczych, funkcja wprowadzania plazmy może być zastąpiona, o ile to możliwe, przebiegiem czasu znacznika w sam region odniesienia. Dla [11C] racloprid, móżdżek może być użyty (Gunn i in., 1997; Hume i in., 1992; Lammertsma i in., 1996b; Logan i in., 1996). Nie znamy żadnych badań PET uwalniania DA wywołanego zadaniami, które wykorzystały funkcję wprowadzania tętniczego; prawdopodobnie ze względu na prostotę metodologiczną, wszystkie badania wymienione w Tabela 1 przyjęli podejście regionu odniesienia. Dla dwóch [123I] Badania IBZM SPECT uwalniania DA wywołanego zadaniami (Larisch i in., 1999; Schommartz i in., 2000), preferowano ROI odniesienia w regionach korowych.

Technika BI zapewnia znaczną przewagę, ponieważ po osiągnięciu równowagi BPND można obliczyć jako stosunek stężenia wskaźnika promieniotwórczego w ROI do stężenia wskaźnika promieniotwórczego w regionie odniesienia: (BPND= (CROI - CREF)/DOREF)). Chociaż takie podejście ma tę zaletę, że jest stosunkowo proste w porównaniu z metodami analizy stosowanymi w dynamicznych badaniach bolusa (Carson 2000), zmiany w BPND może być długotrwały (Carson 2000; Houston i in., 2004), co oznacza, że ​​jeśli zastosowane zostanie pojedyncze podejście do skanowania BI, warunki kontroli i wyzwań mogą rzadko być równoważone. Tak więc warunek wyzwania zwykle pojawia się w drugiej części skanu, gdzie jakość statystyczna danych spada z powodu rozpadu promieniotwórczego (Martinez i wsp., 2003). Jednak dla niektórych wyzwań niefarmakologicznych możliwe jest zrównoważenie (Scott i in., 2007b), przypuszczalnie, ponieważ mniejsze wielkości zmiany stężenia DA (na przykład w porównaniu z tym wynikającym na przykład z podawania amfetaminy) nie powodują znacząco wtórnych procesów, takich jak internalizacja receptora, co może prowadzić do trwałego spadku BP (Laruelle, 2000).

Gdy radioznacznik podaje się tylko w postaci wstrzyknięcia bolusa, można założyć przejściową równowagę, gdy uzyskuje się maksymalne wartości specyficznego wiązania (Farde i in., 1989); występuje to około 20-25 minut po szybkim wstrzyknięciu bolusa [11C] raclopridde (Ito i wsp., 1998). W przeciwieństwie do podejścia BI równowaga nie jest utrzymywana, ponieważ wskaźnik radiowy zaczyna wypłukiwać tkankę, a ciśnienie tętnicze musi być wyprowadzone przy użyciu metod opartych na modelach, takich jak analiza graficzna (Logan i in., 1990; Logan i in., 1994; Logan i in., 1996) lub przedziałowa analiza kinetyczna (Farde i in., 1989; Lammertsma i in., 1996b), które wiążą krzywe czas-aktywność w ROI z krzywymi funkcji wejściowej znacznika tętniczego lub regionu odniesienia (TIF). Wielokrotna metoda analizy graficznej odwracalnych znaczników, nazywana również wykresem Logana, zapewnia, za pomocą regresji liniowej, stosunek objętości dystrybucji (DVR), gdzie DVR = BPND+ 1 (Logan i in., 1990; Logan i in., 1996). W badaniach behawioralnych metoda ta została wykorzystana w badaniach uwalniania DA wywołanego zadaniami przez Volkowa i współpracowników (Volkow i in., 2002b; Volkow i wsp., 2004; Volkow i wsp., 2006; Wang i wsp., 2000). Metoda Logana ma tę zaletę, że nie ma potrzeby określania modelu przedziałowego apriorycznie, ale został skrytykowany na podstawie tego, że szum statystyczny może wpływać na oszacowania parametrów (Slifstein i in., 2000).

Jak pokazano w Tabela 1, większość badań nad uwalnianiem DA indukowanym przez zadanie wykorzystało uproszczony model tkanki referencyjnej (SRTM), który łączy analizę przedziałową z móżdżkowym TIF (Gunn i in., 1997; Lammertsma i in., 1996a; Lammertsma i in., 1996b). Kompartmentowe modele kinetyczne, takie jak SRTM, opisują stężenia wskaźnika promieniotwórczego w różnych przedziałach fizjologicznych (takich jak osocze, wolne i niespecyficznie związane i specyficznie związane przedziały) oraz stałe szybkości transferu wskaźnika promieniotwórczego między tymi przedziałami, aby uzyskać oszacowania wskaźnika promieniotwórczego BP (Mintun i in., 1984). Ze szczególnym odniesieniem do pomiaru uwalniania DA wywołanego zadaniami, zarówno metody Logana, jak i STRM zostały skrytykowane na podstawie tego, że zakładają, że poziomy DA osiągają stan ustalony przez czas, przez który BPND jest mierzony, podczas gdy w rzeczywistości w tym okresie może wystąpić wiele różnych procesów uczenia się i adaptacji (Alpert i in., 2003).

W nowszych podejściach Pappata i in., (2002) i Alpert i in., (2003)dynamiczne modele zastosowano do uwalniania DA wywołanego przez zadania poznawcze. Teoretycznie te podejścia, które wykorzystują dane czasowe, mogą być lepiej dostosowane do fizjologicznej dynamiki pozakomórkowej DA, ponieważ odpowiadają za przejściową naturę DA uwalnianą podczas zadań poznawczych. Pappata i in., (2002) stworzył symulowane krzywe dla [11C] przemieszczenie raclopridde i zmiany w przepływie krwi mózgowej w celu skonstruowania statystycznego modelu liniowego, który następnie przetestowano względem uzyskanych danych w oparciu o woksele. Jednak krzywe użyte do stanu spoczynkowego uzyskano w poprzednich badaniach na osobnych osobnikach, a symulowane krzywe wykorzystano dla [11C] przemieszczenie raclopridde podczas zadania, które może nie pasować dokładnie do danych eksperymentalnych (Alpert i in., 2003). Nie wiemy o żadnych dalszych dochodzeniach, które przyjęły tę metodę.

Alpert i in., (2003) zamiast tego wykorzystano liniowe rozszerzenie SRTM (LSSRM), w którym model dopasowuje się do indywidualnych danych, zwiększając czułość, tak że zmiany w uwalnianiu DA można wykryć u poszczególnych pacjentów. Podejście LSSRM zostało zaprojektowane w celu zmierzenia zależnych od czasu zmian w uwalnianiu DA i od tego czasu zostało zastosowane do wykrywania zmian w uwalnianiu DA podczas zadań bez silnika, planowania silnika, uczenia sekwencji motorycznych i pamięci silnika (Badgaiyan i in., 2003; Badgaiyan i in., 2007; Badgaiyan i in., 2008). Jednak podejścia polegające na przemieszczeniu z wykorzystaniem dynamicznych danych skanowania z podawania pojedynczego bolusa radioznacznika zostały skrytykowane na podstawie tego, że wywołane zadaniami zmiany w przepływie krwi mogą wywoływać zmiany w dynamice [11C] krzywa raclopopride nie do odróżnienia od efektów zwiększonego uwalniania DA (Aston i in., 2000; Dagher i in., 1998; Laruelle 2000b), co zostanie omówione bardziej szczegółowo poniżej.

Minimalizowanie czynników polaryzujących

Zmiany przepływu krwi w mózgu

Przy opracowywaniu tych metodologii główny nacisk położono na wpływ, jaki wywołane przez zadania zmiany przepływu krwi mogą wywierać na ocenę D2/3 potencjał wiązania radioznacznika. Wykorzystanie hiperwentylacji do zmniejszenia regionalnego mózgowego przepływu krwi (rCBF) poprzez zwężenie naczyń, [11C] skanowanie raclopridu u jednego osobnika wykazało wyraźny spadek zarówno objętości dystrybucji, jak i transportu wskaźnika do mózgu (K1) (Logan i in., 1994) sugerując, że dostarczanie radioznacznika może być zmienione przez zmiany w rCBF. SRTM zwraca podobny parametr, R1- dostarczenie wskaźnika promieniotwórczego do prążkowia w stosunku do móżdżku (Lammertsma i in., 1996b). Stąd, stosując zarówno analizę graficzną Logana, jak i metodę SRTM, efekty rCBF są teoretycznie odróżnialne od zmian w uwalnianiu neuroprzekaźników - jednak te miary często nie są zgłaszane. Te R1 lub K1 środki są ograniczone, ponieważ przejściowe zmiany przepływu krwi podczas okresu skanowania, które mogą również dawać artefaktyczne wyniki, nie są szacowane (Laruelle 2000b).

W orginale [11C] Raclopride Badanie PET gry wideo, redukcja R1 zaobserwowano podczas warunku aktywacji, oprócz zaobserwowanych spadków BP (Koepp i in., 1998). Te zmiany w R1 nie korelował ze zmianami BPND i stwierdzono, że zaobserwowany spadek R1 mogły być spowodowane względnie większym wzrostem rCBF w móżdżku w porównaniu z prążkowiem podczas gry. Zostało to następnie potwierdzone, gdy mózgowy przepływ krwi podczas zadania mierzono za pomocą H2-150 PET (Koepp i in., 2000).

Rysunek 1A pokazuje wartości rCBF zmierzone w grzbietowym i brzusznym prążkowiu i móżdżku podczas okresów odpoczynku i zadania. W okresie zadania największy wzrost (średnia 29%) w rCBF wystąpił w móżdżku. Mniejsze wzrosty rCBF wystąpiły w regionach prążkowia podczas okresu zadania (prążkowie 16%; prążkowane brzuszne 10%; ogoniaste 9%). Dzielenie wartości rCBF w ROI grzbietowej i prążkowia przez uzyskane w móżdżku daje miarę równoważną R1 (CBF(ROI / CB)). Jak pokazano w Rysunek 1B, CBF(ROI / CB) zmniejszono o ~ 10% w prążkowiu grzbietowym, a ~ 15% w prążkowiu brzusznym podczas zadania względem stanu wyjściowego. Liczby te są zatem zgodne ze zmianami w R1 które zostały wykryte w oryginalnym [11C] badanie raklopridu PET, gdzie R1 zmniejszone o średni 13% w prążkowiu grzbietowym i 14% w prążkowiu brzusznym (Koepp i in., 1998). Pytanie brzmiało zatem, w jakim stopniu te zmiany przepływu mogłyby przyczynić się do widocznych spadków szacunków prążkowia [11C] raclopopride BPND.

Rysunek 1  

Regionalny przepływ krwi w mózgu podczas wykonywania gier wideo

Symulacje wykonywane przez Dagher i in., (1998) pojedynczego dynamicznego przesunięcia skanowania pokazało, że jeśli k2 (stała szybkości wypływu) jest większa niż K1, wynikające z tego zmiany w wiązaniu radioznacznika są nie do odróżnienia od zmian, które wynikałyby ze zwiększonego uwalniania DA, potencjalnie skutkując fałszywie dodatnimi wynikami. Można jednak wykazać to w założeniach modelu Renkin-Crone z pasywnym transportem substancji rozpuszczonej między osoczem kapilarnym a tkanką, że zmiany szybkości przepływu krwi lub produktu powierzchni przepuszczalności (produkt PS) dla substancji rozpuszczonej będą miały wpływ na oba K1 i k2 jednakowo, tak że widoczna zmiana w szacowanym BPND jest mało prawdopodobne w warunkach stanu ustalonego. Symulacje przeprowadzone w celu walidacji metod przemieszczania wykazały, że gdy K1 i k2 są zwiększane jednakowo, nie wykrywa się znaczącego wpływu na wiązanie radioznacznika (Pappata i in. 2002; Alpert i in. 2003). Jednak wzrost rCBF podczas okresu wymywania, gdy stężenie wskaźnika promieniotwórczego we krwi jest minimalne, wpłynie przede wszystkim na wypływ, a nie na napływ, i jest prawdopodobne, że wzrost rCBF zarówno w prążkowiu, jak iw regionie odniesienia, po rozpoczęciu zadania podczas okres wymywania prowadziłby do stronniczych szacunków BPND.

Wracając do przykładu gry wideo, Koepp i in. (2000) doszli do wniosku, że ponieważ średnie wartości CBF w każdym z regionów były stosunkowo stałe w okresach odpoczynku i aktywacji, użycie SRTM prawdopodobnie nie wywoła błędu w szacowanych BP. Wniosek ten poparty jest symulacjami eksperymentów w grach wideo z uwzględnieniem rzeczywistych wahań przepływu i ich zmienności podczas odpoczynku i warunków aktywowanych, jak podano w Rysunek 1A. W skrócie, funkcja wejścia macierzystego plazmy tętniczej dla bolusa [11C] Skan raclopridde pochodzi z badania Lammertsma i in. (1996) wraz ze średnimi wartościami stałych szybkości (K1, k2) opisujące dopasowanie móżdżku do jednego modelu przedziału tkankowego z funkcją wprowadzania plazmy, jak podaje Farde i in. (1989). Równoważne średnie produkty PS obliczono dla móżdżku na podstawie średnich wartości przepływu krwi w warunkach spoczynku i warunków aktywacji podanych w Tabela 1A, zgodnie z modelem Renkin-Crone;

PS = −F.log (1 - K1/ F), gdzie F oznacza szybkość przepływu osocza przy założeniu hematokrytu 0.4.

Założono, że całkowita wielkość dystrybucji dla [11C] raclopryd w móżdżku nie zmienił się pomiędzy warunkami odpoczynku i zadania. Wartości dla produktów PS i równoważne stałe szybkości dla prążkowia grzbietowego i brzusznego uzyskano następnie ze średniego przepływu krwi w warunkach spoczynku (Rysunek 1A) wraz z szacunkami R1 i BP w stosunku do móżdżku zgłaszanego przez Koepp i in. (1998) w warunkach spoczynku. Następnie możliwe było skonstruowanie indywidualnych krzywych aktywności czasowej (TAC) dla móżdżku w warunkach wyjściowych i warunkach badania oraz dla regionów prążkowia w warunkach wyjściowych, biorąc pod uwagę indywidualne wahania przepływu krwi w okresach skanowania. Przyjęto również, że produkty PS zmieniają się proporcjonalnie do przepływu, aby wyolbrzymić możliwe skutki niewielkich wahań w przepływie krwi podczas skanowania. Symulowano prążkowia TAC w warunkach testowych, zakładając spadek BP, jak podano w Koepp i in., 1998 lub bez zmiany BP. Oszacowania BP oszacowano następnie za pomocą STRM, tak jak w Koepp i in., (1998) który nie bierze pod uwagę uprzedzeń wywołanych wahaniami przepływu krwi. Symulacje te pokazały, że zgodnie z powyższymi założeniami nie było efektu zakłócającego z powodu wahań przepływu; średni pozorny BPND dla prążkowia brzusznego zmieniłoby się z wartości wyjściowej 2.231 na 2.238 z powodu samych zmian przepływu krwi, w przeciwieństwie do 1.918, biorąc pod uwagę wywołaną przez zmianę zmianę w rzeczywistym BPND. Odpowiednie wartości dla prążkowia grzbietowego to 2.407, 2.412 i 2.213.

W tym przypadku wpływ przepływu krwi na widoczne zmiany BPND dlatego było mało prawdopodobne, ponieważ zadanie rozpoczęto przed rozpoczęciem skanowania i względną stałość przepływu krwi w każdym skanie. Jednak różnice w przepływie krwi podczas jednego skanu spowodowałyby niedoszacowanie BPND czy zadanie zostało rozpoczęte w okresie wymywania po pojedynczym wstrzyknięciu bolusa i uważamy ten czynnik za istotny w podejściach do przemieszczania do ilościowego określania zmian w uwalnianiu DA. Metodą najmniej wpływającą na zmiany lokalne lub globalne w rCBF jest metoda wlewu bolusa (BI); po ustaleniu równowagi świeckiej, stałe poziomy wskaźnika promieniotwórczego w osoczu unikają jakichkolwiek zakłócających wpływów przepływu krwi na określone wartości wiązania (Carson i in., 1993; Carson i in., 1997; Carson 2000; Endres i in., 1997; Endres i in., 1998). Dlatego uważamy, że administracja wskaźnika promieniotwórczości BI jest optymalnym wyborem dostępnej metodologii, gdy wpływ jednoczesnych zmian rCBF w okresie skanowania budzi obawy.

Ruch głowy

Ruch głowy może być szczególnie problematyczny w badaniach behawioralnych, w których od wolontariuszy wymaga się odpowiedzi werbalnej lub ruchowej (Montgomery i in., 2006a). Ruch podczas skanowania może znacznie zmniejszyć efektywną rozdzielczość skanera (Green i wsp., 1994) i może prowadzić do niedokładnego pomiaru BP. Chociaż nieskorygowany ruch głowy wpłynie na pomiary ciśnienia tętniczego uzyskane przy użyciu wszystkich metod analizy, może to mieć szczególne znaczenie w badaniach przemieszczeń, ponieważ nie można wykluczyć, że ruch głowy może występować konsekwentnie przy rozpoczęciu zadania aktywacji i prowadzić do fałszywie dodatnich zmian ciśnienia tętniczego (Dagher i in., 1998). Metody analizy wokseli (patrz poniżej) mogą być również szczególnie wrażliwe na efekty ruchu głowy, jak wiązanie [11C] Raclopopride jest znacznie wyższy w regionach prążkowia w porównaniu z sąsiednimi obszarami zewnętrznymi (Zald i in., 2004).

Ruch głowy może być zmniejszony podczas skanowania za pomocą ograniczeń, takich jak termoplastyczne maski na twarz, jak stosowane przez Ouchi i in., (2002) podczas zadania motorycznego i de la Fuente-Fernandez i in., (2001; 2002) w badaniu efektu placebo. Jednak termoplastyczne maski na twarz mogą być niewygodne dla ochotników, a poprzednie badania porównawcze wykazały, że chociaż ruch głowy może być znacznie zmniejszony, nie jest on eliminowany (Green i wsp., 1994; Ruttimann i in., 1995). Alternatywnym lub uzupełniającym podejściem jest poprawienie efektów ruchu głowy post hoc, używając wyrównania klatka po klatce (FBF). Typowe techniki wyrównania FBF wyrównują wszystkie ramki do początkowej lub późniejszej ramki wybranej na podstawie wysokiego stosunku sygnału do szumu (Mawlawi i in., 2001; Woods i in., 1992; Woods i in., 1993). Technika wyrównania FBF jest ograniczona przez słabą jakość statystyczną danych uzyskanych w późniejszych klatkach i niemożność skorygowania ruchu głowy w ramkach (co może trwać do 10 minut) (Montgomery i in., 2006b). Ponadto metody te zakładają, że rozkład radioznaczników jest podobny we wczesnych i późnych ramach; nie dzieje się tak w przypadku podawania wskaźnika promieniowania bolusa, co może prowadzić do fałszywie dodatnich wyników (Dagher i in., 1998). Aby zmniejszyć wpływ redystrybucji wskaźnika promieniotwórczego, powodując błędne wyrównanie, można zamiast tego zastosować obraz bez korekcji tłumienia; te obrazy mają wyższy sygnał skalpu, który dostarcza więcej informacji do pracy z programem do reorganizacji (Montgomery i in., 2006a). Ponadto, denoising za pomocą falek może być zastosowany w celu zmniejszenia błędów wprowadzanych przez słabe współczynniki sygnału do szumu (Mawlawi i in., 2001; Turkheimer i in., 1999). Najnowsze [11C] badania raclopropsy w bolusie uwalniania DA wywołanego zadaniami opublikowane przez Daghera i współpracowników (Hakyemez i in., 2008; Soliman i in., 2008; Zald i in., 2004) zastosuj nowatorski proces wyrównania (Perruchot i in., 2004). W tym przypadku regionom mózgu, po automatycznej segmentacji z poszczególnych obrazów MRI, przypisuje się ogólne krzywe czas-aktywność na podstawie wcześniejszych danych. Ramki uzyskane podczas skanowania eksperymentalnego są następnie automatycznie dostosowywane do docelowych woluminów przy użyciu algorytmu wyrównania. Nowe metody, takie jak wykorzystanie oprogramowania do śledzenia ruchu i korekcja ruchu podczas ponownego sortowania danych w trybie listy, są w trakcie opracowywania i wykazują doskonałą niezawodność podczas testowania (Montgomery i in., 2006b). Podejście to zostało zastosowane tylko w jednym badaniu związanym z zadaniami DA do tej pory (Sawamoto i in., 2008) i może mieć szczególną wartość w tym kontekście, ponieważ zwiększona niezawodność danych zwiększy zdolność do wykrywania małych zmian w uwalnianiu DA.

Aby zilustrować znaczenie odpowiedniej korekty ruchu głowy, ponownie odwiedzamy naszą oryginalną [11C] raclopopride bolus dane z gier wideo (Koepp i in., 1998). W pierwotnej analizie ruch głowy, choć zminimalizowany za pomocą kołnierza ortopedycznego i podparcia głowy, nie został skorygowany. Ponadto ROI prążkowia zostały określone progami przy użyciu stałego progu 40% maksimum obrazu. Może to również powodować artefakty; jeśli systematyczny wzrost objętości regionalnej (spowodowany ruchem głowy) wystąpi podczas aktywacji w porównaniu ze stanem spoczynkowym, zmierzona aktywność zmniejszy się, co może prowadzić do wyników fałszywie dodatnich. Aby zilustrować odchylenie wprowadzone przez te podejścia, porównaliśmy oryginalne dane z danymi uzyskanymi w wyniku ponownej analizy z anatomicznie zdefiniowanym ROI i wyrównaniem FBF.

Aby uzyskać anatomicznie zdefiniowane ROI prążkowia i móżdżku, zastosowaliśmy kryteria opisane przez Mawlawi i in., (2001) określenie grzbietowej i brzusznej prążkowia na skanerze rezonansu magnetycznego umieszczonego w przestrzeni Montrealu Neurological Institute (MNI). [[11C] szablon raclopridde został skonstruowany w przestrzeni MNI (Meyer i in., 1999) przy użyciu przeciętnego obrazu skanów 8 uzyskanych u zdrowych osób kontrolnych. Ten szablon został następnie przestrzennie przekształcony w indywidualną przestrzeń PET, a uzyskane parametry transformacji wykorzystano do przekształcenia ROI prążkowia w indywidualną przestrzeń. Następnie połączyliśmy analizę w ponownie zdefiniowanych ROI z korektą ruchu głowicy za pomocą wyrównania FBF. Dynamiczne obrazy bez korekcji tłumienia zostały zneutralizowane za pomocą poziomu 2, zamów 64 Battle Lemarie wavelet (Battle 1987; Turkheimer i in., 1999). Ramki zostały wyrównane do pojedynczej ramki, która miała wysoki stosunek sygnału do szumu, przy użyciu algorytmu wzajemnej informacji (Studholme i in., 1996) i parametry transformacji zostały następnie zastosowane do odpowiednich dynamicznych obrazów z korekcją tłumienia. Ta procedura została zastosowana do wszystkich ramek w celu wygenerowania obrazu dynamicznego z korekcją FBF.

Tabela 2 przedstawia regionalne wartości BP uzyskane w pierwotnej analizie (Koepp i in., 1998) oraz uzyskane po redefinicji ROI z późniejszym wyrównaniem FBF. W oryginalnym badaniu powtarzane pomiary ANOVA ujawniły istotny wpływ grania w grę wideo (F(1)= 7.72; p <0.01), co było szczególnie zaznaczone w prążkowiu brzusznym (patrz Tabela 2). Po redefinicji ROI, ANOVA pokazała tylko efekt trendu gry wideo (F(1) = 3.64; p= 0.10) i znaczący wpływ regionu (F(3)= 90.98; p<0.01). Podobnie jak w przypadku naszych poprzednich wyników, ale o mniejszej skali, testy post hoc wykazały znaczące zmniejszenie ciśnienia tętniczego w prawym brzusznym prążkowiu podczas stanu gry wideo (t(7)= 4.94; p= 0.01; średnia −7.3%), chociaż efekt ten osiągnął jedynie znaczenie poziomu trendu w lewym prążkowiu brzusznym (t(7)= 2.10; p= 0.07; średnia -4.7%). Podczas gdy w naszych oryginalnych danych BP we wszystkich obszarach korelowało z wydajnością zadania (Koepp i in., 1998), gdy zwrot z inwestycji został ponownie zdefiniowany, nie było korelacji między wydajnością a zmianą BP. Po definicji ROI i wyrównaniu FBF, ANOVA wykazała znaczący ogólny efekt warunku (F(1) = 7.44; p= 0.03) i region (F(3) = 22.23; p= 0.01). Jednak wielkości zmian były znacznie mniejsze (patrz Tabela 2) i testy t nie wykazały żadnych znaczących zmian w poszczególnych grzbietowych lub brzusznych regionach prążkowia.

Tabela 2  

[11C] raclopopride wiążące wartości potencjału uzyskane przez ponowną analizę

Chociaż nie zaobserwowaliśmy znaczących zmian wielkości ROI ani korelacji między rozmiarem ROI a wydajnością podczas skanowania, zmniejszone efekty eksperymentalne zaobserwowane, gdy w ponownej analizie zastosowano ROI bez progu, sugerują, że ruch głowy może wpłynąć na nasze opublikowane wyniki. Wniosek ten jest dodatkowo wzmacniany przez obserwację, że po zastosowaniu ponownej analizy FBF znaczenie wykrytych zmian było dalej zmniejszane. Dlatego nie możemy przecenić znaczenia odpowiednich metod korekcji ruchu głowy do analizy uwalniania DA wywołanego zadaniami przy użyciu [11C] raclopridde PET. Korekcja ruchu głowy ma również szczególne znaczenie w badaniach uwalniania DA wywołanego farmakologicznie, gdy prowokacja farmakologiczna może być związana z aktywacją behawioralną (np. Amfetamina).

Maksymalizacja czułości wykrywania

Ponieważ indukowane przez zadania wzrosty uwalniania DA prawdopodobnie będą stosunkowo małe i przejściowe z natury, szczególnie ważne jest zmaksymalizowanie czułości tych metodologii do wykrywania zmian w uwalnianiu DA. Ponieważ skany BI w podwójnym stanie mogą zapewniać przewagę nad skanowanymi bolusami w celu zminimalizowania skutków zmian przepływu krwi, czułość tych podejść została szczególnie porównana: po podaniu amfetaminy (Carson i in., 1997) lub nikotyna (Marenco i in., 2004) u naczelnych, bolus i metody BI mają mniej więcej równoważną moc do wykrywania zmian w pozakomórkowych poziomach DA.

Kinetyka dopaminy i synchronizacja

Ważniejszym czynnikiem może być kształt i czas krzywej uwalniania DA w porównaniu z krzywą czas-aktywność wskaźnika promieniotwórczego. Analiza graficzna po podaniu bolusa [18F] -N-metylospiroperidolu wykazała, że ​​zmiana szybkości pobierania jest maksymalna dla dużych pików DA i wolnego klirensu DA (Logan i in., 1991). Podobne wyniki uzyskano dla warunku podwójnego, pojedynczego skanowania BI; zmiany specyficznego wiązania po prowokacji amfetaminą korelują zarówno z wysokością impulsu DA (nM), jak i szybkością klirensu DA (min-1), a ścisłe korelacje uzyskuje się, gdy zmiana wiązania specyficznego jest skorelowana z całką impulsu DA (μM · min) (Endres i in., 1997). W chwili obecnej nie jest jasne, czy krzywe DA uzyskane w ramach wszystkich bodźców fizjologicznych będą wystarczające do wytworzenia znaczącego przemieszczenia wskaźnika promieniotwórczego przy użyciu tej techniki.

Symulacje wykonywane przez Morris i współpracownicy (1995) dla podejścia sparowanego bolusa sugeruje się, że zmiany BP mogą być zmaksymalizowane, gdy zadanie aktywacji jest wykonywane przez długi okres czasu i rozpoczyna się przy podawaniu wskaźnika promieniotwórczego lub przed nim. Podobne wyniki uzyskano przez Logan i in., (1991), gdzie największa zmiana szybkości pobierania [18F] -N-metylospiroperidolu wystąpiła, gdy zadanie rozpoczęło się równocześnie z iniekcją wskaźnika promieniotwórczego, odkrycie również powtórzyło się w [11C] symulacje raclopridde z Endres i in., (1998). Yoder i in., (2004) wykazali ponadto, że na zmianę BP może znacząco wpływać czas odpowiedzi DA w stosunku do czasu [11C] stężenie raclopridu po podaniu bolusa, interakcja określana jako „efektywna ważona dostępność” (EWA). W tym przypadku wykryto większe zmiany BP, jeśli początek odpowiedzi DA nastąpił tuż przed [11C] administracja raclopridde (Yoder i in., 2004). Ponadto wielkość zmiany BP odzwierciedlała nie tylko wielkość uwalniania DA (obszar pod krzywą), ale także różnice w kinetyce czasowej DA (tj. Gradient krzywej uwalniania DA), z tępymi krzywymi powodującymi większe zmiany BP dla podana ilość DA wydana (Yoder i in., 2004). W przypadku stosowania metody bolusa sparowanego zaleca się, aby zadania rozpoczynały się tuż przed podaniem wskaźnika promieniotwórczego i trwały przez znaczny czas skanowania.

Farmakologiczne zwiększenie uwalniania dopaminy

Interesującą strategią zwiększenia wykrywalności wywołanych zadaniami zmian w uwalnianiu DA jest zastosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego DA, takich jak metylofenidat (MP), który był stosowany z pewnym powodzeniem (Volkow i in., 2002b; Volkow i wsp., 2004). Ponieważ MP hamuje wychwyt uwolnionego DA do terminala presynaptycznego przez transportery dopaminy, uwolniony DA gromadzi się, wytwarzając większą wielkość zmiany w [11C] wiązanie raclopridde (Volkow i in., 2002a). Jednak małe, ale istotne różnice między czterema kombinacjami warunków (placebo lub MP plus kontrola lub aktywacja) są wymagane, aby można było zaobserwować wyraźne efekty addytywne, co oznacza, że ​​takie podejście było trudne do zweryfikowania; idealnie jest wymagane badanie odpowiedzi na dawkę w odniesieniu do hamowania wychwytu zwrotnego. Ponadto zmienna absorpcja doustnego MP wprowadzi trochę hałasu do tych pomiarów. Wymagana jest także ostrożność, ponieważ inhibitory wychwytu zwrotnego DA mogą również powodować dodatkowe działanie na regionalny przepływ krwi lub na uwalnianie DA poprzez działanie na inne układy neuroprzekaźników. Niemniej jednak, hamowanie wychwytu DA może teoretycznie być użytecznym „farmakologicznym manewrem wzmocnienia” do obrazowania uwalniania DA wywołanego zadaniami.

Analiza oparta na wokseli

Różnice w BP między warunkami kontroli i aktywacji można również określić za pomocą analizy parametrycznej. Standardową analizę wokseli można przeprowadzić za pomocą oprogramowania statystycznego mapowania parametrycznego (SPM) (Friston i in., 1995); (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/). Kolejnym podejściem jest metoda statystyczna Voxela Aston i in., (2000), obecnie dostępne dla danych uzyskanych przy użyciu sparowanych bolusów W odróżnieniu od zwykłego podejścia SPM, metoda Aston i in., (2000), wykorzystuje reszty dopasowania najmniejszych kwadratów modelu kinetycznego do oszacowania odchylenia standardowego pomiarów BP dla każdego woksela z szumu danych dynamicznych. Te odchylenia standardowe są następnie wykorzystywane do oszacowania statystyki t dla każdego woksela i proporcjonalnie do liczby ramek czasowych w danych dynamicznych, w ten sposób znacznie zwiększają się stopnie swobody (df). Symulacje wykazały, że wrażliwość statystyczna na wykrywanie zmian w BP została znacznie zwiększona; rzeczywiście zmiany można było wykryć w pojedynczych obiektach w warunkach eksperymentalnych w symulowanych danych (Aston i in., 2000). Biorąc pod uwagę to, co jest obecnie znane na temat neuroanatomii prążkowia (patrz powyżej), wydaje się rozsądne, aby podejścia oparte na wokseli były prezentowane obok analiz opartych na ROI.

Pomiar uwalniania DA ekstrastrialnego

Chociaż wyraz D2/3 receptory są najwyższe w prążkowiu, projekcje dopaminergiczne z grzbietowego śródmózgowia wykazują rozległe odprowadzające, dodatkowo kończące się w regionach limbicznych, wzgórzowych i korowych. Znane jest działanie DA w tych regionach, z badań na zwierzętach doświadczalnych, które jest ważne dla różnych funkcji, w tym stabilizacji aktywnych reprezentacji istotnych dla pamięci roboczej (Sawaguchi i in., 1991), tworzenie pamięci epizodycznej (Fujishiro i in., 2005; Umegaki i in., 2001) i uczenie oparte na afektywności (Baldi i in., 2007; de Oliveira i in., 2006; Pezze i in., 2004; Rosenkranz i in., 2002). Istnieją dowody na to, że ludzie sugerują, że manipulacje DA przy użyciu selektywnych czynników mogą wpływać na podobne funkcje (Cervenka i in., 2008; Gibbs i in., 2007; Mehta i in., 2005; Roesch-Ely i in., 2005), przypuszczalnie za pośrednictwem zmian w neurotransmisji DA w prążkowiu i prążkowiu. Zdolność do niezawodnego pomiaru uwalniania DA in vivo w obszarach korowych i limbicznych poza prążkowiem umożliwiłaby zatem badanie szerszego zakresu funkcji modulowanych przez neurotransmisję DA, jak również badanie potencjalnych interakcji między układami DA w prążkowiu i prążkowiu (Pycock i in., 1980; Roberts i wsp., 1994).

Do tej pory wiemy o trzech badaniach, które zgłosiły znaczące zmiany w ekstrastriatalnej [11C] raclopridde BP po bodźcach niefarmakologicznych (Garraux i in., 2007; Kaasinen i in., 2004; Sawamoto i in., 2008). Kluczowym pytaniem jest tutaj, czy uwalnianie DA może być dokładnie określone ilościowo poza prążkowiem za pomocą [11C] racloprid (lub inne radioznaczniki - które zostaną omówione później). Na to pytanie można częściowo odpowiedzieć, pytając najpierw, czy pomiar [11C] raclopopride poza prążkowiem jest ważny, jako wyraz D2/3 receptory w regionach ekstrastriatalnych są o jeden do dwóch stopni wielkości mniejsze niż w obszarach prążkowia (Camps i in., 1989; Hall i wsp., 1994). Wczesne studia [11C] dystrybucja raclopridu w mózgu po podaniu bolusa wykazała, że ​​nie było oczywistej akumulacji [11C] rakloprid w obszarach korowych (Farde i in., 1987) i to [11C] wiązanie specyficzne dla raclopride w obszarach korowych było tylko nieznacznie wyższe niż wartości uzyskane dla móżdżku i istoty białej (Farde i in., 1988). Ponadto, ex vivo dane autoradiograficzne uzyskane za pomocą [3H] racloprid w ludzkiej tkance mózgowej pośmiertnej wykazuje, że specyficzne wiązanie w tkance pobranej z kory czołowej i skroniowej jest bardzo niskie (Bmax <0.7 pmol / g) w porównaniu do tego w prążkowiu (ogoniaste Bmax ~ 14.7 pmol / g) i że w tkankach ciała migdałowatego, obręczy, hipokampu lub móżdżku nie wykryto żadnego swoistego wiązania (Hall i wsp., 1988).

Ostatnio problem ten został rozwiązany przez Hirvonen i in. (2003) za pomocą trzech analiz [11C] Skanowanie raclopopride zebrane u ośmiu osób. Po pierwsze, wiarygodność testu powtórnego testowano ilościowo w prążkowiu, wzgórzu i korze skroniowej. Używając skorupy jako komparatora, wzgórze wykazało dobrą wiarygodność opartą na współczynniku korelacji wewnątrzklasowej (0.86), podczas gdy kora skroniowa wykazywała jeszcze lepszą niezawodność (0.95). Jednak na te obliczenia wpłynęłaby większa zmienność międzyosobnicza w tych regionach ekstrastrialnych, na co wskazują większe współczynniki zmienności. Bardziej wymowny jest zakres zgłoszonych różnic między pacjentami: zakres wzrasta od 16.87% w skorupie, do 26.03% we wzgórzu i do 42.83% w korze skroniowej. Taka znaczna zmienność prawdopodobnie wpłynie na zdolność wykrywania różnic BP po podaniu środków farmakologicznych (które albo indukują uwalnianie DA, albo zajmują D2/3 receptory) lub prowadzenie zadań behawioralnych. Autorzy doszli do wniosku, że dla wzgórza „sygnał do szumu dla kwantyfikacji może stać się zbyt niski… prowadząc do artefaktycznego niedoszacowania zmierzonego D2 zajęcie receptora ”(Hirvonen i in., 2003). Wnioskujemy, że dotyczy to również obszarów korowych o jeszcze niższych wartościach BP. Jest to zilustrowane w danych od dwóch osobników, u których mierzono również obłożenie receptora nieoperacyjnym antagonistą receptora DA haloperidolu. Dawka haloperidolu 0.5mg dawała podobne wartości obłożenia w skorupie i wzgórzu, podczas gdy wyższa dawka (1.5mg) była paradoksalnie związana ze znacznie niższym zajęciem wzgórza, zgodnie z przewidywaniami z analizy udziału hałasu (Hirvonen i in., 2003). Niedawno przeprowadziliśmy DA D2/3 badanie zajętości receptora przy użyciu [11C] rakloprid i podawanie sulpirydu 400mg; prążkowia D2/3 obłożenie po podaniu sulpirydu jest bardzo znaczące, ale także bardzo zmienne z powodu słabego wychwytu sulpirydu do mózgu (Mehta i in., 2008). Zgodnie z przewidywaniami Hirvonena i współpracowników (Hirvonen i in., 2003), udało nam się wykryć D2/3 zajęcie we wzgórzu, ale nie w korze czołowej - w rzeczywistości niektórzy badani wykazywali ujemne zajęcie w tym obszarze (Pretorius i in., 2004), jak pokazano w Rysunek 2.

Rysunek 2  

Obłożenie receptorów D2 / 3 w różnych regionach mózgu po podaniu sulpirydu 400mg

Lepszym podejściem byłoby jednak porównanie [11C] raclopopride BP z BP mierzonym za pomocą radioznacznika, który pozwala na lepszą ocenę D2/3 gęstość receptorów w regionach pozastriatalnych - takich jak [11C] FLB457 i [18F] fallypryd, które są bardzo wysokim (pikomolarnym) powinowactwem D2/3 antagoniści receptora (Ito i wsp., 2008; Mukherjee i in., 1999; Olsson i in., 1999). Ito i in. (2008) zmierzone regionalne potencjały wiązania uzyskane u tych samych ochotników przy użyciu obu [11C] raclopopride i [11C] FLB457. Dane te pozwalają na bezpośrednie porównanie oszacowań ciśnienia tętniczego w regionach pozaszkolnych za pomocą analizy korelacyjnej. Przeprowadziliśmy tę analizę, korzystając z danych przedstawionych w manuskrypcie i widoczny jest silny pozytywny związek między wartościami regionalnymi w obu znacznikach. Jednak na tę korelację duży wpływ mają duże sygnały prążkowia uzyskane dla obu radioznaczników - co ważne, nie ma korelacji między [11C] FLB457 i [11C] raclopopride BP (rs = 0.032; p = 0.92), gdy regiony prążkowia zostaną usunięte z analizy (patrz Rysunek 3). Dane te pokazują, że niższy stosunek sygnału do szumu wynosi [11C] Raclopopride w obszarach ekstrastrialnych prowadzi do słabego określenia ilości DA D2 dostępność receptora w porównaniu z sygnałem ze znacznika zaprojektowanego specjalnie do ilościowego wiązania w takich regionach. Podczas gdy współczynnik korelacji był bliski zeru, a liczba ochotników w tym badaniu była typowa dla badań receptora PET (n = 10), ważne byłoby, aby to odkrycie zostało potwierdzone w większej kohorcie i przetestowane w poszczególnych regionach mózgu, w tym wzgórza i obszary korowe.

Rysunek 3  

Wykres rozrzutu potencjałów wiązania ekstreriatalnego zmierzony przy użyciu dwóch różnych radioznaczników dopaminy D2 ([11C] -raclopridu i [11C] -FLB457) w tym samym ochotniku 10 z Ito i in., (2008)

Pomimo tych obaw dotyczących ważności pomiaru D ekstrastriatalnego2/3 receptory z [11C] Raclopopride, nadal możliwe jest obliczenie zmian sygnału w tych regionach, a niektórzy autorzy zastosowali te obliczenia do badania uwalniania DA ekstrastrialnego z zadaniami poznawczymi, z pewnymi pozytywnymi ustaleniami do tej pory (Garraux i in., 2007; Sawamoto i in., 2008). Analiza całego naszego mózgu z wykorzystaniem najnowszych wyników odkryć prążkowia DA podczas zadania planowania (Lappin i in., 2009) ujawnia również zmiany w [11C] raclopopride BP w regionach ekstrastriatalnych (patrz Rysunek 4A). Statystycznie istotne zmiany można zaobserwować w wielu regionach, zwłaszcza w przedniej obręczy obręczy. Rysunek pokazuje również redukcję w [11C] raclopopride BP podczas planowania w rejonie istoty czarnej (po lewej) i ewentualnie przysadki mózgowej. Jedną z obaw jest to, że wartości BP mogą być słabo określone ilościowo i rzeczywiście jeden podmiot miał ujemne wartości BP w przedniej obręczy obręczy. Istotne zmiany były nadal obecne po usunięciu tego wyjątku.

Rysunek 4  

Zmiana w ekstrastriatalnej [11C] -raclopride BP podczas zadania planowania Tower of London

W świetle wątpliwości dotyczących dokładnego oszacowania niskich wartości BP, jak omówiono powyżej, trudno jest śmiało przypisać te pozorne efekty zmianom endogennych poziomów DA. Jest to potęgowane przez brak jasnych dowodów eksperymentalnych dotyczących rzeczywistego uwalniania DA do zmian w [11C] wiązanie raclopridu w regionach ekstrastriatalnych. Niemniej jednak należy dokładnie sprawdzić krzywe BP (jak pokazano na Rysunek 4B) dla przedniej obręczy obręczy podczas planowania i odpoczynku wykazuje oddzielenie sygnału w całym eksperymencie, w tym wczesne ramki uzyskane podczas pobierania znacznika, gdzie nie zaobserwowano różnic w wartościach ciśnienia prążkowia. Ponownie, czynniki te utrudniają nam przypisanie późniejszych zmian do wydania DA. Ale co z wynikami poprzednich opublikowanych badań? Tutaj uważamy, że musimy również zachować ostrożność z tych samych powodów i z powodu dodatkowych obaw statystycznych. Podczas gdy zauważyliśmy zmiany, które przetrwają korektę wielokrotnych porównań w całej objętości mózgu, obie Sawamoto i in., (2008) i Garraux i in., (2007) wykorzystał analizy ROI (odpowiednio obszarów w obrębie przedniej obręczy i ogonowej kory czołowej), aby ograniczyć wymaganą korektę wielokrotnych porównań. Jest to oczywiście dopuszczalne podejście, pod warunkiem że regiony zainteresowania są definiowane niezależnie od przedstawionej analizy. Dla żadnego z tych badań nie jest jasne, czy tak było. Rzeczywiście Garraux i in. (2008) wyraźnie stwierdza, że ​​korekta wielokrotnych porównań została przeprowadzona za pomocą kulistej objętości „5-promień mm wyśrodkowany na szczycie” (strona 14438).

Ciekawe zastrzeżenie dotyczące pomiaru uwalniania DA ekstrastrialnego mierzone za pomocą [11C] raclopopride może być brzuszną nakrywką i istotą czarną. W tych regionach D2/3 receptory są silnie eksprymowane, chociaż nie występują na wszystkich wystających neuronach dopaminergicznych (Lammel i in., 2008). Jednak wielkość jąder dopaminergicznych śródmózgowia w stosunku do typowej rozdzielczości może zagrozić wykryciu uwalniania DA w tym regionie. Na przykład rozmiar brzusznej strefy nakrywkowej (~ 60mm3) byłby tego samego rzędu wielkości co pojedynczy woksel, gdy rozmiar woksela wynosi w przybliżeniu 4 × 4 × 4 mm. Istota czarna może zatem przyczyniać się bardziej do wszystkich zaobserwowanych sygnałów śródmózgowia, chociaż bez wysokiej jakości lokalizacji tego regionu i częściowej korekcji objętości jakiekolwiek wyniki w tych regionach muszą być traktowane z ostrożnością. Dlatego warto zauważyć, że dla naszej analizy wokalnej zadania planowania przedstawionego w Rysunek 4A (przeprowadzone bez częściowej korekcji objętości), zaobserwowano znaczącą zmianę BP w obszarze istoty czarnej. Wykazaliśmy również mierzalne obłożenie receptora sulpirydem 400mg w tym samym regionie obustronnie, w takim samym stopniu jak obserwowane w prążkowiu (Mehta i in., 2008).

Podsumowując, oczywiste jest, że mierzalny sygnał w niektórych regionach ekstrastrialnych występuje dla [11C] Raclopride skanuje i zmiany w BP mogą być obliczane w tych samych regionach w odniesieniu do podawania leków lub wykonywania zadań. Jednak praca Hirvonen i in. (2003) oraz analizy obłożenia receptora i ponownej analizy Ito i in. (2008) Zaprezentowane tutaj mocno kwestionują trafność dokładnej kwantyfikacji zmian sygnału korowego [11C] raclopopride BP.

Najnowsze dane sugerują, że ekstrastriatalne [11C] FLB457 i [18F] wiązanie fallypride może być również wrażliwe na konkurencję z endogenną DA u człowieka (Aalto i in., 2005; Christian i in., 2006; Cropley i in., 2008; Ko et al., 2009; Montgomery i in., 2007; Narendran i in., 2009; Riccardi i in., 2006a; Riccardi i in., 2006b; Slifstein i in., 2004), Z tych radioznaczników ostatnie dane wskazują, że [11C] FLB457 może być bardziej czuły niż [18F] fallypride w wykrywaniu wzrostu uwalniania korowej DA z powodu wyższego stosunku sygnału do szumu (Narendran i in., 2009), a wrażliwość [18F] fallypryd w pomiarze spadku pozakomórkowych poziomów DA może być ograniczony (Cropley i in., 2008). Podczas gdy wymagane jest dalsze potwierdzenie, te znaczniki promieniotwórcze mogą stanowić ważną okazję do zbadania związków między korowym uwalnianiem DA a funkcją poznawczą. Do tej pory zdajemy sobie sprawę z trzech badań, które przyjęły to podejście do mierzenia indukowanych zadaniami wzrostów ekstrastriatalnego uwalniania DA (Aalto i in., 2005; Christian i in., 2006; Ko et al., 2009). Za pomocą [18F] fallypride i model LSSRM Alpert i in., (2003), Christian i in., (2006) wykrył znaczny wzrost [18F] fallypride przemieszczenie we wzgórzu, gdy badani wykonywali zadanie uwagi przestrzennej, a ten wzrost przemieszczenia był silnie skorelowany z wykonaniem zadania. Za pomocą [11C] FLB457, Aalto i wsp. (2006) zaobserwowali spadek wiązania w brzusznej przedniej obręczy obręczy podczas zarówno werbalnej pamięci roboczej, jak i zadania ciągłej uwagi. Ponadto w korze czołowej przedsionkowej i lewej środkowej strukturze skroniowej [11C] FLB457 BP był niższy podczas zadania werbalnej pamięci roboczej niż podczas zadania ciągłej uwagi (Aalto i in., 2005). Ponownie używając [11C] FLB457, Ko i in., (2009) ostatnio donosili o zwiększeniu uwalniania DA w prawej grzbietowej korze przedniej obręczy podczas testu sortowania kart elastyczności poznawczej, w porównaniu z zadaniem kontrolnym, co wskazuje na rolę przedczołowej korowej DA w elastyczności poznawczej u człowieka, zgodnie z wynikami badań na zwierzętach ( Floresco i in., 2006). Wyniki te sugerują, że możliwe jest powiązanie zachowania behawioralnego z uwalnianiem DA w obszarach mózgu ekstrastrialnego, jak również w obszarach mózgu prążkowia przy użyciu wybranych znaczników, pozwalając na dalsze zbadanie roli czołowej funkcji dopaminy w poznaniu ludzkim.

Uwalnianie dopaminy podczas paradygmatów niefarmakologicznych

Wracając do uwalniania DA prążkowia, teraz przeglądamy wyniki zgłoszone w opublikowanych badaniach uwalniania DA po bodźcach niefarmakologicznych. Podczas gdy opublikowane badania powinny być dokładnie rozważone w odniesieniu do opisanych powyżej czynników metodologicznych, znaczny spadek D2/3 wiązanie radioznacznika wykryto w wielu badaniach, jak podsumowano w Tabela 3. Badania nad uwalnianiem DA skupiły się na czterech głównych obszarach, w których cytowana jest literatura Tabela 3 jest zorganizowany: wydajność motoryczna i uczenie się sekwencyjne; procesy związane z nagrodami; stres psychologiczny i bólowy; oraz zadania poznawcze i stany. Jak widać na podstawie szybkiej kontroli tej tabeli, dla kilku z tych modalności odnotowano zwiększone uwalnianie DA, stosując różne paradygmaty i metodologie wskaźników radiologicznych, często w badaniach przeprowadzanych w różnych ośrodkach badawczych. Wiele zadań behawioralnych będzie obejmować więcej niż jeden z tych procesów składowych, które mogą indywidualnie przyczyniać się do uwalniania DA - na przykład reakcje ruchowe są często wymagane podczas zadań behawioralnych mających na celu ocenę wydajności poznawczej. Chociaż korelacje między zmianą BP a konkretnymi behawioralnymi miarami zainteresowania można zbadać, w ostatnich latach zaobserwowano rosnącą tendencję do bardziej wyrafinowanego podejścia obejmującego skanowanie kontrolne, w którym środki nie objęte konkretnym badaniem (na przykład moc silnika) są dopasowany do warunku testu.

Tabela 3  

Wyniki badań behawioralnych uwalniania dopaminy z prążkowia u człowieka

Wydajność silnika i sekwencyjne uczenie się silnika

Kilka badań wykazało, że D2/3 wskaźnik radiowy BP w prążkowiu grzbietowym zmniejsza się, gdy badani wykonują powtarzające się ruchy kończyn podczas skanowania; paradygmaty obejmują zadanie pisania odręcznego, rozciąganie / zginanie stóp i proste ruchy palcami (Badgaiyan i in., 2003; Goerendt i in., 2003; Lappin i in., 2008; Lappin i in., 2009; Larisch i in., 1999; Ouchi i in., 2002; Schommartz i in., 2000). Te spadki BP odnotowano po [123I] IBZM SPET (Larisch i in., 1999; Schommartz i in., 2000), sparowany bolus [11C] raclopridde PET (Goerendt i in., 2003; Lappin i in., 2009; Ouchi i in., 2002) lub [11C] przemieszczenie bolsypowego bolusa (Badgaiyan i in., 2003) metodologie. Jedyne badanie, w którym zgłaszano negatywne wyniki [11C] raclopopride po zakończeniu zadania motorycznego (bieganie na bieżni) (Wang i wsp., 2000), sugerując, że może istnieć wymóg ciągłego uwalniania DA w obecności wskaźnika promieniotwórczego, aby zaobserwować znaczące efekty. Pozytywne studium Schommartz i in., (2000) było pierwszym badaniem indukowanej zadaniami uwalniania DA w celu zastosowania warunku kontrolnego bez spoczynku; [123I] Wiązanie IBZM w zadaniu pisma ręcznego zostało porównane z wiązaniem w zadaniu czytania, uważanym za obejmujące równoważne obciążenie poznawcze, ale bez wymagań silnika. Jak wyszczególniono w Tabela 3podejście to zostało przyjęte w wielu badaniach.

Niektóre dowody sugerują, że uwalnianie DA może również pośredniczyć w uczeniu się ruchowym. Powszechne redukcje prążkowia [11C] Wiązanie raclopride zostało ostatnio zgłoszone podczas zadania uczenia sekwencji palców za pomocą pojedynczego bolusa plus stały model infuzji (Garraux i in., 2007), chociaż ze względu na to, że warunki kontroli nie były dopasowane do mocy silnika, uwolnienie DA związane z uczeniem się silnika nie mogło być oddzielone od tego związanego z wydajnością silnika. Wykorzystanie warunków kontroli motorycznej do zbadania zmian w DA, które mogą być związane z uczeniem się motorycznym, zostało zastosowane w dwóch badaniach Badgaiyana i współpracowników (Badgaiyan i in., 2007; Badgaiyan i in., 2008). Tutaj zarówno niejawne, jak i jawne uczenie się złożonych sekwencji motorycznych w stosunku do warunku sterowania silnikiem wzrosło [11C] wyparcie raclopridu w jądrze ogoniastym i skorupie (Badgaiyan i in., 2007; Badgaiyan i in., 2008). Ponieważ jednak badania te wykorzystywały [11C] paradygmat pojedynczego bolusa raclopsydu, nie można wykluczyć zakłócających zmian przepływu krwi (patrz powyżej). Niedawno porównaliśmy uwalnianie DA podczas uczenia się sekwencji ruchowej i wykonywania sekwencji motorycznych u pacjentów za pomocą sparowanego bolusa [11C] skanowanie raclopridde (Lappin i in., 2009) i nie znalazł żadnych znaczących różnic w [11C] raclopopride między sekwencją uczenia się i wykonania, chociaż oba warunki znacznie się zmniejszyły [11C] wiązanie raclopopride w prążkowiu sensomotorycznym i asocjacyjnym w porównaniu z wartościami spoczynkowymi linii podstawowej. Wynik ten podważa zatem zakres, w jakim składniki zadań motorycznych i poznawczych mogą być rozdzielone pod względem uwalniania DA w podgrupach prążkowia.

Procesy związane z nagrodami

Badania PET raklopridu 11C badały rolę prążkowia DA w kilku aspektach nagrody u ludzi. W odniesieniu do zużycia nagrody, Small et al., 2003 wykazały, że zmniejsza się [11C] Raclopopride BP występuje w grzbietowym jądrze ogoniastym i grzbietowym, po spożyciu „ulubionego posiłku” tuż przed skanowaniem (Small et al., 2003). W tym badaniu indukowane karmieniem zmniejsza się [11C] Raclopopride BP, który obserwowano u pacjentów uprzednio pozbawionych jedzenia, był skorelowany z subiektywnymi ocenami przyjemności, głodu i sytości.

Badania na zwierzętach doświadczalnych ujawniają, że związek między poziomami DA w prążkowiu a nagromadzeniem jest złożony. Podczas badań mikrodializy wykazano, że naciskanie dźwigni dla naturalnych wzmacniaczy, takich jak żywność, zwiększa uwalnianie DA prążkowia (na przykład Hernandez i wsp., 1988), dalsze badania wskazują, że jest to raczej wymóg odpowiedzi operanta (naciskanie dźwigni) niż obecność samej nagrody, co jest związane ze zwiększeniem DA (Salamone i wsp., 1994; Sokolowski i in., 1998). Jest to odzwierciedlone w ludzkich badaniach uwalniania DA; zmniejszone prążkowie 11C-rakloprid BP obserwuje się podczas aktywnego (Zald i in., 2004) ale nie pasywne (Hakyemez et al., 2007) zadanie nagrody. Zmniejsza się w [11C] Raclopopride BP w prążkowiu brzusznym i grzbietowym wykryto ostatnio u pacjentów z chorobą Parkinsona podczas zadania hazardowego wymagającego aktywnych reakcji (Steeves i in., 2009). Co ciekawe, w brzusznym prążkowiu zmiana w [11C] Raclopopride BP był większy u pacjentów z patologicznym zaburzeniem hazardu niż u pacjentów kontrolnych, podczas gdy wyjściowa dostępność receptora D2 / 3 była niższa (Steeves i in., 2009). Jest to zgodne z badaniami na zwierzętach sugerującymi, że niska dostępność receptora D2 / 3 może pośredniczyć w podatności na uzależnienie (Dalley i in., 2007), i że aspekty uzależnienia mogą być mediowane przez uwrażliwione uwalnianie DA (Robinson i Berridge, 2000; Volkow i wsp., 2006).

U zwierząt, gdy sygnał staje się połączony z nagrodą podczas uwarunkowań Pawłowskich, wzrost szybkości wystrzeliwania neuronów DA staje się bardziej dostrojony do wskaźnika przewidywania nagrody niż do samej nagrody (Schultz 1998), tak że wzrost uwalniania DA prążkowia występuje na prezentacji cue (Kiyatkin i in., 1996; Phillips i wsp., 2003). Ostatnio, uwalnianie DA wywołane cue zostało zbadane przy użyciu opóźnionego pieniężnego zadania motywacyjnego (Schott i wsp., 2008). W porównaniu z neutralnym stanem kontroli (zaprojektowanym w celu zminimalizowania różnic czuciowo-ruchowych i poznawczych między warunkami), zmniejsza się [11C] Raclopopride BP obserwowano w lewym prążkowiu brzusznym (jądro półleżące). Volkow i in. ((Volkow i in., 2002b; Volkow i wsp., 2006) badali uwalnianie DA wywołane przez cue u ochotników pozbawionych żywności lub uzależnionych od kokainy. U osób pozbawionych żywności sygnały związane z pożywieniem nie zmieniły się znacząco [11C] raclopopride BP w prążkowiu, z wyjątkiem połączenia z metylofenidatem (Volkow i in., 2002b). Jednak u ochotników uzależnionych od kokainy sygnały związane z narkotykami dostarczone za pośrednictwem wideo z symulowanego zakupu, przygotowania i palenia cracku spowodowały znaczne zmniejszenie prążkowia grzbietowego [11C] raclopopride BP. These zmiany korelowały z samooceną pragnienia i mogą dotyczyć nawykowych aspektów kompulsywnego przyjmowania narkotyków (Volkow i wsp., 2006). Łącznie wyniki te są zgodne z hipotezą, że przewidywanie nagród i uczenie się wzmacniania mogą odnosić się do odpowiedzi DA w prążkowiu brzusznym, ale proces DA związany z nawykowymi zachowaniami w uzależnieniu jest mediowany przez więcej grzbietowych regionów prążkowia (Porrino i in., 2004).

Istnieją dowody na to, że w zaburzeniach klinicznych placebo z lekami może również działać jako czynnik przewidujący nagrody, ponieważ podawanie placebo może prowadzić do oczekiwanych korzyści klinicznych, takich jak ulga w bólu, które działają jako nagrody (de la Fuente-Fernandez i in., 2004). U pacjentów z chorobą Parkinsona po podaniu soli fizjologicznej w miejsce apomorfiny obserwowano uwalnianie DA wywołane placebo przez prążkowie (de la Fuente-Fernandez i in., 2001; de la Fuente-Fernandez i in., 2002) i podczas sham rTMS (Strafella i in., 2006). W badaniu apomorfiny zmiana w [11C] wiązanie raclopopride w prążkowiu grzbietowym korelowało z wielkością korzyści klinicznej zgłoszonej po podaniu placebo (de la Fuente-Fernandez i in., 2001; de la Fuente-Fernandez i in., 2002; de la Fuente-Fernandez i in., 2004) i podobną, ale nieistotną tendencję zaobserwowano po rTMS (Strafella i in., 2006). Chociaż obserwowano tylko przy użyciu analizy wokseli, a nie analizy ROI, podobny wynik w prążkowiu brzusznym sugerowano ostatnio po podaniu placebo dla glukozy u ludzi na czczo (Haltia i in., 2008). Te badania, przeprowadzone przez różne grupy, wykorzystywały sparowane bolusy. Zwiększone pozakomórkowe DA w prążkowiu w odpowiedzi na podawanie placebo zaobserwowano również w badaniach przeciwbólowych z zastosowaniem metodologii BI; [11C] Raclopopride BP zmniejszył się w stanie placebo zarówno podczas oczekiwania na ból (Scott i in., 2007a) i podczas dostarczania bolesnego bodźca (Scott i in., 2008). Tutaj uwalnianie DA w prążkowiu brzusznym wydaje się być szczególnie związane z odpowiedzią placebo (Scott i in., 2007a; Scott i in., 2008). Zmniejszono [11C] Raclopopride BP może być również szczególnie widoczny w prążkowiu brzusznym, gdy podaje się tabletki placebo zamiast leków psychostymulujących; gdy tabletki placebo, identyczne z poprzednio podawanymi tabletkami amfetaminy, podawano w warunkach środowiskowych uprzednio połączonych z podawaniem amfetaminy, znaczny spadek [11C] wykryto wiązanie raclopridde w prążkowiu brzusznym (23%) (Boileau i in., 2007).

W powieści [11C] metoda wyparcia raclopridu z Pappata i in., (2002,) znaczące [11C] przemieszczenie raklopridu w prążkowiu brzusznym nastąpiło w nieoczekiwanym stanie zysku pieniężnego (Pappata i in., 2002). Używając starannie zaprojektowanego badania z odpowiednim stanem kontroli czuciowo-ruchowej i ustalonym [11C] technika modelowania raclopridde wykazano, że nieprzewidywalne nagrody pieniężne zwiększają poziomy DA w środkowym lewym jądrze ogoniastym (Zald i in., 2004). Jak stwierdzono powyżej, zgodnie z badaniami mikrodializy odpowiedzi operanta u zwierząt (Salamone i wsp., 1994), ten wzrost DA wydaje się zależeć od wymogu, aby badani reagowali behawioralnie, ponieważ nie zaobserwowano wzrostu DA podczas biernego zadania nagrody (Hakyemez i in., 2008). Co ciekawe, zarówno podczas aktywnych, jak i pasywnych zadań nagrody, zwiększa się w [11C] wiązanie raclopopride wykryto w skorupie, wskazując na zmniejszenie uwalniania DA, prawdopodobnie z powodu wstrzymania oczekiwanych nagród (Hakyemez i in., 2008; Zald i in., 2004). Podobnie, gdy prezentowano sygnały przewidujące alkohol, podczas gdy badani znajdowali się w skanerze, ale nie podawano alkoholu, dopóki skanowanie nie zostało zakończone, wzrasta w [11C] wiązanie raclopopride zaobserwowano w prążkowiu prawej brzusznej (Yoder i in., 2009). Zwiększa się w [11C] Wiązanie racloprydu obserwowano również w prążkowiu grzbietowym mężczyzn na czczo, którym podawano placebo na glukozę (Haltia i in., 2008). Chociaż obecnie nie jest to jasne, wyniki te mogą dotyczyć zmniejszenia wypalania neuronów DA, które zaobserwowano u zwierząt, gdy pominięto oczekiwane nagrody („błąd przewidywania ujemnego”) (Schultz, 1997; Schultz, 1998) i zmieniona równowaga między potencjalnie przeciwstawnymi efektami (Grace, 1991) fazowego uwalniania DA i poziomu tonicznej (populacyjnej) aktywności dopaminergicznej na [11C] wiązanie raclopridde (Hakyemez i in., 2008). Podczas gdy interesująca, znaczna praca u zwierząt doświadczalnych bada zmiany w prążkowiu [11C] wiązanie raclwydu w stosunku do tonicznego i fazowego zapalenia neuronów DA oraz w różnych paradygmatach nagrody u obudzonych zwierząt (Patel i in., 2008), jest wymagane, zanim efekty te zostaną wyraźnie zinterpretowane.

Literatura zwierzęca na temat uwalniania DA w nagrodach i wzmocnieniach przedstawia złożony obraz, a dokładna rola DA w różnych działach prążkowia w uczeniu się o nagrodach i wzmocnieniu jest wciąż przedmiotem debatyiSalamone 2007). WPodczas gdy te badania PET dostarczają przekonujących dowodów na uwalnianie DA w prążkowiu ludzkim w kilku paradygmatach nagrody, kierunek, wielkość i selektywność regionalna tych reakcji prawdopodobnie zależy od takich czynników, jak warunkowe nagrody / wzmocnienia i przewidywalność, uwarunkowanie i tworzenie nawyku, podobnie jak przypadek w literaturze zwierzęcej.

Stres psychologiczny i bólowy

U zwierząt uwalnianie DA w korze i prążkowiu zwiększa się po ekspozycji na stresory, takie jak przewlekłe ograniczenie, wstrząs lub wstrząs (Abercrombie i in., 1989; Imperato i in., 1991; Sorg i in., 1991). Uważa się, że stres jest ważnym czynnikiem w rozwoju zaburzeń, takich jak schizofrenia i depresja, a to powiązanie może być mediowane przez zmiany molekularne w układach DA (Butzlaff i in., 1998; Howes i in., 2004; Thompson i in., 2004; Walker i wsp., 1997). Odpowiedź prążkowia DA na stres przy użyciu [11C] Raclopridde PET badano stosując zadania arytmetyczne jako stresory psychologiczne (Montgomery i in., 2006a; Pruessner i in., 2004; Soliman i in., 2008) i stres bólowy (Scott i in., 2006; Scott i in., 2007b). Projekt eksperymentalny zastosowany w dwóch badaniach tej samej grupy (Pruessner i in., 2004; Soliman i in., 2008) użył zadania arytmetycznego, które wykonano przed badaczem, który regularnie przekazywał negatywne informacje zwrotne. Uważa się, że ten projekt szczególnie wywołuje stres psychospołeczny. W warunkach stresu zmniejsza się [11C] wiązanie raclopridu było widoczne i były one szczególnie zauważalne w prążkowiu brzusznym. Co ciekawe, spadki w [11C] wiązanie racloprydu było widoczne tylko u osób podatnych (osoby zgłaszające niską opiekę matczyną lub uzyskujące wysokie wyniki w ujemnej skali schizotypowej). W ramach innego zadania arytmetycznego, ale w odniesieniu do dopasowanego warunku sterowania i przy użyciu warunku podwójnego BI [11C] podawanie raclopridu, nie byliśmy w stanie wykryć żadnego uwalniania DA wywołanego stresem (Montgomery i in., 2006a). Różnica ta może wynikać z tego, że zadanie może nie obciążać tak bardzo stresu psychospołecznego lub może mieć związek z faktem, że tylko niewielka część tych ochotników zgłosiła niską opiekę nad matką. Podobieństwo do tego, badanie bolusa z Volkow i in., (2004), wykonywane u osób, które nie zostały wybrane na podstawie podatności na stres, nie wykazały różnicy w [11C] wiązanie raclopridu podczas zadania arytmetycznego, z wyjątkiem obecności metylofenidatu. Dlatego wrażliwość badanych i stopień, w jakim zadania obciążają stres psychospołeczny (oprócz wyzwań poznawczych związanych z zadaniem arytmetycznym), mogą być ważne w wywoływaniu uwalniania DA.

Stosowanie bolesnych bodźców jako czynników stresogennych może powodować dużą odpowiedź DA. Przy użyciu metodologii BI duże spadki w [11C] Raclopopride BP wystąpił w poprzek prążkowia po podaniu hipertonicznego roztworu soli do mięśnia żwacza (Scott i in., 2006; Scott i in., 2007b). Co ciekawe, podczas gdy zmiany w obszarach prążkowia grzbietowego były szczególnie związane z ocenami bólu, osoby w prążkowiu brzusznym korelowały z ujemnym stanem afektywnym i ocenami strachu (Scott i in., 2006). Dane te wskazują, że uwalnianie DA prążkowia w ludzkim mózgu może wystąpić w odpowiedzi na awersję (Scott i in., 2006; Scott i in., 2007b) jak również nagradzanie (Hakyemez i in., 2008; Small et al., 2003; Volkow i wsp., 2006; Zald i in., 2004) bodźce.

Zadania poznawcze i stany

Funkcjonalne badania MRI i rCBF ujawniają aktywację prążkowia podczas wykonywania kilku zadań poznawczych, w tym planowania przestrzennego, przestrzennej pamięci roboczej i zmiany ustawień (Dagher i in., 1999; Mehta i in., 2003; Monchi i in., 2001; Monchi i in., 2006b; Owen i in., 1996; Owen 2004; Rogers i wsp., 2000). Chociaż w tej dziedzinie wykonano mniej pracy, badano wpływ dopaminergiczny na niektóre aspekty funkcjonowania poznawczego za pomocą PET. W szczególności zmniejsza się [11C] Raclopopride BP zaobserwowano podczas planowania zmiany przesunięcia (Monchi i in., 2006a) oraz podczas planowania przestrzennego (Lappin i in., 2009) i zadania przestrzennej pamięci roboczej (Sawamoto i in., 2008). Podczas gdy zmniejsza się [11C] raclopridde BP wykryto w porównaniu z warunkami kontrolnymi nie spoczynkowymi w badaniach Monchi i in., 2006a i Sawamoto i in., 2008; w badaniu planowania przestrzennego Lappin i in., (2009) komponenty poznawcze zadania nie mogły być wyraźnie oddzielone od komponentów motorycznych. Co ciekawe, wyniki wszystkich tych badań sugerują, że efekty mogą być największe w ogoniastym ogonku, co byłoby zgodne z przewidywaniami z anatomii prążkowia (Alexander i in., 1986; Haber i in., 2000) i funkcjonalny model podziału (Martinez i wsp., 2003), które sugerują, że DA w jądrze ogoniastym (prążkowie asocjacyjne) może szczególnie modulować funkcje poznawcze.

Wreszcie niektóre dowody sugerują, że [11C] Wartości BP raclopridde mogą się również różnić w zależności od wewnętrznego stanu poznawczego osoby, gdy nie jest wymagane wyjście behawioralne. Mediacja Yoga-Nidra jest związana ze zmniejszeniem BP w prążkowiu brzusznym (Kjaer i in., 2002) i małe badanie sugerowało, że ochotnicza niepewność procedury eksperymentalnej (niezależnie od tego, czy alkohol będzie podawany w infuzji, czy też nie) również zmienia wyjściowy BP (Yoder i in., 2008). Podczas gdy wymagane jest dalsze potwierdzenie, to ostatnie badanie, wraz ze stresem psychologicznym u osób podatnych na zagrożenia (Pruessner i in., 2004; Soliman i in., 2008) może zilustrować znaczenie starannie kontrolowanych warunków eksperymentalnych podczas badań PET uwalniania DA.

wnioski

Badania te wykazują, że wzrost uwalniania DA można zaobserwować w prążkowiu ludzkim podczas wykonywania kilku zachowań, którym przypisano główną rolę DA na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach doświadczalnych. Dalsze przekonanie o tych odkryciach zapewnia obserwacja, która zmniejsza się w [11C] raclopopride BP lub przemieszczenie były wielokrotnie zgłaszane podczas zadań motorycznych, związanych z nagrodami i poznawczych przy użyciu szeregu metodologii. Niemniej jednak, wywoływanie DA wywołane zadaniami jest również związane ze znacznym potencjałem eksperymentalnego obciążenia, które może pochodzić z wielu źródeł, w tym wzrostu ruchu głowy lub zmian w rCBF podczas warunku zadania. Względna czułość różnych metodologicznych podejść do potencjalnego błędu będzie równoważona względami praktycznymi podczas wykonywania badań tego typu, a zatem optymalny projekt eksperymentu może się różnić w zależności od badanej hipotezy.

Chociaż pewne powiązania między regionalnymi zmianami w BP a dyskretnymi elementami wykonywania zadań zostały osiągnięte za pomocą korelacyjnej analizy lub metod odejmowania, dalsza praca przy użyciu starannie zaprojektowanych warunków kontroli jest wymagana do określenia stopnia, w jakim te procesy mogą być rozdzielone na poziomie regionalnym i funkcjonalnym poziom. Rozkład D2/3 receptory i charakterystyka dostępnego D2/3 radioznaczniki wskazują, że obecnie pewne wykrywanie wywołanych zadaniami zmian pozakomórkowych poziomów DA jest zasadniczo ograniczone do prążkowia. Chociaż odnotowano pewne zachęcające wyniki w regionach ekstrastrialnych, stosując D o wysokim powinowactwie2/3 radioznaczniki antagonistyczne (Aalto i in., 2005; Christian i in., 2006), wymagane jest dalsze potwierdzenie wrażliwości tych znaczników promieniotwórczych na zmiany w DA.

Do tej pory większość badań nad podstawami dopaminergicznymi ludzkiego zachowania przeprowadzono u zdrowych ochotników. Istotnym wyzwaniem dla przyszłych badań jest określenie powiązań między behawioralnymi i poznawczymi objawami zaburzeń psychicznych i neurologicznych a nieprawidłowym uwalnianiem DA podczas wykonywania odpowiednich zadań. Ponieważ wykryte zmiany w BP są dość małe, porównania między grupami stanowią wyzwanie, a zastosowanie metodologii ulepszeń, takich jak hamowanie wychwytu zwrotnego DA, może być szczególnie przydatne w tym ustawieniu. Zwiększone zrozumienie powiązań między nieprawidłowym uwalnianiem DA a objawami i postępem zaburzeń, takich jak schizofrenia, choroba Parkinsona i uzależnienie, może mieć istotne implikacje dla klinicznych i terapeutycznych strategii interwencji.

Podziękowania

Autorzy pragną podziękować prof. Alainowi Dagherowi (Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, Kanada) i dr Stephanie Cragg (University of Oxford, Wielka Brytania) za cenny wkład w ten manuskrypt.

Referencje

  1. Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Czołowe i skroniowe uwalnianie dopaminy podczas pamięci roboczej i zadań uwagi u zdrowych ludzi: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej z użyciem ligandu receptora dopaminy D2 o wysokim powinowactwie [11C] FLB 457. J.Neurosci. 2005; 25: 2471 – 2477. [PubMed]
  2. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Różnicowy wpływ stresu na uwalnianie dopaminy in vivo w prążkowiu, jądrze półleżącym i przyśrodkowej korze czołowej. J.Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658. [PubMed]
  3. Abi-Dargham A, Gil R, Krystal J, Baldwin RM, Seibyl JP, Bowers M, van Dyck CH, Charney DS, Innis RB, Laruelle M. Zwiększona transmisja dopaminy w prążkowiu w schizofrenii: potwierdzenie w drugiej kohorcie. Am.J.Psychiatry. 1998; 155: 761 – 767. [PubMed]
  4. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Równoległa organizacja funkcjonalnie segregowanych obwodów łączących zwoje podstawowe i korę. Annu.Rev.Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
  5. Alpert NM, Badgaiyan RD, Livni E, Fischman AJ. Nowatorska metoda nieinwazyjnego wykrywania zmian neuromodulacyjnych w określonych układach neuroprzekaźników. Neuroimage. 2003; 19: 1049 – 1060. [PubMed]
  6. Anstrom KK, Woodward DJ. Ograniczenie zwiększa eksplozję dopaminergiczną u obudzonych szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 1832 – 1840. [PubMed]
  7. Aston JA, Gunn RN, Worsley KJ, Ma Y, Evans AC, Dagher A. Metoda statystyczna do analizy danych dotyczących ligandu neuroreceptora w pozytonowej tomografii emisyjnej. Neuroimage. 2000; 12: 245 – 256. [PubMed]
  8. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu podczas niewykorzystanego zadania motorycznego u ochotników. Neuroreport. 2003; 14: 1421 – 1424. [PubMed]
  9. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu w uczeniu sekwencyjnym. Neuroimage. 2007; 38: 549 – 556. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  10. Badgaiyan RD, Fischman AJ, Alpert NM. Wyraźna pamięć motoryczna aktywuje układ dopaminowy prążkowia. Neuroreport. 2008; 19: 409 – 412. [PubMed]
  11. Baldi E, Mariottini C, Bucherelli C. Rola substanti nigra w konsolidacji warunkowania strachu. Neurobiol.Learn.Mem. 2007; 87: 133 – 139. [PubMed]
  12. Battle G. Konstrukcja spinowa z bloków 1. Funkcje Lemarie. Komunikacja w fizyce matematycznej. 1987; 7: 601 – 615.
  13. Bayer HM, Glimcher PW. Neurony dopaminowe śródmózgowia kodują sygnał błędu przewidywania ilościowego nagrody. Neuron. 2005; 47: 129 – 141. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  14. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M, Benkelfat C. Uwarunkowane uwalnianie dopaminy u ludzi: badanie raclopopride z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej [11C] z amfetaminą. J.Neurosci. 2007; 27: 3998 – 4003. [PubMed]
  15. Breier A, Adler CM, Weisenfeld N, Su TP, Elman I, Picken L, Malhotra AK, Pickar D. Wpływ antagonizmu NMDA na uwalnianie dopaminy z prążkowia u zdrowych osób: zastosowanie nowego podejścia PET. Synapsa. 1998; 29: 142 – 147. [PubMed]
  16. Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de BA, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D. Schizofrenia jest związana z podwyższonymi indukowanymi amfetaminą stężeniami synaptycznej dopaminy: dowody z nowego pozytonu metoda tomografii emisyjnej. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997; 94: 2569 – 2574. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  17. Brody AL, Olmstead RE, London ED, Farahi J, Meyer JH, Grossman P, Lee GS, Huang J, Hahn EL, Mandelkern MA. Wywołane przez palenie wydzielanie dopaminy z brzusznego prążkowia. Am.J.Psychiatry. 2004; 161: 1211 – 1218. [PubMed]
  18. Butzlaff RL, Hooley JM. Wyrażona emocja i nawrót psychiczny: metaanaliza. Arch.Gen.Psychiatry. 1998; 55: 547 – 552. [PubMed]
  19. Camps M, Cortes R, Gueye B, Probst A, Palacios JM. Receptory dopaminy w ludzkim mózgu: autoradiograficzne rozmieszczenie miejsc D2. Neuroscience. 1989; 28: 275 – 290. [PubMed]
  20. Carelli RM, Deadwyler SA. Porównanie wzorców wypalania neuronów jądra półleżącego podczas samodzielnego podawania kokainy i wzmocnienia wody u szczurów. J.Neurosci. 1994; 14: 7735 – 7746. [PubMed]
  21. Carson RE. Pomiary fizjologiczne PET za pomocą ciągłego wlewu. Nucl.Med.Biol. 2000; 27: 657 – 660. [PubMed]
  22. Carson RE, Breier A, de BA, Saunders RC, Su TP, Schmall B, Der MG, Pickar D, Eckelman WC. Oznaczenie ilościowe indukowanych amfetaminą zmian w wiązaniu raclopridu [11C] z ciągłym wlewem. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1997; 17: 437 – 447. [PubMed]
  23. Carson RE, Channing MA, Blasberg RG, Dunn BB, Cohen RM, Rice KC, Herscovitch P. Porównanie metod bolusowych i infuzyjnych do oznaczania ilościowego receptora: zastosowanie do [18F] cyklofoksy i pozytronowej tomografii emisyjnej. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1993; 13: 24 – 42. [PubMed]
  24. Cervenka S, Backman L, Cselenyi Z, Halldin C, Farde L. Powiązania między wiązaniem receptora dopaminowego D2 a wydajnością poznawczą wskazują na funkcjonalną kompartmentalizację ludzkiego prążkowia. Neuroimage. 2008; 40: 1287 – 1295. [PubMed]
  25. Cheramy A, Romo R, Głowiński J. Względne role aktywności neuronalnej i bezpośrednie mechanizmy presynaptyczne w kontrolowaniu uwalniania dopaminy z jądra ogoniastego kota. Ann.NYAcad.Sci. 1986; 473: 80 – 91. [PubMed]
  26. Christian BT, Lehrer DS, Shi B, Narayanan TK, Strohmeyer PS, Buchsbaum MS, Mantil JC. Pomiar neuromodulacji dopaminy we wzgórzu: zastosowanie [F-18] fallypride PET do badania uwalniania dopaminy podczas zadania uwagi przestrzennej. Neuroimage. 2006; 31: 139 – 152. [PubMed]
  27. Ciliax BJ, Heilman C, Demchyshyn LL, Pristupa ZB, Ince E, Hersch SM, Niznik HB, Levey AI. Transporter dopaminy: charakterystyka immunochemiczna i lokalizacja w mózgu. J.Neurosci. 1995; 15: 1714 – 1723. [PubMed]
  28. Cragg SJ, Rice ME. Przechodząc obok DAT w synapsie DA. Trendy Neurosci. 2004; 27: 270 – 277. [PubMed]
  29. Cropley VL, Innis RB, Nathan PJ, Brown AK, Sangare JL, Lerner A, Ryu YH, Sprague KE, Pike VW, Fujita M. Niewielki wpływ uwalniania dopaminy i brak wpływu niedoboru dopaminy na wiązanie fallypride [18F] u zdrowych ludzi . Synapsa. 2008; 62: 399 – 408. [PubMed]
  30. Cumming P, Wong DF, Gillings N, Hilton J, Scheffel U, Gjedde A. Specyficzne wiązanie [(11) C] raclopoprideu i N - [(3) H] propylo-norapomorfiny do receptorów dopaminy w żywym prążkowiu myszy: obłożenie przez endogenne białko G wolne od dopaminy i guanozyny. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2002; 22: 596 – 604. [PubMed]
  31. Dagher A, Gunn RN, Lockwood G, Cunningham VJ, Grasby PM, Brooks DJ. Pomiar uwalniania neurotransmiterów za pomocą PET: problemy metodologiczne. 1998: 449 – 454.
  32. Dagher A, Owen AM, Boecker H, Brooks DJ. Mapowanie sieci do planowania: korelacyjne badanie aktywacji PET z zadaniem Tower of London. Mózg. 1999; 122 (Pt 10): 1973 – 1987. [PubMed]
  33. Dayan P, Balleine BW. Nagroda, motywacja i nauka wzmacniania. Neuron. 2002; 36: 285 – 298. [PubMed]
  34. de la Fuente-Fernandez, Phillips AG, Zamburlini M, Sossi V, Calne DB, Ruth TJ, Stoessl AJ. Uwalnianie dopaminy w ludzkim prążkowiu brzusznym i oczekiwanie nagrody. Behav.Brain Res. 2002; 136: 359 – 363. [PubMed]
  35. de la Fuente-Fernandez, Ruth TJ, Sossi V, Schulzer M, Calne DB, Stoessl AJ. Oczekiwanie i uwalnianie dopaminy: mechanizm efektu placebo w chorobie Parkinsona. Nauka. 2001; 293: 1164 – 1166. [PubMed]
  36. de la Fuente-Fernandez, Schulzer M, Stoessl AJ. Mechanizmy placebo i obwód nagrody: wskazówki z choroby Parkinsona. Biol.Psychiatria. 2004; 56: 67 – 71. [PubMed]
  37. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Mechanizmy receptora dopaminy D2 w ekspresji warunkowanego strachu. Pharmacol.Biochem.Behav. 2006; 84: 102 – 111. [PubMed]
  38. Dewey SL, Brodie JD, Fowler JS, MacGregor RR, Schlyer DJ, King PT, Alexoff DL, Volkow ND, Shiue CY, Wolf AP. Badania pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) oddziaływań dopaminergicznych / cholinergicznych w mózgu pawiana. Synapsa. 1990; 6: 321 – 327. [PubMed]
  39. Dewey SL, Logan J, Wolf AP, Brodie JD, Angrist B, Fowler JS, Volkow ND. Indukowane amfetaminą zmniejszenie wiązania (18F) -N-metylospiroperidolu w mózgu pawiana przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) Synapse. 1991; 7: 324 – 327. [PubMed]
  40. Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Simkowitz P, MacGregor RR, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP. Wpływ centralnej blokady cholinergicznej na uwalnianie dopaminy z prążkowia mierzony za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej u normalnych ludzi. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993; 90: 11816 – 11820. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  41. Drevets WC, Gautier C, Price JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA, Price JL, Mathis CA. Wywołane amfetaminą uwalnianie dopaminy w ludzkim prążkowiu brzusznym koreluje z euforią. Biol.Psychiatria. 2001; 49: 81 – 96. [PubMed]
  42. Dugast C, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Ciągłe monitorowanie in vivo wywołanego uwalniania dopaminy w jądrze szczura półleżącego przez amperometrię. Neuroscience. 1994; 62: 647 – 654. [PubMed]
  43. Endres CJ, Carson RE. Ocena zmian dynamicznych neuroprzekaźników za pomocą bolusa lub dostarczania ligandów neuroreceptorowych. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1998; 18: 1196 – 1210. [PubMed]
  44. Endres CJ, Kolachana BS, Saunders RC, Su T, Weinberger D, Breier A, Eckelman WC, Carson RE. Kinetyczne modelowanie raklopridu [11C]: połączone badania mikrodializy PET. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1997; 17: 932 – 942. [PubMed]
  45. Farde L, Eriksson L, Blomquist G, Halldin C. Analiza kinetyczna centralnego wiązania [11C] raclopridu z receptorami D2-dopaminowymi badanymi metodą PET - porównanie z analizą równowagi. J. Cereb, Blood Flow Metab. 1989; 9: 696–708. [PubMed]
  46. Farde L, Halldin C, Stone-Elander S, Sedvall G. Analiza PET podtypów ludzkiego receptora dopaminy przy użyciu 11C-SCH 23390 i 11C-raclopopride. Psychopharmacology (Berl) 1987; 92: 278 – 284. [PubMed]
  47. Farde L, Nordstrom AL, Wiesel FA, Pauli S, Halldin C, Sedvall G. Pozytonowa analiza tomograficzna emisji centralnego receptora dopaminy D1 i D2 u pacjentów leczonych klasycznymi neuroleptykami i klozapiną. Związek z pozapiramidowymi skutkami ubocznymi. Arch.Gen.Psychiatry. 1992; 49: 538 – 544. [PubMed]
  48. Farde L, Pauli S, Hall H, Eriksson L, Halldin C, Hogberg T, Nilsson L, Sjogren I, Stone-Elander S. ZWIERZĘ DOMOWE. Psychopharmacology (Berl) 11; 2: 1988–94. [PubMed]
  49. Fischer RE, Morris ED, Alpert NM, Fischman AJ. Obrazowanie in vivo neuromodulacyjnej transmisji synaptycznej za pomocą PET: przegląd odpowiedniej neurofizjologii. Mapowanie ludzkiego mózgu. 1995; 3: 24 – 34.
  50. Flaherty AW, Graybiel AM. Organizacja wejścia-wyjścia prążkowia sensomotorycznego u małpy wiewiórki. J.Neurosci. 1994; 14: 599 – 610. [PubMed]
  51. Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. Zróżnicowana modulacja wypalania neuronów dopaminowych reguluje w różny sposób toniczną i fazową transmisję dopaminy. Nat.Neurosci. 2003; 6: 968 – 973. [PubMed]
  52. Freedman SB, Patel S, Marwood R, Emms F, Seabrook GR, Knowles MR, McAllister G. Ekspresja i charakterystyka farmakologiczna ludzkiego receptora dopaminy D3. J.Pharmacol.Exp.Ther. 1994; 268: 417 – 426. [PubMed]
  53. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ. Statystyczne mapy parametryczne w obrazowaniu funkcjonalnym: ogólne podejście liniowe. Mapowanie ludzkiego mózgu. 1995; 2: 189 – 210.
  54. Fujishiro H, Umegaki H, Suzuki Y, Oohara-Kurotani S, Yamaguchi Y, Iguchi A. Receptor dopaminy D2 odgrywa rolę w funkcji pamięci: implikacje oddziaływania dopaminy-acetylocholiny w brzusznym hipokampie. Psychopharmacology (Berl) 2005; 182: 253 – 261. [PubMed]
  55. Fuxe K, Dahlstrom A, Hoistad M, Marcellino D, Jansson A, Rivera A, az-Cabiale Z, Jacobsen K, Tinner-Staines B, Hagman B, Leo G, Staines W, Guidolin D, Kehr J, Genedani S, Belluardo N, Agnati LF. Od mapowania Golgiego-Cajala do charakterystyki sieci neuronowych opartej na nadajniku, prowadzącej do dwóch trybów komunikacji mózgu: okablowania i transmisji objętości. Brain Res.Rev. 2007; 55: 17 – 54. [PubMed]
  56. Garraux G, Peigneux P, Carson RE, Hallett M. Zależne od zadania interakcje między zwojami podstawnymi a korowym uwalnianiem dopaminy. J.Neurosci. 2007; 27: 14434 – 14441. [PubMed]
  57. Garris PA, Ciolkowski EL, Pastore P, Wightman RM. Wypływ dopaminy z szczeliny synaptycznej w jądrze półleżącym mózgu szczura. J.Neurosci. 1994; 14: 6084 – 6093. [PubMed]
  58. Gibbs AA, Naudts KH, Spencer EP, David AS. Rola dopaminy w tendencjach uwagi i pamięci do informacji emocjonalnych. Am.J.Psychiatry. 2007; 164: 1603 – 1609. [PubMed]
  59. Goerendt IK, Messa C, Lawrence AD, Grasby PM, Piccini P, Brooks DJ. Uwalnianie dopaminy podczas sekwencyjnych ruchów palców w zdrowiu i chorobie Parkinsona: badanie PET. Mózg. 2003; 126: 312 – 325. [PubMed]
  60. Goggi JL, Sardini A, Egerton A, Strange PG, Grasby PM. Internalizacja receptorów D2 zależna od agonisty: kwantyfikacja obrazowa za pomocą mikroskopii konfokalnej. Synapsa. 2007; 61: 231 – 241. [PubMed]
  61. Gonon F. Przedłużone i pozasynaptyczne działanie pobudzające dopaminy za pośrednictwem receptorów D1 w prążkowiu szczura in vivo. J.Neurosci. 1997; 17: 5972 – 5978. [PubMed]
  62. Gonon F, Burie JB, Jaber M, oit-Marand M, Dumartin B, Bloch B. Geometria i kinetyka transmisji dopaminergicznej w prążkowiu szczura iu myszy bez transportera dopaminy. Prog.Brain Res. 2000; 125: 291 – 302. [PubMed]
  63. Grace AA. Fazowe i toniczne uwalnianie dopaminy i modulacja odpowiedzi układu dopaminowego: hipoteza etiologii schizofrenii. Neuroscience. 1991; 41: 1 – 24. [PubMed]
  64. Grace AA. Fizjologia normalnych i zubożonych w dopaminę zwojów podstawnych: wgląd w farmakoterapię lewodopą. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S560 – S569. [PubMed]
  65. Grace AA, Bunney BS. Kontrola wzorca strzelania w neuronach neuronów dopaminowych: strzelanie wybuchowe. J.Neurosci. 1984a; 4: 2877 – 2890. [PubMed]
  66. Grace AA, Bunney BS. Kontrola wzorca strzelania w neuronach neuronów dopaminowych: wypalanie pojedynczego ostrza. J.Neurosci. 1984b; 4: 2866 – 2876. [PubMed]
  67. Green MV, Seidel J, Stein SD, Przetrząsacz TE, Kempner KM, Kertzman C, Zeffiro TA. Ruch głowy u zdrowych osób podczas symulowanego obrazowania mózgu PET z zagłówkiem i bez zagłówka. J.Nucl.Med. 1994; 35: 1538 – 1546. [PubMed]
  68. Groves PM, Linder JC, Young SJ. Aksony dopaminergiczne znakowane hydroksydopaminą 5: trójwymiarowe rekonstrukcje aksonów, synaps i postynaptycznych celów w neostriatum szczura. Neuroscience. 1994; 58: 593 – 604. [PubMed]
  69. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. Obrazowanie parametryczne wiązania ligand-receptor w PET przy użyciu uproszczonego modelu regionu odniesienia. Neuroimage. 1997; 6: 279 – 287. [PubMed]
  70. Haber SN, Fudge JL, McFarland NR. Striatonigrostriatalne szlaki u naczelnych tworzą wstępującą spiralę od powłoki do grzbietowo-bocznego prążkowia. J.Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382. [PubMed]
  71. Hakyemez HS, Dagher A, Smith SD, Zald DH. Transmisja dopaminy prążkowia u zdrowych ludzi podczas zadania biernej nagrody pieniężnej. Neuroimage. 2008; 39: 2058 – 2065. [PubMed]
  72. Hall H, Farde L, Sedvall G. Podtypy ludzkiego receptora dopaminy - analiza wiązania in vitro przy użyciu 3H-SCH 23390 i 3H-raclopridu. J.Neural Transm. 1988; 73: 7–21. [PubMed]
  73. Hala H, Sedvall G, Magnusson O, Kopp J, Halldin C, Farde L. Dystrybucja receptorów dopaminowych D1 i D2 oraz dopaminy i jej metabolitów w ludzkim mózgu. Neuropsychofarmakologia. 1994; 11: 245 – 256. [PubMed]
  74. Haltia LT, Rinne JO, Helin S, Parkkola R, Nagren K, Kaasinen V. Wpływ dożylnego placebo z oczekiwaniem glukozy na funkcję dopaminergiczną ludzkich jąder podstawnych. Synapsa. 2008; 62: 682 – 688. [PubMed]
  75. Młoty A, Allom R, Koepp MJ, Free SL, Myers R, Lemieux L, Mitchell TN, Brooks DJ, Duncan JS. Trójwymiarowy atlas maksymalnego prawdopodobieństwa ludzkiego mózgu, ze szczególnym uwzględnieniem płata skroniowego. Hum Brain Mapp. 2003; 19: 224 – 247. [PubMed]
  76. Hernandez L, Hoebel BG. Nagroda pokarmowa i kokaina zwiększają pozakomórkową dopaminę w jądrze półleżącym, jak zmierzono metodą mikrodializy. Życie Sci. 1988; 42: 1705 – 1712. [PubMed]
  77. Hersch SM, Ciliax BJ, Gutekunst CA, Rees HD, Heilman CJ, Yung KK, Bolam JP, Ince E, Yi H, Levey AI. Analiza za pomocą mikroskopu elektronowego białek receptora dopaminy D1 i D2 w prążkowiu grzbietowym i ich związki synaptyczne z neuronami doprowadzającymi korowo-prążkowia. J.Neurosci. 1995; 15: 5222 – 5237. [PubMed]
  78. Hirvonen J, Aalto S, Lumme V, Nagren K, Kajander J, Vilkman H, Hagelberg N, Oikonen V, Hietala J. Pomiar wiązania receptora dopaminy D2 w prążkowiu i wzgórzu z raklopridem 11C. Nucl.Med.Commun. 2003; 24: 1207 – 1214. [PubMed]
  79. Houston GC, Hume SP, Hirani E, Goggi JL, Grasby PM. Charakterystyka czasowa indukowanego przez amfetaminę uwalniania dopaminy ocenianego za pomocą raclopoprideu [11C] u znieczulonych gryzoni. Synapsa. 2004; 51: 206 – 212. [PubMed]
  80. Howes OD, McDonald C, Cannon M, Arseneault L, Boydell J, Murray RM. Drogi do schizofrenii: wpływ czynników środowiskowych. Int.J.Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (Suppl 1): S7 – S13. [PubMed]
  81. Hume SP, Myers R, Bloomfield PM, Opacka-Juffry J, Cremer JE, Ahier RG, Luthra SK, Brooks DJ, Lammertsma AA. Oznaczanie ilości raklopridu znakowanego węglem-11 w prążkowiu szczura przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej. Synapsa. 1992; 12: 47 – 54. [PubMed]
  82. Hwang DR, Kegeles LS, Laruelle M. (-) - N - [(11) C] propylo-norapomorfina: agonista dopaminy znakowany pozytonem do obrazowania PET receptorów D (2). Nucl.Med.Biol. 2000; 27: 533 – 539. [PubMed]
  83. Hyland BI, Reynolds JN, Hay J, Perk CG, Miller R. Tryby wypalania komórek dopaminowych śródmózgowia w swobodnie poruszającym się szczurze. Neuroscience. 2002; 114: 475 – 492. [PubMed]
  84. Imperato A, Puglisi-Allegra S, Casolini P, Angelucci L. Zmiany w uwalnianiu dopaminy i acetylocholiny w mózgu podczas i po stresie są niezależne od osi przysadkowo-kory nadnerczy. Brain Res. 1991; 538: 111 – 117. [PubMed]
  85. Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, Holden J, Houle S, Huang SC, Ichise M, Iida H, Ito H, Kimura Y, Koeppe RA, Knudsen GM, Knuuti J, Lammertsma AA , Laruelle M, Logan J, Maguire RP, Mintun MA, Morris ED, Parsey R, Price JC, Slifstein M, Sossi V, Suhara T, Votaw JR, Wong DF, Carson RE. Nomenklatura konsensusowa do obrazowania in vivo odwracalnie wiążących radioligandów. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007; 27: 1533 – 1539. [PubMed]
  86. Ito H, Hietala J, Blomqvist G, Halldin C, Farde L. Porównanie metody przejściowej równowagi i ciągłej infuzji do ilościowej analizy PET wiązania [11C] raclopride. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1998; 18: 941 – 950. [PubMed]
  87. Ito H, Takahashi H, Arakawa R, Takano H, Suhara T. Normalna baza danych układu dopaminergicznego neurotransmisji w ludzkim mózgu mierzona za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Neuroimage. 2008; 39: 555 – 565. [PubMed]
  88. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Oczekiwanie na kofeinę indukuje u ludzi reakcje dopaminergiczne. Eur.J.Neurosci. 2004; 19: 2352 – 2356. [PubMed]
  89. Karreman M, Moghaddam B. Kora przedczołowa reguluje podstawowe uwalnianie dopaminy w prążkowiu limbicznym: efekt pośredniczy brzuszny obszar nakrywkowy. J.Neurochem. 1996; 66: 589 – 598. [PubMed]
  90. Kiyatkin EA, Stein EA. Uwarunkowane zmiany w jądrze półleżącym sygnał dopaminy ustalony przez dożylną kokainę u szczurów. Neurosci.Lett. 1996; 211: 73 – 76. [PubMed]
  91. Kjaer TW, Bertelsen C, Piccini P, Brooks D, Alving J, Lou HC. Zwiększony ton dopaminy podczas indukowanej medytacją zmiany świadomości. Brain Res.Cogn Brain Res. 2002; 13: 255 – 259. [PubMed]
  92. Ko JH, Ptito A, Monchi O, Cho SS, Van Eimeren T, Pellecchia G, Ballanger B, Rusjan P, Houle S, Strafella AP. Zwiększone uwalnianie dopaminy w prawej przedniej części kory mózgowej podczas wykonywania zadania sortowania: Badanie PET [11C] FLB 457. Neuroimage. 2009; 46: 516 – 521. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  93. Koepp MJ, Gunn RN, Grasby PM, Bloomfield PM, Cunningham VJ. Zmiany przepływu krwi w mózgu podczas gry wideo: badanie ilościowe PET H2 15-O. Neuroimage. 2000; 11: S7.
  94. Koepp MJ, Gunn RN, Lawrence AD, Cunningham VJ, Dagher A, Jones T, Brooks DJ, Bench CJ, Grasby PM. Dowody na uwalnianie dopaminy z prążkowia podczas gry wideo. Natura. 1998; 393: 266 – 268. [PubMed]
  95. Kortekaas R, Maguire RP, Cremers TI, Dijkstra D, van WA, Leenders KL. Zachowanie wiązania in vivo agonisty receptora dopaminowego (+) - PD 128907 i implikacje dla „efektu pułapu” w badaniach konkurencji endogennej przy użyciu [(11) C] raclopride - badania pozytronowej tomografii emisyjnej w Macaca mulatta. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2004; 24: 531 – 535. [PubMed]
  96. Kunishio K, Haber SN. Projekcja pringimalna cingulostriatalna: wejście prążkowia limbicznego w stosunku do prążkowia sensomotorycznego. J.Comp Neurol. 1994; 350: 337 – 356. [PubMed]
  97. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, Roeper J. Unikalne właściwości neuronów mezoprefronalnych w podwójnym układzie dopaminowym mezokortykolimbicznym. Neuron. 2008; 57: 760 – 773. [PubMed]
  98. Lammertsma AA, Bench CJ, Hume SP, Osman S, Gunn K, Brooks DJ, Frackowiak RS. Porównanie metod analizy badań klinicznych raklopridu [11C]. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996a; 16: 42 – 52. [PubMed]
  99. Lammertsma AA, Hume SP. Uproszczony model tkanki referencyjnej do badań receptora PET. Neuroimage. 1996b; 4: 153 – 158. [PubMed]
  100. Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Egerton A, Coulson M, Grasby PM. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu ludzkim: powracają zadania motoryczne i poznawcze. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2008 [PubMed]
  101. Lappin JM, Reeves SJ, Mehta MA, Egerton A, Coulson M, Grasby PM. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu ludzkim: powracają zadania motoryczne i poznawcze. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2009; 29: 554 – 564. [PubMed]
  102. Larisch R, Schommartz B, Vosberg H, Muller-Gartner HW. Wpływ aktywności ruchowej na uwalnianie dopaminy z prążkowia: Badanie z użyciem jodobenzamidu i SPECT. Neuroimage. 1999; 10: 261 – 268. [PubMed]
  103. Laruelle M. Imaging neurotransmisja synaptyczna z technikami współzawodnictwa wiązania in vivo: przegląd krytyczny. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2000a; 20: 423 – 451. [PubMed]
  104. Laruelle M. Rola metod opartych na modelach w rozwoju technik pojedynczego skanowania. Nucl.Med.Biol. 2000b; 27: 637 – 642. [PubMed]
  105. Laruelle M, bi-Dargham A, Gil R, Kegeles L, Innis R. Zwiększona transmisja dopaminy w schizofrenii: związek z fazami choroby. Biol.Psychiatria. 1999; 46: 56 – 72. [PubMed]
  106. Laruelle M, bi-Dargham A, van Dyck CH, Gil R, D'Souza CD, Erdos J, McCance E, Rosenblatt W, Fingado C, Zoghbi SS, Baldwin RM, Seibyl JP, Krystal JH, Charney DS, Innis RB. Obrazowanie komputerowej tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu uwalniania dopaminy wywołanej przez amfetaminę u osób bez schizofrenii bez narkotyków. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1996; 93: 9235 – 9240. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  107. Leviel V, Gobert A, Guibert B. Uwalnianie dopaminy za pośrednictwem glutaminianu w prążkowiu szczura: dalsza charakterystyka podwójnej funkcji pobudzająco-hamującej. Neuroscience. 1990; 39: 305 – 312. [PubMed]
  108. Logan J, Dewey SL, Wolf AP, Fowler JS, Brodie JD, Angrist B, Volkow ND, Gatley SJ. Wpływ endogennej dopaminy na pomiary wiązania [18F] N-metylospiroperidolu w zwojach podstawy mózgu: porównanie symulacji i wyników eksperymentalnych z badań PET u pawianów. Synapsa. 1991; 9: 195 – 207. [PubMed]
  109. Logan J, Fowler JS, Dewey SL, Volkow ND, Gatley SJ. Rozważenie równowagi monomeru-dimeru receptora dopaminy D2 i anomalnych właściwości wiązania ligandu receptora dopaminy D2, N-metylopiperonu. J.Neural Transm. 2001a; 108: 279 – 286. [PubMed]
  110. Logan J, Fowler JS, Dewey SL, Volkow ND, Gatley SJ. Rozważenie równowagi monomeru-dimeru receptora dopaminy D2 i anomalnych właściwości wiązania ligandu receptora dopaminy D2, N-metylopiperonu. J.Neural Transm. 2001b; 108: 279 – 286. [PubMed]
  111. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Wskaźniki objętości dystrybucji bez pobierania próbek krwi z analizy graficznej danych PET. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1996; 16: 834 – 840. [PubMed]
  112. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ. Analiza graficzna odwracalnego wiązania radioligandu z pomiarów aktywności w czasie zastosowanych do badań PET [N-11C-metylo] - (-) - kokaina u ludzi. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1990; 10: 740 – 747. [PubMed]
  113. Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P. Wpływ przepływu krwi na wiązanie raclopopride [11C] w mózgu: symulacje modelu i analiza kinetyczna Dane PET. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1994; 14: 995 – 1010. [PubMed]
  114. Marenco S, Carson RE, Berman KF, Herscovitch P, Weinberger DR. Uwalniane przez nikotynę uwalnianie dopaminy u naczelnych mierzone za pomocą raclopopride PET [11C]. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 259 – 268. [PubMed]
  115. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y, Cooper T, Kegeles L, Zarahn E, bi-Dargham A, Haber SN, Laruelle M. Obrazowanie ludzkiej mezolimbicznej transmisji dopaminy z pozytronową tomografią emisyjną. Część II: uwalnianie dopaminy wywołane amfetaminą w funkcjonalnych podziałach prążkowia. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2003; 23: 285 – 300. [PubMed]
  116. Mawlawi O, Martinez D, Slifstein M, Broft A, Chatterjee R, Hwang DR, Huang Y, Simpson N, Ngo K, Van HR, Laruelle M. Obrazowanie ludzkiej mezolimbicznej transmisji dopaminy z pozytronową tomografią emisyjną: I. Dokładność i precyzja D (2) pomiary parametrów receptora w prążkowiu brzusznym. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2001; 21: 1034 – 1057. [PubMed]
  117. Mehta MA, Hinton EC, Montgomery AJ, Bantick RA, Grasby PM. Sulpiryd i funkcja mnemoniczna: wpływ antagonisty receptora dopaminy D2 na pamięć roboczą, pamięć emocjonalną i pamięć długotrwałą u zdrowych ochotników. J.Psychopharmacol. 2005; 19: 29 – 38. [PubMed]
  118. Mehta MA, McGowan SW, Lawrence AD, Aitken MR, Montgomery AJ, Grasby PM. Sulfiryd układowy moduluje przepływ krwi w prążkowiu: związki z przestrzenną pamięcią roboczą i planowaniem. Neuroimage. 2003; 20: 1982 – 1994. [PubMed]
  119. Mehta MA, Montgomery AJ, Kitamura Y, Grasby PM. Poziomy obłożenia receptora dopaminowego D2 ostrymi wyzwaniami związanymi z sulpirydem, które powodują zaburzenia pamięci operacyjnej i uczenia się u zdrowych ochotników. Psychopharmacology (Berl) 2008; 196: 157 – 165. [PubMed]
  120. Meyer JH, Gunn RN, Myers R, Grasby PM. Ocena przestrzennej normalizacji obrazów ligandu PET przy użyciu szablonów specyficznych dla ligandu. Neuroimage. 1999; 9: 545 – 553. [PubMed]
  121. Mintun MA, Raichle ME, Kilbourn MR, Wooten GF, Welch MJ. Model ilościowy do oceny miejsc wiązania leków in vivo za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Ann.Neurol. 1984; 15: 217 – 227. [PubMed]
  122. Monchi O, Ko JH, Strafella AP. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu podczas wykonywania funkcji wykonawczych: badanie PET [(11) C] raclopridde. Neuroimage. 2006a; 33: 907 – 912. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  123. Ponownie rozpatrzono sortowanie kart Monchi O, Petrides M, Petre V, Worsley K, Dagher A. Wisconsin: odrębne obwody neuronowe uczestniczące w różnych etapach zadania zidentyfikowane za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego związanego z wydarzeniem. J.Neurosci. 2001; 21: 7733 – 7741. [PubMed]
  124. Monchi O, Petrides M, Strafella AP, Worsley KJ, Doyon J. Funkcjonalna rola jąder podstawy w planowaniu i wykonywaniu działań. Ann.Neurol. 2006b; 59: 257 – 264. [PubMed]
  125. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. Ramy dla systemów dopaminergicznych śródmózgowia oparte na predykcyjnym uczeniu się Hebbana. J.Neurosci. 1996; 16: 1936 – 1947. [PubMed]
  126. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. Role obliczeniowe dopaminy w kontroli behawioralnej. Natura. 2004; 431: 760 – 767. [PubMed]
  127. Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Pomiar indukowanej metylofenidatem zmiany w stężeniu dopaminy w prążkowiu przy użyciu [11C] FLB 457 PET. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007; 27: 369 – 377. [PubMed]
  128. Montgomery AJ, Mehta MA, Grasby PM. Czy stres psychiczny u mężczyzny wiąże się ze zwiększonymi poziomami dopaminy w prążkowiu ?: badanie PET raklopridu [11C]. Synapsa. 2006a; 60: 124 – 131. [PubMed]
  129. Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Korekta ruchu głowy w badaniach PET: porównanie metod. J.Nucl.Med. 2006b; 47: 1936 – 1944. [PubMed]
  130. Morris ED, Fischer RE, Alpert NM, Rauch SL, Fischman AJ. Obrazowanie neuromodulacji in vivo przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej; Optymalna charakterystyka ligandu i długość zadania do wykrywania aktywacji. Mapowanie ludzkiego mózgu. 1995; 3: 35 – 55.
  131. Morris ED, Yoder KK. Czułość przemieszczenia pozytonowej tomografii emisyjnej: przewidywanie zmiany potencjału wiązania dla znaczników pozytronowej tomografii emisyjnej w oparciu o ich właściwości kinetyczne. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2007; 27: 606 – 617. [PubMed]
  132. Mukherjee J, Narayanan TK, Christian BT, Shi B, Dunigan KA, Mantil J. Ocena in vitro i in vivo wiązania agonisty receptora dopaminy D2 (11) C- (R, S) -5-hydroksy-2- (di-n-propyloamino) tetralina u gryzoni i naczelnych innych niż ludzie. Synapsa. 2000; 37: 64 – 70. [PubMed]
  133. Mukherjee J, Narayanan TK, Christian BT, Shi B, Yang ZY. Charakterystyka wiązania agonistów receptora dopaminowego D2 / D3 o wysokim powinowactwie, 11C-PPHT i 11C-ZYY-339 u gryzoni i obrazowanie u naczelnych innych niż zwierzęta za pomocą PET. Synapsa. 2004; 54: 83 – 91. [PubMed]
  134. Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Wstępna ocena wiązania receptora dopaminowego D-2 z prążkowaniem u mózgów naczelnych gryzoni i ludzi radioligand powinowactwa, fallypryd 18F. Nucl.Med.Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
  135. Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Kora przedczołowa reguluje strzelanie wybuchowe i uwalnianie przekaźnika w mezolimbicznych neuronach dopaminowych szczurów badanych in vivo. Neurosci.Lett. 1993; 157: 53 – 56. [PubMed]
  136. Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, Vora S, Litschge M, Kendro S, Cooper TB, Mathis CA, Laruelle M. Pozytonowa tomografia emisyjna obrazowania uwalniania dopaminy indukowanej amfetaminą w korze ludzkiej : Ocena porównawcza radioznaczników dopaminy D (2 / 3) o wysokim powinowactwie [(11) C] FLB 457 i [(11) C] fallypride. Synapsa. 2009; 63: 447 – 461. [PubMed]
  137. Narendran R, Hwang DR, Slifstein M, Talbot PS, Erritzoe D, Huang Y, Cooper TB, Martinez D, Kegeles LS, bi-Dargham A, Laruelle M. In vivo podatność na konkurencję przez endogenną dopaminę: porównanie agonisty receptora D2 radioznacznik (-) - N- [11C] propylo-norapomorfina ([11C] NPA) z radioznacznikiem antagonisty receptora D2 [11C] -raklopridem. Synapsa. 2004; 52: 188 – 208. [PubMed]
  138. Narendran R, Slifstein M, Guillin O, Hwang Y, Hwang DR, Scher E, Reeder S, Rabiner E, Laruelle M. Dopamina (D2 / 3) agonista receptora emisji pozytronowej radioznacznik [11C] - (+) - PHNO jest Preferuje agonistę receptora D3 in vivo. Synapsa. 2006; 60: 485 – 495. [PubMed]
  139. Neigh GN, Arnold HM, Sarter M, Bruno JP. Związki między skutkami podawania amfetaminy w obrębie półleżących a ekspozycją na nowatorskie środowisko na uwalnianie dopaminy i kory korowej acetylocholiny. Brain Res. 2001; 894: 354 – 358. [PubMed]
  140. Niv Y. Koszt, korzyść, tonik, faza: co wskaźniki odpowiedzi mówią nam o dopaminie i motywacji? Ann.NYAcad.Sci. 2007; 1104: 357 – 376. [PubMed]
  141. Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Kwantyfikacja wiązania [11C] FLB 457 z zewnętrznymi receptorami dopaminy w ludzkim mózgu. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1999; 19: 1164 – 1173. [PubMed]
  142. Ouchi Y, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Okada H, Torizuka T, Sakamoto M. Wpływ prostej sprawności motorycznej na regionalne uwalnianie dopaminy w prążkowiu u pacjentów z chorobą Parkinsona i zdrowych osób: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej. J.Cereb.Blood Flow Metab. 2002; 22: 746 – 752. [PubMed]
  143. Owen AM. Zaburzenia funkcji poznawczych w chorobie Parkinsona: rola obwodów czołowych. Neurobiolog. 2004; 10: 525 – 537. [PubMed]
  144. Owen AM, Doyon J, Petrides M, Evans AC. Planowanie i przestrzenna pamięć robocza: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej u ludzi. Eur.J.Neurosci. 1996; 8: 353 – 364. [PubMed]
  145. Pappata S, Dehaene S, Poline JB, Gregoire MC, Jobert A, Delforge J, Frouin V, Bottlaender M, Dolle F, Di GL, Syrota A. In vivo wykrywanie uwalniania dopaminy z prążkowia podczas nagrody: badanie PET z [(11 ) C] raclopopride i jedno podejście do dynamicznego skanowania. Neuroimage. 2002; 16: 1015 – 1027. [PubMed]
  146. Patel VD, Lee DE, Alexoff DL, Dewey SL, Schiffer WK. Obrazowanie uwalniania dopaminy za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i raklopridu 11C u swobodnie poruszających się zwierząt. Neuroimage. 2008; 41: 1051 – 1066. [PubMed]
  147. Perruchot F, Reilhac A, Grova C, Evans AC, Dagher A. Korekcja ruchu wielowierszowych danych PET. Rekord konferencji IEEE Trans Nucl Sci. 2004; 5: 3186 – 3190.
  148. Peters JL, Michael AC. Zmiany kinetyki uwalniania i wychwytu dopaminy mają zróżnicowany wpływ na przestrzenny rozkład pozakomórkowego stężenia dopaminy w prążkowiu szczura. J.Neurochem. 2000; 74: 1563 – 1573. [PubMed]
  149. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic szlaki dopaminergiczne w warunkowaniu strachu. Prog.Neurobiol. 2004; 74: 301 – 320. [PubMed]
  150. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Drugie uwalnianie dopaminy sprzyja poszukiwaniu kokainy. Natura. 2003; 422: 614 – 618. [PubMed]
  151. Piccini P, Pavese N, Brooks DJ. Endogenne uwalnianie dopaminy po farmakologicznych wyzwaniach w chorobie Parkinsona. Ann.Neurol. 2003; 53: 647 – 653. [PubMed]
  152. Pickel VM, Beckley SC, Joh TH, Reis DJ. Ultrastrukturalna lokalizacja immunocytochemiczna hydroksylazy tyrozynowej w prążkowiu. Brain Res. 1981; 225: 373 – 385. [PubMed]
  153. Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA. Samo podawanie kokainy powoduje postępujące zaangażowanie domen limbicznych, asocjacyjnych i sensomotorycznych prążkowia. J.Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562. [PubMed]
  154. Pretorius L, Kitamura Y, Mehta MA, Montgomery AJ, Asselin MC. Czy zmiany wiązania ekstrastrialnego z receptorami D2 / 3 można wykryć za pomocą PET / [11C] raclopride? Neuroimage. 2004; 22: T89 – T90.
  155. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Dopamina uwalnianie w odpowiedzi na stres psychologiczny u ludzi i jego związek z opieką nad matką we wczesnym okresie życia: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej z użyciem raclopoprideu [11C]. J.Neurosci. 2004; 24: 2825 – 2831. [PubMed]
  156. Pycock CJ, Kerwin RW, Carter CJ. Wpływ uszkodzenia korowych dopaminowych końców na podkorowe receptory dopaminy u szczurów. Natura. 1980; 286: 74 – 76. [PubMed]
  157. Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Amphetamine-indukowane przemieszczenie [18F] fallypridu w prążkowiu i regiony ekstrastrialne u ludzi. Neuropsychofarmakologia. 2006a; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
  158. Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Różnice płci w indukowanym amfetaminą przemieszczeniu [(18) F] fallyprydu w prążkowiu i regiony ekstrastrialne: badanie PET. Am.J.Psychiatry. 2006b; 163: 1639 – 1641. [PubMed]
  159. Rice ME, Cragg SJ. Przenikanie dopaminy po uwolnieniu ilościowym: ponowne przemyślenie transmisji dopaminy w szlaku nigrostriatalnym. Brain Res.Rev. 2008 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  160. Richfield EK, Penney JB, Young AB. Porównanie stanu anatomicznego i powinowactwa między receptorami dopaminy D1 i D2 w centralnym układzie nerwowym szczura. Neuroscience. 1989; 30: 767 – 777. [PubMed]
  161. Roberts AC, De Salvia MA, Wilkinson LS, Collins P, Muir JL, Everitt BJ, Robbins TW. Uszkodzenia 6-hydroksydopaminy w korze przedczołowej u małp zwiększają wydajność na podstawie testu sortowania kart Wisconsin: możliwe interakcje z podkorową dopaminą. J.Neurosci. 1994; 14: 2531 – 2544. [PubMed]
  162. Robinson DL, Heien ML, Wightman RM. Częstość przejściowych stężeń dopaminy zwiększa się w prążkowiu grzbietowym i brzusznym samców szczurów podczas wprowadzania gatunków charakterystycznych. J.Neurosci. 2002; 22: 10477 – 10486. [PubMed]
  163. Robinson DL, Phillips PE, Budygin EA, Trafton BJ, Garris PA, Wightman RM. Sub-sekundowe zmiany w dopumieniu dopaminy podczas zachowań seksualnych u samców szczurów. Neuroreport. 2001; 12: 2549 – 2552. [PubMed]
  164. Roesch-Ely D, Scheffel H, Weiland S, Schwaninger M, Hundemer HP, Kolter T, Weisbrod M. Różnicująca modulacja dopaminergiczna kontroli wykonawczej u zdrowych osób. Psychopharmacology (Berl) 2005; 178: 420 – 430. [PubMed]
  165. Rogers RD, Andrews TC, Grasby PM, Brooks DJ, Robbins TW. Kontrastujące aktywacje korowe i podkorowe wywołane przez przesunięcie uwagi i odwrócenie uczenia się u ludzi. J. Cogn Neurosci. 2000; 12: 142 – 162. [PubMed]
  166. Rosa NP, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Wzmagane przez metylofenidat wzmocnienie pozakomórkowej dopaminy w mózgu młodzieży z przedwczesnym porodem: korelacja z deficytem uwagi. Ann.NYAcad.Sci. 2002; 965: 434 – 439. [PubMed]
  167. Rosenkranz JA, Grace AA. Modulacja dopaminowa wywołanych zapachami potencjałów ciała migdałowatego podczas warunkowania pavlovian. Natura. 2002; 417: 282 – 287. [PubMed]
  168. Ross SB, Jackson DM. Właściwości kinetyczne akumulacji raclopridu 3H w mózgu myszy in vivo. Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 1989a; 340: 6 – 12. [PubMed]
  169. Ross SB, Jackson DM. Właściwości kinetyczne akumulacji in vivo 3H - (-) - Nn-propylnorapomorfiny w mózgu myszy. Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol. 1989b; 340: 13 – 20. [PubMed]
  170. Ruttimann UE, Andreason PJ, Rio D. Ruch głowy podczas pozytronowej tomografii emisyjnej: czy jest znaczący? Psychiatry Res. 1995; 61: 43 – 51. [PubMed]
  171. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Uwalnianie dopaminy w jądrach półleżących zwiększa się podczas naciskania dźwigni instrumentalnej na żywność, ale nie na darmowe spożycie żywności. Pharmacol. Biochem. Behav. 1994; 49: 25 – 31. [PubMed]
  172. Salamone JD. Funkcje mezolimbicznej dopaminy: zmiana koncepcji i zmiana paradygmatów. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 389. [PubMed]
  173. Sawaguchi T, Goldman-Rakic ​​PS. D1 receptory dopaminy w korze przedczołowej: zaangażowanie w pamięć roboczą. Nauka. 1991; 251: 947 – 950. [PubMed]
  174. Sawamoto N, Piccini P, Hotton G, Pavese N, Thielemans K, Brooks DJ. Deficyty poznawcze i uwalnianie dopaminy z prążkowia czołowego w chorobie Parkinsona. Mózg. 2008; 131: 1294 – 1302. [PubMed]
  175. Schiffer WK, Volkow ND, Fowler JS, Alexoff DL, Logan J, Dewey SL. Terapeutyczne dawki amfetaminy lub metylofenidatu różnie zwiększają dopaminę synaptyczną i pozakomórkową. Synapsa. 2006; 59: 243 – 251. [PubMed]
  176. Schommartz B, Larisch R, Vosberg H, Muller-Gartner HM. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu podczas odczytu i zapisu zmierzone za pomocą jodobenzamidu [123I] i tomografii komputerowej emisji pojedynczego fotonu u praworęcznych ludzi. Neurosci.Lett. 2000; 292: 37 – 40. [PubMed]
  177. Schott BH, Minuzzi L, Krebs RM, Elmenhorst D, Lang M, Winz OH, Seidenbecher CI, Coenen HH, Heinze HJ, Zilles K, Duzel E, Bauer A. Aktywności obrazowania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego mezolimbicznego podczas przewidywania nagrody korelują z zależnymi od nagrody uwalnianie dopaminy z brzusznej prążkowia. J.Neurosci. 2008; 28: 14311 – 14319. [PubMed]
  178. Schultz W. Neurony dopaminowe i ich rola w mechanizmach nagrody. Curr.Opin.Neurobiol. 1997; 7: 191 – 197. [PubMed]
  179. Schultz W. Predykcyjny sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J. Neurophysiol. 1998; 80: 1 – 27. [PubMed]
  180. Schultz W, Romo R. Aktywność neuronalna w prążkowiu małpy podczas inicjacji ruchów. Exp.Brain Res. 1988; 71: 431 – 436. [PubMed]
  181. Scott DJ, Heitzeg MM, Koeppe RA, Stohler CS, Zubieta JK. Różnice w stresie ludzkim odczuwanym za pośrednictwem aktywności dopaminy w brzusznych i grzbietowych zwojach podstawnych. J.Neurosci. 2006; 26: 10789 – 10795. [PubMed]
  182. Scott DJ, Stohler CS, Egnatuk CM, Wang H, Koeppe RA, Zubieta JK. Indywidualne różnice w odpowiedzi na nagrodę wyjaśniają oczekiwania i efekty wywołane placebo. Neuron. 2007a; 55: 325 – 336. [PubMed]
  183. Scott DJ, Stohler CS, Egnatuk CM, Wang H, Koeppe RA, Zubieta JK. Efekty placebo i nocebo są zdefiniowane przez przeciwne odpowiedzi opioidowe i dopaminergiczne. Arch.Gen.Psychiatry. 2008; 65: 220 – 231. [PubMed]
  184. Scott DJ, Stohler CS, Koeppe RA, Zubieta JK. Przebieg czasowy zmiany potencjału wiązania [11C] karfentanylu i [11C] racloprydu po niefarmakologicznym wyzwaniu. Synapsa. 2007b; 61: 707 – 714. [PubMed]
  185. Seeman P, Guan HC, Niznik HB. Endogenna dopamina obniża gęstość receptora dopaminy D2, jak zmierzono za pomocą [3H] raclopride: implikacje dla pozytronowej tomografii emisyjnej ludzkiego mózgu. Synapsa. 1989; 3: 96 – 97. [PubMed]
  186. Seeman P, Tallerico T, Ko F. Dopamina wypiera [3H] domperidon z miejsc o wysokim powinowactwie receptora dopaminy D2, ale nie [3H] raclopopride lub [3H] spiperonu w ośrodku izotonicznym: implikacje dla ludzkiej pozytronowej tomografii emisyjnej. Synapsa. 2003; 49: 209 – 215. [PubMed]
  187. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Topografia podłużna i naprzemienne projekcje kortykostriatalne u małpy rezus. J.Neurosci. 1985; 5: 776 – 794. [PubMed]
  188. Sesack SR, Aoki C, Pickel VM. Ultrastrukturalna lokalizacja immunoreaktywności podobnej do receptora D2 w neuronach dopaminowych śródmózgowia i ich celach prążkowia. J.Neurosci. 1994; 14: 88 – 106. [PubMed]
  189. Shi B, Narayanan TK, Christian BT, Chattopadhyay S, Mukherjee J. Synteza i ocena biologiczna wiązania agonisty receptora dopaminy D2 / D3, (R, S) -5-hydroksy-2- (N-propylo-N- ( 5 ′ - (18) F-fluoropentylo) aminotetralina ((18) F-5-OH-FPPAT) u gryzoni i naczelnych innych niż ludzie Nucl.Med.Biol. 2004; 31: 303 – 311. [PubMed]
  190. Sibley DR, De LA, Creese I. Przednie przysadkowe receptory dopaminy. Wykazanie wzajemnie przemiennych stanów wysokiego i niskiego powinowactwa receptora dopaminy D-2. J.Biol.Chem. 1982; 257: 6351 – 6361. [PubMed]
  191. Singer HS, Szymański S, Giuliano J, Yokoi F, Dogan AS, Brasic JR, Zhou Y, Grace AA, Wong DF. Podwyższone wewnątrzsynaptyczne uwalnianie dopaminy w zespole Tourette'a mierzone za pomocą PET. Am.J.Psychiatry. 2002; 159: 1329 – 1336. [PubMed]
  192. Slifstein M, Laruelle M. Wpływ hałasu statystycznego na analizę graficzną badań neuroreceptora PET. J.Nucl.Med. 2000; 41: 2083 – 2088. [PubMed]
  193. Slifstein M, Laruelle M. Modele i metody uzyskiwania parametrów neuroreceptora in vivo z odwracalnymi wskaźnikami PET i SPECT. Nucl.Med.Biol. 2001; 28: 595 – 608. [PubMed]
  194. Slifstein M, Narendran R, Hwang DR, Sudo Y, Talbot PS, Huang Y, Laruelle M. Wpływ amfetaminy na wiązanie [(18) F] fallypride in vivo z receptorami D (2) w obszarach prążkowia i ekstrastriatycznych mózgu naczelnych : Pojedynczy bolus i bolus oraz ciągłe badania infuzji. Synapsa. 2004; 54: 46 – 63. [PubMed]
  195. Małe DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Wywołane żywieniem uwalnianie dopaminy w prążkowiu grzbietowym koreluje z ocenami przyjemności posiłku u zdrowych ochotników. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  196. Sokoloff P, Andrieux M, Besancon R, Pilon C, Martres MP, Giros B, Schwartz JC. Farmakologia ludzkiego receptora dopaminy D3 wyrażana w linii komórek ssaków: porównanie z receptorem D2. Eur.J.Pharmacol. 1992; 225: 331 – 337. [PubMed]
  197. Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC. Klonowanie molekularne i charakterystyka nowego receptora dopaminy (D3) jako celu dla neuroleptyków. Natura. 1990; 347: 146 – 151. [PubMed]
  198. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD. Badanie mikrodializy jądra półleżącego jądra półleżącego i dopaminy w powłoce podczas odpowiedzi operanta u szczura. Neuroscience. 1998; 86: 1001 – 1009. [PubMed]
  199. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D, Dagher A. Wywołane stresem uwalnianie dopaminy u ludzi zagrożonych psychozą: badanie PET [(11) C] Raclopride. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 2033 – 2041. [PubMed]
  200. Sorg BA, Kalivas PW. Wpływ stresu kokainowego i wstrząsów na pozakomórkowe poziomy dopaminy w prążkowiu brzusznym. Brain Res. 1991; 559: 29 – 36. [PubMed]
  201. Steinfels GF, Heym J, Strecker RE, Jacobs BL. Zachowawcze korelaty aktywności jednostki dopaminergicznej u swobodnie poruszających się kotów. Brain Res. 1983; 258: 217 – 228. [PubMed]
  202. Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pelleccia G, Rusjan P, Houle S, Strafella AP. Zwiększone uwalnianie dopaminy z prążkowia u pacjentów z chorobą Parkinsona z patologicznym hazardem: badanie PET [11C] raclopoprideu. Mózg. 2009 doi: 10.1093 / brain / awp054. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  203. Strafella AP, Ko JH, Grant J, Fraraccio M, Monchi O. Interakcje czynnościowe kortykostriatalne w chorobie Parkinsona: badanie PET raklatydu rTMS / [11C]. Eur.J.Neurosci. 2005; 22: 2946 – 2952. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  204. Strafella AP, Ko JH, Monchi O. Zastosowanie terapeutyczne przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w chorobie Parkinsona: wkład oczekiwania. Neuroimage. 2006; 31: 1666 – 1672. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  205. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. Powtarzająca przezczaszkowa stymulacja magnetyczna ludzkiej kory przedczołowej indukuje uwalnianie dopaminy w jądrze ogoniastym. J.Neurosci. 2001; 21: RC157. [PubMed]
  206. Strafella AP, Paus T, Fraraccio M, Dagher A. Uwalnianie dopaminy w prążkowiu indukowane przez powtarzalną przezczaszkową stymulację magnetyczną ludzkiej kory ruchowej. Mózg. 2003; 126: 2609 – 2615. [PubMed]
  207. Studholme C, Hill DL, Hawkes DJ. Automatyczna rejestracja 3-D obrazów MR i CT głowy. Med.Image Anal. 1996; 1: 163 – 175. [PubMed]
  208. Słońce W, Ginovart N, Ko F, Seeman P, Kapur S. In vivo dowody na pośredniczoną przez dopaminę internalizację receptorów D2 po amfetaminie: wyniki różnicowe z [3H] raclopoprideem w porównaniu z [3H] spiperonem. Mol.Pharmacol. 2003; 63: 456 – 462. [PubMed]
  209. Taber MT, Fibiger HC. Elektryczna stymulacja przyśrodkowej kory przedczołowej zwiększa uwalnianie dopaminy w prążkowiu. Neuropsychofarmakologia. 1993; 9: 271 – 275. [PubMed]
  210. Taber MT, Fibiger HC. Elektryczna stymulacja kory przedczołowej zwiększa uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym szczura: modulację przez metabotropowe receptory glutaminianu. J.Neurosci. 1995; 15: 3896 – 3904. [PubMed]
  211. Thompson JL, Pogue-Geile MF, Grace AA. Patologia rozwojowa, dopamina i stres: model wieku wystąpienia objawów schizofrenii. Schizophr.Bull. 2004; 30: 875 – 900. [PubMed]
  212. Tsukada H, Nishiyama S, Kakiuchi T, Ohba H, Sato K, Harada N. Czy synaptyczne stężenie dopaminy jest wyłącznym czynnikiem, który zmienia wiązanie in vivo [11C] raclopride ?: badania PET w połączeniu z mikrodializą u przytomnych małp. Brain Res. 1999; 841: 160 – 169. [PubMed]
  213. Turkheimer FE, Brett M, Visvikis D, Cunningham VJ. Analiza wielorozdzielcza obrazów tomografii emisyjnej w domenie falkowej. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1999; 19: 1189 – 1208. [PubMed]
  214. Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, Iguchi A, Ingram DK. Udział receptorów dopaminowych D (2) w złożonym uczeniu się labiryntu i uwalnianiu acetylocholiny w brzusznym hipokampie szczurów. Neuroscience. 2001; 103: 27 – 33. [PubMed]
  215. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Dekodowanie w czasie rzeczywistym zmian stężenia dopaminy w skorupie ogoniastej podczas wypalania tonicznego i fazowego. J.Neurochem. 2003; 87: 1284 – 1295. [PubMed]
  216. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Franceschi D, Maynard L, Ding YS, Gatley SJ, Gifford A, Zhu W, Swanson JM. Związek między blokadą transporterów dopaminy przez doustny metylofenidat a wzrostami pozakomórkowej dopaminy: implikacje terapeutyczne. Synapsa. 2002a; 43: 181 – 187. [PubMed]
  217. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Chen AD, Dewey SL, Pappas N. Zmniejszona reaktywność dopaminergiczna prążkowia u detoksykowanych osób zależnych od kokainy. Natura. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  218. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N. „Nonhedonic” motywacja pokarmowa u ludzi obejmuje dopaminę w prążkowiu grzbietowym i metylofenidat wzmacnia to efekt. Synapsa. 2002b; 44: 175 – 180. [PubMed]
  219. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R. Obrazowanie endogennego współzawodnictwa dopaminy z [11C] raclopride w ludzkim mózgu. Synapsa. 1994; 16: 255 – 262. [PubMed]
  220. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F, Maynard L, Logan J, Gatley SJ, Pappas N, Wong C, Vaska P, Zhu W, Swanson JM. Dowody na to, że metylofenidat zwiększa istotność zadania matematycznego poprzez zwiększenie dopaminy w ludzkim mózgu. Am.J.Psychiatry. 2004; 161: 1173 – 1180. [PubMed]
  221. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, Telang F, Solanto MV, Fowler JS, Logan J, Ma Y, Schulz K, Pradhan K, Wong C, Swanson JM. Zmniejszona aktywność dopaminy w jądrze ogoniastym i wstępne dowody zajęcia limbicznego u dorosłych z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. Arch.Gen.Psychiatry. 2007; 64: 932 – 940. [PubMed]
  222. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, Jayne M, Ma Y, Wong C. Sygnały kokainowe i dopamina w prążkowiu grzbietowym: mechanizm pragnienia uzależnienia od kokainy. J.Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588. [PubMed]
  223. Vollenweider FX, Vontobel P, Hell D, Leenders KL. Modulacja 5-HT uwalniania dopaminy w zwojach podstawy mózgu w psychozie wywołanej psilocybiną u człowieka - badanie PET z [11C] raclopridem. Neuropsychopharmacology. 1999; 20: 424–433. [PubMed]
  224. Walker EF, Diforio D. Schizofrenia: model stresu neuronalnego. Psychol.Rev. 1997; 104: 667 – 685. [PubMed]
  225. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Franceschi D, Logan J, Pappas NR, Wong CT, badania Netusil N. PET na temat wpływu ćwiczeń aerobowych na uwalnianie dopaminy z prążkowia u ludzi. J.Nucl.Med. 2000; 41: 1352 – 1356. [PubMed]
  226. Watabe H, Endres CJ, Breier A, Schmall B, Eckelman WC, Carson RE. Pomiar uwalniania dopaminy z ciągłym wlewem racloprideu [11C]: optymalizacja i względy sygnału do szumu. J.Nucl.Med. 2000; 41: 522 – 530. [PubMed]
  227. Wightman RM. Technologie wykrywania. Badanie chemii komórkowej w układach biologicznych za pomocą mikroelektrod. Nauka. 2006; 311: 1570 – 1574. [PubMed]
  228. Willeit M, Ginovart N, Graff A, Rusjan P, Vitcu I, Houle S, Seeman P, Wilson AA, Kapur S. Pierwsze ludzkie dowody indukowanego przez d-amfetaminę przemieszczenia agonisty D2 / 3 radioligandu: A [11C] - ( +) - badanie pozytronowej tomografii emisyjnej PHNO. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 279 – 289. [PubMed]
  229. Willeit M, Ginovart N, Kapur S, Houle S, Hussey D, Seeman P, Wilson AA. Stany wysokiego powinowactwa receptorów dopaminy D2 / 3 ludzkiego mózgu obrazowane przez agonistę [11C] - (+) - PHNO. Biol.Psychiatria. 2006; 59: 389 – 394. [PubMed]
  230. Wilson AA, McCormick P, Kapur S, Willeit M, Garcia A, Hussey D, Houle S, Seeman P, Ginovart N. Radiosynteza i ocena [11C] - (+) - 4-propyl-3,4,4a, 5,6,10b-hexahydro-2a, 1,2b-hexahydro-1,4H -nafto [9-b] [2] oksazyn-2005-ol jako potencjalny radioznacznik do obrazowania in vivo stanu dopaminy D48 o wysokim powinowactwie z pozytronową tomografią emisyjną. J.Med.Chem. 4153; 4160: XNUMX – XNUMX. [PubMed]
  231. Woods RP, Cherry SR, Mazziotta JC. Szybki zautomatyzowany algorytm wyrównywania i przekształcania obrazów PET. J.Comput.Assist.Tomogr. 1992; 16: 620 – 633. [PubMed]
  232. Woods RP, Mazziotta JC, Cherry SR. Rejestracja MRI-PET za pomocą zautomatyzowanego algorytmu. J.Comput.Assist.Tomogr. 1993; 17: 536 – 546. [PubMed]
  233. Yoder KK, Kareken DA, Morris ED. Co oni sobie myśleli? Stany poznawcze mogą wpływać na potencjał wiązania racloprydu [11C] w prążkowiu. Neurosci.Lett. 2008; 430: 38 – 42. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  234. Yoder KK, Morris ED, Constantinescu CC, Cheng TE, Normandin MD, O'Connor SJ, Kareken DA. Kiedy to, co widzisz, nie jest tym, co otrzymujesz: sygnały alkoholowe, podawanie alkoholu, błąd przewidywania i dopamina ludzkiej prążkowia. Alcohol Clin.Exp.Res. 2009; 33: 139 – 149. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  235. Yoder KK, Wang C, Morris ED. Zmiana potencjału wiązania jako wskaźnik ilościowy uwalniania neuroprzekaźnika jest wysoce wrażliwa na względne synchronizowanie i kinetykę znacznika i endogennego liganda. J.Nucl.Med. 2004; 45: 903 – 911. [PubMed]
  236. Yung KK, Bolam JP, Smith AD, Hersch SM, Ciliax BJ, Levey AI. Immunocytochemiczna lokalizacja receptorów dopaminowych D1 i D2 w zwojach podstawy mózgu szczura: mikroskopia świetlna i elektronowa. Neuroscience. 1995; 65: 709 – 730. [PubMed]
  237. Zald DH, Boileau I, El-Dearedy W, Gunn R, McGlone F, Dichter GS, Dagher A. Transmisja dopaminy w prążkowiu ludzkim podczas zadań związanych z nagrodami pieniężnymi. J.Neurosci. 2004; 24: 4105 – 4112. [PubMed]
  238. Zijlstra S, van der WH, Wiegman T, Visser GM, Korf J, Vaalburg W. Synteza i dystrybucja in vivo u szczura agonisty dopaminy: N - ([11C] metylo) norapomorfina. Nucl.Med.Biol. 1993; 20: 7 – 12. [PubMed]
  239. Zoli M, Torri C, Ferrari R, Jansson A, Zini I, Fuxe K, Agnati LF. Pojawienie się koncepcji transmisji objętościowej. Brain Res.Brain Res.Rev. 1998; 26: 136 – 147. [PubMed]