Wpływ stabilizatora monoaminowego (-) - OSU6162 na głód u osób uzależnionych od alkoholu: Badanie na ludziach (2015)

Khemiri, Lotfi i in. Neuropsychofarmakologia europejska

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Zarys artykułu

1. 1. Wstęp
2. 2. Eksperymentalne procedury
   1. 2.1. Uczestnicy
   2. 2.2. Projekt badania
   3. 2.3. Sesje testu pragnienia alkoholu
   4. 2.4. Środki kliniczne
   5. 2.5. Zadanie behawioralne impulsywności
   6. 2.6. Analiza statystyczna
3. 3. Wyniki
1. 3.1. Uczestnicy
2. 3.2. OSU6162 nie łagodził subiektywnych ocen głodu indukowanego cue
3. 3.3. OSU6162 osłabił subiektywne oceny głodu indukowanego przez priming
4. 3.4. Zdolność OSU6162 do łagodzenia głodu alkoholowego była napędzana przez osoby z wysoką impulsywnością wyjściową
5. 3.5. OSU6162 nie miał istotnego wpływu na picie, głód lub nastrój podczas leczenia
6. 3.6. Skutki uboczne
7. 4. Dyskusja
8. Finansowanie i ujawnianie
9. Dostawcy
10. Źródło finansowania
11. Dodatek A. Materiał uzupełniający
12. Referencje

Abstrakcyjny

Uzależnienie od alkoholu wiąże się z rozregulowanym układem dopaminowym modulującym nagrodę, pragnienie i poznanie. Stabilizator monoaminowy (-) - OSU6162 (OSU6162) może przeciwdziałać zarówno stanom hiper-, jak i hipo-dopaminergicznym, a ostatnio wykazaliśmy, że osłabia ono zachowania alkoholowe u długotrwale pijących szczurów. Obecne badanie fazy II ludzkiego laboratorium badawczego po raz pierwszy zbadało naszą wiedzę na temat wpływu OSU6162 na głód wywołany cue i priming u osób uzależnionych od alkoholu.

Pięćdziesięciu sześciu osób uzależnionych od alkoholu losowo przydzielono do okresu leczenia OSU14 w dniu 6162 lub placebo po określeniu wyjściowego poziomu impulsywności za pomocą zadania Stop Signal. W dniu 15 uczestnicy zostali poddani laboratoryjnemu testowi głodu alkoholowego składającemu się z sesji głodu wywołanych przez: i) aktywne - specyficzne dla alkoholu wskazówki, ii) neutralne bodźce oraz iii) zalewanie - spożycie napoju alkoholowego (0.20 g etanolu / kg masy ciała) .

Subiektywne oceny głodu alkoholu oceniano za pomocą skróconej wersji kwestionariusza pożądania alkoholu i wizualnych skal analogowych (VAS). Leczenie OSU6162 nie miało istotnego wpływu na głód alkoholowy wywołany przez cue, ale znacząco osłabiło głód wywołany przez priming. Analiza eksploracyjna wykazała, że ​​efekt ten był napędzany przez osoby z wysoką impulsywnością wyjściową. Ponadto OSU6162 znacznie osłabił subiektywne upodobanie do spożywanego alkoholu (VAS). Chociaż obecny okres leczenia 14-day, pokazał, że OSU6162 był bezpieczny i dobrze tolerowany, to badanie eksploracyjne człowieka nie miało na celu oceny skuteczności OSU6162 w zakresie wpływu na spożycie alkoholu. Dlatego potrzebne jest większe badanie kliniczne skuteczności z kontrolą placebo w celu dalszego zbadania potencjału OSU6162 jako nowego leku na uzależnienie od alkoholu.

Słowa kluczowe:

Alkohol, Nałóg, Pragnienie, Impulsywność, Stabilizator dopaminy, OSU6162

1. Wstęp

Mezolimbiczny układ dopaminy jest dobrze zbadanym układem neurobiologicznym w rozwoju i utrzymaniu uzależnienia od narkotyków i alkoholu. Ostre efekty wzmacniające uzależniających leków, w tym alkoholu, są częściowo spowodowane zwiększonym uwalnianiem dopaminy w jądrze półleżącym (Boileau i in., 2003, Di Chiara i Imperato, 1988, Imperato i Di Chiara, 1986), aktywacja dopaminy D₂ receptory (Nowak i in., 2000). U osób uzależnionych od alkoholu badania obrazowania mózgu z zastosowaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały zmniejszenie dostępności receptorów dopaminy D2, co sugeruje kompensacyjną regulację w dół wywoływaną przez przewlekłe spożywanie alkoholu, co również wiąże się z późniejszym ryzykiem nawrotu (Heinz i in., 2009, Heinz i in., 2005, Volkow i wsp., 1996). Ponadto, dysfunkcja dopaminy obserwowana w badaniach na ludziach była skorelowana z nasileniem głodu alkoholowego, jak również zwiększoną aktywacją w regionach prążkowia mózgu po wystawieniu na sygnały związane z alkoholem, odzwierciedlając nastawienie uwagi na określone sygnały i ryzyko nawrotu (Heinz i in., 2004). Ponadto niedawno wykazano, że osoby uzależnione od alkoholu mają obniżone poziomy dopaminy również w korze przedczołowej (Narendran i in., 2014), sugerując, że korowe niedobory dopaminy mogą przyczyniać się do upośledzeń poznawczych (np. zmniejszonej kontroli impulsów i uwagi) obserwowanych u osób uzależnionych od alkoholu (Goldstein i Volkow, 2011, Stavro i in., 2012). W rzeczywistości, ostatnie badania badały implikacje połączeń neuronowych związanych ze zmianą układu dopaminowego i zachowań impulsywnych, aby zrozumieć ich domniemane znaczenie w uzależnieniu od alkoholu. Wyniki wskazują na związek między spożywaniem alkoholu, zwiększoną impulsywnością, podwyższoną subiektywną odpowiedzią na alkohol (Leeman i in., 2014) i zwiększone poziomy dopaminy (Boileau i in., 2003), sugerując impulsywność (Dick i in., 2010) i subiektywna reakcja na alkohol (Crabbe i in., 2010) są czynnikami ryzyka uzależnienia od alkoholu.

System dopaminowy był wcześniej oceniany jako potencjalny cel leczenia uzależnienia od alkoholu, jednak badania z tradycyjnymi antagonistami dopaminy i agonistami zniechęcały (Swift, 2010). Stosowanie antagonistów dopaminy (tj. Neuroleptyków) jest dodatkowo ograniczone przez ciężkie działania niepożądane, w tym anhedonię i reakcje pozapiramidowe wynikające z nadmiernego hamowania dopaminergicznego. Jednak ostatnio modafinil (modulator transportera dopaminy) i arypiprazol (związek komercyjny opracowany koncepcyjnie z częściowego agonisty D2 (-) - 3PPP (Carlsson i Carlsson, 2006) wykazano, że zmniejsza spożycie alkoholu i głód osób uzależnionych od alkoholu (Joos i in., 2013, Martinotti i in., 2009, Martinotti i in., 2007, Myrick i in., 2010, Schmaal i in., 2013, Voronin i in., 2008). Wyniki te wskazują, że środki dopaminowe bez całkowitego antagonizmu lub agonizmu dają nadzieję na skuteczne leczenie uzależnienia od alkoholu.

Stabilizator monoaminowy (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson i in., 2004, Sonesson i in., 1994), jest dalszym rozwinięciem od (-) - 3PPP ze zdolnością do stymulowania, tłumienia lub braku wpływu na aktywność dopaminy w zależności od dominującego tonu dopaminergicznego. Koncepcja ta została postulowana na podstawie badania PET u małp rezus, u których wlewy OSU6162 wywołały efekt zależny od napięcia dopaminergicznego ze zmniejszeniem częstości napływu L- [11C] DOPA w prążkowiu u małp z wysokimi wartościami wyjściowymi i zwiększonym prążkowiem L- [ 11C] Wskaźnik napływu DOPA u zwierząt o niskich wartościach wyjściowych (Tedroff i in., 1998). Mechanizm działania nie jest jednak całkowicie zrozumiały i chociaż in vitro badania wskazują, że OSU6162, podobnie jak arypiprazol, działa jako częściowy agonista w receptorach D2 (Kara i in., 2010, Seeman i Guan, 2007), badania behawioralne nie zdołały wykazać żadnej wewnętrznej aktywności związku (Natesan i in., 2006, Sonesson i in., 1994). Zamiast tego zasugerowano, że OSU6162 wywołuje funkcjonalnie przeciwne efekty, działając jako antagonista zarówno presynaptycznych autoreceptorów, jak i postsynaptycznych D₂ receptory (Carlsson i in., 2004, Lahti i in., 2007, Rung i in., 2008, Sonesson i in., 1994) OSU6162 wydaje się być klinicznie bezpieczny ze skutkami ubocznymi o łagodnym nasileniu u zdrowych ochotników (Rodríguez i in., 2004) i pacjentów z np. chorobą Huntingtona i zmęczeniem psychicznym po udarze i urazie mózgu (Johansson i in., 2012, Kloberg i in., 2014, Tedroff i in., 1999). Zatem zaletą OSU6162 w porównaniu z tradycyjnymi antagonistami D2 może być brak reakcji pozapiramidowych (Carlsson i Carlsson, 2006).

Niedawno zidentyfikowaliśmy OSU612 jako potencjalny nowy lek, pokazując, że osłabia on dobrowolne spożywanie alkoholu, poszukiwanie alkoholu, wycofanie i wywołane przez cue / priming przywrócenie poszukiwania alkoholu u długotrwale pijących szczurów (Steensland i in., 2012). Ponadto potencjał OSU6162 do kierowania układu dopaminowego w regionach mózgu istotnych dla uzależnienia od alkoholu jest poparty niedawnym badaniem ludzkiego PET, wykazującym, że OSU6162 preferencyjnie wiąże się z receptorami D2 / D3 w prążkowiu (Tolboom i in., 2014) i nasze ostatnie badanie mikrodializy wykazało, że związek może przeciwdziałać stanowi hipodopaminergicznemu u długotrwale pijących szczurów (Feltmann i in., Addiction Biology, 2015). W oparciu o te wyniki, niniejsze badanie oceniało wpływ OSU6162 na głód wywołany cue i priming u osób uzależnionych od alkoholu w badaniu fazy II kontrolowanym placebo u ludzi. Opierając się na rosnącej liczbie badań wskazujących na znaczące neurobiologiczne pokrywanie się impulsywności i uzależnienia od alkoholu (Dick i in., 2010, Lejuez i wsp., 2010) oraz wiedza, że ​​impulsywność jest ważnym predyktorem wyników leczenia (Joos i in., 2013, Schmaal i in., 2013, Voronin i in., 2008) zbadaliśmy również, czy impulsywność linii bazowej przewiduje przewidywalność cue i odpowiedź na leczenie OSU6162.

2. Eksperymentalne procedury

2.1. Uczestnicy

Pięćdziesiąt sześć osób uzależnionych od alkoholu, które poszukują leczenia, zostało zatrudnionych w publicznych ogłoszeniach. Lekarz prowadzący udzielił ustnych i pisemnych informacji o procedurach, zanim zwrócił się do pisemnej zgody uczestników. Osoby, które ukończyły badanie i wizytę kontrolną, otrzymały rekompensatę za korony szwedzkie 1500 (około 180 USD). Badanie zostało zatwierdzone przez regionalną komisję ds. Oceny etycznej w Sztokholmie i Szwedzką Agencję ds. Produktów Medycznych, zarejestrowaną w Europejskiej Bazie Badań Klinicznych (EudraCT; 2011-003133-34), monitorowaną przez Karolinska Trial Alliance i przeprowadzoną zgodnie z Dobrą Praktyką Kliniczną i Deklaracja Helsińska.

Po krótkim wywiadzie telefonicznym, potencjalni uczestnicy zostali zaproszeni do kliniki badawczej ambulatorium w Centrum Sztokholmskim w Szpitalu Uniwersyteckim Karolinska (KUH) na wizytę przesiewową obejmującą badanie fizykalne, ocenę psychiatryczną, próbki krwi, alkomat, badanie moczu i elektrokardiogram (EKG , Mortara Instrument ELI150c). W skrócie, włączeni osobnicy byli pomiędzy 20 i 55 lat, spełniając kryteria DSM-IV uzależnienia od alkoholu, mieli co najmniej 45 ciężkie dni picia (HDD; definiowany jako dzień ze spożyciem co najmniej 5 lub 4 standardowych napojów (zdefiniowanych jako 12 g alkoholu na napój) odpowiednio dla mężczyzn i kobiet) w ciągu ostatnich 90 dni kalendarzowych od włączenia i nie spożywał alkoholu przez co najmniej cztery, a maksymalnie 14 dni przed włączeniem, potwierdzony linią czasu wstecznego (TLFB) wywiad ((Sobell i Sobell, 1992) i alkomat. W skrócie, kryteria wykluczenia były spełnieniem kryteriów DSM-IV dla każdego innego rodzaju zaburzenia używania substancji (z wyjątkiem nikotyny), kryteriów DSM-IV dla schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej, dużej depresji lub obecności jakiejkolwiek poprzedniej choroby serca o klinicznie istotnych nieprawidłowościach EKG. Pełne kryteria włączenia i wyłączenia podano w informacje uzupełniające (SI)).

2.2. Projekt badania

W tym podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej OSU6162 lub dopasowane tabletki placebo (Galenica AB, Malmö, Szwecja) podczas okresu leczenia 14 i zostali poinstruowani, aby przyjmować leki zgodnie z następującym harmonogramem: Dzień 1 – 5: 10 mg × 2; Dzień 6 – 10: 15 mg × 2; Dzień 11 – 14: 30 mg × 2. Długość okresu leczenia była oparta na zaleceniu Szwedzkiej Agencji Produktów Medycznych, ponieważ obecne badanie było pierwszym, w którym oceniano OSU6162 w populacji uzależnionej od alkoholu. Procedura randomizacji (patrz SI po szczegóły) zostało zrobione przez Karolinska Trial Alliance, bez udziału personelu badawczego, a lek został przekazany do kliniki badawczej przez aptekę KUH. Badanie składało się z trzech wizyt kontrolnych podczas okresu leczenia 14 i sesji laboratoryjnej testu głodu alkoholowego w dniu 15 (dzień testu). Wizyty kontrolne obejmowały EKG, pobieranie próbek krwi i moczu, wydawanie leków, test alkomatem oraz zgłaszanie picia, nastroju i zdarzeń niepożądanych. Uczestnicy zostali poinstruowani, aby powstrzymać się od picia podczas okresu leczenia, chociaż picie nie było podstawą do wykluczenia. Jednak spożycie alkoholu na dzień przed i w dniu testu (potwierdzone przez TLFB i alkomat) spowodowało wykluczenie z sesji testu głodu, aby zapobiec stronniczości w subiektywnym pragnieniu.

W dniu testu uczestnicy przybyli rano do kliniki badawczej i przyjęli ostatnią dawkę badanego leku w obecności personelu badawczego. Nikotyna i kofeina były dozwolone przed przyjazdem, ale nie w ciągu dnia testu. Po ukończeniu eksperymentalnych sesji głodu uczestnicy otrzymali lunch i odprawę i zostali w klinice badawczej, dopóki nie byli trzeźwi. Wszystkim uczestnikom zaproponowano skierowanie na leczenie w sztokholmskim centrum zaburzeń zależności.

2.3. Sesje testu pragnienia alkoholu

Sesje testów laboratoryjnych człowieka zostały zmodyfikowane z (Hammarberg i in., 2009), a procedury są szczegółowo opisane w SI. W skrócie, test obejmował trzy sesje głodu wywołane przez: i) aktywne - specyficzne dla alkoholu wskazówki, ii) neutralne bodźce i iii) zapoczątkowanie - spożycie napoju alkoholowego (0.20 g etanolu / kg masy ciała).

Kolejność sesji cue (aktywnych bodźców i neutralnych bodźców) była randomizowana i równoważona między uczestnikami w ramach każdej grupy leczenia. Podczas każdej sesji subiektywne oceny głodu alkoholu były zbierane przed, natychmiast po i na 5 i 10 minutach prezentacji po sygnale (średnia z dwóch ostatnich punktów czasowych została zdefiniowana jako pomiary „post-cue”). Żądza została oceniona przy użyciu skróconej szwedzkiej wersji Kwestionariusza Pragnienia Alkoholu (Short-DAQ) (Love i in., 1998) składający się z ośmiu elementów (Tabela S1) strzelił w siedmiopunktowej skali Likerta, gdzie 1 i 7 wskazały odpowiednio „Nie zgadzam się w ogóle” i „W pełni się zgadzam”, a także pojedynczą pozycję Wizualną skalę analogową (VAS, od 0 do 100) mierzącą „ Ile pragnienia alkoholu doświadczasz teraz? ”.

Opublikuj sesje cue, przeprowadzono sesję wstępną, podczas której każdy uczestnik najpierw wypił jeden łyk preferowanego napoju alkoholowego przed zakończeniem napoju. Subiektywne oceny pragnień zostały zebrane: przed, bezpośrednio po, jak również 5, 10, 25 i 40 minut po zakończeniu napoju alkoholowego (średnia z czterech ostatnich punktów czasowych została zdefiniowana jako pomiary „po wypiciu”) i oceniona za pomocą Krótkiego -DAQ i VAS jak opisano powyżej. Aby uchwycić subiektywne efekty natychmiast po pierwszym łyku alkoholu, zebrano pozycje VAS „pragnienia”, „lęku” i „pobudzenia”. Ponadto element „lubienia” VAS został włączony jako poprawka do protokołu po pierwszych uczestnikach 15.

2.4. Środki kliniczne

Ocenę psychiatryczną przeprowadzono podczas badań przesiewowych za pomocą ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM-IV (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2000). Nastrój i głód podczas leczenia oceniano za pomocą Skali Samooceny Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS-S) (Svanborg i Asberg, 2001) oraz Skala głodu alkoholu Penn (PACS) (Flannery i in., 1999), odpowiednio. Spożycie alkoholu oznaczono ilościowo jako zmianę między włączeniem a dniem testu w procentach HDD (samoocena TLFB) i poziomów fosfatydyloetanolu (S-PEth) w surowicy (analizowane przez laboratorium chemii klinicznej, KUH). Obecność nielegalnych narkotyków, np. Amfetaminy, kokainy, konopi indyjskich (THC) lub opiatów oceniano podczas cotygodniowych wizyt kontrolnych z użyciem pałeczek moczowych. Weryfikacja pozytywnych próbek została przeprowadzona w wyżej wymienionym laboratorium. Zgodność z OSU6162 mierzono za pomocą stężeń w osoczu (metodologia analizy w SI) podczas drugiej wizyty kontrolnej i Dnia Testu, a pigułki liczą się przy każdej wizycie. EKG rejestrowano i oceniano przez kardiologa jako środek bezpieczeństwa podczas drugiej wizyty kontrolnej i dnia testu.

2.5. Zadanie behawioralne impulsywności

Podczas wizyty włączającej (przed przyjęciem badanego leku) uczestnicy wykonali zadanie Stop Signal (SST, zob SI dla szczegółów metodologicznych), skomputeryzowany test neuropsychologiczny szeroko stosowany jako miara impulsywności (Aron i in., 2003, DeVito i in., 2009). Efektem zainteresowania był czas reakcji na sygnał zatrzymania (SSRT) - miara zdolności uczestników do zahamowania odpowiedzi prepotentnej. Każdy uczestnik został zdefiniowany jako wysoki lub niski impulsywny, na podstawie mediany podziału wyników SSRT zgodnie z wcześniejszymi badaniami na osobach uzależnionych od alkoholu (Joos i in., 2013, Schmaal i in., 2013).

2.6. Analiza statystyczna

Podstawowymi wynikami były: (i) całkowite wyniki krótko-DAQ i (ii) VAS, odpowiednio, dla głodu podczas sesji testów laboratoryjnych. Dane analizowano stosując mieszane ANOVA z leczeniem (OSU6162 lub placebo) jako czynnikiem międzyosobniczym. Czynnikami wewnątrzosobowymi były: Warunek (aktywny, neutralny) i Czas (przed, natychmiast po i po sygnalizacji) dla sesji wywołanych cue i Czas (przed, natychmiast po i po wypiciu) dla sesji indukowanej pierwotnie. Znaczący główny efekt leczenia lub warunku i interakcji był dalej analizowany przy użyciu niesparowanych lub sparowanych testów t Studenta, w stosownych przypadkach. Dane z pozycji VAS po pierwszym łyku alkoholu (sesja pierwotna) analizowano za pomocą oddzielnych niesparowanych testów t Studenta, porównując wyniki między grupami leczenia.

W ustalonych a priori analizach eksploracyjnych przeprowadzono oddzielne analizy ANOVA w celu oceny potencjalnego wpływu impulsywności linii podstawowej (tj. Wysokiej lub niskiej impulsywności w oparciu o medianę podziału SSRT (Joos i in., 2013; Schmaal i in., 2013)), na temat wyników odpowiednio dla sesji testowych wywołanych głodem wywołanym przez cue i priming. Różnice w spożyciu alkoholu (HDD i Peth), głodzie alkoholowym (PACS) i nastroju (MADRS-S) między włączeniem a dniem testu porównano pomiędzy grupami leczonymi za pomocą niesparowanych testów t-Studenta.

To badanie laboratoryjne u ludzi jest naszym pierwszym badaniem badawczym oceniającym działanie OSU6162 u pacjentów uzależnionych od alkoholu, przy użyciu dwóch różnych, ale wysoce zależnych pomiarów subiektywnego pragnienia. Zatem ryzyko błędu typu 1 uznano za mniej kłopotliwe niż błędy typu 2, a poziom alfa został ustawiony na 0.05, dwustronny, nieskorygowany. Dane oceniano pod kątem normalności za pomocą inspekcji ocznej wraz z testem normalności Shapiro Wilksa i analizowano za pomocą statystyk IBM SPSS (wersja 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). W przypadku naruszenia równości wariancji (ocenionej testem Levenesa) odnotowano wyniki testu t-Welcha. Poprawki Greenhouse-Geisser zostały zastosowane, jeśli załamanie sferyczności zostało naruszone (ocenione za pomocą testu Mauchlysa). Brakujące wartości nie zostały zastąpione. Jeśli nie podano inaczej, podaje się wartości średnie ± odchylenia standardowe.

3. Wyniki

3.1. Uczestnicy

Rekrutacja na studia rozpoczęła się we wrześniu 2012, a ostatnia wizyta uczestników miała miejsce w grudniu 2013. Obie grupy terapeutyczne były jednorodne pod względem włączenia ze względu na tło socjodemograficzne, wzorce spożycia alkoholu, głód i nastrój (Tabela 1). Z randomizowanego 56 jeden uczestnik w grupie placebo odpadł po ciężkim nawrocie w dniu 1. Tak więc uczestnicy 55 ukończyli okres leczenia 14day i dostarczyli dane dotyczące używania alkoholu, głodu, nastroju i skutków ubocznych. Siedmiu uczestników zostało wykluczonych z sesji prób głodu alkoholowego z powodu: spożywania alkoholu dzień wcześniej (n= 3), nie przestrzegając procedur badania w dniu testu (n= 1) lub prezentując próbkę moczu pozytywną na opiaty (n= 2) lub THC (n= 1). W sesji pierwotnej trzej uczestnicy nie przestrzegali procedur badania po przyjęciu pierwszego łyka alkoholu, a zatem dostarczyli jedynie dane dla punktów czasowych linii bazowej i pierwszego łyka. W grupie OSU6162 analizowane próbki krwi miały wykrywalne poziomy OSU6162 w osoczu w dniu 7 (38.9 ± 24.7 ng / ml) i dniu testu (105.0 ± 73.8 ng / ml). Nie wykryto OSU6162 w żadnym punkcie czasowym w żadnych próbkach krwi z grupy placebo.

3.2. OSU6162 nie łagodził subiektywnych ocen głodu indukowanego cue

W sesjach głodu indukowanego cue (Short-DAQ; Rys. 1), istniał znaczący główny efekt Warunku (F (1,45) = 76.5;p<0.001) i czas (F (2,90) = 21.1;p<0.001), ale bez istotnego głównego efektu leczenia (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Ponadto był znaczny czasInterakcja warunkowa (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), ale bez istotnego leczeniaWarunek (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) lub CzasStanInterakcja leczenia (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). W związku z tym, w oparciu o brak znaczących efektów leczenia, przeprowadzono analizy post hoc, aby ocenić różnice między sesjami aktywnymi i neutralnymi, niezależnie od leczenia. Istotnie wyższy poziom subiektywnego pragnienia natychmiast po prezentacji aktywnej pamięci (24.0 ± 8.6) w porównaniu z bodźcami neutralnymi (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001), a także w porównaniu z poprzednim (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) i po prezentacji aktywnej wskazówki (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). W stanie neutralnym nie stwierdzono istotnej różnicy w poziomie subiektywnego głodu alkoholu między żadnym z mierzonych punktów czasowych (przed: 17.8 ± 8.8; bezpośrednio po: 17.3 ± 8.9 i po: 17.1 ± 8.8). Dane dotyczące głodu VAS przyniosły znaczący wpływ na głód sygnałów (Rys. S1) podobny do wyników Short-DAQ (patrz SI do pełnej analizy).

Rys. 1

Stabilizator monoaminowy OSU6162 nie łagodził subiektywnych ocen głodu wywołanego przez cue u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Oznacza całkowite wyniki głodu w skróconej wersji Kwestionariusza Pragnienia Alkoholu (Short-DAQ) podczas neutralnej (A) i (B) aktywnej sesji głodu indukowanego cue. Nie było statystycznie istotnej różnicy w głodzie pomiędzy grupami leczonymi OSU6162 i placebo, odpowiednio podczas sesji neutralnych lub aktywnych cue. Dane zbierano w następujących punktach czasowych: przed, bezpośrednio po i przy 5 i 10 minutach prezentacja po sygnale (średnia z dwóch ostatnich punktów czasowych została zdefiniowana jako pomiary „post-cue”). Wartości przedstawiono jako średnią ± sem

Zobacz obraz | Zobacz obraz Hi-Res | Pobierz slajd programu PowerPoint

3.3. OSU6162 osłabił subiektywne oceny głodu indukowanego przez priming

Podczas sesji głodu wywoływanego przez priming średni czas na zakończenie napoju alkoholowego wynosił minuty 8.6 (od trzech do 18 minut między badanymi) bez znaczącej różnicy między grupami leczonymi (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Podczas analizy krótkich danych DAQ istniał znaczący główny efekt czasu (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) i leczenie (F (1,43) = 4.1;p= 0.050), ale nie znaczący czasInterakcja leczenia (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Analiza post hoc wykazała, że ​​osoby leczone OSU6162 miały znacząco niższy poziom subiektywnego głodu w porównaniu z placebo natychmiast po zakończeniu napoju alkoholowego (średnio zakończenie 9 minut). Jednakże nie stwierdzono znaczącej różnicy między różnymi grupami leczenia przed lub po zakończeniu napoju (średnia punktów czasowych 5, 10, 25 i 40 minut; Rys. 2ZA). Dla danych VAS (Rys. 2B) istniał znaczący główny efekt czasu (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) i trend w kierunku istotności dla leczenia (F (1,43) = 3.3;p= 0.075), ale nie znaczący czasInterakcja leczenia (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Rys. 2

Stabilizator monoamin OSU6162 osłabił subiektywne oceny głodu wywołanego przez priming u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Średnie wyniki w (A) skróconej wersji kwestionariusza Pragnienia Alkoholu (Short-DAQ) i (B) VAS głodu podczas sesji głodu indukowanego, jak również (C) przedmiotów VAS „pragnienia”, „ upodobanie ”,„ niepokój ”i„ pobudzenie ”po pierwszym łyku alkoholu. Grupa leczona OSU6162 oceniła istotnie niższe pragnienie (Short-DAQ) natychmiast po zakończeniu napoju alkoholowego w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (A) i wystąpiła tendencja do zmniejszonego głodu w OSU6162-w porównaniu z grupą otrzymującą placebo przy użyciu VAS w tym samym punkcie czasowym (B). Grupa OSU6162 dodatkowo oceniła znacznie niższe subiektywne upodobania i trend w kierunku niższego głodu, po pierwszym łyku alkoholu (C). Dane zbierano w następujących punktach czasowych: przed piciem, po pierwszym łyku, natychmiast po zakończeniu napoju alkoholowego, a także 5, 10, 25 i 40 minut po spożyciu napoju alkoholowego (średnia z czterech ostatnich czasów -punkty zdefiniowano jako pomiary „po wypiciu”). Wartości przedstawiono jako średnią ± sem; *p<0.05 w porównaniu z odpowiednim placebo.

Zobacz obraz | Zobacz obraz Hi-Res | Pobierz slajd programu PowerPoint

Po pierwszym łyku z napoju alkoholowego (Rys. 2C), osoby leczone OSU6162 zgłaszały znacznie niższe subiektywne upodobanie do alkoholu (t (31) = - 2.27;p= 0.031) i trend w kierunku niższego pragnienia (t (46) = - 1.88;p= 0.066) w porównaniu do placebo, podczas gdy nie było znaczącej różnicy między grupami terapeutycznymi pod względem pobudzenia (t (46) = - 1.29;p= 0.205) lub lęk (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Zdolność OSU6162 do łagodzenia głodu alkoholowego była napędzana przez osoby z wysoką impulsywnością wyjściową

U osób z wysoka impulsywność wyjściowa, analiza danych z krótkiego DAQ z sesji głodu indukowanego cue ujawniła istotny główny efekt leczenia (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), ale bez znaczącego leczeniaInterakcja warunkowa (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) lub CzasStanInterakcja leczenia (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Analiza post hoc wykazała, że ​​osoby o wysokim impulsywnym działaniu OSU6162 oceniały istotnie niższe subiektywne pragnienie natychmiast po i po (średnia z punktów czasowych minut 5 i 10) prezentacji neutralnej wskazówki w porównaniu z osobami leczonymi placebo (Rys. 3A, lewy panel). Podczas aktywnej sesji sygnalizacji nastąpił znaczny spadek subiektywnego pragnienia w OSU6162-, w porównaniu z osobami leczonymi placebo, tylko po prezentacji aktywnej wskazówki (Rys. 3A, prawy panel). U osób z Niska jednak impulsywność wyjściowa nie miała istotnego głównego efektu leczenia (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) i brak znaczącego leczeniaWarunek (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) lub CzasStanLeczenie (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) interakcje (Rys. 3B). Dane VAS dały znaczący wpływ na głód wywołany cue u osób o wysokim i niskim impulsie, podobnych do wyników Short-DAQ (patrz szczegóły w SI; Rys. S2).

Rys. 3

Stabilizator monoamin OSU6162 osłabił głód wywołany cue u osób uzależnionych od alkoholu z wysoką impulsywnością wyjściową. Oznacza całkowite wyniki głodu w skróconej wersji Kwestionariusza Pragnienia Alkoholu (Short-DAQ) u (A) wysokich i (B) nisko impulsywnych osób uzależnionych od alkoholu podczas sesji głodu indukowanego cue. (A) OSU6162 znacząco zmniejszył głód u osób o wysokim impulsywnym uzależnieniu od alkoholu w porównaniu z placebo natychmiast po i po przedstawieniu neutralnej wskazówki, a także po prezentacji prezentacji wskazówki alkoholowej. (B) Nie stwierdzono różnic w głodzie między OSU6162 a grupą placebo u osób słabo impulsywnych uzależnionych od alkoholu. Dane zbierano w następujących punktach czasowych: przed, bezpośrednio po i przy 5 i 10 minutach prezentacja po sygnale (średnia z dwóch ostatnich punktów czasowych została zdefiniowana jako pomiary „post-cue”). Wartości przedstawiono jako średnią ± sem; *p<0.05 w porównaniu z odpowiednim placebo.

Zobacz obraz | Zobacz obraz Hi-Res | Pobierz slajd programu PowerPoint

W sesji głodu indukowanego, analiza danych Short-DAQ od osób z wysoka impulsywność wyjściowa wykazała istotny główny efekt leczenia (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) i czas (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004), ale nie znaczący czasInterakcja leczenia (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Analiza post hoc wykazała, że ​​grupa OSU6162 miała znacznie niższe subiektywne pragnienie niż grupa placebo we wszystkich zmierzonych punktach czasowych (Rys. 4A, lewy panel). W przeciwieństwie do osób z Niska impulsywność linii bazowej (Rys. 4B, lewy panel), był główny efekt Czasu (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), ale nie ma znaczącego głównego efektu leczenia (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) lub CzasInterakcja leczenia (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Dane VAS dały znaczący wpływ na głód wywoływany przez priming u osób o wysokim i niskim impulsie, podobny do wyników Short-DAQ (Rys. 4A i B, środkowe panele; Widzieć SI do pełnej analizy statystycznej).

Rys. 4

Zdolność stabilizatora monoamin OSU6162 do łagodzenia głodu wywołanego przez priming u osób uzależnionych od alkoholu była napędzana przez osoby o wysokiej impulsywności linii podstawowej. Średnia ocena głodu w skróconej wersji Kwestionariusza Pragnienia Alkoholu (krótki-DAQ) i głodu VAS u (A) wysokiego i (B) niskiego impulsywnego osobnika uzależnionego od alkoholu podczas sesji głodu indukowanego. (A) OSU6162 istotnie zmniejszył głód u osób o wysokim impulsywnym uzależnieniu od alkoholu w porównaniu z placebo podczas sesji głodu indukowanego pierwotnie, w tym głodu po pierwszym łyku alkoholu (prawy panel). (B) Nie stwierdzono istotnej różnicy w głodzie alkoholowym w żadnym punkcie czasowym między grupą leczoną OSU6162 a grupą otrzymującą placebo u osób o niskim impulsie alkoholowym. Dane zbierano w następujących punktach czasowych: przed piciem, po pierwszym łyku, natychmiast po zakończeniu napoju alkoholowego, a także 5, 10, 25 i 40 minut po spożyciu napoju alkoholowego (średnia z czterech ostatnich czasów -punkty zdefiniowano jako pomiary „po wypiciu”). Wartości przedstawiono jako średnią ± sem; *p<0.05 i **p<0.01 w porównaniu z odpowiednim placebo.

Zobacz obraz | Zobacz obraz Hi-Res | Pobierz slajd programu PowerPoint

Po pierwszym łyku alkoholu, osoby leczone OSU6162 z wysoką, ale nie niską, impulsywnością wyjściową oceniono znacznie niżej w pozycji głodu VAS w porównaniu z placebo (Wysoki: t (22) = 2.9, Rys. 4A, prawy panel; Niski: t (22) = - 0.45, Rys. 4B, prawy panel). Nie było znaczącej różnicy między grupami leczonymi w żadnym innym przedmiocie VAS ocenianym po pierwszym łyku alkoholu ani u osób wysokich, ani przy niskich impulsywnych (Rys. 4A i B, prawe panele).

3.5. OSU6162 nie miał istotnego wpływu na picie, głód lub nastrój podczas leczenia

Podczas okresu leczenia 14 grupa OSU6162 znacznie ograniczyła picie z 73 do 19 procent HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) równolegle ze znaczącym zmniejszeniem poziomów PEth w surowicy z 0.83 do 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Znacząca grupa placebo ograniczyła picie z 68 do 10 procent HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) i od 0.69 do 0.54 w poziomach PEth w surowicy (t (26) = 2.5;p= 0.020). Jednakże nie było statystycznie istotnej różnicy między grupami leczenia w odniesieniu do zmiany procentowego HDD (OSU6162: -54.6 ± 0.29; Placebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), poziomy PEth w surowicy (OSU6162: −0.23 ± 0.45; Placebo: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), wynik PACS (OSU6162: −4.9; Placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) lub wynik MADRS-S (OSU6162: −3.6; Placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) podczas okresu leczenia. Wreszcie, nie zaobserwowano znaczącego wpływu leczenia na wyniki picia, głodu lub nastroju w okresie leczenia, kiedy uczestnicy byli podzieleni na osoby o wysokim i niskim impulsie (patrz SI dla danych statystycznych).

3.6. Skutki uboczne

Leczenie OSU6162 było ogólnie dobrze tolerowane bez żadnych doniesień o poważnych skutkach ubocznych i braku znaczącej różnicy w częstości zgłaszania działań niepożądanych (np. Bóle głowy, objawy żołądkowo-jelitowe, zmęczenie i zawroty głowy) w porównaniu z grupą placebo (Tabela S2). Porównanie EKG w badaniu przesiewowym w porównaniu z dniem badania wykazało, że grupa OSU6162 miała znacznie większy spadek częstości akcji serca w porównaniu z grupą placebo (OSU6162: −7.6; Placebo: −0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zmianach QTc między grupami leczonymi (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Dyskusja

Obecne badanie laboratoryjne u ludzi jest, według naszej wiedzy, pierwszą oceną wpływu stabilizatora monoamin OSU6162 na klinicznie istotne wyniki używania alkoholu, takie jak głód, u osób uzależnionych od alkoholu. Główne wnioski były takie, że OSU6162, w porównaniu z placebo, znacząco osłabił subiektywne „upodobanie” spożywanego alkoholu i głodu indukowanego pierwotnym, efekt napędzany przez osoby o wysokim poziomie impulsywności wyjściowej. Wraz z naszymi poprzednimi wynikami wykazującymi, że OSU6162 osłabia zachowania związane z alkoholem u długotrwałych szczurów pijących (Steensland i in., 2012), niniejsze wyniki wskazują, że farmakologiczna stabilizacja układu dopaminowego może okazać się przydatna w modulowaniu niektórych zachowań napędzanych nagrodą w uzależnieniu od alkoholu i że OSU6162 może mieć potencjał jako nowy lek na uzależnienie od alkoholu.

OSU6162 nie wywierał istotnego wpływu na głód alkoholowy indukowany przez cue, ale znacząco stępił głód wywołany przez priming u osób zależnych. Brak efektu leczenia głodu wywołanego przez cue można wyjaśnić wyzwaniami metodologicznymi, które subiektywna reakcja na alkohol jest słabsza niż w przypadku innych narkotyków (Lingford-Hughes i in., 2006). Istotny spadek subiektywnego głodu indukowanego przez priming, oceniany za pomocą Short-DAQ, był rzeczywiście obserwowany po leczeniu OSU6162 w porównaniu z placebo, natychmiast po zakończeniu napoju alkoholowego przez uczestników. Należy jednak zauważyć, że gdy głód był oceniany za pomocą VAS, nie było znaczącego efektu (chociaż trend). Odkrycia, że ​​OSU6162 stłumił głód wywołany przez priming, a także upodobanie do alkoholu, wskazują, że właściwości stabilizujące dopaminę tego środka są widoczne, gdy alkohol jest spożywany.

Mechanizm odpowiedzialny za zdolność OSU6162 do łagodzenia zachowań związanych z alkoholem u gryzoni (Steensland i in., 2012) i osoby uzależnione od alkoholu, jak przedstawiono w obecnym badaniu, nie są obecnie w pełni zrozumiałe. Możliwe, że OSU6162 spowodował ogólne osłabienie emocjonalne w niespecyficzny sposób. Jest to jednak mało prawdopodobne, ponieważ OSU6162 nie miał istotnego wpływu na lęk lub pobudzenie. Nasze poprzednie badanie mikrodializy wykazało, że OSU6162 osłabia indukowaną alkoholem produkcję dopaminy w jądrze półleżącym szczurów nieleczonych alkoholem (Steensland i in., 2012), wskazując, że OSU6162 może potencjalnie osłabić satysfakcjonujące właściwości alkoholu. Ta sugestia znajduje potwierdzenie w naszych obecnych odkryciach, że OSU6162 osłabił „upodobanie” spożywanego alkohol. Jednak nasze najnowsze badanie mikrodializy u długotrwałych szczurów pijących (Feltmann i in., W druku) wskazuje, że OSU6162 może mieć zdolność przeciwdziałania stanowi hipo-dopaminergicznemu w prążkowiu związanemu z uzależnieniem od alkoholu (Narendran i in., 2014, Tupala i in., 2001, Volkow i wsp., 2007, Volkow i wsp., 1996). Różne efekty leczenia OSU6162 na produkcję dopaminy w odpowiedzi na prowokację alkoholową naiwną (alkoholSteensland i in., 2012) vs długotrwale pijące szczury o ustalonym stanie hipo-dopaminergicznym (Feltmann i in., W druku), podkreśla zdolność OSU6162 do stymulowania lub osłabiania dopaminy w zależności od dominującego tonu. Zdolność OSU6162 do stabilizacji aktywności dopaminy jest dodatkowo poparta badaniem PET u małp rezus (Tedroff i in., 1998). Chociaż zdolność stabilizująca OSU6162 pozostaje do wykazania u ludzi, kuszące jest spekulowanie, że indukowana przez OSU6162 normalizacja niedoboru dopaminy mogłaby wyjaśnić obecne wyniki, pokazując, że OSU6162 stępił głód alkoholowy wywołany przez priming u osób zależnych, ponieważ niedobór dopaminy ma zasugerowano, aby napędzać pożądanie i przyczyniać się do nawrotu (Koob, 2013).

W niniejszym badaniu odkryliśmy, że zdolność OSU6162 do tępego głodu alkoholowego wywołanego przez priming została stwierdzona tylko u osób z wysokim wyjściowym poziomem impulsywności. Zasugerowano neurobiologiczne nakładanie się impulsywności i uzależnienia od alkoholu (Dick i in., 2010, Lejuez i wsp., 2010) i korowe niedobory dopaminy potencjalnie związane z długotrwałym spożywaniem alkoholu, przyczyniają się do upośledzonej kontroli impulsów u osób uzależnionych od alkoholu (Goldstein i Volkow, 2011, Stavro i in., 2012). Co więcej, odkrycie, że zarówno cecha impulsywności, jak i upośledzona inhibicja odpowiedzi, przewidują wyższe głód alkoholu wywołany cue (Papachristou i in., 2013) jest poparte obecnym badaniem pokazującym, że osoby o wysokim impulsywnym działaniu, otrzymujące placebo, miały konsekwentnie wyższą ocenę wyjściowego głodu subiektywnego (tj. przed poddaniem ekspozycjom cue lub priming) niż niski impulsywny. Tak więc biorąc pod uwagę rolę dopaminy w regulacji zachowania impulsywnego i unikalny profil farmakologiczny OSU6162 w celu regulowania aktywności dopaminy w oparciu o dominujący ton dopaminergiczny (Carlsson i in., 2004, Sonesson i in., 1994, Tedroff i in., 1998) możliwe jest, że korzystniejszy wpływ OSU6162 na głód u osób o wysokim impulsywnym uzależnieniu od alkoholu jest wyjaśniony funkcją potencjalnego stanu hipodopaminergicznego w tej konkretnej grupie na osobnikach. Hipotezę tę dodatkowo potwierdzają odkrycia, że ​​osoby z wysokim impulsywnym leczeniem OSU6162 miały znacząco niższą ocenę subiektywnego głodu w porównaniu z leczonymi placebo również na początku badania, tj. Przed rozpoczęciem sesji pierwotnej. Obecne wyniki sugerują ponadto, że osoby uzależnione od alkoholu z niskimi poziomami dopaminy prawdopodobnie doświadczą większych upośledzeń kontroli impulsów, a zatem są bardziej narażone na korzyści ze środka dopaminergicznego takiego jak OSU6162. Chociaż zdolność OSU6162 wpływa na impulsywność per se należy zbadać, wcześniejsze badania pokazują, że modafinil poprawia wykonywanie zadań neuropsychologicznych, w tym zadanie czasu reakcji na sygnał zatrzymania u ochotników (Turner i in., 2003) jak również hamowanie reakcji (Schmaal i in., 2013) i wydłużenie czasu do nawrotu (Joos i in., 2013) u osób uzależnionych od alkoholu z wysoką, ale nie niską impulsywnością wyjściową (SSRT). Łącznie wyniki te podkreślają potencjalne korzyści z ukierunkowania na układ dopaminowy w odniesieniu do zachowań impulsywnych, jak również wskazują, że impulsywność stanowi klinicznie istotny fenotyp w uzależnieniu od alkoholu i należy ją wziąć pod uwagę przy ocenie czynników dopaminergicznych w tej populacji pacjentów.

Chociaż obecne badanie laboratoryjne na ludziach z okresem leczenia 14-dayem nie zostało zaprojektowane do wykrywania wpływu OSU6162-u na spożycie alkoholu, zarówno OSU6162, jak i leczenie placebo wywołały więcej niż 50% redukcji w ciężkich dniach picia. Brak istotnych różnic między grupami OSU6162 i placebo jest najprawdopodobniej związany z faktem, że udział w badaniu per se ma korzystny wpływ na spożywanie alkoholu (Weiss i in., 2008) i że wymagany jest okres leczenia trwający co najmniej trzy do sześciu miesięcy, aby wiarygodnie ustalić skuteczność i zweryfikować brak tolerancji na lek potencjalnych leków (Europejska Agencja Leków, 2010). Rzeczywiście ostatnie odkrycia u pacjentów ze zmęczeniem psychicznym wskazują, że efekt leczenia OSU6162 jest powoli zwiększany w początkowych tygodniach leczenia i nie osiąga maksymalnego efektu aż do kilku tygodni leczenia (niepublikowane wyniki od współautora dr Carlssona). Niemniej jednak, zgodnie z wcześniejszymi badaniami w innych populacjach pacjentów (Johansson i in., 2012, Kloberg i in., 2014, Tedroff i in., 1999) Leczenie OSU6162 było ogólnie dobrze tolerowane i żaden z uczestników nie zrezygnował z badania z powodu nieznośnych skutków ubocznych. W związku z tym obecne korzystne wyniki dotyczące bezpieczeństwa i wpływu na głód alkoholowy popierają szersze kontrolowane placebo badanie kliniczne skuteczności w celu oceny wpływu OSU6162 na wyniki picia.

Podsumowując, to wczesne badanie fazy II ludzkiego laboratorium na osobach uzależnionych od alkoholu pokazuje, że monoaminowy stabilizator OSU6162 był bezpieczny i dobrze tolerowany i łagodzi głód alkoholowy wywołany przez priming, jak również upodobanie w kontrolowanym środowisku laboratoryjnym. Efekty OSU6162 były napędzane przez osoby o wysokim poziomie wyjściowym impulsywności, podkreślając znaczenie fenotypowania wyjściowej impulsywności podczas oceny czynników dopaminergicznych u osób uzależnionych od alkoholu. Aby dalej badać potencjał OSU6162 jako nowego leku na uzależnienie od alkoholu, potrzebne jest większe badanie kliniczne skuteczności z kontrolą placebo.

Finansowanie i ujawnianie

Dr Carlsson jest właścicielem A. Carlsson Research AB i współtwórcą patentu na używanie (-) - OSU6162. Dr Carlsson nie deklaruje innych biomedycznych interesów finansowych ani konfliktów interesów. Autorzy Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck i Jayaram-Lindström nie deklarują żadnych finansowych interesów biomedycznych ani konfliktów interesów.

Dostawcy

Lotfi Khemiri¹, Pia Steensland¹, Joar Guterstam¹, Olof Beck², Arvid Carlsson³, Johan Franck¹*, Nitya Jayaram-Lindström¹

¹Zakład Neuronauki Klinicznej, Oddział Psychiatrii, Karolinska Institutet, Sztokholm, Szwecja

² Wydział Medycyny, Oddział Farmakologii Klinicznej, Szpital Uniwersytecki Karolinska, Sztokholm, Szwecja

³ Sahlgrenska Academy, Uniwersytet w Göteborgu, Göteborg, Szwecja

* autor odpowiadający:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D.

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Autor korespondent:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Katedra Neurologii Klinicznej

Wydział Psychiatrii

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Sztokholm

Szwecja

E-mail: [email chroniony]

Fax: + 46-8-12349602

Źródło finansowania

Badanie było wspierane finansowo przez fundusze badawcze Instytutu Karolinska, Radę ds. Badań Szwedzkiego Monopolu Sprzedaży Alkoholów (FO2012-0053), Fundację Torsten Söderberg (M203 / 12) oraz Szwedzką Fundację Mózgu (FO2011-0106, FO2012-0083 i FO2013 -0042).

Podziękowanie

Badanie było wspierane finansowo przez fundusze badawcze Instytutu Karolinska, Radę ds. Badań Szwedzkiego Monopolu Sprzedaży Alkoholów (FO2012-0053), Fundację Torsten Söderberg (M203 / 12) oraz Szwedzką Fundację Mózgu (FO2011-0106, FO2012-0083 i FO2013 -0042) wszystko do PS. Dziękujemy dr Andersowi Hammarbergowi za jego znaczący wkład w projektowanie laboratoriów ludzkich, pielęgniarki badawcze Margareta Gard-Hedander i Else-Britt Hillner, psycholog Angela Stünkel i studentkę Marię Östman za doskonałą pomoc w zbieraniu danych i postępowaniu z lekami.

Dodatek A. Materiał uzupełniający

Materiał uzupełniający

Referencje

1. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne, 2000. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych (wyd. 4th, tekst rev.). Waszyngton.
2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ i Robbins, TW Methylphenidate poprawia hamowanie odpowiedzi u dorosłych z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. Biol. Psychiatria. 2003; 54: 1465 – 1468
   • Zobacz w artykule
   • | Abstrakcyjny
   • | Pełny tekst
   • | Pełny tekst PDF
   • | PubMed
   • | Scopus (192)
3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE i Dagher, A. Alkohol sprzyja uwalnianiu dopaminy w ludzkim jądrze półleżącym . Synapsa. 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
4. Zobacz w artykule
5. | CrossRef
6. | PubMed
7. | Scopus (233)
8. Zobacz w artykule
9. | PubMed
10. Zobacz w artykule
11. | CrossRef
12. | PubMed
13. | Scopus (109)
14. Zobacz w artykule
15. | CrossRef
16. | PubMed
17. | Scopus (29)
18. Zobacz w artykule
19. | CrossRef
20. | PubMed
21. | Scopus (41)
22. Zobacz w artykule
23. | CrossRef
24. | PubMed
25. Zobacz w artykule
26. | CrossRef
27. | PubMed
28. | Scopus (156)
29. Carlsson, A. i Carlsson, ML Hipoteza niedoboru dopaminergicznego dotycząca schizofrenii: droga do odkrycia. Dialogi Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
30. Carlsson, ML, Carlsson, A. i Nilsson, M. Schizophrenia: od dopaminy do glutaminianu iz powrotem. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267 – 277
31. Zobacz w artykule
32. | CrossRef
33. | PubMed
34. Zobacz w artykule
35. | CrossRef
36. | PubMed
37. | Scopus (321)
38. Zobacz w artykule
39. | CrossRef
40. | PubMed
41. | Scopus (24)
42. Zobacz w artykule
43. | CrossRef
44. | PubMed
45. | Scopus (104)
46. Zobacz w artykule
47. | CrossRef
48. | PubMed
49. | Scopus (119)
50. Zobacz w artykule
51. | CrossRef
52. | PubMed
53. | Scopus (278)
54. Zobacz w artykule
55. | PubMed
56. Zobacz w artykule
57. | CrossRef
58. | PubMed
59. | Scopus (9)
60. Zobacz w artykule
61. | Abstrakcyjny
62. | Pełny tekst
63. | Pełny tekst PDF
64. | PubMed
65. | Scopus (12)
66. Zobacz w artykule
67. | CrossRef
68. | PubMed
69. | Scopus (14)
70. Zobacz w artykule
71. | CrossRef
72. | PubMed
73. | Scopus (1)
74. Zobacz w artykule
75. | CrossRef
76. | PubMed
77. | Scopus (72)
78. Zobacz w artykule
79. | CrossRef
80. | PubMed
81. | Scopus (16)
82. Zobacz w artykule
83. | CrossRef
84. | PubMed
85. | Scopus (1)
86. Zobacz w artykule
87. | CrossRef
88. | PubMed
89. | Scopus (86)
90. Zobacz w artykule
91. | CrossRef
92. | PubMed
93. | Scopus (17)
94. Zobacz w artykule
95. | CrossRef
96. | PubMed
97. Zobacz w artykule
98. | CrossRef
99. | PubMed
100. | Scopus (47)
101. Zobacz w artykule
102. | CrossRef
103. | PubMed
104. | Scopus (30)
105. Zobacz w artykule
106. | CrossRef
107. | PubMed
108. | Scopus (28)
109. Zobacz w artykule
110. | CrossRef
111. | PubMed
112. | Scopus (3)
113. Zobacz w artykule
114. | CrossRef
115. | PubMed
116. | Scopus (43)
117. Zobacz w artykule
118. | CrossRef
119. | PubMed
120. Zobacz w artykule
121. | CrossRef
122. | PubMed
123. | Scopus (11)
124. Zobacz w artykule
125. | CrossRef
126. | PubMed
127. | Scopus (7)
128. Zobacz w artykule
129. | CrossRef
130. | PubMed
131. | Scopus (24)
132. Zobacz w artykule
133. | Abstrakcyjny
134. | Pełny tekst
135. | Pełny tekst PDF
136. | PubMed
137. | Scopus (21)
138. Zobacz w artykule
139. | CrossRef
140. | PubMed
141. | Scopus (17)
142. Zobacz w artykule
143. | CrossRef
144. Zobacz w artykule
145. | CrossRef
146. | PubMed
147. Zobacz w artykule
148. | CrossRef
149. | PubMed
150. | Scopus (56)
151. Zobacz w artykule
152. | Abstrakcyjny
153. | Pełny tekst
154. | Pełny tekst PDF
155. | PubMed
156. | Scopus (18)
157. Zobacz w artykule
158. | Abstrakcyjny
159. | Pełny tekst
160. | Pełny tekst PDF
161. | PubMed
162. | Scopus (133)
163. Zobacz w artykule
164. | CrossRef
165. | PubMed
166. | Scopus (17)
167. Zobacz w artykule
168. | CrossRef
169. | PubMed
170. Zobacz w artykule
171. | CrossRef
172. | PubMed
173. | Scopus (34)
174. Zobacz w artykule
175. | CrossRef
176. | PubMed
177. | Scopus (2)
178. Zobacz w artykule
179. | CrossRef
180. | PubMed
181. | Scopus (59)
182. Zobacz w artykule
183. | CrossRef
184. | PubMed
185. Zobacz w artykule
186. | CrossRef
187. | PubMed
188. Zobacz w artykule
189. | CrossRef
190. | PubMed
191. | Scopus (174)
192. Zobacz w artykule
193. | CrossRef
194. | PubMed
195. | Scopus (27)
196. Zobacz w artykule
197. | CrossRef
198. | PubMed
199. Crabbe, JC, Bell, RL i Ehlers, CL Ludzka i laboratoryjna gryzoń niska odpowiedź na alkohol: czy możliwa jest lepsza konsystencja ?. Addict Biol. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF i Sahakian, BJ Methylphenidate poprawiają hamowanie odpowiedzi, ale nie powodują refleksji nad impulsywnością u dzieci z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD). Psychofarmakologia (Berl.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
201. Di Chiara, G. i Imperato, A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278
202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS i Sher, K. Zrozumienie konstrukcji impulsywności i jej związku z zaburzeniami używania alkoholu. Addict Biol. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
203. Europejska Agencja Leków, 2010. Wytyczne dotyczące opracowywania produktów leczniczych do leczenia uzależnienia od alkoholu.
204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Monoaminowy stabilizator (-) - OSU6162 przeciwdziała zmniejszonej produkcji dopaminy w jądrze półleżącym długotrwałego picia Wistar szczury. Biologia uzależnień, w prasie.
205. Flannery, BA, Volpicelli, JR i Pettinati, HM Właściwości psychometryczne skali pragnienia alkoholu Penn. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289 – 1295
206. Goldstein, RZ i Volkow, ND Dysfunkcja kory przedczołowej w uzależnieniu: wyniki neuroobrazowania i implikacje kliniczne. Nature Reviews Neuroscience. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J. i Reid, MS Wpływ akamprozatu na reaktywność na alkohol i prowokację alkoholową u pacjentów zależnych: randomizowane badanie kontrolowane. Psychofarmakologia (Berl.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA i Wrase, J. Identyfikacja układu nerwowego głodu alkoholu i podatności na nawrót. Addict Biol. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. i Bartenstein, P. Korelacja głodu alkoholowego ze zdolnością syntezy dopaminy w prążkowiu i dostępnością receptora D2 / 3: połączone badanie PET [18F] DOPA i [18F] DMFP u detoksyfikowanych pacjentów alkoholowych. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. i Bartenstein, P. Korelacja między receptorami dopaminy D (2) w prążkowiu brzusznym a centralnym przetwarzaniem sygnałów alkoholowych i głodu alkoholu. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
211. Imperato, A. i Di Chiara, G. Preferencyjna stymulacja uwalniania dopaminy w jądrze półleżącym swobodnie poruszających się szczurów za pomocą etanolu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219 – 228
212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E., i Rönnbäck, L. Badanie kontrolowane przez placebo stabilizatora monoaminergicznego (-) - OSU6162 w zmęczeniu psychicznym po udarze lub urazowym uszkodzeniu mózgu. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC i Dom, G. Wpływ modafinilu na impulsywność i nawrót u pacjentów uzależnionych od alkoholu: randomizowany, badanie kontrolowane placebo. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM i Strange, PG Analiza działania nowych związków skierowanych na receptor dopaminowy (S) -OSU6162 i ACR16 na receptorze dopaminy D2. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. i Haghighi, S. Tolerancja i skuteczność stabilizatora monoaminergicznego (-) - OSU6162 (PNU-96391A) w chorobie Huntingtona: podwójnie ślepe badanie krzyżowe. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
216. Koob, GF Ramy teoretyczne i mechanistyczne aspekty uzależnienia od alkoholu: uzależnienie od alkoholu jako zaburzenie deficytu nagrody. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
217. Lahti, RA, Tamminga, CA i Carlsson, A. Stymulujące i hamujące działanie „stabilizatora” dopaminy (-) - OSU6162 na funkcję receptora dopaminy D2 in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS i Petrakis, IL Relacje między impulsywnością a subiektywną odpowiedzią w paradygmacie IV etanolu. Psychofarmakologia (Berl.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC i de Wit, H. Behawioralne i biologiczne wskaźniki impulsywności w rozwoju używania alkoholu, problemów i zaburzeń. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM i Nutt, DJ Obrazowanie ekspozycji na alkohol w uzależnieniu od alkoholu za pomocą PET Paradygmat 15O-H2O: wyniki badania pilotażowego. Addict Biol. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
221. Love, A., James, D. i Willner, P. Porównanie dwóch kwestionariuszy głodu alkoholowego. Uzależnienie. 1998; 93: 1091 – 1102
222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. i Janiri, L. Arypiprazol w leczeniu pacjentów z uzależnieniem od alkoholu: podwójnie ślepa próba porównawcza z naltreksonem. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
223. Martinotti, G., Di Nicola, M. i Janiri, L. Skuteczność i bezpieczeństwo arypiprazolu w uzależnieniu od alkoholu. Am J Drug Alcohol Abuse. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. i Anton, RF Wpływ arypiprazolu na aktywację mózgu i parametry picia u alkoholików. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB i Frankle, WG Zmniejszona przedczołowa korowa transmisja dopaminy w alkoholizmie. Am J Psychiatry. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM i Kapur, S. Stabilizatory dopaminy (S) - (-) - (3-metanosulfonylofenylo) -1 -propylopiperydyna [(-) - OSU6162] i 4- (3-metanosulfonylofenylo) -1-propylopiperydyna (ACR16) wykazują wysokie zajęcie receptora D2 in vivo, skuteczność podobną do działania przeciwpsychotycznego i niski potencjał motorycznych skutków ubocznych w szczur. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK i Murphy, JM Zaangażowanie autoreceptorów dopaminy D2 w brzusznym obszarze nakrywkowym na spożycie alkoholu i sacharyny u szczurów preferujących alkohol. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476 – 483
228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S. i Jansen, A. Wyższe poziomy impulsywności cechy i mniej skuteczne hamowanie odpowiedzi są związane z bardziej intensywnym pożądaniem wywołanym cue na alkohol u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Psychofarmakologia (Berl.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA i Bombardt, PA Pojedyncze bezpieczeństwo doustne, tolerancja i farmakokinetyka PNU-96391 u zdrowych ochotników. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. i Carlsson, ML Wpływ (-) - OSU6162 i ACR16 na aktywność motoryczną u szczurów, wskazując unikalny mechanizm stabilizacji dopaminergicznej. J Neural Transm. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. i Goudriaan, AE Wpływ modafinilu na neuronowe korelacje hamowania odpowiedzi u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Biol. Psychiatria. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
232. Seeman, P. i Guan, H.-C. Częściowe działanie agonistyczne dopaminy (-) OSU6162 jest zgodne z nadaktywnością dopaminy w psychozie. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
233. Sobell, L. and Sobell, M. Timeline Follow-back: Technika oceny zgłaszanego przez siebie spożycia etanolu. w: R. Litten, J. Allen (red.) Pomiar spożycia alkoholu: metody psychospołeczne i biologiczne. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW i Wikström, H. Podstawione (S) -fenylopiperydyny i sztywne kongenery jako preferencyjna dopamina antagoniści autoreceptorów: synteza i związki struktura-aktywność. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735 – 2753
235. Stavro, K., Pelletier, J. i Potvin, S. Powszechne i trwałe deficyty poznawcze w alkoholizmie: metaanaliza. Biologia uzależnień. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B. i Carlsson, A. Stabilizator monoaminowy (-) - OSU6162 osłabia dobrowolne spożycie etanolu i etanolu indukowało wytwarzanie dopaminy w jądrze półleżącym. Biol. Psychiatria. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
237. Svanborg, P. i Asberg, M. Porównanie między inwentarzem depresji Becka (BDI) a wersją samooceny Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS). J Affect Disord. 2001; 64: 203 – 216
238. Swift, R. Leki działające na układ dopaminergiczny w leczeniu pacjentów alkoholowych. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. i Carlsson, A. Długotrwała poprawa po (-) - OSU6162 u pacjenta z chorobą Huntingtona. Neurologia. 1999; 53: 1605 – 1606
240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ i Långström, B. Efekty podstawionego (S ) -3-fenylopiperydyna (-) - OSU6162 na pomiarach PET u naczelnych podludzi: dowody na zależną od tonu normalizację aktywności dopaminergicznej prążkowia. Synapsa. 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA i Carlsson, A. Stabilizator dopaminy (-) - OSU6162 zajmuje subpopulację prążkowanych receptorów dopaminowych D2 / D3: badanie PET [(11) C] Raclopride u zdrowych ludzi. Neuropsychofarmakologia. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., i Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) - gęstości receptora i transportera w jądrze półleżącym i ciele migdałowatym alkoholików typu 1 i 2. Mol. Psychiatria. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. i Sahakian, BJ Działanie modafinilu wzmacniające funkcje poznawcze u zdrowych ochotników. Psychofarmakologia. 2003; 165: 260 – 269
244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. i Piscani, K. Zmniejszenie receptorów dopaminy, ale nie w transporterach dopaminy w alkoholikach. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594 – 1598
245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. i Wong, C. Głęboki spadek dopaminy uwalnianie w prążkowiu u detoksyfikowanych alkoholików: możliwe zaangażowanie oczodołowo-czołowe. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. i Anton, R. Aripiprazole wpływ na spożycie alkoholu i subiektywne raporty w klinicznym paradygmacie laboratoryjnym - możliwy wpływ samokontroli. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1954–1961 DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. oraz COMBINE Study Research Group. Czy pacjenci z uzależnieniem od alkoholu reagują na placebo? Wyniki badania COMBINE. J Stud Alcohol Drugs. 2008; 69: 878 – 884