Uwagi: Należy zauważyć, że redukcja receptorów D2 (dopaminy) jest związana z ADHD. Wielu mężczyzn, którzy rezygnują z porno, widzi poprawę koncentracji i skupienia. Wiadomo, że uzależnienia powodują spadek receptorów dopaminy D2 w obwodzie nagrody i hipofrontalności.
Richard J. Johnson, MD,1 Mark S. Gold, MD,2 David R. Johnson, PhD,3 Takuji Ishimoto, MD,1 Miguel A. Lanaspa, PhD,1 Nancy R. Zahniser, PhD,4 i Nicole M. Avena, PhD2,5
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Postgrad Med
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
Abstrakcyjny
Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) dotyka prawie 10% dzieci w Stanach Zjednoczonych, a rozpowszechnienie tego zaburzenia stale rośnie w ciągu ostatnich dziesięcioleci. Przyczyna ADHD jest nieznana, chociaż ostatnie badania sugerują, że może to być związane z zaburzeniem sygnalizacji dopaminy, przez co dopamina D2 receptory są zmniejszone w regionach mózgu związanych z nagrodami. Ten sam wzorzec zmniejszonej sygnalizacji za pośrednictwem dopaminy obserwuje się w różnych zespołach niedoboru nagrody związanych z uzależnieniem od żywności lub narkotyków, jak również w otyłości. Podczas gdy mechanizmy genetyczne prawdopodobnie przyczyniają się do przypadków ADHD, znaczna częstość zaburzenia sugeruje, że w etiologię zaangażowane są inne czynniki. W tym artykule ponownie przyjrzymy się hipotezie, że nadmierne spożycie cukru może odgrywać zasadniczą rolę w ADHD. Dokonujemy przeglądu danych przedklinicznych i klinicznych sugerujących nakładanie się ADHD, uzależnienia od cukru i narkotyków oraz otyłości. Ponadto przedstawiamy hipotezę, że przewlekłe skutki nadmiernego spożycia cukru mogą prowadzić do zmian w mezolimbicznej sygnalizacji dopaminy, co może przyczynić się do objawów związanych z ADHD. Zalecamy dalsze badania, aby zbadać możliwy związek między przewlekłym spożyciem cukru a ADHD.
Wprowadzenie
Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom doniosło ostatnio, że prawie 1 u dzieci 10 w Stanach Zjednoczonych w wieku 4 i 17 ma zdiagnozowane przez rodziców zaburzenie uwagi / nadpobudliwości (ADHD), reprezentujące 5.4 milionów dzieci, z których połowa aktywnie przyjmuje leki .1 Zaburzenie uwagi i nadpobudliwości jest diagnozowane według określonych kryteriów (takich jak Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne) Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych, wydanie czwarte, weryfikacja tekstu [DSM-IV-TR]),2 w tym nadpobudliwość i nieuwaga, niezdolność do skupienia się, łatwość rozpraszania się i popełnianie nieostrożnych błędów. Inne cechy to impulsywność, labilność emocjonalna, wiercenie się i nadmierne mówienie.3,4 Zaburzenie uwagi i nadpobudliwości jest powszechnie związane z zaburzeniami uczenia się i zaburzoną wydajnością szkoły; może także wpływać na socjalizację i mieć objawy psychiatryczne (np. zaburzenia nastroju, zaburzenia zachowania i objawy dwubiegunowe).5 Ponadto objawy ADHD zwykle utrzymują się w wieku dorosłym,3 oddziaływanie na 3% na 5% populacji dorosłych.6 Dorośli z ADHD, w porównaniu z dorosłymi bez ADHD, mają zwiększone ryzyko nadużywania substancji (odpowiednio 16% vs 4%) i zachowania antyspołeczne (odpowiednio 18% vs 2%).7 Leczenie obejmuje programy modyfikacji zachowania i farmakoterapię lekami pobudzającymi (np. Amfetaminą lub metylofenidatem), które zwiększają pozakomórkowe poziomy zarówno dopaminy, jak i noradrenaliny, lub selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego norepinefryny, atomoksetyny.8 Podczas gdy te metody leczenia często poprawiają objawy, całkowite ustąpienie objawów jest rzadkie i rzadko dochodzi do wyleczenia.3,5,9
Identyfikacja etiologii ADHD ma zasadnicze znaczenie dla opracowania lepszych sposobów zapobiegania i leczenia choroby. Szereg badań sugeruje, że ADHD może mieć podłoże genetyczne i istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że może to dotyczyć polimorfizmów w genach zaangażowanych w neurotransmisję dopaminy.10 Rzeczywiście, istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że ADHD może obejmować zmiany w mezolimbicznej sygnalizacji dopaminy (Rysunek 1). Na przykład polimorfizm DRD2-TAQ-IA, co skutkuje niskim prążkowiem D2 receptory powodują również zwiększone ryzyko uzależnienia od alkoholu i opioidów,11 otyłość,12,13 i ADHD.14-16 Niemniej jednak, chociaż znaczenie genetyki w ADHD nie jest kwestionowane, kilka dotychczas zidentyfikowanych powiązań genetycznych może stanowić tylko niewielki odsetek przypadków ADHD.10 Dlatego ważne jest dla nas rozważenie innych możliwych czynników, które mogą spowodować lub predysponują osoby do rozwoju ADHD.
Jedna z teorii wśród ludzi świeckich polega na tym, że spożycie cukru może odgrywać rolę w ADHD, a rodzice często uważają, że ostre spożycie cukru może powodować napady nadpobudliwości u dzieci, a następnie uspokojenie i brak aktywności.17 Niemniej jednak badania przeprowadzone w 1980 okazały się wykluczać cukier jako prawdopodobną przyczynę ADHD. Jednakże, podczas gdy wcześniejsze badania dotyczące spożycia sacharozy i ADHD były wybitne w projektowaniu, ocenili ostry wpływ cukru na objawy ADHD, a także w większości porównali wpływ sacharozy z efektami nieodżywczych słodkich smaków. W przeciwieństwie do tego, ponieważ ADHD jest chorobą przewlekłą, przedstawiamy hipotezę, że przewlekłe skutki nadmiernego spożycia cukru mogą być mechanizmem związanym z ADHD. Dalej stawiamy hipotezę, że słodki smak (dostarczany przez cukier lub sztuczne słodziki) jest wystarczający, aby wpływać na mezolimbiczny układ dopaminy w sposób, który może prowadzić do zachowań typowych dla ADHD.
Wczesne badania nad cukrem i ADHD
Niektóre wczesne badania potwierdziły koncepcję, że zwiększone spożycie dodanych cukrów może odgrywać rolę w ADHD. Na przykład badanie przeprowadzone przez Prinza i in18 donoszą, że nadpobudliwe dzieci, które przyjmowały więcej sacharozy, wykazywały większą nadaktywność. Jednak eleganckie badania prowadzone przez Wolraicha i innych dostarczyły przekonujących dowodów na to, że spożycie cukru (sacharozy) nie jest związane z objawami ADHD.17,19-22 Na przykład podawanie cukru w tygodniach 3 nie różniło się od podawania aspartamu lub sacharyny w wywoływaniu objawów ADHD u dzieci uważanych za wrażliwe na sacharozę.20 W innym badaniu dzieci z „wrażliwością na cukier” zostały ocenione przez rodziców, którzy zostali poinformowani, że ich dzieciom podawano aspartam lub sacharozę. Rodzice ocenili dzieci, które otrzymały sacharozę, jako mające gorsze zachowanie; jednak w rzeczywistości obie grupy otrzymały aspartam.22 W innym badaniu podawanie sacharozy powodowało podobne zachowanie, jak podawanie aspartamu u nadaktywnych chłopców.19 Niemożność udokumentowania wpływu dodanych cukrów na nadpobudliwość, nawet u dzieci uważanych za wrażliwe na stymulujące działanie cukru (głównie w porównaniu z innymi słodkimi smakami, takimi jak aspartam), w znacznym stopniu zdyskredytowała hipotezę cukrową ADHD. Rzeczywiście, metaanaliza badań klinicznych przeprowadzonych 15 lata temu wykazała, że cukier nie jest przyczyną ADHD.21
Hipoteza: przewlekłe spożycie cukru może powodować objawy ADHD
Nasza podstawowa hipoteza jest przedstawiona w Rysunek 2. W istocie sugerujemy, że u niektórych osób proces inicjujący, który prowadzi do rozwoju ADHD, to nadmierne spożycie cukru (lub słodzika), co prowadzi do zwiększonego uwalniania dopaminy. W ciągu tygodni do miesięcy prowadzi to do zmniejszenia D2 receptory i D2 sygnalizacja za pośrednictwem receptora. W odpowiedzi wzrasta spożycie cukru. Jednak z czasem reakcja dopaminy na cukier powoli się zmniejsza, a okresy interwencji są związane ze zmniejszeniem poziomów dopaminy w prążkowiu. W konsekwencji zmniejsza się wrażliwość płata czołowego na nagrody naturalne, co powoduje rozwój zachowań, takich jak przejadanie się i ADHD.
Przewlekłe spożycie cukru i ADHD pokazują zmiany w dopaminie i D2 Sygnalizacja receptora, podobna do narkomanii
Nawracająca stymulacja dopaminy w prążkowiu brzusznym (jądrze półleżącym) i prążkowiu grzbietowym (ogoniastym / skorupie) za pomocą leków takich jak kokaina lub heroina może prowadzić do zachowań podobnych do uzależnień.23,24 Chociaż sygnalizacja przez oba D1 i D2 podtypy receptorów biorą udział w uzależnieniu, większość badań na ludziach opiera się na analizie D2 receptory, ponieważ korelują one z cechami uzależnienia i można je określić ilościowo za pomocą skaningowej tomografii emisyjnej pozytronowej (PET) z raclopoprideem C11 ([11C] raclopridde), który wiąże się selektywnie z D2 receptory.25 Takie badania wykazały, że D2 Receptory są zmniejszone w regionach mózgu związanych z nagrodami u osób uzależnionych od kokainy i heroiny.25,26 Zmniejszona liczba jąder półleżących D2 Receptory przed ekspozycją na lek również przewidują samokapianie kokainy u szczurów.27 Łącznie badania te sugerują, że powtarzające się uwalnianie dopaminy może powodować obniżenie poziomu prążkowia D2 receptory, predysponujące tę osobę do rozwoju narkomanii. Koncepcja, która mniej D2 receptory mogą zwiększać podatność na uzależnienie, co potwierdza również stwierdzenie, że badani z DRD2-TAQ-IA polimorfizm zmniejszył się D2 gęstość receptora i są podwyższone ryzyko uzależnienia od alkoholu i opiatów.11
Mechanizm, dzięki któremu niski prążkowia D2 receptory prowadzą do zachowań uzależniających, które mogą być związane ze znanym związkiem między sygnalizacją dopaminy a mechanizmami kontroli korowej. Grzbietowo-boczna kora przedczołowa i przyśrodkowa kora przedczołowa są zaangażowane w kontrolowanie zachowania i motywacji i są zmieniane u osób uzależnionych od narkotyków.28 Obserwacja, że osoby z niskim D2 receptory z powodu polimorfizmów w DRD2-TAQ-IA zmieniły metabolizm płata przedczołowego i wykazały trudności w uczeniu się z niemożnością uniknięcia działań o negatywnych konsekwencjach, również wspierają rolę związku przyczynowego między D2 gęstość receptorów i mechanizmy behawioralne kontroli korowej.12 Dodatkowa obserwacja, że chorobliwie otyli osobnicy wykazują również zmieniony metabolizm przedczołowy, który koreluje z niskim D2 receptory i zachowania uzależniające dodatkowo wspierają to ważne ogniwo.29
Sacharoza jest silnym bodźcem do uwalniania dopaminy. U szczurów spożycie sacharozy powoduje natychmiastowy wzrost pozakomórkowej dopaminy w jądrze półleżącym,30,31 i zarówno spożycie sacharozy, jak i dopaminy pozakomórkowej jest zwiększone, jeśli zablokowany zostanie presynaptyczny wychwyt zwrotny dopaminy.32 Wzrost dopaminy może zwiększyć reakcje behawioralne, które mogą prowadzić do dalszego spożycia sacharozy. Na przykład, myszy z genetycznie wysokim poziomem dopaminy wykazują zwiększoną wydajność motywacyjną dla sacharozy, zwiększają spożycie żywności i wody, uczą się szybciej, opierają się rozpraszaniu uwagi i postępują bardziej efektywnie do swoich celów.33 Chociaż mają większą „chęć” odpowiedzi na sacharozę, nie wydają się mieć lepszej odpowiedzi (zadowolenia) na sacharozę.33
Chociaż ostre działanie dopaminy może zwiększyć wydajność, problemem jest to, czy odczucie odpowiedzi stymulowanej dopaminą występuje przy wielokrotnym podawaniu cukru. Duża część naszej wiedzy na temat wpływu sacharozy na zachowania podobne do uzależnień u szczurów laboratoryjnych pochodzi z badań przeprowadzonych przez laboratorium nieżyjącego już Bart Hoebela z Princeton University (Princeton, NJ), który opracował model objadania się cukru u szczurów, ograniczając ich codzienna ekspozycja na sacharozę.34 Konkretnie, szczury oferowały sacharozę 12 h / dzień przez około 3 tygodni zwiększały dzienne spożycie sacharozy i obijały sacharozę podczas codziennego dostępu. U tych szczurów podawanie naloksonu (antagonisty opioidów) powodowało objawy odstawienia podobnego do opiatów (np. Drżenie zębów, drżenie głowy i drżenie przednich łap) oraz objawy lęku.35 Objawy odstawienia są również obserwowane, jeśli sacharoza i żywność zostaną wstrzymane.36 Również szczury, które w przeszłości doświadczały obżarstwa na sacharozie, wykazują zwiększoną wrażliwość na narkotyki.37,38 W związku z tym powtarzające się okresowe narażenie na cukier może prowadzić do „uzależnienia od cukru”, które obejmuje zachowania podobne do zachowań związanych z klasycznym uzależnieniem od narkotyków.34,39
Wpływ sporadycznego spożycia cukru na uwalnianie dopaminy przez jądro półleżące różni się od tego, co normalnie występuje w odpowiedzi na spożycie smacznego pokarmu. Podczas gdy smaczne potrawy uwalniają dopaminę, efekt ten jest ściślej związany z nowością żywności, a uwalnianie dopaminy zmniejsza się wraz z późniejszą ekspozycją na żywność.40 Jednakże, gdy szczury wielokrotnie przejadają cukier (tj. Codziennie w miesiącu 1), nadal uwalniają dopaminę z jądra półleżącego po spożyciu30 lub degustacja41 sacharoza. Niemniej jednak obserwacja, że odpowiedź na dopaminę pozostaje podobna w czasie pomimo stopniowego zwiększania spożycia sacharozy, sugeruje pewne odczulenie.
Zgodnie z odczulaniem, przewlekłe przyjmowanie sacharozy u szczurów jest związane ze zmniejszeniem jądra półleżącego D2 ekspresja mRNA receptora w porównaniu ze szczurami kontrolnymi.42 Zmniejsza się również D2 receptor wiążący w tym regionie,43 odkrycie, które zaobserwowano również w bardziej restrykcyjnym paradygmacie ekspozycji na sacharozę przerywaną.44 Prążkowia D2 Receptory są również zmniejszone u szczurów spożywających dietę bufetową zawierającą sacharozę w dniach 40, a te szczury stopniowo zwiększały spożycie pokarmu i rozwijały otyłość.45 Szczury te wykazywały wyższy próg nagrody w odpowiedzi na stymulację elektryczną jądra półleżącego, co sugeruje, że mogą one potrzebować więcej diety bogatej w sacharozę, aby osiągnąć porównywalną nagrodę. Ponadto szczury te stawały się stopniowo odporne na karę (szok stopy) w połączeniu z jedzeniem.45 Efekty te zostały wzmocnione przez zburzenie prążkowia D2 receptory u szczurów na diecie bogatej w sacharozę.45 Podsumowując, badania te sugerują, że powtarzające się narażenie na cukier może wpływać na mezolimbiczną odpowiedź dopaminergiczną na smaczny pokarm, być może częściowo z powodu obniżenia D2 receptory.
U pacjentów z ADHD zmienia się także sygnalizacja dopaminowa mózgu. Dorośli z ADHD wykazują mniej D2-jak receptory w lewym prążkowiu brzusznym (zaangażowane w zachowanie nagrody), lewy śródmózgowia i lewy podwzgórze (zaangażowany w pamięć) w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi i zmniejszenie D2 receptory korelowały ze stopniem nieuwagi.46 Ponadto występuje zmniejszony metabolizm glukozy w korze przedczołowej dorosłych z ADHD, co odpowiada utracie mechanizmów kontroli czołowej.47 Wreszcie, obserwuje się również zmniejszenie metabolitów dopaminy w próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego pobranych od dzieci z ADHD.48 Tak więc ADHD ma podobną biosygnaturę dopaminy, jak ta obserwowana w przypadku sacharozy lub uzależnienia od narkotyków, przy czym oba wykazują obniżenie poziomu prążkowia D2 receptory. Zaburzenie uwagi i nadpobudliwości jest również związane ze zmniejszeniem wrażliwości płata czołowego na nagrody naturalne i większe objawy nieuwagi,46 i chociaż nie wykazano tego u zwierząt karmionych przewlekle sacharozą, obserwacja, że genetyczna redukcja prążkowia D2 receptory są związane ze zmienionymi mechanizmami behawioralnymi płata czołowego12 sugeruje, że przewlekłe spożycie cukru może mieć podobne skutki. Ogólny związek między dopaminą D2 receptory i mechanizmy kontroli płata czołowego doprowadziły Volkowa i in46 zaproponować, że powtarzająca się stymulacja uwalniania dopaminy może prowadzić do odczulenia postsynaptycznych szlaków sygnałowych dopaminy, co z kolei zmniejsza sygnały hamujące generowane przez korę czołową, powodując impulsywne zachowanie i utratę kontroli emocjonalnej oraz objawy ADHD. Naszym wkładem jest przede wszystkim zasugerowanie, że ten związek może być spowodowany przewlekłym spożyciem cukru. Jeśli to prawda, przewlekłe spożycie cukru powinno korelować ze zwiększoną częstością ADHD.
Częstość występowania przewlekłego spożycia cukru i ADHD wzrosła równolegle
Spożycie cukru i ADHD wzrosły równolegle w ostatnich latach. Spożycie dodanych cukrów w Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych znacznie wzrosło w ciągu ostatnich stuleci 2, z wyraźnym przyspieszeniem w ostatnich latach 40 w związku z wprowadzeniem wysokofruktozowego syropu kukurydzianego (HFCS).49,50 Obecnie spożycie dodanych cukrów stanowi 15–20% dziennego spożycia kalorii u dorosłych; u 10% dorosłych i 25% dzieci spożycie cukru dodanego może wynosić> 25% ich diety.51-53
Częstość występowania ADHD jest trudna do oszacowania, ponieważ definicje zmieniały się na przestrzeni lat i ponieważ niewiele jest badań na dużą populację. Jednak badania opublikowane na początku XIII wieku w sprawie zaburzeń psychicznych u dzieci skupiały się na afazji, dysleksji i autyzmie.54 Doniesienia o dziecku hiperkinetycznym lub nienormalnym zmęczeniu u dzieci są stosunkowo ograniczone w pierwszej połowie 20th wieku.55,56 Począwszy od późnych 1960 i 1970, można zaobserwować dramatyczny wzrost liczby publikacji na temat dzieci z ADHD, które w tym czasie określano mianem „minimalnej dysfunkcji mózgu”.4 Szacunki pochodzące z 1990 z ostatnich lat sugerują, że około 2% do 5% dzieci w wieku szkolnym w USA ma zespół nadpobudliwości.47,57,58 Niedawno Krajowe badanie zdrowia dzieci składało się z randomizowanego krajowego badania przekrojowego obejmującego> 70 000 gospodarstw domowych z dziećmi w wieku od 4 do 17 lat, które przeprowadzono zarówno w 2003, jak i 2007 roku. > 20% wzrost zgłaszanego przez rodziców ADHD między 2003 a 2007 rokiem, z 7.8% do 9.5% dzieci (w tym wzrost z 11.0% do 13.2% u chłopców i 4.4% do 5.6% u dziewcząt).1 W National Health Interview Survey odnotowano również wzrost ADHD pomiędzy 1997 i 2006 w tempie 3% rocznie.59
Coraz częstsze występowanie ADHD jest zgodne ze znanym wzrostem konsumpcji cukru w Stanach Zjednoczonych. Chociaż, według naszej wiedzy, żadne badania nie wykazały bezpośrednio, czy istnieje związek między rozpowszechnieniem ADHD a spożyciem cukru, istnieje kilka doniesień łączących ADHD ze spożyciem cukru. Rodzice dzieci z ADHD zgłaszają zaburzenia snu związane ze zwiększonym spożyciem cukru.60 Ponadto dzieci w wieku przedszkolnym, które spożywały dietę bogatą w „fast foody” o wysokiej zawartości cukru, częściej wykazywały nadpobudliwość w wieku 7 w porównaniu z dziećmi, które jadły mniej fast foodów.61
Przewlekłe spożycie cukru i ADHD są związane z otyłością
Znaczny wzrost spożycia cukru był epidemiologicznie i fizjologicznie związany ze wzrostem otyłości i zespołu metabolicznego.49,62 Zaburzenie uwagi i nadpobudliwości jest również związane z otyłością.63,64 W jednym badaniu z udziałem dzieci z ADHD w wieku od 1 do 3 lat 18% miało wskaźnik masy ciała (BMI)> 29. percentyl, czyli dwukrotnie więcej niż w normalnej populacji.65 Inne badanie wykazało, że prawie 20% 5-14-letnich chłopców z ADHD miało BMI> 90.percentyl.65 W badaniu chińskich nastolatków (w wieku 13 – 17) z ADHD, częstość otyłości była 1.4-krotnie większa niż częstotliwość chudego.66
Dorośli z ADHD są również często otyli. W jednym badaniu z udziałem dorosłych z ADHD prawdopodobieństwo nadwagi było 1.58 (iloraz szans [OR], 1.58; 95% przedział ufności [CI], 1.05, 2.38), a dla otyłości OR był 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Inne badanie wykazało, że ADHD i nadpobudliwość były związane z otyłością i nadciśnieniem u młodych dorosłych.67 Z drugiej strony osoby otyłe są również narażone na zwiększone ryzyko ADHD. Wśród dzieci hospitalizowanych z powodu otyłości ADHD rozpoznano w> 50% przypadków.68 Ponadto u otyłych dorosłych poddawanych operacji bariatrycznej ADHD stwierdzono u 27% pacjentów, a częstość była jeszcze wyższa (42%) u osób z chorobliwą otyłością (BMI> 40 kg / m2).69
Istnieje kilka potencjalnych wyjaśnień związku między ADHD a otyłością. Po pierwsze, cechy związane z ADHD, takie jak depresja lub niepohamowany apetyt, mogą powodować otyłość.6,63 Odwrotne może być również prawdą, że obecność ADHD może zakłócać zdolność do utraty wagi poprzez programy dietetyczne lub po operacji bariatrycznej.69 Ostatecznym wyjaśnieniem, które proponujemy w tym artykule, może być to, że spożycie cukru może napędzać zarówno ADHD, jak i ryzyko otyłości. Davis63 w ostatnim czasie uwikłano również w spożycie tłuszczów i cukrów w patogenezie ADHD, szczególnie jeśli zostały one spożyte w czasie ciąży (co opisała jako zaburzenie spektrum cukru płodowego).
Otyłość ma oznaczenie dopaminowe podobne do ADHD i przewlekłego przyjmowania sacharozy
Prążkowia D2 dostępność receptorów jest chronicznie zmniejszona u osób otyłych, co określono za pomocą badania PET za pomocą [11C] raclopridde.70 Otyli pacjenci mają również mniej D prążkowia2 receptory, które korelują ze zmniejszonym metabolizmem glukozy w korze czołowej i somatosensorycznej.29 Osoby otyłe mają również obniżoną odpowiedź prążkowia grzbietowego, mierzoną za pomocą funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI), na smaczne przyjmowanie pokarmu, zgodne z niższą odpowiedzią na dopaminę i / lub niższą D2 receptory.71 Tak więc osoby otyłe mogą przejadać się, aby zrekompensować upośledzone reakcje na nagrody. Podczas gdy osoby otyłe zazwyczaj wykazują zmniejszoną odpowiedź dopaminergiczną na przyjmowanie smacznego pokarmu, mogą wykazywać zwiększoną odpowiedź na widok jedzenia.71 Oprawa [11C] raclopridde do D2 Receptory zmniejszają się w prążkowiu grzbietowym, gdy osobnicy, którzy są traktowani metylofenidatem, widzą apetyczny pokarm, a to wyrażone pragnienie pokarmu jest zgodne z ostrym uwalnianiem dopaminy i zajęciem (stymulacja) D2 receptory.72 Ponadto stwierdzono, że zwiększona odpowiedź dopaminergiczna na bodźce pokarmowe koreluje z zachowaniami objadania się u osób otyłych.73 Tak więc zmniejszona D stymulowana dopaminą2 reakcja na pokarm, w której pośredniczy receptor, może skutkować koniecznością spożywania bardziej smacznego pokarmu (w celu pobudzenia reakcji dopaminowych) oraz większego pragnienia i zwiększonej aktywacji dopaminy w odpowiedzi na widok pokarmu (prawdopodobnie wynikający z hamowania kontroli kory czołowej - zależna kontrola wykonawcza) .
Otyłe zwierzęta indukowane dietą wykazują niskie podstawowe poziomy dopaminy, które zwiększają się w odpowiedzi na smaczne jedzenie, ale nie na standardowe jedzenie gryzoni.74 Inne badania sugerują, że otyłe szczury Otsuka Long Evans Tokushima (OLETF) z niedoborem cholecystokininy zmniejszyły D2 wiązanie receptora w jądrze półleżącym,75 i że D2 aktywacja receptora przyczynia się do awidności sacharozy u otyłych szczurów OLETF.76
Jak przewlekłe, nadmierne spożycie cukru może powodować nieprawidłowości w dopaminie i D2 Sygnalizacja receptora?
Sacharoza prawdopodobnie aktywuje uwalnianie dopaminy w mózgu za pomocą kilku mechanizmów. Jeden sposób obejmuje aktywację słodkich receptorów (T1R2 i T1R3) obecnych w języku i jelitach.77 Słodki smak z sacharozy lub sukralozy wywoła preferencje smakowe i odpowiedź dopaminergiczną w jądrze półleżącym.78 Znaczenie receptorów smakowych sugeruje również stosowanie pozorowanego karmienia, w którym przetoka żołądkowa minimalizuje wchłanianie pokarmu. W tych okolicznościach sacharoza może nadal zwiększać pozakomórkową dopaminę w jądrze półleżącym.31,41,79 Jednakże receptor smaku nie jest jedynym mechanizmem wywołującym uwalnianie dopaminy u szczurów karmionych sacharozą. Stąd myszy pozbawione funkcjonalnych receptorów smaku (trpm5- / - myszy z nokautem, u których zapobiega się sygnalizacji przez receptory słodkiego smaku) nadal wykazują odpowiedź dopaminową i preferencję dla sacharozy, podczas gdy odpowiedź na dopaminę na sukralozę jest wyeliminowana.78 Podobnie, myszy genetycznie pozbawione T1R3 w swoich kubkach smakowych i jelitach nadal wykazują preferencje dla sacharozy, nawet jeśli są dostarczane przez infuzję żołądkową.80 Obserwacja, że sztuczne cukry, takie jak sukraloza, mogą stymulować dopaminę w jądrze półleżącym normalnych myszy, może dostarczyć jednego wyjaśnienia, dlaczego wcześniejsze badania porównujące sacharozę z aspartamem nie wykazały różnic w objawach ADHD.
Obserwacja, że myszy pozbawione słodkich receptorów nadal preferują sacharozę i wykazują zwiększoną odpowiedź dopaminy w prążkowiu sugeruje, że sacharoza może mieć wpływ na mezolimbiczną sygnalizację dopaminy w konsekwencji jej metabolizmu. Sacharoza jest rozkładana przez sukrazę w jelitach na fruktozę i glukozę, które są następnie absorbowane i metabolizowane. Tak więc wpływ sacharozy, jak również HFCS, prawdopodobnie wiąże się z metabolicznym działaniem glukozy i / lub fruktozy. Badania prowadzone głównie przez Ackroffa i in81,82 sugerują, że szczury wykazują preferencje smakowe zarówno dla glukozy (i jej polimerów [Polycose]), jak i fruktozy, nawet jeśli podaje się te cukry postoralnie (co przeprowadza się przez sprzęganie podawania z substancją o smaku ustnym). Spożycie obu glukozy83 i fruktoza84 można zmniejszyć przez wstrzyknięcie antagonistów receptora dopaminowego do jądra półleżącego. Badania oceniające „uzależnienie od cukru” zostały przeprowadzone przy użyciu glukozy, a wyniki sugerują, że jeśli glukoza jest dostarczana z przerwami, może wywołać zespół uzależnienia, z zachowaniami związanymi z objadaniem się, objawami podobnymi do odstawienia w odpowiedzi na nalokson i obniżeniem poziomu D2 receptory.35,43 Dane te sugerują, że zarówno glukoza, jak i fruktoza mogą wywoływać odpowiedzi dopaminowe, które mogą mieć znaczenie dla zrozumienia ADHD.
Podczas gdy fruktoza i glukoza wykazują pewne podobieństwo w swoich efektach, badania sugerują, że mogą pośredniczyć w ich wpływie na preferencje smakowe poprzez różne ścieżki.85 Na przykład u szczurów korzystna jest glukoza wodna zamiast fruktozy ze względu na silniejsze mechanizmy postoralne, podczas gdy fruktoza może wywoływać silniejszą odpowiedź doustną.81,86 Fruktoza i glukoza również różnią się znacznie pod względem metabolizmu (Rysunek 3). W przeciwieństwie do glukozy, fruktoza łatwo indukuje zubożenie wewnątrzkomórkowego fosforanu i trójfosforanu adenozyny (ATP) podczas jego metabolizmu, ponieważ początkowa fosforylacja fruktozy do fosforanu-1-fosforanu przez fruktokinazę powoduje szybkie zużycie ATP.87 Natomiast podczas metabolizmu glukozy niedobór ATP nigdy nie występuje, ponieważ istnieje system sprzężenia zwrotnego, który zapobiega nadmiernej fosforylacji. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego fosforanu występującego podczas metabolizmu fruktozy powoduje również stymulację deaminazy monofosforanu adenozyny (AMP), która przekształca AMP w monofosforan inozyny (IMP) i ostatecznie w kwas moczowy. Kwas moczowy jest szybko wytwarzany w wątrobie ze wzrostem stężenia kwasu moczowego w surowicy, który osiąga szczyt w ciągu 1 godziny po spożyciu fruktozy.88 Ponadto niektóre badania sugerują, że fruktoza może być metabolizowana w podwzgórzu; jeśli tak, powinno to również spowodować wewnątrzkomórkowe wytwarzanie kwasu moczowego w tym miejscu.89,90
Donoszono, że ostry wzrost kwasu moczowego u szczurów zwiększa pozakomórkową dopaminę w istocie czarnej.91 Teoretycznie powinno to hamować odpalanie neuronów dopaminowych z powodu stymulacji hamującego somatodendrytycznego D2 autoreceptory na neuronach dopaminowych. Jednak ostry wzrost kwasu moczowego stymuluje również aktywność lokomotoryczną.92 Ta obserwacja sugeruje, że dopamina w końcowych polach jest również podwyższona i stymuluje postsynaptyczną D1 i D2 receptory powodujące aktywację lokomotoryczną. Z kolei utrzymująca się aktywacja receptora może spowodować obniżenie poziomu receptorów dopaminy w prążkowiu. Kwas moczowy może zwiększać dopaminę poprzez blokowanie metabolizmu dopaminy do jej utleniającego produktu końcowego, kwasu dihydroksyfenylooctowego.91,93
Dodatkowe dowody potwierdzają możliwą rolę kwasu moczowego w ADHD. Po pierwsze, dzieci z ADHD mają wyższy poziom kwasu moczowego w surowicy niż kontrolne. Konkretnie, w badaniu dziewcząt 40 i chłopców 50 (w wieku 3.5 – 4.5), poziomy kwasu moczowego w surowicy korelowały z nadaktywnością, krótkim czasem koncentracji, impulsywnością i kontrolą gniewu.94 Niski poziom zatrucia ołowiem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ADHD,95 i zatrucie ołowiem jest kolejnym mechanizmem zwiększania poziomu kwasu moczowego.96,97 Zaburzenie uwagi i nadpobudliwości jest również znacznie częstsze u chłopców niż u dziewcząt, co jest zgodne z faktem, że chłopcy mają wyższy poziom kwasu moczowego niż dziewczęta.94
Fruktoza jest uważana przez niektórych za krytyczny składnik sacharozy i HFCS, który napędza otyłość i zespół metaboliczny.98-100 Fruktoza może wywoływać otyłość za pomocą kilku mechanizmów, w tym nie stymulując wydzielania leptyny w porównaniu z glukozą101 i przez indukowanie oporności na insulinę i leptynę, ta ostatnia prowadzi do upośledzenia sygnalizacji leptyny do podwzgórza.102 Ponieważ insulina i leptyna hamują sygnalizację dopaminy, indukcja oporności na te hormony może ułatwić zwiększenie sygnalizacji dopaminy.23 Fruktoza może również powodować zmniejszenie ATP w wątrobie,103-105 wykazano, że zubożenie ATP w wątrobie stymuluje głód.106-108 Fruktoza obniża również ATP w podwzgórzu, aktywuje kinazę AMP i hamuje karboksylazę acetylo-CoA (przez jej fosforylację), co obniża poziom malonylo-CoA, co prowadzi do zwiększenia POMC (pro-opiomelanokortyny) i głodu.89,90 Ponadto ostatnie badanie z użyciem fMRI wykazało, że glukoza zwiększa aktywację korową w obszarach kontroli nagrody, podczas gdy fruktoza ma przeciwne efekty.109 Zatem możliwe jest, że fruktoza i glukoza mogą mieć różne mechanizmy, dzięki którym zmieniają sygnalizację dopaminy.
Podczas gdy te ostatnie badania sugerują, że fruktoza jest kluczowym czynnikiem w związku z tym, jak sacharoza może być związana z otyłością i ADHD, zachowania upalne i sygnalizacja dopaminowa, które mogą być wywołane przez okresową ekspozycję na glukozę, mogą również odgrywać główną rolę. Oczywiście potrzebne są dalsze badania, aby określić rolę tych cukrów 2 w monoterapii i w połączeniu, ponieważ mogą one być związane z zachowaniami związanymi z ADHD.
Wnioski
Postulujemy, że cukier gwałtownie zwiększa dopaminę, która z czasem prowadzi do zmniejszenia liczby D2 receptory i ewentualnie zmniejszenie samej dopaminy zewnątrzkomórkowej, prowadzące do odczulenia tej osi sygnalizacji dopaminy. Efekty te nie byłyby spowodowane ostrym działaniem cukru, ale raczej występowałyby przez tygodnie do miesięcy z przewlekłym podwyższonym i przerywanym spożyciem cukru (Rysunek 2). Jeśli to prawda, wówczas dzieci z ADHD mogą spożywać więcej cukru niż inne dzieci, próbując skorygować stan niedoboru dopaminy, co prowadzi do nadmiernego spożycia cukru, co może spowodować „uzależnienie od cukru” i zwiększyć ryzyko otyłości. Dzieci te manifestowałyby się nieznacznie wyższym poziomem kwasu moczowego, odzwierciedlając zwiększone spożycie cukru. Opiekunowie mogą uznać, że ostre działanie cukru jest przyczyną ADHD. Jednakże podawanie cukru przez dni do tygodni prawdopodobnie nie wywoła większych objawów ADHD, zwłaszcza jeśli porównanie spożycia sacharozy ze sztucznymi słodzikami może również wywołać odpowiedź dopaminową. Dlatego potencjalny związek przyczynowy między sacharozą i ADHD mógł zostać pominięty we wcześniejszych badaniach.
Obserwacja, że ADHD reprezentuje stan niedoboru dopaminy, może wyjaśnić, dlaczego leczenie, które zwiększa poziom dopaminy w jądrze półleżącym, takim jak amfetamina i metylofenidat, poprawia objawy, przynajmniej ostro.3 Jednak w oparciu o rosnące dowody na D2 desensytyzacja receptora / regulacja w dół jako mechanizm leżący u podstaw ADHD, można oczekiwać, że leki te będą miały zwiększony potencjał powodowania uzależnienia. Rzeczywiście, ten problem został podniesiony w przypadku modafinilu, który zwiększa pozakomórkową dopaminę i był stosowany w leczeniu narkolepsji.110 Doniesiono również, że agoniści receptora dopaminy prowadzą do hazardu i zachowania uzależniającego u pacjentów z chorobą Parkinsona.111 Potrzebne są dalsze badania oceniające rolę agonistów receptora dopaminy w ADHD.
Zalecamy konkretne badania eksperymentalne i kliniczne, aby przetestować naszą hipotezę (Tabela 1). Jeśli okaże się, że ADHD jest konsekwencją znacznego wzrostu spożycia cukrów dodanych, wówczas wskazane są środki ochrony zdrowia publicznego mające na celu ograniczenie spożycia cukru, zwłaszcza u małych dzieci (w wieku <7 lat), które są najbardziej predysponowane do wystąpienia ADHD. Ponieważ ADHD może wiązać się z pogorszeniem wyników w szkole, zachowaniami aspołecznymi i uzależnieniem od narkotyków, znaczenie takiego podejścia może być daleko idące.
Podziękowanie
Autorzy otrzymali wsparcie od National Institutes of Health (NIH), NIH HL-68607 (RJJ), K05 DA015050 (NRZ), K01 DA031230 i National Food Disorders Foundation (NMA). Autorzy dziękują Miaoyuan Wang za pomoc w przygotowaniu danych.
Przypisy
Oświadczenie o konflikcie interesów
Richard J. Johnson, MD i Takuji Ishimoto, MD mają zgłoszenie patentowe dotyczące hamowania fruktokinazy jako mechanizmu leczenia głodu cukrowego. Richard J. Johnson jest autorem Fix cukru (Rodale i Simon and Schuster, 2008 i 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD i Nicole M. Avena, PhD, nie ujawniają żadnych konfliktów interesów.
Referencje
;