Ocena ścieżki nagrody dopaminy w ADHD: implikacje kliniczne. (2009)

JAMA. 2009 Sep 9; 302 (10): 1084-91.

Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.

National Institute on Drug Abuse, 6001 Executive Blvd, Room 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [email chroniony]

Erratum w JAMA. 2009 października 7; 302 (13): 1420.

Abstrakcyjny

KONTEKST:

Zespół z deficytem uwagi / nadpobudliwością (ADHD) - charakteryzujący się objawami nieuwagi i nadpobudliwości - impulsywności - jest najczęściej występującym zaburzeniem psychiatrycznym wieku dziecięcego, które często utrzymuje się w wieku dorosłym i jest coraz więcej dowodów na deficyty motywacji nagrody w tym zaburzeniu.

CEL:

Aby ocenić podstawy biologiczne, które mogą leżeć u podstaw deficytu nagrody / motywacji poprzez obrazowanie kluczowych składników mózgowej ścieżki nagrody dopaminy (mesoaccumbens).

PROJEKTOWANIE, USTAWIENIA I UCZESTNICY:

Wykorzystaliśmy pozytronową tomografię emisyjną do pomiaru markerów synaptycznych dopaminy (transportery i receptory D (2) / D (3)) u dorosłych nieleczonych 53 z ADHD i 44 zdrowymi kontrolami między 2001-2009 w Brookhaven National Laboratory.

GŁÓWNE WYNIKI ŚRODKÓW:

Zmierzono specyficzne wiązanie pozytronowych promieniotwórczych radioligandów emisyjnych dla transporterów dopaminy (DAT) przy użyciu kokainy [(11) C] i receptorów D (2) / D (3), stosując raclopopride [(11) C], określone ilościowo jako potencjał wiązania (rozkład stosunek głośności -1).

WYNIKI:

Dla obu ligandów, statystyczne mapowanie parametryczne wykazało, że specyficzne wiązanie było niższe w ADHD niż w grupie kontrolnej (próg istotności ustalony na poziomie P <005) w regionach szlaku nagrody dopaminy w lewej części mózgu. Analizy obszarów zainteresowania potwierdziły te ustalenia. Średnia (95% przedział ufności [CI] średniej różnicy) dla DAT w jądrze półleżącym dla grupy kontrolnej wynosiła 0.71 w porównaniu z 0.63 dla osób z ADHD (95% CI, 0.03-0.13, P = 004) oraz w śródmózgowiu w grupie kontrolnej wynosiła 0.16 w porównaniu z 0.09 dla osób z ADHD (95% CI, 0.03-0.12; P <lub = 001); dla receptorów D (2) / D (3) średnia liczba miejsc leżących w grupie kontrolnej wynosiła 2.85 w porównaniu z 2.68 dla osób z ADHD (95% CI, 0.06-0.30, P = 004); aw śródmózgowiu dla grupy kontrolnej 0.28 w porównaniu z 0.18 dla osób z ADHD (95% CI, 0.02-0.17, P = 01). Analiza potwierdziła również różnice w lewym ogoniastym: średnia DAT dla grupy kontrolnej wynosiła 0.66 vs 0.53 dla osób z ADHD (95% CI, 0.04-0.22; P = 003), a średnia D (2) / D (3) dla grupa kontrolna wynosiła 2.80 w porównaniu z 2.47 dla osób z ADHD (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) i różnice w D (2) / D (3) w rejonie podwzgórza, przy czym kontrole miały średnią 0.12 vs 0.05 dla osoby z ADHD (95% CI, 0.02-0.12; P = 004). Oceny uwagi korelowały z D (2) / D (3) w półksiężycach (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = 001), śródmózgowiu (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = 001), ogoniaste (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = 003) i podwzgórze (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = 003) oraz z DAT w śródmózgowie (r = 0.37; 95% CI, 0.16-0.53; P <lub = 001).

WNIOSEK:

Zmniejszenie markerów synaptycznych dopaminy związane z objawami nieuwagi wykazano w ścieżce nagrody dopaminy u uczestników z ADHD.

Zespół deficytu uwagi / nadpobudliwości (ADHD) charakteryzuje się objawami nieuwagi, nadpobudliwości lub impulsywności, które powodują upośledzenie w domenach poznawczych, behawioralnych i interpersonalnych.¹ Chociaż przez wiele lat uważano, że jest to zaburzenie wieku dziecięcego i dojrzewania, obecnie uważa się, że występuje także w wieku dorosłym. Szacuje się, że ADHD wpływa na 3% na 5% populacji dorosłych w USA,² co czyni go jednym z najbardziej rozpowszechnionych zaburzeń psychicznych.

W ADHD zaproponowano genetyczną i środowiskową etiologię, która implikuje dopaminę neuroprzekaźnika.³ Badania genetyczne zidentyfikowały kilka genów z polimorfizmami związanymi z ADHD, przy czym najbardziej replikowane są geny dopaminy 2 (np. DRD4 i DAT 1 geny),³ a badania środowiskowe zidentyfikowały ważne niegenetyczne czynniki ryzyka (np. palenie przez matkę podczas ciąży i poziomy ołowiu), które również mogą wpływać na układy dopaminowe mózgu.⁴ Dowody z badań obrazowania mózgu wykazały, że neurotransmisja dopaminy w mózgu jest zaburzona w ADHD⁵^-⁹ i że te deficyty mogą leżeć u podstaw podstawowych objawów nieuwagi⁸ i impulsywność.⁹

Wzrasta świadomość, że pacjenci z ADHD mogą mieć niedobory nagrody i motywacji.¹⁰^-¹² Chociaż zdefiniowane w różny sposób badania krzyżowe, to niedobór motywacji nagrody zazwyczaj charakteryzuje się nieprawidłową zmianą zachowania po spełnieniu warunków nagrody i kary. Na przykład, w porównaniu z dziećmi niezdiagnozowanymi, osoby z ADHD nie zmieniają swojego zachowania w obliczu zmieniających się warunków nagrody.¹³ The mesoaccumbens szlak dopaminowy, który projektuje z brzusznego obszaru nakrywkowego (VTA) w śródmózgowiu do jądra półleżącego jest krytycznie zaangażowany w nagrodę i motywację¹⁴ i postawiono hipotezę, że będzie on leżał u podstaw deficytu nagrody i motywacji obserwowanego w ADHD.¹¹^,¹⁵ Rzeczywiście, ostatnie badania czynnościowego rezonansu magnetycznego (fMRI) wykazały zmniejszoną aktywację półleżących jąder przy przetwarzaniu nagrody u uczestników z ADHD.¹⁶^,¹⁷ Jednak według naszej wiedzy żadne badanie nie mierzyło bezpośrednio synaptycznych markerów dopaminy w regionie półleżącym u osób z ADHD.

Na tej podstawie postawiliśmy hipotezę o nieprawidłowościach w szlaku dopaminowym mesoaccumbens (złożonym z komórek dopaminowych w śródmózgowiu i ich projekcji do półleżących) w ADHD. Aby przetestować tę hipotezę, oceniliśmy dopaminę D₂/D₃ dostępność receptora (markera postsynaptycznego dopaminy) i DAT (markera presynaptycznego dopaminy) w tych obszarach mózgu u dorosłych uczestników 53 z ADHD (nigdy nie leczonymi) i 44 bez kontroli ADHD przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i obu [¹¹C] raclopopride i [¹¹C] kokaina (D₂/D₃ odpowiednio receptorów i radioligandów DAT).¹⁸^,¹⁹

METODY

Uczestnicy

Obrazowanie PET zostało przeprowadzone w Brookhaven National Laboratory, a rekrutacja i ocena pacjentów miała miejsce w Duke University, Mount Sinai Medical Center i University of California w Irvine z 2001 – 2009. Zatwierdzenie instytucjonalnej komisji rewizyjnej uzyskano od wszystkich uczestniczących instytucji. Po pełnym wyjaśnieniu badania od wszystkich uczestników uzyskano pisemną świadomą zgodę. Uczestnicy otrzymali wynagrodzenie za swój udział. Badaliśmy pacjentów z ADHD nieleczonych lekami 53 (w tym 20 opisanych we wcześniejszym raporcie o prążkowiu DAT i uwalnianiu dopaminy)⁶^,⁸) i zdrowe kontrole 44. Uczestnicy z ADHD byli rekrutowani z skierowań klinicznych do programów ADHD w każdej instytucji.

Aby zminimalizować zakłócenia związane z wcześniejszą ekspozycją na leki lub chorobami współistniejącymi, uczestników wykluczano, jeśli w przeszłości nadużywali substancji (innych niż nikotyna) lub mieli pozytywne wyniki badań przesiewowych na obecność narkotyków w moczu, wcześniejsze lub obecne leczenie lekami psychotropowymi (w tym stymulantami), choroby współistniejące ( oś I lub II diagnoza inna niż ADHD), choroby neurologiczne, schorzenia, które mogą zmieniać funkcje mózgu (np. choroby układu krążenia, endokrynologiczne, onkologiczne lub autoimmunologiczne) lub uraz głowy z utratą przytomności (> 30 minut). Te rygorystyczne kryteria wykluczenia przyczyniły się do długości badania (od 2001 do 2009).

Dwóch lekarzy przeprowadziło wywiady z pacjentami, aby to zapewnić Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(Czwarta edycja) (DSM-IV) spełniono kryteria diagnostyczne, w tym obecność co najmniej 6 objawów nieuwagi 9 (z lub bez 6 z 9 hiperaktywnych lub impulsywnych objawów), jak ustalono na podstawie częściowo ustrukturyzowanego wywiadu psychiatrycznego z wykorzystaniem modyfikacji dla dorosłych zachowań ADHD. Skala dotkliwości skali Clinical Global Impressions²⁰ został użyty do oceny wszystkich przesłanek utraty wartości. Do diagnozy uczestnicy ADHD musieli mieć co najmniej umiarkowany poziom nasilenia 4 lub większy. Ponadto wymagane były dowody z historii każdego uczestnika, że niektóre objawy ADHD zaczęły się przed wiekiem 7 lat. Kontrole rekrutowano z reklam w lokalnych gazetach i spełniały te same kryteria wykluczenia, ale nie kryteria włączenia do diagnozy ADHD. Kontrole zostały wykluczone, jeśli opisały objawy nieuwagi lub nadpobudliwości, które przeszkadzały w codziennych czynnościach. Tabela 1 przedstawia demograficzną i kliniczną charakterystykę uczestników.

Tabela 1

Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników

Wagi kliniczne

Połączenia DSM-IV Pozycje ADHD oceniano przy użyciu mocnych i słabych stron objawów ADHD oraz skali oceny normalnego zachowania (SWAN), która wykorzystuje dodatnią skalę dla objawów (1 do 3) i ujemną skalę dla przeciwieństwa objawów (−1 do - 3) od znacznie poniżej średniej do znacznie powyżej średniej.²¹ Pozwala to ocenić pełny zakres funkcjonowania w domenach 2 ADHD, definiowanych jako wymiary w populacji (tj. Uwagę i aktywność lub współczynnik odbicia), które należy oceniać, a nie nasilenie psychopatologii związane z występowaniem objawów nieuwagi i nadpobudliwości i impulsywności u osób z ADHD. Zakres wyników SWANis-3 na 3. Właściwości psychometryczne skali ocen SWAN są lepsze niż w skalach skróconych wskaźników nasilenia objawów.²² Oceny dotyczące SWAN zostały ukończone na uczestnikach 46 ADHD i kontrolach 38 i zostały wykorzystane do oceny korelacji między tymi wymiarami dla wszystkich uczestników i pomiarów dopaminy PET (Tabela 1).

Uzyskano również długą wersję Conners Adult ADHD Rating Scale, która zapewnia samoocenę nasilenia objawów ADHD w skali 4 (wcale, 0; tylko trochę, 1; prawie, 2; i bardzo, 3). Osiem wyników (zakres możliwych wyników): A, problemy z nieuwagą / pamięcią (0 – 36); B, nadpobudliwość / niepokój (0 – 36); C, impulsywność / labilność emocjonalna (0 – 36); D, problemy z koncepcją siebie (0 – 18); MI, DSM-IV nieuważne objawy (0 – 27); FA, DSM-IV objawy nadpobudliwe-impulsywne (0 – 27); SOL, DSM-IV symptom ogółem (0 – 54); i H, indeks ADHD (0 – 36).²³ Ten system oceny jest szeroko stosowany w warunkach klinicznych i badawczych i ma ugruntowaną strukturę czynników, wiarygodność i trafność (Tabela 1).²⁴

Skanowanie PET

Siemens HR⁺ zastosowano tomograf (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; rozdzielczość 4.5 × 4.5 × 4.5 mm pełna szerokość pół maksimum). Dynamiczne skanowanie rozpoczęto natychmiast po wstrzyknięciu 4 do 10 mCi z [¹¹C] raclopridde (specyficzna aktywność 0.5 – 1.5 Ci / μM na końcu bombardowania) i po wstrzyknięciu 4 do 8 mCi [¹¹C] kokainę (aktywność właściwa> 0.53 Ci / μmol pod koniec bombardowania) i otrzymywano łącznie przez 60 minut, jak opisano wcześniej.¹⁸^,¹⁹ Uzyskano krew tętniczą w celu zmierzenia stężenia niezmienionego [¹¹C] raclopridde¹⁸ i [¹¹C] kokaina¹⁹ inplasma. Dalej jest nauka, [¹¹C] kokainę wybrano jako radioligand DAT, ponieważ jej specyficzne wiązanie jest selektywne dla DAT (jego wiązanie jest hamowane przez leki, które blokują DAT, ale nie przez leki blokujące noradrenalinę lub transportery serotoniny)²⁵; zapewnia powtarzalne środki, gdy uczestnicy są testowani przy różnych okazjach¹⁹ a jego kinetyka jest idealna do kwantyfikacji in vivo.²⁶ Co więcej, jego synteza jest bardzo wiarygodna, co jest ważne przy przeprowadzaniu złożonych badań wielotornikowych, takich jak te przeprowadzone w tym badaniu.

Analiza obrazu i statystyki

[[¹¹C] raclopopride i [¹¹C] Obrazy kokainy przekształcono w obrazy stosunku objętości dystrybucji przez obliczenie całkowitej objętości dystrybucji w każdym pikselu, a następnie podzielenie przez objętość dystrybucji w móżdżku. Aby uzyskać objętość dystrybucji, wyodrębniono koliste obszary w półkulach móżdżku w płaszczyznach 2 znajdujących się w -28 mm i -36 mm od płaszczyzny międzyzębowej. Regiony móżdżku były następnie rzutowane na dynamiczne skany w celu uzyskania stężeń ¹¹ C w czasie, który wraz ze stężeniem niezmienionego znacznika w osoczu został użyty do obliczenia objętości dystrybucji w móżdżku, przy użyciu techniki analizy graficznej dla systemów odwracalnych.²⁶ B_max/K_d (stosunek objętości dystrybucji −1, dla którego K_d oraz b_max są skutecznymi stałymi in vivo w obecności endogennego neuroprzekaźnika i wiązania niespecyficznego) stosowano jako miarę D₂/D₃ dostępność receptora i DAT.²⁶ Stosunek B_max/K_d mierzony w ten sposób jest określany jako potencjał wiążący, BP_ND. Zmierzono również stałą transferu plazma-tkanka (K₁) w prążkowiu i móżdżku dla obu radioligandów przy użyciu techniki analizy graficznej.²⁶

Statystyczne mapowanie parametryczne ²⁷ został użyty do oceny różnic w obrazie stosunku objętości dystrybucji (dla obu [¹¹C] raclopopride i [¹¹C] Obrazy kokainy) pomiędzy kontrolnymi a uczestnikami z ADHD bez uprzedniej selekcji anatomicznych obszarów mózgu. W tym celu obrazy stosunku objętości dystrybucji zostały znormalizowane przestrzennie przy użyciu szablonu Montreal Neurological Institute dostarczonego w pakiecie statystycznym mapowania parametrycznego 99 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, Londyn, Anglia), a następnie wygładzone izotropowym jądrem Gaussa 16-mm. Niezależne próbki t przeprowadzono testy w celu porównania różnic między grupami. Znaczenie zostało ustalone na P<005 (skorygowane o skupienie> 100 wokseli) i mapy statystyczne nałożono na obraz strukturalny MRI.

Istotność wykryta za pomocą statystycznego mapowania parametrycznego została potwierdzona za pomocą niezależnie narysowanych analiz obszaru zainteresowania przy użyciu szablonów z bazy danych Talairach Daemon.²⁸ Rysunek 1 pokazuje lokalizację interesującego regionu użytego do tej analizy. Różnice w D₂/D₃ dostępność receptora i DAT oceniano za pomocą niezależnych próbek t testy (tailed 2).

Rysunek 1

Regiony zainteresowania używane do wyodrębnienia D₂/D₃ Środki transportu receptora i dopaminy

Korelacje momentu produktu Pearsona wykorzystano do oceny zależności między DAT a D₂/D₃ receptory i wymiary 2 wyniku oceny SWAN (uwaga i aktywność lub współczynnik odbicia).

Definicje znaczącej różnicy dla miar wyniku¹ były to statystyczne porównania mapowania parametrycznego dla DAT i D₂/D₃ obrazy musiały być znaczące P<.005 (skorygowane przez skupienie> 100 wokseli), a regionalne ustalenia musiały zostać potwierdzone przez niezależnie narysowany region zainteresowań²; porównania dla tych środków potwierdzających musiały być znaczące P<.05³; analizy korelacji musiały być znaczące na P<.006, który został wybrany, aby utrzymać ogólny poziom istotności P<.05 na podstawie korekty Bonferroniego dla regionów 4 i pomiarów klinicznych 2 (uwaga i aktywność lub współczynnik odbicia). Zastosowanym pakietem statystycznym był Statview, wersja 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, Kalifornia).

Obliczenie wielkości próby dla tego badania oparto na naszych wstępnych badaniach (przy mniejszych rozmiarach próbek) w DAT⁶ i D₂/D₃ receptory,⁸ co ujawniło różnicę w ogoniaste między grupami przy wielkości efektu (stosunek między średnią różnicą a zbiorczym odchyleniem standardowym) między 0.65 i 0.80. Dla takich rozmiarów efektu, aby osiągnąć moc co najmniej 80% przy użyciu niezależnych próbek t test z poziomem istotności .05 (2 sided), musieliśmy zatrudnić przynajmniej uczestników 40 na grupę. Ostateczne wielkości próbek 53 w ADHD i 44 w grupach kontrolnych pozwoliły na wykrycie szacowanych średnich różnic z mocą między 88% a 97% za pomocą niezależnych próbek t test na poziomie istotności .05 (2 sided).

WYNIKI

Dopamina D₂/D₃ Receptory

Statystyczna analiza mapowania parametrycznego [¹¹C] obrazy stosunku objętości dystrybucji raclopridu ujawniły klaster 1 o niższym D₂/D₃ dostępność u uczestników ADHD niż u osób z lewej półkuli. Klaster ten obejmował regiony mózgowe szlaku nagrody dopaminy - ogoniaste brzuszne, półleżące i regiony śródmózgowia, a także region podwzgórza (Rysunek 2 oraz eTable dostępne o http://www.jama.com). Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależnie narysowany region zainteresowania, który również wykazał różnice w kontroli ADHD w regionach półleżących, śródmózgowia, ogoniastym i podwzgórzowym (Tabela 2). Nie było regionów, które byłyby wyższe u uczestników ADHD niż w grupie kontrolnej. W przeciwieństwie do K₁ środki dla [¹¹C] raclopridde (transport radioligandu z osocza do tkanki) nie różnił się ani w lewym ogoniastym z obiema grupami mającymi średni 0.11 (95% przedział ufności [CI], −0.01 do 0.006 oznacza różnicę) lub w lewym regionie półleżącym z kontrole mające średnią 0.12 vs średnią 0.11 dla osób z ADHD (95% CI, -0.01 do 0.005).

Rysunek 2

Regiony w mózgu, w których pomiary dopaminy były niższe u uczestników z ADHD niż w kontrolach

Tabela 2

Miary dopaminy D₂/D₃ Dostępność receptora i transportera dopaminy^a

Transportery dopaminy

Statystyczna analiza mapowania parametrycznego [¹¹C] Obrazy stosunku objętości dystrybucji kokainy ujawniły klaster w tym samym miejscu, co w [¹¹C] obrazy raclopopride. Klaster ten obejmował regiony jądra ogoniastego lewego, brzusznego, śródmózgowia i podwzgórza, aw tych regionach średnia dostępność DAT była niższa u uczestników ADHD niż u osób kontrolnych (Rysunek 2 i eTable). Nie było regionów, które byłyby wyższe u uczestników ADHD niż w grupie kontrolnej. Niezależnie narysowany region zainteresowania potwierdził znacznie niższą dostępność DAT w lewej półleżącej, śródmózgowiu i ogoniastej wśród uczestników z ADHD niż w grupie kontrolnej, ale redukcje w lewym regionie podwzgórza nie były znacząco różne (Tabela 2). Średnia (95% CI dla średniej różnicy) K₁ środki dla [¹¹C] kokaina nie różniła się w lewym jądrze ogoniastym od 0.49 wśród kontroli względem 0.48 wśród osób z ADHD (95% CI, -0.05 do 0.03) lub w lewym regionie półleżącym z odpowiednią różnicą 0.49 vs 0.51 wśród osób z ADHD (95 % CI, -0.02 do 0.07).

Korelacja z objawami ADHD Wymiary

Wymiar uwagi (od SWAN) był ujemnie skorelowany z D₂/D₃ dostępność receptorów w lewym regionie półleżącym (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=.001), lewy śródmózgowia (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = .001), lewy ogoniasty (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=.003) i lewy region podwzgórza (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=.003) oraz z dostępnością DAT w lewym śródmózgowiu (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Rysunek 3). Ponieważ skala SWAN ocenia objawy ze skalą dodatnią (od 1 do 3) i odwrotnie niż w przypadku skali ujemnej (od −1 do −3), ujemna korelacja wskazuje, że im niższy jest poziom dopaminy, tym większe są objawy nieuwagi . Żadna z korelacji z wymiarem aktywności lub współczynnika odbicia nie była znacząca.

Rysunek 3

Stoki regresji między dopaminą D₂/D₃ Dostępność i wyniki transportera receptora i dopaminy na uwadze

JAK

Tjego badanie dostarcza dowodów na przewidywane zakłócenie szlaku dopaminowego mesoaccumbens w ADHD. W obrazowaniu PET niższa wartość D₂/D₃ dostępność receptorów i DAT u osób z ADHD niż w grupie kontrolnej została udokumentowana w kluczowych obszarach mózgu 2 w celu uzyskania nagrody i motywacji (półleżenie i śródmózgowie).²⁹ Potwierdza również zaburzenie synaptycznych markerów dopaminy w ogoniastym u dorosłych z ADHD i dostarcza wstępnych dowodów na to, że podwzgórze może być również dotknięte.

Niższy niż normalny D₂/D₃ dostępność receptorów i DAT w regionach półleżących i śródmózgowia potwierdza hipotezę o zaburzeniu szlaku dopaminy w ADHD.³⁰ Ponieważ pomiary wrażliwości na nagrodę nie zostały zmierzone, możemy jedynie wnioskować, że upośledzenie szlaku nagrody dopaminy może stanowić podstawę klinicznych dowodów nieprawidłowych odpowiedzi na nagrodę w ADHD. Deficyty wynagrodzeń w ADHD charakteryzują się brakiem opóźnień w gratyfikacji, upośledzeniem reakcji na częściowe harmonogramy wzmocnienia oraz preferowaniem niewielkich nagród natychmiastowych w stosunku do większych opóźnionych nagród.³¹ Zgodnie z tą ważną cechą kliniczną zespołu ADHD, ostatnie badanie fMRI wykazało zmniejszoną aktywację prążkowia brzusznego (w którym znajduje się jądro półleżące) zarówno dla nagłych, jak i opóźnionych nagród u dorosłych uczestników z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną.¹⁷

W naszym badaniu D₂/D₃ miary receptorów w półleżących skorelowano z wymiarem uwagi, co pociągnęłoby za sobą szlak nagrody dopaminy w objawach nieuwagi w ADHD. Może to wyjaśnić, dlaczego deficyty uwagi u osób z ADHD są najbardziej widoczne w zadaniach, które są uważane za nudne, powtarzalne i nieciekawe (tj. Zadania lub zadania, które nie są z natury satysfakcjonujące).³² Wreszcie, ze względu na małą liczbę dopaminy D₂/D₃ receptory w jądrze półleżącym są związane z większym ryzykiem nadużywania narkotyków,³³ przyszłe prace powinny określić, czy niższy niż normalny D₂/D₃ dostępność receptorów w regionie półleżącym w ADHD leży u podstaw większej podatności na nadużywanie substancji w tej populacji.³⁴

Niższy D₂/D₃ dostępność receptora i DAT w śródmózgowiu, który zawiera większość neuronów dopaminowych w mózgu, jest zgodna z wynikami wcześniejszych badań obrazowych u dzieci i młodzieży z ADHD dokumentującymi nieprawidłowości śródmózgowia.⁵^,³⁵ Może to stanowić podstawę zmniejszonego uwalniania dopaminy zgłaszanego u dorosłych z ADHD⁸ ponieważ odpalanie neuronów dopaminowych w śródmózgowiu jest odpowiedzialne za uwalnianie dopaminy w prążkowiu. Ponadto ujemna korelacja między markerami dopaminy w śródmózgowiu a wymiarem uwagi (DAT i D₂ receptory) sugeruje, że upośledzona sygnalizacja z komórek dopaminy może przyczyniać się do nasilenia objawów nieuwagi w ADHD.

Niższy niż normalny D₂/D₃ wykazano również receptory i dostępność DAT w ADHD w jądrze ogoniastym. Wcześniejsze badania obrazowe zgłaszały mniejsze objętości ogoniaste³⁶^-⁴⁰ i funkcjonalność ogoniasta pod aktywacją⁴¹^,⁴² u uczestników ADHD w porównaniu z grupą kontrolną. W przeciwieństwie do tego, wyniki DAT w prążkowiu (w tym ogoniastym) były niespójne w badaniach uczestników z ADHD w porównaniu z grupą kontrolną, przy czym niektóre badania informowały o wysokim poziomie,⁴³ inne niskie,⁶ i inni bez różnic.⁴⁴ Powód (y) rozbieżności został opisany w innym miejscu⁶ i może odzwierciedlać różnice w radioznacznikach, zastosowane metody (radioznaczniki; PET w porównaniu z tomografią komputerową emisji pojedynczego fotonu), różnice w charakterystyce pacjentów (w tym wcześniejsze historie leków, choroby współistniejące i wiek uczestników) oraz wielkości próbek, które różnią się od 6 do 53 (W tym badaniu). Odkrycia te różnią się od tych odnotowanych u nastolatków z ADHD, które wykazały wyższy D₂/D₃ dostępność receptora w lewym prążkowiu (w tym ogoniastym) niż u młodych dorosłych, co zinterpretowano jako odzwierciedlające niedobór zajętości dopaminy przez te receptory.⁷ U tych nastolatków z ADHD największy wzrost prążkowia D₂/D₃ dostępność receptorów obserwowano u tych pacjentów, którzy po urodzeniu mieli najniższe pomiary przepływu krwi w mózgu, co zinterpretowano jako odzwierciedlenie niekorzystnych konsekwencji cierpienia noworodków na funkcję mózgu dopaminy.⁹

TWstępne odkrycie opisuje tutaj niższą niż normalna dopamina D₂/D₃ dostępność receptorów w regionie podwzgórza uczestników ADHD jest intrygująca, ponieważ w przypadku powtórzenia może hipotetycznie dostarczyć neurobiologicznych podstaw dla wysokiej współwystępowania ADHD z objawami i objawami sugerującymi patologię podwzgórza⁴⁵ takie jak zaburzenia snu,⁴⁶ nadwaga lub otyłość,⁴⁷ i nieprawidłowe reakcje na stres.⁴⁸ Wielokrotne jądra podwzgórza wyrażają dopaminę D₂ receptory,⁴⁹ ale ograniczona rozdzielczość przestrzenna skanowania PET nie pozwala na lokalizację, w której wystąpiły różnice między grupami. Istotne dla roli podwzgórza w ADHD jest związek mutacji w receptorze melanokortyny-4 (MC4R) gen, wyrażony w kilku jądrach podwzgórza, co powoduje otyłość z ADHD.⁵⁰

Nasze ustalenia dotyczące powiązania szlaku dopaminowego mesoaccumbens z objawami nieuwagi ADHD mogą mieć znaczenie kliniczne. Ta ścieżka odgrywa kluczową rolę we wzmacnianiu motywacji oraz w uczeniu się bodźców i nagradzaniu,⁵¹ a jej zaangażowanie w ADHD wspiera stosowanie interwencji w celu zwiększenia znaczenia zadań szkolnych i zawodowych w celu poprawy wydajności. Wykazano, że zarówno interwencje motywacyjne, jak i zarządzanie awaryjne poprawiają wydajność pacjentów z ADHD.⁵² Wykazano również, że leki pobudzające zwiększają istotność zadania poznawczego (motywacja, zainteresowanie) proporcjonalnie do indukowanych lekiem wzrostów dopaminy w prążkowiu.⁵³

Ograniczenia

[¹¹C] Na miary raclopride wpływają dopaminy pozakomórkowe (im wyższa jest dopamina zewnątrzkomórkowa, tym mniej wiąże się [¹¹C] raclopridde do D₂/D₃ receptory), a zatem niski potencjał wiązania może odzwierciedlać niski D₂/D₃ poziomy receptorów lub zwiększone uwalnianie dopaminy.⁵⁴ Jednak to ostatnie jest mało prawdopodobne, ponieważ wcześniej informowaliśmy, że uwalnianie dopaminy w podgrupie naszych uczestników ADHD było niższe niż w grupie kontrolnej.⁸ Również chociaż [¹¹C] Na wiązanie kokainy z DAT minimalnie wpływa konkurencja z endogenną dopaminą,⁵⁵ Dostępność DAT odzwierciedla nie tylko gęstość terminali dopaminowych, ale także synaptyczny ton dopaminy, ponieważ DAT reguluje w górę, gdy dopamina synaptyczna jest wysoka i obniża poziom, gdy dopamina jest niska.⁵⁶ Tak więc niska dostępność DAT może odzwierciedlać mniej terminali dopaminowych lub zmniejszoną ekspresję DAT na terminal dopaminowy.

Stosunkowo niskie powinowactwo [¹¹C] raclopopride i [¹¹C] kokaina dla swoich celów sprawia, że lepiej nadają się do pomiaru regionów o wysokim D₂/D₃ gęstość receptora lub DAT (tj. jądra ogoniastego, skorupy i półleżącego) i mniej wrażliwa na regiony o niższych poziomach, takie jak podwzgórze i śródmózgowie. Jednak pomimo tego ograniczenia wykazano istotne różnice w tych ostatnich regionach pomiędzy kontrolami i uczestnikami z ADHD.

Inne ograniczenie badania polegało na tym, że nie wykonywano pomiarów wrażliwości nagrody. Zatem możemy jedynie wnioskować, że spadek markerów dopaminy w regionie półleżącym może leżeć u podstaw niedoborów nagrody, które odnotowano u pacjentów z ADHD.

Nie uzyskano morfologicznych obrazów MRI, a zatem nie można było ustalić różnic objętościowych w prążkowiu u osób z ADHD, które mogłyby wyjaśnić te wyniki, ponieważ w ADHD stwierdzono objętościowe różnice w prążkowiu.³⁶^-⁴⁰ Jednakże, że nie było różnic grupowych w miarach K₁ (transport wskaźnika promieniotwórczego z osocza do tkanki) w prążkowiu, na które również miałyby wpływ zmiany objętościowe, wskazuje, że wyniki te odzwierciedlają zmniejszoną dostępność DAT i D₂/D₃ receptorów, a nie zmniejsza się wtórnie do efektów częściowej objętości.

Korelacje ze współczynnikiem odbicia lub impulsywności i pomiarami dopaminy PET nie były znaczące, co mogło odzwierciedlać, że wyniki były niskie, a zatem brakowało wrażliwości na obserwację takiej korelacji. Ewentualnie może to odzwierciedlać zaangażowanie regionów czołowych w impulsywność,⁵⁷ których nie można było zmierzyć za pomocą obecnych radioligandów PET; re₂/D₃ receptory i poziomy DAT w obszarach czołowych są bardzo niskie.

Chociaż znaczące odkrycia w tym badaniu są ograniczone do lewej półkuli, niska moc statystyczna mogła przyczynić się do braku istotnych różnic ADHD-normalnych w regionach prawego mózgu. Co więcej, ponieważ brakowało hipotezy lateralności a priori i według naszej wiedzy w literaturze nie ma solidnych dowodów na poparcie boczności za wynagrodzenie, efekty boczności należy interpretować jako wstępne i wymagające replikacji.

Badanie to nie miało początkowo na celu oceny udziału dopaminy w podwzgórzu w ADHD. Zatem to odkrycie jest wstępne i wymaga replikacji. Ponadto przyszłe badania mające na celu ocenę patologii podwzgórza w ADHD i jej potencjalne znaczenie kliniczne powinny oceniać patologię snu i nie powinny wykluczać osób otyłych, jak miało to miejsce w przypadku obecnego badania.

Podsumowując, odkrycia te wskazują na zmniejszenie markerów synaptycznych dopaminy w obszarze śródmózgowia i nagromadzenia dopaminy na szlaku dopaminy u uczestników z ADHD, które były związane z pomiarami uwagi. Dostarcza również wstępnych dowodów na udział podwzgórza w ADHD (niższy niż normalny D)₂/D₃ dostępność receptora).

Materiał uzupełniający

e stół

Kliknij tu by zobaczyc.^{(143K, pdf)}

Podziękowanie

Finansowanie / wsparcie: Badania te zostały przeprowadzone w Brookhaven National Laboratory (BNL) i były częściowo wspierane przez grant MH66961-02 z Intramural Research Program Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH), Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego i wsparcia infrastruktury z Departamentu Energia.

Rola sponsora: Agencje finansujące nie uczestniczyły w projektowaniu i prowadzeniu badania; zbieranie, zarządzanie, analiza i interpretacja danych; oraz przygotowanie, przegląd lub zatwierdzenie manuskryptu.

Przypisy

Autorskie Wkłady: Dr Volkow miał pełny dostęp do wszystkich danych w badaniu i bierze odpowiedzialność za integralność danych i dokładność analizy danych.

Koncepcja studium i projekt:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.

Pozyskiwanie danych: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.

Analiza i interpretacja danych: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.

Opracowanie manuskryptu: Volkow, Wang, Fowler.

Krytyczna rewizja manuskryptu dla ważnych treści intelektualnych: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.

Analiza statystyczna: Zhu, Wong, Swanson.

Uzyskane finansowanie: Volkow, Wang, Newcorn.

Wsparcie administracyjne, techniczne lub materialne: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.

Nadzór nad badaniem: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.

Ujawnienia finansowe: Dr Kollins poinformował, że otrzymuje wsparcie badawcze, opłaty konsultacyjne lub oba z następujących źródeł: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr Newcorn poinformował, że jest odbiorcą wsparcia badawczego od Eli Lilly i Ortho-McNeil Janssen, służy jako konsultant, doradca lub zarówno dla Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen i Shire oraz jako mówca dla Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson poinformował, że otrzymał wsparcie od Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Janssen i McNeil; pracował w radach doradczych Alza, Richwood, Shire, Celgene, Novartis, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, McNeil i Eli Lilly; był w biurach prelegentów z Alza, Shire, Novartis, Cellthech, UCB, Cephalon, CIBA, Janssen i McNeil; i konsultował się z Alza, Richwood, Shire, Clegene, Novarits, Celltech, UCB, Gliatech, Cephalon, Watson, CIBA, Jansen, McNeil i Eli Lilly. Dr Wigal poinformował, że otrzymał wsparcie od Eli Lilly, McNeil, Novartis i Shire. Nie zgłoszono żadnych innych ujawnień finansowych.

Dodatkowe informacje: Połączenia eTable jest dostępny http://www.jama.com.

Dodatkowe składki: Dziękujemy następującym pracownikom BNL: Donaldowi Warnerowi za operacje PET; David Schlyer i Michael Schueller za operacje cyklotronowe; Pauline Carter, Millard Jayne i Barbara Hubbard za opiekę pielęgniarską; Payton King do analizy osocza; oraz Lisa Muench, Youwen Xu i Colleen Shea do przygotowania radioznaczników; i Karen Appelskog-Torres do koordynacji protokołu. Dziękujemy również pracownikom Duke Joseph English i Allan Chrisman za rekrutację i ocenę uczestników; i pracownik NIH Linda Thomas do pomocy redakcyjnej. Dziękujemy również osobom, które zgłosiły się na ochotnika do tych studiów. Żaden z autorów ani osób uznanych nie otrzymał rekompensaty za swoje składki inne niż ich pensje.

Referencje

1. Oświadczenie Konferencji Rozwoju Narodowego Instytutu Zdrowia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39(2): 182-193. [PubMed]

2. Dopheide JA, Pliszka SR. Zaburzenie nadpobudliwości psychoruchowej: aktualizacja. Farmakoterapia. 2009;29(6): 656-679. [PubMed]

3. Swanson JM, Kinsbourne M, Nigg J, et al. Etiologiczne podtypy zaburzenia uwagi / nadpobudliwości: obrazowanie mózgu, czynniki genetyczne molekularne i środowiskowe oraz hipoteza dopaminy. Neuropsychol Rev. 2007;17(1): 39-59. [PubMed]

4. Braun JM, Kahn RS, Froehlich T, Auinger P, Lanphear BP. Narażenie na toksyczne czynniki środowiskowe i zespół nadpobudliwości psychoruchowej u dzieci amerykańskich. Perspektywa zdrowia środowiskowego. 2006;114(12): 1904-1909. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

5. Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Cohen RM. Wysoka akumulacja śródmózgowia [18F] DOPA u dzieci z zaburzeniami nadmiernej aktywności z deficytem uwagi. Am J Psychiatry. 1999;156(8): 1209-1215. [PubMed]

6. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Mózgowe poziomy transporterów dopaminy w leczeniu i dorosłych nieleczonych lekami z ADHD. Neuroimage. 2007;34(3): 1182-1190. [PubMed]

7. Lou HC, Rosa P, Pryds O, et al. ADHD: zwiększona dostępność receptora dopaminy związana z deficytem uwagi i niskim mózgowym przepływem krwi u noworodków. Dev Med Child Neurol. 2004;46(3): 179-183. [PubMed]

8. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Zmniejszona aktywność dopaminy w jądrze ogoniastym i wstępne dowody zajęcia limbicznego u dorosłych z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(8): 932-940. [PubMed]

9. Rosa Neto P, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Wzmagane przez metylofenidat wzmocnienie pozakomórkowej dopaminy w mózgu młodzieży z przedwczesnym porodem. Ann NY Acad Sci. 2002;965: 434-439. [PubMed]

10. Luman M, Oosterlaan J, sierżant JA. Wpływ ewentualnych wzmocnień na AD / HD. Clin Psychol Rev. 2005;25(2): 183-213. [PubMed]

11. Johansen EB, Killeen PR, Russell VA, i in. Geneza zmienionych efektów wzmocnienia w ADHD. Behav Brain Funct. 2009;5: 7. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

12. Haenlein M, Caul WF. Zaburzenie uwagi z nadpobudliwością. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1987;26(3): 356-362. [PubMed]

13. Kollins SH, Lane SD, Shapiro SK. Eksperymentalna analiza psychopatologii dziecięcej. Psychol Rec. 1997;47(1): 25-44.

14. Mądry RA. Obwód nagrody za mózg. Neuron. 2002;36(2): 229-240. [PubMed]

15. Sonuga-Barke EJ. Modele przyczynowe zaburzenia uwagi / nadpobudliwości. Biol Psychiatry. 2005;57(11): 1231-1238. [PubMed]

16. Ströhle A, Stoy M, Wrase J, et al. Nagradzaj przewidywanie i wyniki u dorosłych mężczyzn z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. Neuroimage. 2008;39(3): 966-972. [PubMed]

17. Plichta MM, Vasic N, Wolf RC, et al. Hiporeaktywność neuronalna i nadreaktywność podczas natychmiastowego i opóźnionego przetwarzania nagrody w zaburzeniu uwagi / nadpobudliwości u dorosłych. Biol Psychiatry. 2009;65(1): 7-14. [PubMed]

18. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Powtarzalność powtarzanych pomiarów wiązania raclopsydu węgiel-11 w ludzkim mózgu. J Nucl Med. 1993;34(4): 609-613. [PubMed]

19. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, et al. Mapowanie miejsc wiązania kokainy w mózgu człowieka i mózgu pawiana in vivo. Synapse. 1989;4(4): 371-377. [PubMed]

20. Skala Guy W. Clinical Global Impression (CGI). W: Rush AJ, First MB, Blacker D, redaktorzy. Podręcznik środków psychiatrycznych. Washington, DC: American Psychiatric Publishing; 2000.

21. Swanson JM, Deutsch C, Cantwell D, et al. Geny i zespół nadpobudliwości psychoruchowej. Clin Neurosci Res. 2001;1: 207-216.

22. Młody DJ, Levy F, Martin NC, Hay DA. Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi: analiza Rascha skali SWAN [opublikowana online May 20, 2009] Child Psychiatry Hum Dev. doi: 10.1007 / s10578 – 009 – 0143-z. [Cross Ref]

23. Conners CK. Skale oceny w zespole deficytu uwagi / nadpobudliwości. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 7): 24-30. [PubMed]

24. Conners CK, Erhardt D, Sparrow E. Skale oceny dorosłych ADHD: Podręcznik techniczny. North Tonawanda, NY: Multi-Health Systems Inc; 1999.

25. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Wiązanie kokainy z węglem 11 w porównaniu z dawkami podfarmakologicznymi i farmakologicznymi. J Nucl Med. 1995;36(7): 1289-1297. [PubMed]

26. Logan J, Fowler JS, Volkow ND i in. Analiza graficzna odwracalnego wiązania radioligandu z pomiarów aktywności w czasie zastosowanych do badań PET [N-11C-metylo] - (-) - kokaina u ludzi. J Cereb Blood Flow Metab. 1990;10(5): 740-747. [PubMed]

27. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ. Statystyczne mapy parametryczne w obrazowaniu funkcjonalnym. Hum Brain Mapp. 1995;2: 189-210.

28. Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM i in. Zautomatyzowane etykiety atlasu Talairach do funkcjonalnego mapowania mózgu. Hum Brain Mapp. 2000;10(3): 120-131. [PubMed]

29. Wise RA, Rompre PP. Dopamina mózgowa i nagroda. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]

30. Sonuga-Barke EJ. Model podwójnej ścieżki AD / HD. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(7): 593-604. [PubMed]

31. Tripp G, Wickens JR. Niedobór transferu dopaminy. J Child Psychol Psychiatry. 2008;49(7): 691-704. [PubMed]

32. Barkley RA. Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi: podręcznik diagnostyki i leczenia. Nowy Jork, NY: The Guilford Press; 1990.

33. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, i in. Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 przewidują impulsywność cechową i wzmocnienie kokainy. Science. 2007;315(5816): 1267-1270. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

34. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Potencjalne skutki zaburzeń uwagi / nadpobudliwości, zaburzeń zachowania i seksu na używanie i nadużywanie substancji młodzieżowych. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(10): 1145-1152. [PubMed]

35. Jucaite A, Fernell E, Halldin C, Forssberg H, Farde L. Zmniejszone wiązanie transportera dopaminy w śródmózgowiu u młodzieży z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. Biol Psychiatry. 2005;57(3): 229-238. [PubMed]

36. Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL, et al. Ilościowy obraz rezonansu magnetycznego mózgu w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Arch Gen Psychiatry. 1996;53(7): 607-616. [PubMed]

37. Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ, Renshaw PF, Kennedy DN, Biederman J. Analiza wolumetryczna MRI porównująca pacjentów z zaburzeniami nadpobudliwości psychoruchowej z normalną kontrolą. Neurology. 1997;48(3): 589-601. [PubMed]

38. Castellanos FX, Giedd JN, Berquin PC i in. Ilościowy obraz rezonansu magnetycznego mózgu u dziewcząt z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(3): 289-295. [PubMed]

39. Lopez-Larson M, Michael ES, Terry JE, i in. Różnice podkorowe wśród młodzieży z zaburzeniem uwagi / nadpobudliwością w porównaniu z osobami z chorobą afektywną dwubiegunową z zaburzeniem uwagi i nadpobudliwością lub bez niej. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009;19(1): 31-39. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

40. Qiu A, Crocetti D, Adler M, i in. Objętość i kształt zwojów podstawy u dzieci z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Am J Psychiatry. 2009;166 (1): 74-82. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

41. Vaidya CJ, Bunge SA, Dudukovic NM, Zalecki CA, Elliott GR, Gabrieli JD. Zmienione substraty nerwowe kontroli poznawczej w dzieciństwie z ADHD. Am J Psychiatry. 2005;162(9): 1605-1613. [PubMed]

42. Booth JR, Burman DD, Meyer JR, et al. Większe deficyty w sieciach mózgowych w celu zahamowania odpowiedzi niż w przypadku wizualnej selektywnej uwagi w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) J Child Psychol Psychiatry. 2005;46(1): 94-111. [PubMed]

43. Spencer TJ, Biederman J, Madras BK, i in. Dalsze dowody na rozregulowanie transportera dopaminy w ADHD: kontrolowane badanie obrazowania PET z użyciem altropanu. Biol Psychiatry. 2007;62(9): 1059-1061. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]

44. van Dyck CH, Quinlan DM, Cretella LM, et al. Niezmieniona dostępność transportera dopaminy w zaburzeniach nadpobudliwości psychoruchowej u dorosłych. Am J Psychiatry. 2002;159(2): 309-312. [PubMed]

45. Cortese S, Konofal E, Lecendreux M. Alertness i zachowania żywieniowe w ADHD. Med Hypotheses. 2008;71(5): 770-775. [PubMed]

46. Cortese S, Konofal E, Yateman N, Mouren MC, Lecendreux M. Sen i czujność u dzieci z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwości. Spać. 2006;29(4): 504-511. [PubMed]

47. Waring ME, Lapane KL. Nadwaga u dzieci i młodzieży w związku z zaburzeniami uwagi i nadpobudliwością. Pediatria. 2008;122(1): e1 – e6. [PubMed]

48. King JA, Barkley RA, Barrett S. Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi i reakcja na stres. Biol Psychiatry. 1998;44(1): 72-74. [PubMed]

49. Gurevich EV, Joyce JN. Dystrybucja neuronów wyrażających receptor dopaminy D3 w przodomózgowiu ludzkim. Neuropsychopharmacology. 1999;20(1): 60-80. [PubMed]

50. Agranat-Meged A, Ghanadri Y, Eisenberg I, Ben Neriah Z, Kieselstein-Gross E, Mitrani-Rosenbaum S. Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi u otyłych receptorów melanokortyny-4 (MC4R) niedostateczni pacjenci. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B (8): 1547-1553. [PubMed]

51. Day JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Uczenie asocjacyjne pośredniczy w dynamicznych przesunięciach sygnalizacji dopaminy w jądrze półleżącym. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1020-1028. [PubMed]

52. Barkley RA. Młodzież z zaburzeniem uwagi / nadpobudliwością. J Psychiatr Pract. 2004;10(1): 39-56. [PubMed]

53. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Dowody na to, że metylofenidat zwiększa istotność zadania matematycznego poprzez zwiększenie dopaminy w ludzkim mózgu. Am J Psychiatry. 2004;161(7): 1173-1180. [PubMed]

54. Gjedde A, Wong DF, Rosa-Neto P, Cumming P. Mapowanie neuroreceptorów w pracy: na temat definicji i interpretacji potencjałów wiązania po latach postępu 20. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 1-20. [PubMed]

55. Gatley SJ, Volkow ND, Fowler JS, Dewey SL, Logan J. Wrażliwość wiązania prążkowia [11C] z kokainą na zmniejszenie dopaminy synaptycznej. Synapse. 1995;20 (2): 137-144. [PubMed]

56. Zahniser NR, Doolen S. Przewlekła i ostra regulacja transporterów neuroprzekaźników zależnych od Na + / Cl. Pharmacol Ther. 2001;92(1): 21-55. [PubMed]

57. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Behawioralne modele impulsywności w stosunku do ADHD: przekład między badaniami klinicznymi i przedklinicznymi. Clin Psychol Rev. 2006;26(4): 379-395. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]