Zmiany w wiązaniu receptora dopaminy D2 wiążą się ze zmniejszeniem objawów po psychoterapii w zaburzeniach lękowych (2012)

Cytat: Psychiatria translacyjna (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E. Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ i N Lindefors¹

¹Zakład Neuronauki Klinicznej, Oddział Psychiatrii, Karolinska Institutet, Sztokholm, Szwecja
²Katedra Neurologii Klinicznej, Centrum Medycyny Integracyjnej Osher i Wydział Psychologii, Karolinska Institutet, Sztokholm, Szwecja
³Centrum Obrazowania Molekularnego, Narodowy Instytut Nauk Radiologicznych, Chiba, Japonia

Korespondencja: Dr S Cervenka, Katedra Neurologii Klinicznej, Oddział Psychiatrii, Instytut Karolinska, Szpital Uniwersytecki Karola Solna, Budynek R5, 171 76 Sztokholm, Szwecja. E-mail: [email chroniony]

Otrzymano 19 marca 2012 r .; Zaakceptowano 10 kwietnia 2012 r

Abstrakcyjny

Sugeruje się, że układ dopaminowy odgrywa rolę w zaburzeniu lęku społecznego (SAD), częściowo opartego na badaniach obrazowania molekularnego wykazujących obniżony poziom markerów dopaminergicznych w prążku u pacjentów w porównaniu z osobami kontrolnymi. Jednakże, układ dopaminowy nie był badany w rejonach mózgu czołowych i limbicznych, które mają być centralne w patofizjologii SAD. W niniejszym badaniu postawiliśmy hipotezę, że pozazbrojowy poziom receptora dopaminy D2 (D2-R) mierzony za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) przewidywałby zmniejszenie objawów po terapii poznawczo-behawioralnej (CBT). Dziewięciu pacjentów z SAD zbadano za pomocą PET o wysokiej rozdzielczości i radioligandu o dużym powinowactwie D2-R [¹¹C]FLB 457, przed i po XTUMX tygodniach CBT. Poziomy objawów oceniano za pomocą podskali niepokoju Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS_Lęk). Po zakończeniu leczenia wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie objawów lęku społecznego (P<0.005). Zastosowanie analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami, znaczące efekty dla czasu i czasu × LSAS_Lęk zmiana potencjału wiązania D2-R (BP_ND) były pokazane (P<0.05). W dalszej analizie region po regionie, ujemne korelacje między zmianą BP D2-R_ND i LSAS_Lęk stwierdzono zmiany w przyśrodkowej korze przedczołowej i hipokampie (P<0.05). Jest to pierwsze badanie, które informuje o bezpośrednim związku między zmianą objawów po leczeniu psychologicznym a wskaźnikiem neurotransmisji mózgu. Korzystając z indywidualnego projektu porównania, badanie potwierdza rolę układu dopaminowego w korowych i limbicznych obszarach mózgu w patofizjologii SAD.

Wprowadzenie

Układ dopaminowy jest zaangażowany w zachowanie społeczne, uczenie się i regulację emocjonalną, przewidując rolę w patofizjologii zaburzenia lękowego (SAD). Badania obrazowania molekularnego dostarczyły wstępnego potwierdzenia tej hipotezy, pokazując obniżone poziomy markerów dopaminergicznych prążkowia zarówno przed- jak i postsynaptycznie u pacjentów w porównaniu z osobnikami kontrolnymi.^{1, 2, 3} Jednakże odnotowano również negatywne wyniki.⁴ Możliwym wyjaśnieniem tej niekonsekwencji może być to, że żadne z dotychczas przeprowadzonych badań nie zbadało układu dopaminowego w obszarach mózgu limbicznego lub przedczołowego, które wykazały, że są zaangażowane w SAD w oparciu o badania aktywacji mózgu (przegląd, patrz ref. 5). Częściowo wynika to z ograniczeń metodologicznych, takich jak radioligandy pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z pierwszej generacji D2 (D2-R), takie jak [¹¹C] rakloprid mają niewystarczające powinowactwo do pomiarów w obszarach mózgu pozagatunkowego o małej gęstości.

Badania PET wykazały znaczną zmienność osobniczą poziomów markerów dopaminergicznych u zdrowych osobników z grupy kontrolnej.⁶ Stanowi to wadę w badaniach, w których porównuje się pacjentów i osoby kontrolne, ponieważ duże rozmiary próbek są potrzebne, aby wykryć niewielkie różnice. Ponadto różnice między grupami w poziomie biomarkerów nie bezpośrednio wskazują na związki przyczynowo-skutkowe z objawami choroby. Projekt eksperymentalny, w którym marker biologiczny jest obserwowany jako funkcja zmiany stanu choroby, może być uważany za silniejszą strategię pod tymi względami. W psychiatrii rozwój skutecznych form psychoterapii oferuje unikalną możliwość poprawy objawów bez bezpośredniego zakłócania biochemii mózgu. W przypadku SAD, terapia poznawczo-behawioralna (CBT) prowadzi do poprawy klinicznej w zakresie do 75% pacjentów.^{7, 8}

Chociaż w kilku badaniach badano wpływ psychoterapii na aktywację mózgu ocenianą za pomocą PET i funkcjonalnego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), doniesienia o zmianach w neurotransmisji były rzadkie. Zwiększone wiązanie z transporterem serotoniny w śródmózgowiu po X miesiącach terapii psychodynamicznej wykazano w podgrupie pacjentów z depresją. Nie wykazano zmian w poziomach transportera dopaminy.⁹ W kolejnym badaniu z użyciem PET i [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1aWykazano, że wiązanie receptora zwiększa się u pacjentów z ciężką depresją po krótkiej psychoterapii psychodynamicznej.¹⁰ Jednak w żadnym z tych badań nie można wykazać związku między zmianą poziomów biomarkerów a poprawą objawów. Wreszcie, w niedawnym badaniu z udziałem pacjentów z depresją nie wykazano wpływu psychoterapii psychodynamicznej na wiązanie dopaminy D2-R w prążkowiu.¹¹ Do chwili obecnej żadne badania nie zbadały wpływu CBT na markery neurotransmisji mózgu. Ponieważ CBT jest intensywnym leczeniem, ze szczególnym naciskiem na wielokrotne narażenie na przerażające bodźce w celu zmniejszenia poziomu lęku (na przykład patrz ref. 12) ta forma psychoterapii może być bardziej obiecującym miejscem do wykrywania korelacji neurobiologicznych ze zmianami objawowymi.

W niniejszym badaniu głównym celem było zbadanie roli układu dopaminowego w SAD przy użyciu projektu porównania międzyosobniczego, poprzez zbadanie związku pomiędzy zmianą poziomów objawów po CBT i zmianą wiązania dopaminy D2-R. Przewidywaliśmy, że zwiększony potencjał wiązania (BP_ND) byłyby związane ze zmniejszonym poziomem lęku w sytuacjach społecznych. Badanie przeprowadzono przy użyciu radioligandu o dużym powinowactwie do antagonisty D2-R [¹¹C] FLB 457,¹³ co pozwala na pomiary w skrajnie położonych obszarach mózgu o szczególnym znaczeniu dla SAD, a badania przeprowadzono na tomografie PET o wysokiej rozdzielczości, dla zwiększenia precyzji anatomicznej.¹⁴

Materiały i metody

Tematy

Dziewięciu pacjentów z SAD zostało zwerbowanych z badania porównującego CBT podawanego za pośrednictwem Internetu z terapią grupową, której wyniki zostały podane gdzie indziej.¹⁵ W ramach badania leczenia wszyscy badani zostali przesłuchani przez starszego psychiatrę i stwierdzono, że spełniają kryteria DSM IV dla SAD¹⁶ z wykorzystaniem strukturalnego wywiadu klinicznego dotyczącego zaburzeń w osi I DSM-IV. Współwystępowanie chorób, w tym narkomanii i nadużyć, oceniono na podstawie mini-międzynarodowego wywiadu neuropsychiatrycznego.¹⁷ Po włączeniu do badania PET pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia w formacie grupowym lub leczeniu za pośrednictwem Internetu. Pacjenci byli zdrowi, co ustalono na podstawie badania fizykalnego i rutynowych badań krwi, a także badania MRI mózgu. Trzech pacjentów było wcześniej leczonych inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub serotoniny i noradrenaliny, ale żaden z nich nie otrzymał leczenia farmakologicznego SAD podczas 2 miesięcy poprzedzających badanie. Nikt nie był użytkownikiem nikotyny. Jeden pacjent spełniał kryteria współistniejącej lęku napadowego z agorafobią, w innym przypadku nie stwierdzono współwystępowania. Aby uzyskać dodatkowe cechy charakterystyczne, patrz Tabela 1. Badanie zostało zatwierdzone przez Regionalną Komisję ds. Oceny Etyki, a także Komitet ds. Bezpieczeństwa Radiacyjnego w szpitalu Karolinska w Sztokholmie. Pacjenci zostali włączeni dopiero po uzyskaniu świadomej zgody na piśmie.

Tabela 1

Demografia pacjenta

Objawy oceny

Po włączeniu do badania leczenia i po leczeniu, pacjentów oceniano za pomocą Leanowskiej Skali Lęku Społecznego (LSAS).¹⁸ Wersja samooceny w tej samej skali (LSAS-SR)¹⁹ została zakończona przez Internet bezpośrednio przed i po leczeniu. LSAS składa się z dwóch podskal, jednego pomiaru lęku w różnych sytuacjach (LSAS_Lęk), a druga ocena stopnia unikania w tych samych sytuacjach (LSAS_uniknąć). Ponieważ postawiliśmy hipotezę, że wiązanie D2-R będzie związane głównie z poziomem lęku, LSAS_Lęk była zmienną wynikową głównego zainteresowania. W kilku przypadkach czas pomiędzy oceną kliniczną a badaniami PET był przedłużony do kilku miesięcy, aw niektórych przypadkach ocena została przeprowadzona przez różnych psychiatrów przed i po leczeniu. Dlatego w analizie uwzględniono tylko wyniki LSAS-SR. PET1 przeprowadzono średnio 13 ± 14 (średnia ± SD) dni przed oceną przed leczeniem, a czas pomiędzy ocenami po leczeniu a PET 2 wynosił 17 ± 15 dni.

Leczenie

Trzech pacjentów otrzymało terapeutyczną terapię behawioralną¹² i sześć pacjentów CBT opartych na Internecie.²⁰ Czas trwania leczenia wynosił 15 tygodni w obu warunkach. Leczenie zastosowane w badaniu, w obu formatach dostarczania, było zgodne z modelem CBT, podkreślającym znaczenie unikania i zachowań związanych z bezpieczeństwem, a także błędne interpretacje zdarzeń społecznych i koncentrację na sobie jako czynniki utrzymujące SAD.^{21, 22} Podstawy teoretyczne i proponowane mechanizmy były takie same, a głównym wnioskiem z badania leczenia, z którego rekrutowano niniejszą próbkę, było to, że internetowe efekty CBT i CBT w grupach dają równoważne efekty leczenia.¹⁵ Mediana liczby zakończonych sesji lub modułów dla obu formatów dostarczania wyniosła 13 dla 15 (średnia = 11.5; sd = 3.5). Wszyscy uczestnicy byli narażeni na główne elementy leczenia.

Badania MR

W ramach procesu włączenia wszyscy pacjenci wykonali badanie MRI T1 i T2 przy użyciu skanera 1.5T GE Signa (Milwaukee, WI, USA). Obraz T2 został sprawdzony pod kątem makroskopowej patologii, a obraz T1 wykorzystano do późniejszej analizy obrazu.

Radiochemia

Radioligand [¹¹C] FLB457 jest podstawionym benzamidem o powinowactwie 0.02Nmoll^-1 dla receptorów dopaminy D2 i D3 in vitro, który jest znacznie wyższy niż [¹¹C] rakloprid (1-2Nmoll^-1).¹³ Ta charakterystyka pozwala na badanie zewnętrznych obszarów mózgu, w których gęstości D2-R są niskie. [¹¹C] FLB457 zsyntetyzowano zgodnie z wcześniejszym opisem.²³ Wstrzyknięta dawka dla PET1 i PET2 to 468 ± 16 i 465 ± 19MBq, odpowiednio. Z przyczyn technicznych informacja o określonej aktywności i całkowitej wstrzykniętej masie została utracona odpowiednio dla jednego PET1 i jednego PET2. W przypadku pozostałych badań średnia aktywność właściwa wynosiła 1436 ± 2348 i 658 ± 583GBqμmol^-1 w przypadku PET1 i PET2, a masa wstrzykniętego FLB 457 wynosiła 0.41 ± 0.3 i 0.58 ± 0.6μg, odpowiednio. Wstrzyknięta dawka, specyficzna aktywność i masa nie różniły się między przed i po leczeniu (P> 0.5, sparowany t-test), a co ważniejsze, nie było korelacji pomiędzy wstrzykniętą masą a BP_ND lub zmiana objawów.

Badanie PET

Badania PET przeprowadzono na tomografie o wysokiej rozdzielczości (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Przed pierwszym badaniem PET wykonano gipsowy hełm dla każdego osobnika, aby zmniejszyć ruchy głowy podczas pomiarów. Czas pomiędzy PET1 i PET2 wynosił 146 ± 23 dni. Średni czas iniekcji to 12: 24 dla PET 1 i 11: 53 dla PET2. Przed emisją przeprowadzono skanowanie transmisji 5-min w celu skorygowania tłumienia i rozproszenia. [¹¹C] FLB 457 wstrzyknięto w żyłę przedłokciową jako dawkę bolusa, a radioaktywność zmierzono dla 87min. W przypadku dwóch osób drugie badanie zostało przerwane między 910 a 1416s i 3361 i 3623s, odpowiednio. Te przedziały zostały wyłączone z późniejszej analizy kinetycznej. Obrazy zostały zrekonstruowane przy użyciu zwykłej trójwymiarowej, uporządkowanej maksymalizacji oczekiwanego podzbioru Poissona, w tym algorytmu funkcji rozkładu punktów, uzyskując rozdzielczość 1.5 w płaszczyźniemm w połowie maksimum w centrum pola widzenia.¹⁴

Analiza obrazu

Obrazy PET zostały skorygowane za ruchy głowy za pomocą procedury korekty ramka po klatce,²⁴ z każdą ramką obrazu służącą jako odniesienie do następnej. Obrazy TX-MRX MR zostały wyrównane do przedniej spoidła - tylnej płaszczyzny spoiwa. Regiony zainteresowania (ROI) zostały ręcznie zdefiniowane na MRI dla każdego osobnika indywidualnie, przy użyciu oprogramowania Human Brain Atlas²⁵ (Rysunek 1). Wybrano regiony: jądro migdałowate, hipokamp i korę przedczołową, na podstawie ich roli w SAD,⁵ a ROI zostały zdefiniowane przy użyciu wcześniej opublikowanych wytycznych.^{26, 27} Kora przedczołowa została podzielona na grzbietowo-boczną, środkową i oczodołową okolicę.²⁷ Regiony prążkowia nie zostały ocenione, ponieważ wysokie powinowactwo [¹¹C] FLB 457 nie pozwala na osiągnięcie równowagi w ramach eksperymentu PET, zapobiegając tym samym znaczącym obliczeniom wiązania radioliganda.²⁸ MRI podzielono na szarą masę, białą substancję i płyn mózgowo-rdzeniowy i zarejestrowano dla każdego z dwóch obrazów PET przy użyciu SPM5. Uzyskane parametry transformacji zastosowano do późniejszego zastosowania zwrotu z inwestycji na dynamiczne obrazy PET w celu wygenerowania krzywych aktywności czasowej (TAC). W przypadku czołowych obszarów korowych do zwrotu z inwestycji włączono tylko woksele należące do segmentu szarej materii. Ponadto zastosowano korektę efektu częściowej objętości za pomocą metody Meltzera dla tych regionów w celu uniknięcia efektu rozmazywania z sąsiednich wokseli CSF.²⁹ Przetwarzanie obrazu przeprowadzono na SPM5 działającym na Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, USA).

Rysunek 1

(a-cRezonans magnetyczny z obszarami zainteresowania dla ciała migdałowatego (czerwonego), hipokampa (żółtego), grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (cyjan), przyśrodkowej kory przedczołowej (niebieskiej) i kory oczodołowo-czołowej (zielona). (d-f) Zsumowane zdjęcia [¹¹C] FLB (więcej …)

BP_ND został obliczony na podstawie TAC z wykorzystaniem uproszczonego modelu tkanki referencyjnej (SRTM), z móżdżkiem jako odniesieniem. W tym kontekście BP_ND przedstawia stosunek w równowadze specyficznie związanego radioliganda do stosunku nie podlegającego reakcji radioliganda w tkance.³⁰ SRTM został wcześniej sprawdzony pod kątem [¹¹C] FLB 457.²⁸ Ponieważ nie mieliśmy żadnej hipotezy o różnicach bocznych w zaangażowaniu neurotransmisji dopaminergicznej w SAD, BP_ND dla wszystkich regionów obliczono za pomocą uśrednionych przestrzennie TAC dla prawej i lewej strony w celu poprawy statystyk TAC.

Analiza statystyczna

Zmiany w wynikach LSAS i D2-R BP_ND zostały ocenione przy użyciu sparowanego t-test. Powiązania między D2-R BP_ND a wyniki LSAS na początku badania zostały obliczone przy użyciu korelacji cząstkowych, kontrolujących wiek. Związek między zmianami w regionalnym wiązaniu D2-R a zmianami w LSAS_Lęk wyniki oceniano za pomocą analizy kowariancji z powtarzanymi pomiarami, z czasem i regionem jako czynnikami wewnątrz podmiotowymi i LSAS_Lęk procent zmiany jako współzmiennej. Przeprowadzono wtórne analizy LSAS_uniknąć i dwie podskale w połączeniu. Następnie obliczono współczynniki korelacji między zmianami procentowymi w D2 BP_ND i procentowa zmiana w LSAS_Lęk wyniki. W post-hoc analizy, poszczególne osoby zostały podzielone na respondentów (Redukcja objawów 50%) i niereagujących oraz różnice między grupami w zmianie BP_ND wartości były badane za pomocą jednostronnej analizy wariancji. W przypadku wszystkich testów wyniki uznano za istotne na poziomie P<0.05. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, USA).

Efekt

Zmiany poziomu lęku społecznego i D2-R BP_ND

Wszyscy pacjenci poprawili się po leczeniu, a zmiana w całkowitych wynikach LSAS, a także podskalach lękowych i unikowych była statystycznie istotna (Tabela 2). Nie było różnicy w zmianie LSAS między pacjentami otrzymującymi terapię grupową a pacjentami leczonymi za pośrednictwem Internetu, zarówno dla całej skali, jak i dla podskal (P> 0.74). Po leczeniu czterech (44%) uczestników nie spełniało już kryteriów diagnostycznych SAD. Na poziomie grupy różnica w wiązaniu D2-R przed i po traktowaniu nie osiągnęła istotności statystycznej dla żadnego z regionów, jak oceniano przy użyciu t-test (Tabela 2). Jednak kierunek i stopień zmiany wykazywały znaczną zmienność międzyosobniczą, co umożliwiło obliczenie znaczących korelacji ze zmianą symptomu.

Tabela 2

Potencjał wiązania receptora D2 i wskaźniki objawów przed i po leczeniu

Powiązania między D2-R BP_ND zmiana i zmiana lęku społecznego

W analizie kowariancji z powtarzanymi pomiarami wykazano znaczący wpływ na czas i czas × zmianę wyniku objawów LSAS_Lęk (F = 7.61, P= 0.028 i F = 7.77, P= 0.027). W kolejnej analizie region po regionie ujemne korelacje między zmianami w D2-R BP_ND i LSAS_Lęk zmiany zostały pokazane dla kory przedczołowej grzbietowo-bocznej (r= -0.78, P= 0.013), przyśrodkowa kora przedczołowa (r= -0.82, P= 0.007), jak również hipokampa (r= -0.81, P= 0.008; Rysunek 2). Korelacje w przyśrodkowej korze przedczołowej i hipokampie przetrwały korektę Bonferroniego (skorygowana P-wartość <0.01). W tych regionach osoby odpowiadające wykazały wzrost wiązania (odpowiednio 5.0% i 9.5%, n= 4), podczas gdy osoby nieodpowiadające na nie wykazywały spadek (-8.6% i -8.3%, n= 5). Pomimo niewielkiej liczby osób w każdej grupie różnica ta była znacząca dla MFC (P= 0.003) i trendu istotnego dla hipokampa (P= 0.097). Nie stwierdzono istotnego wpływu czasu lub czasu na zmianę symptomu w podskali unikania. Ta różnica efektów między podskalami znalazła również odzwierciedlenie w tym, że łącząc te dwie skale jako współzmienną, zaobserwowano efekty na poziomie trendu w czasie (F = 3.93, P= 0.088) i termin interakcji dla zmiany czasu × (F = 3.74, P= 0.095).

Rysunek 2

Wykresy rozrzutu wskazujące związki między zmianą w Liszowickich Wynikach Lęku Społecznego (LSAS) a potencjałem wiązania receptora D2 (BP) w grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC), przyśrodkowej korze przedczołowej (MFC) i hipokampie (HIP). (więcej …)

Korelacje między D2-R BP przed i po leczeniu_ND i niepokój społeczny

Nie było korelacji między D2-R BP_ND i LSAS_Lęk lub LSAS_uniknąć wyniki przed lub po leczeniu, po kontroli wieku.

Dyskusja

W tym badaniu ocenialiśmy rolę supramriatalnego układu dopaminowego w SAD, badając zmiany w wiązaniu dopaminy D2-R w funkcji zmiany objawów po CBT. Co istotne, celem tego badania nie było zbadanie wpływu leczenia psychologicznego na wiązanie D2-R w SAD, ponieważ wymagałoby to zastosowania warunku kontrolnego. Zamiast tego, CBT został użyty jako narzędzie do zmiany stanu chorobowego niefarmakologicznie. W związku z tym związek pomiędzy zmianą oceny objawów a zmianami w wiązaniu receptora był głównym wynikiem, a nie zmianami przed i po leczeniu na poziomie grupy. Odpowiednio, podczas gdy średnia różnica między PET1 i PET2 mieściła się w ramach zmienności test-retest pokazanej wcześniej dla [...]¹¹C] FLB 457,³¹ zmienność międzyosobnicza zmiany była wystarczająca do analiz korelacyjnych. Przy użyciu podobnej konstrukcji, zmiany w wiązaniu receptora D1 okazały się ostatnio związane z poprawą pojemności pamięci roboczej po treningu pamięci roboczej,³² i po raz pierwszy pokazujemy bezpośredni związek między redukcją objawów po psychoterapii a zmianą w markerze neurotransmisji mózgu.

Rola systemu dopaminy w zachowaniach społecznych została wykazana zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i w badaniach na ludziach. Badania obrazowania molekularnego wykazały ujemne korelacje między markerami DA w prążkowiu a oderwaniem cech osobowości, a także różne miary zgodności społecznej i niski status społeczny.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Niedawno rozszerzyliśmy tę linię badań, demonstrując związek między społecznym pożądaniem a wiązaniem D2-R w środkowym płatku skroniowym mierzonym za pomocą [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ W dziedzinie interpersonalnej te cechy osobowości można postrzegać jako oznakę społecznego uległości w przeciwieństwie do dominacji społecznej,⁴⁰ a wyniki odzwierciedlają zatem badania na gryzoniach i naczelnych innych niż ludzie, w których neurotransmisja dopaminergiczna została powiązana z wymiarem zachowania dominacji-uległości.^{41, 42, 43, 44} Szczególnie interesujące jest badanie Morgana i in.,⁴⁴ gdzie wykazano, że wiązanie D2-R u małp zmienia się w zależności od hierarchicznej pozycji, gdy zwierzęta przeniosły się z osobnika do mieszkań socjalnych. Obserwacja związku między zmianą związaną z wiązaniem D2-R a symptomami lęku społecznego jest zgodna z tymi liniami badań i może być postrzegana jako wsparcie dla sugerowanego związku między dominującym i uległym wymiarem zachowań interpersonalnych i SAD.⁴⁵ Korelacja nie była istotna dla LSAS_uniknąć, co można tłumaczyć bardziej niejednorodnym charakterem unikowych zachowań. Na przykład, zmniejszenie unikania przy zachowaniu bezpieczeństwa nie powinno powodować mniejszego niepokoju.²¹

W badaniach SPECT wykazano wcześniej zmniejszone wiązanie dopaminy D2-R w prążkowiu u pacjentów 10 z SAD, jak również w próbce 7 ze współistniejącym OCD w porównaniu do osób kontrolnych.^{1, 2} Po stronie presynaptycznej wykazano mniejsze wiązanie transportera dopaminy u pacjentów 11.³ W niedawnym badaniu z użyciem PET nie wykazano żadnej różnicy w dostępności D2-R, ani na początku badania, ani po prowokacji amfetaminą, i nie było również żadnej różnicy w wiązaniu z transporterem dopaminy (n= 15, 12 i 12, odpowiednio).⁴ Jednak w żadnym z tych badań nie oceniano receptorów dopaminy w obszarach mózgu pozagatriatalnego.

W badaniach aktywacji mózgu jednym z najczęściej replikowanych wyników jest zwiększona aktywacja w ciele migdałowatym w odpowiedzi na przerażające bodźce społeczne^{46, 47, 48} ale w szczególności odnotowano negatywne wyniki.^{49, 50} Inne regiony wykazujące zmienioną aktywację w SAD obejmują korę hipokampową i przedczołową.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} W przypadku kory przyśrodkowej przedczołowej u pacjentów z SAD wykazano rolę specyficzną dla monitorowania oceny społecznej^{51, 52} i ten region jest również zamieszany w wyginięcie strachu.^{54, 55} Wykazano, że transmisja dopaminergiczna w hipokampie jest zaangażowana w funkcję pamięci w badaniach na zwierzętach, a także w badaniach obrazowania molekularnego.^{56, 57, 58, 59} Podsumowując, obecne ustalenia korelacji między czynnością dopaminergiczną w hipokampie i przedkoronowymi rejonami kory mogą być związane z rolą tych regionów w uczeniu się i ocenie społecznej.

Głównym ograniczeniem tego badania jest niewielki rozmiar próbki. Chociaż łączna liczba pacjentów 126 została włączona do badania leczenia,¹⁵ dla niniejszego badania zastosowaliśmy bardziej rygorystyczne kryteria włączenia, aby uniknąć zakłócającego wpływu na dostępność D2-R, na przykład przez zastosowanie równoczesnego leczenia farmakologicznego lub nikotyny. Ponadto niektórzy pacjenci zostali utraceni z powodu ograniczeń czasowych. Po drugie, nie możemy ustalić, czy zmiany w BP_ND są spowodowane zmianami gęstości receptora lub pozornego powinowactwa, ponieważ tych parametrów nie można zdysocjować na podstawie pojedynczego pomiaru PET.³⁰ Wśród czynników wpływających na pozorne powinowactwo, okazało się, że wpływ na poziom endogennej dopaminy [¹¹C] wiązanie FLB 457,^{60, 61, 62} jednak inne badania były negatywne.^{63, 64} U gryzoni, gdzie poziomy neuroprzekaźników są bardziej dostępne, zwiększone uwalnianie DA zaobserwowano w odpowiedzi na stresujące bodźce.^{65, 66} Chociaż badania wykorzystujące wielokrotne badania PET o różnej specyficznej aktywności [¹¹C] FLB 457 pokazały, że gęstość receptora odpowiada za większość wariancji BP_ND,⁶⁷ nie można wykluczyć, że różnice w poziomie endogennej dopaminy mogą częściowo odpowiadać zaobserwowanym związkom, na przykład odzwierciedlając wyższą reaktywność DA podczas procedury badania u pacjentów z mniejszą poprawą po leczeniu.

Podsumowując, wyniki tego wstępnego badania wskazują, że zmiany plastyczne w układzie dopaminowym mogą być podstawą zmniejszonych objawów lękowych u pacjentów SAD po leczeniu za pomocą CBT. Badanie potwierdza rolę układu dopaminowego w SAD i pokazuje, że wewnątrzindywidualne porównania mogą być obiecującym podejściem w identyfikacji biomarkerów mózgu dla zaburzeń psychicznych.

Podziękowanie

Badanie zostało wsparte przez Söderströma Königską Stiftelsen, Krajową Radę Zdrowia i Opieki Społecznej, Radę Hrabstwa Sztokholmskiego i Psykiatrifonden. Pracownicy z Karolinska PET Center i Internet Psychiatry Unit w Karolinska University Hospital Huddinge są na szczęście wdzięczni.

Uwagi

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Referencje

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Niski potencjał receptora dopaminowego D (2) w fobii społecznej. Am J Psychiatry. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, i in. Dostępność receptora dopaminowego D (2) w OCD z towarzyszącym i bez współistniejących zaburzeń lękowych: wstępne wyniki. Wciśnij lęk. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Gęstość miejsca ponownego wychwytu dopaminy u pacjentów z fobią społeczną. Am J Psychiatry. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, i in. Transportery dopaminowe, receptory D2 i uwalnianie dopaminy w uogólnionym zaburzeniu lękowym. Wciśnij lęk. 2009;26: 411-418. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN, i in. Neuroobrazowanie w społecznym zaburzeniu lękowym: systematyczny przegląd literatury. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Zmienność gęstości receptorów D2 i powinowactwa: badanie PET z udziałem [11C] raklopridu u człowieka. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Psychologiczne i farmakologiczne leczenie fobii społecznej: metaanaliza. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein EC, Heimberg RG. Fobia społeczna: aktualizacja leczenia. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R i in. Zmiany w dostępności transportera serotoniny w śródmózgowiu u osób z nietypową depresją po rocznej terapii. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK, i in. List badawczy: Psychoterapia zwiększa receptory serotoninowe 5-HT1A w mózgu u pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, i in. Wpływ leczenia lekami przeciwdepresyjnymi i psychoterapii na receptory D2 / 3 w prążkowiu i wzgórzu dopaminy badane z zastosowaniem [11C] raklopridu PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Terapia poznawczo-behawioralna dla fobii społecznej: podstawowe mechanizmy i strategie kliniczne. Guilford Press: Nowy Jork; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, H Hall, Suhara T, i in. Carbon-11-FLB 457: radioligand dla pozasatelitarnych receptorów dopaminy D2. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Postęp w kwantyfikacji PET za pomocą 3D-OP-OSEM rekonstrukcja funkcji rozprzestrzeniania się punktu z HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Rück C, Mörtberg E, et al. Internetowa terapia poznawczo-behawioralna a kognitywna grupa behawioralna. Terapia zaburzeń lękowych: randomizowane, kontrolowane badanie niegodności. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
APA Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Washington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorim P, Janavs J, Weiller E, i in. Mini-międzynarodowy wywiad neuropsychiatryczny (MINI): opracowanie i weryfikacja ustrukturyzowanego wywiadu psychiatrycznego dla DSM-IV i ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Dostarcz 2022-33.33quiz 34-57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, i in. Właściwości psychometryczne Skali Lęku Społecznego Liebowitza. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB, i in. Skala Lęku Społecznego Liebowitza: porównanie właściwości psychometrycznych samo-raportu i formatów podawanych przez klinicystów. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, i in. Internetowa samopomoc dzięki opiniom terapeuty i in vivo ekspozycja grupowa na fobię społeczną: randomizowane badanie kontrolowane. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Model kognitywny społecznej fobiiW: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (red.). Rozdział 4. Prasa Guilford: Nowy Jork; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Model behawioralno-behawioralny lęku w fobii społecznej. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, i in. Poprawiona specyficzna radioaktywność radioaktywnego radioliganda PET [11C] FLB 457 za pomocą GE Medical Systems PETtrace MeI MicroLab. J Labelled Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafovic S, Grasby PM. Korekta ruchu głowy na badaniach PET: porównanie metod. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, i in. Atlas ludzkiego mózgu do mapowania funkcjonalnego i anatomicznego o wysokiej rozdzielczości. Mapowanie ludzkiego mózgu. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N i in. Wolumetria hipokampu i ciała migdałowatego za pomocą oprogramowania do obrazowania MR o wysokiej rozdzielczości i trójwymiarowego: minimalizacja rozbieżności między laboratoriami. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y i in. Prefrontalne receptory dopaminy D1 i pamięć robocza w schizofrenii. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Ocena ilościowa wiązania [11C] FLB 457 z pozasatelitarnymi receptorami dopaminy w ludzkim mózgu. J Cereb Blood Flow Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Korekta danych PET dla częściowych efektów objętościowych w ludzkiej korze mózgowej za pomocą obrazowania MR. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, i in. Konsensusowa nomenklatura dla in vivo obrazowanie odwracalnie wiążących radioligandów. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, maj MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Pozytonowa tomografia emisyjna obrazowania dopaminy D / receptorów w korze ludzkiej za pomocą [¹¹C] FLB 457: badania odtwarzalności. Synapse. 2011;65: 35-40. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, i in. Zmiany wiązania receptora dopaminy D1 kory mózgowej związane ze szkoleniem poznawczym. Science. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 receptory dopaminy i cechy osobowości. Natura. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, i in. Dostępność receptorów dopaminowych Striatal (D2) przewiduje społecznie pożądaną odpowiedź. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, i in. Związek pomiędzy skalą Liego wykazu osobowości Maudsley a dostępnością receptora dopaminowego D2 / D3 dla zdrowych chińskich społeczności. Eur Psychiatrii. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE i in. Prawda, kłamstwo lub samooszukiwanie się? Dostępność receptora Striatal D (2 / 3) przewiduje indywidualne różnice w zakresie zgodności społecznej. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Gęstość receptorów D2 u pacjentów zdrowych. Am J Psychiatry. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Cechy osobowości i zdolność syntezy dopaminy w prążkowiu u zdrowych osób. Am J Psychiatry. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orłowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, i in. Dostępność receptora 2 / 3 typu dopaminy w prążkowiu i statusie społecznym u ludzkich ochotników. Biol Psychiatry. 2010;67: 275-278. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Farde L. Skojarzenie między wiązaniem dopaminy i supramriatalnym wiązaniem z receptorem D2 a potrzebami społecznymi. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Zachowanie agresywne, zwiększenie stężenia dopaminy w moczu i zmniejszenie serotoniny korowej u szczurów. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Społeczny stres pokonania selektywnie zmienia uwalnianie dopaminy w mezokortykolimbii: an in vivo badanie mikrodializ. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF. Specyficzny wpływ na stres społeczny i agresję na regionalny metabolizm dopaminy w mózgu szczura. Neurosci Lett. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, i in. Dominacja społeczna u małp: receptory dopaminy D2 i samopodawanie kokainy. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. O wężach i twarzach: ewolucyjna perspektywa psychologii strachu. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, i in. Częste zmiany w mózgowym przepływie krwi u pacjentów z fobią społeczną leczonych cytalopramem lub terapią poznawczo-behawioralną. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB, i in. Podkorowe korelaty różnicowego klasycznego warunkowania awersyjnych reakcji emocjonalnych w fobii społecznej. Biol Psychiatry. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Zwiększona aktywacja ciała migdałowatego do gniewnych i pogardliwych twarzy w uogólnionej fobii społecznej. Arch Gen Psychiatry. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pissiota A, i in. Nadreprezentacja genotypu w reaktywności jądra migdałowatego: przetwarzanie afektywne w zaburzeniach lękowych. J Psychiatry Neurosci. 2009;34: 30-40. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Hall GBC, i in. Badanie prowokacji PET uogólnionej fobii społecznej. Psychiatry Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M i in. Reakcja neuronalna na samo- i inne referencyjne pochwały i krytykę w uogólnionej fobii społecznej. Łuk. Gen. Psychiatry. 2008;65: 1176-1184. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, i in. Przetwarzanie norm społecznych w fobii społecznej u dorosłych: nietypowo zwiększona reakcja czołowo-brzusznej czołowej kory na niezamierzone (zawstydzające) wykroczenie. Am J Psychiatry. 2010;167: 1526-1532. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, Gross JJ. Neuronowe podstawy społecznego zaburzenia lękowego: reaktywność emocjonalna i regulacja poznawcza w czasie zagrożenia społecznego i fizycznego. Arch Gen Psychiatry. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Cain CK, LeDoux JE. Mechanizmy wygaśnięcia lęku: historyczne perspektywy wkładu kory przedczołowej. Biol Psychiatry. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neurony w przyśrodkowej pamięci czołowej kory mózgowej dla wygaśnięcia strachu. Natura. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Antagoniści dopaminergiczni zapobiegają długotrwałemu utrzymywaniu posttetanowego LTP w regionie CA1 szczurzych wycinków hipokampa. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, i in. Funkcje pamięci i płata czołowego; możliwe związki z receptorami dopaminy D2 w hipokampie. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, i in. Zaangażowanie receptorów dopaminy D (2) w kompleksową naukę labiryntu i uwalnianie acetylocholiny w hipokampie brzusznym szczurów. Neuronauka. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T i in. Różnicowy wkład receptorów przedczołowych i hipokampalnych dopaminy D (1) i D (2) w ludzkie funkcje poznawcze. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Przedziałowe i czasowe uwalnianie dopaminy podczas zadań pamięciowych i uwagi u zdrowych ludzi: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej z wykorzystaniem ligandu D2 o wysokim powinowactwie do receptora D11 [457C] FLB XNUMX. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, i in. Pozytronowa tomografia emisyjna indukowanego amfetaminą uwalniania dopaminy w korze ludzkiej: ocena porównawcza radioznaczników D2 / 3 o wysokim powinowactwie [11C] FLB 457 i [11C] fallypride. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Grasby PM. Pomiar indukowanej metylofenidatem zmiany stężenia supramorodnej dopaminy przy użyciu [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Blood Flow Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, i in. Wpływ d-amfetaminy na pozasadnikowe receptory dopaminy D2 / D3: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie PET z [11C] FLB 457 u zdrowych osób. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Wpływ endogennej dopaminy na endogenną dopaminę na wytrawione wiązanie [(11) C] FLB 457 zmierzone metodą PET. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Głowinski J, Tassin JP. Odpowiedź na stres neuronów dopaminergicznych mezokortykooporno-przednich u szczurów po długotrwałej izolacji. Natura. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Wpływ wzbogacania środowiska na stymulowaną amfetaminą aktywność lokomotoryczną, syntezę dopaminy i uwalnianie dopaminy. Neuropharmacology. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Różnicowanie gęstości i powinowactwa receptora D2 genu supramriatalnego dopaminy w ludzkim mózgu za pomocą PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]