Zwiększone wiązanie transporterów serotoniny i dopaminy w lekach psychotropowych Pacjenci naiwni z ogólnym zaburzeniem lękowym pokazane przez 123I-β- (4-Jodofenylo) -Tropane SPECT (2008)

J Nucl Med Maj 2008 lotu. 49 Nie. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 i Herman G. Westenberg1

+ Afiliacje autorów

1 Departament Psychiatrii, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holandia; i 2 Departament Medycyny Nuklearnej, Rudolf Magnus Instytut Neurologii, Uniwersyteckie Centrum Medyczne Utrecht, Utrecht, Holandia

W przypadku korespondencji lub przedruku kontakt: Nic J. van der Wee, Wydział Psychiatrii, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, HP B01.206, University Medical Center Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Holandia. E-mail: [email chroniony]

Abstrakcyjny

W niniejszym badaniu, stosując obrazowanie SPECT, zbadaliśmy potencjał wiązania 123I-β- (4-jodofenylo) -tropanu dla transporterów serotoniny i dopaminy u pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lęku społecznego oraz u zdrowych i dobranych pod względem płci zdrowych kontroli.

Metody: Badano dwunastu pacjentów uprzednio nieleczonych lekami psychotropowymi z zaburzeniami lęku społecznego, uogólnionymi (5 kobiety i 7 mężczyźni) i 12 dobranymi pod względem płci i wieku zdrowymi osobami kontrolnymi. Zainteresowania zostały skonstruowane na skanach SPECT z rdzeniem MRI. Wskaźniki wiązania porównano za pomocą testu U Manna-Whitneya. Ewentualne korelacje między wzorcami wiązania a symptomatologią oceniono za pomocą współczynnika korelacji rang Spearmana.

Wyniki: Stwierdzono znacząco wyższe potencjały wiązania dla serotoniny w lewym i prawym wzgórzu pacjenta. Pacjenci mieli również znacznie większy potencjał wiązania transportera dopaminy w prążkowiu.

Wniosek: Niniejsze badanie dostarczyło bezpośrednich dowodów na nieprawidłowości zarówno w układzie dopaminergicznym, jak i serotoninergicznym u pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lęku społecznego.

Wprowadzenie

Zespół lęku społecznego (znany również jako fobia społeczna) jest stanem upośledzającym, który dotyka dużą część populacji ogólnej. Ma tendencję do prowadzenia przewlekłego i nieustannego kursu i często prowadzi do rozwoju alkoholizmu i depresji. Istotną cechą lęku społecznego jest obawa przed oceną przez innych z oczekiwaniem, że taka ocena będzie negatywna i krępująca. Zespół lęku społecznego został podzielony na podtypy 2. Pierwszy podtyp, o którym mowa w DSM-IV (1) jako ogólna fobia społeczna, wiąże się z obawą przed szerokim zakresem sytuacji społecznych. Drugi podtyp, określany jako dyskretny lub specyficzny zespół lęku społecznego, zwykle ogranicza się do sytuacji związanych z wydajnością 1 lub 2, z których najczęstsze jest wystąpienie publiczne (2). Biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne zespołu lęku społecznego, neurobiologia tego schorzenia nie zyskała dotychczas szczególnej uwagi.

Badania leczenia wykazujące, że selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory oksydazy monoaminowej są skuteczne w zaburzeniach lęku społecznego, wskazują, że szlaki serotonergiczne i katecholaminergiczne odgrywają rolę, ale te odkrycia mogą być jedynie przybliżonym wskazaniem w określaniu neurobiologii. Testy prowokacyjne z fenfluraminą i m-chlorofenylopiperazyną dostarczyły innych poszlakowych dowodów na rolę serotoniny (5-hydroksytryptamina lub 5-HT) w zaburzeniach lękowych społecznych (3,4). Zaangażowanie układu dopaminergicznego w lęk społeczny sugerują ustalenia, że ​​poziom kwasu homowanilinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym był mniejszy u pacjentów z zaburzeniami lękowymi z towarzyszącymi zaburzeniami lękowymi niż u osób bez (5). Ponadto częstość występowania zespołu lęku społecznego jest zwiększona u pacjentów, u których rozwija się choroba Parkinsona (6). Niedawno badania neuroobrazowe 2 dostarczyły bezpośrednich dowodów na to, że układy dopaminowe mogą odgrywać rolę w neurobiologii zaburzeń lękowych. Za pomocą 123Znakowany I 2-β-karbometoksy-3-β- (4-jodofenylo) -tropan (123I-β-CIT) jako znacznik i SPECT, Tiihonen i in. stwierdzili, że gęstość transportera dopaminy (DAT) w prążkowiu była zmniejszona u pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lęku społecznego (7). Schneier i in., Używając 123I-jodobenzamid SPECT, znalazł zredukowaną dopaminę D2 potencjał wiązania w tym stanie psychicznym (8). Chociaż badania neuroobrazowe mogą potencjalnie również dostarczyć bezpośrednich dowodów na rolę układów serotoninergicznych w zaburzeniach lęku społecznego, według naszej wiedzy do tej pory opublikowano tylko takie badania 1 (9). W tym badaniu Lanzenberger i wsp. Stwierdzono, że wiązanie 5-HT receptora 1A w kilku obszarach limbicznych i paralimbicznych jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami lękowymi.

123I-β-CIT SPECT można stosować do wizualizacji zarówno transportera DAT, jak i 5-HT (5-HTT) w ludzkim mózgu po pojedynczym podaniu liganda. Wiązanie 123Wykazano, że I-β-CIT w regionie prążkowia odzwierciedla głównie wiązanie z DAT; wiązanie we wzgórzu, śródmózgowiu i mostach odzwierciedla głównie wiązanie z 5-HTT (10,11). Wiązanie z DAT i 5-HTT można dalej różnicować, wykorzystując różnicę w czasie 123Wychwyt I-β-CIT w bogatych w DAT i 5-HTT regionach mózgu (10). W niniejszym badaniu wykorzystaliśmy to podejście do zbadania potencjału wiązania DAT i 5-HTT u pacjentów nieleczonych lekami psychotropowymi praworęcznych z uogólnionym zaburzeniem lękowym społecznym (zgodnie z kryteriami DSM-IV) i bez współwystępowania oraz u zdrowych osób kontrolnych dobranych parami przez wiek, płeć i handedness. Oczekiwaliśmy wiążącego wzoru 123I-β-CIT odzwierciedlający nieprawidłowości na poziomie zarówno 5-HTT, jak i DAT.

MATERIAŁY I METODY

Tematy

Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Utrechcie w Holandii i zostało przeprowadzone zgodnie ze standardami etycznymi deklaracji helsińskiej. Po dostarczeniu pacjentom pełnego opisu badania uzyskano pisemną świadomą zgodę. Pacjenci pochodzili z bezpośrednich skierowań od lekarza do naszej specjalistycznej kliniki lęku lub reagowali na reklamy. Zdrowe kontrole zapisywano za pomocą reklam w ulotkach i gazetach lub uzyskiwano z istniejącej bazy danych. Uwzględniono jedynie osoby bez psychozy w ciągu całego życia, nadużywania substancji, nawracającej dużej depresji, choroby afektywnej dwubiegunowej, zaburzeń odżywiania, innych zaburzeń lękowych, tików i jąkania. Wszyscy uczestnicy nie mieli historii życiowej chorób z możliwymi następstwami ośrodkowego układu nerwowego i mieli dobre zdrowie fizyczne, co potwierdzają badania fizyczne i laboratoryjne. Pacjenci spożywali mniej niż 6 filiżanek kawy i 3 jednostek alkoholu dziennie i palili mniej niż papierosy 6 dziennie. Badania przesiewowe na obecną i wcześniejszą psychopatologię dorosłych przeprowadzono poprzez podanie Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, wersja 5.0.0 (13). Diagnozy zostały potwierdzone przez doświadczonego lekarza. Ponadto w celu oceny nasilenia objawów lęku społecznego przy wejściu zastosowano Skalę Lęku Społecznego Liebowitza (LSAS) (14). Handedness została określona przez administrację Edinburgh Handedness Scale (15).

Badani zostali wykluczeni, gdy uzyskali wynik wyższy niż 13 w skali 17-Hamilton Depression Rating Scale (16). Pacjenci byli poddawani obrazowaniu w ciągu 2 wk po włączeniu. Każda terapia poznawczo-behawioralna została zakończona co najmniej 3 przed badaniem.

Do badania włączono dwunastu pacjentów i zdrową grupę kontrolną 12. Wszyscy uczestnicy ukończyli badanie. Pacjenci i kontrole byli doskonale dobrani pod względem płci i nie różnili się znacząco pod względem wieku i ręki. Cechy demograficzne i kliniczne przedstawiono w Tabela 1.                                            

TABELA 1 Charakterystyka demograficzna i kliniczna populacji badanej

Akwizycja i analiza obrazu

Obrazy zostały zebrane i przeanalizowane przy użyciu tych samych metod, co w naszych wcześniejszych badaniach dotyczących pacjentów z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi (17). Pierwszego dnia skanowania pacjenci otrzymali dożylne wstrzyknięcie około 150 MBq 123I-β-CIT (MAP Technologie medyczne; czystość radionuklidowa [125I/123I] co najmniej 9.5 × 10-3 w czasie kalibracji i czystości radiochemicznej co najmniej 95%). Zastosowaliśmy trójdzielną kamerę γ Prism 3000 (Picker) z kolimatorami o bardzo wysokiej rozdzielczości i pełnej szerokości w połowie maksymalnie około 12 mm. Cztery godziny po wstrzyknięciu wykonano pierwszy skan w celu oceny wiązania z 5-HTT. Pomiędzy 22 i 24 h po iniekcji uzyskano drugi skan w celu zmierzenia wiązania z DAT (18-20). Badani powstrzymywali się od kawy i nikotyny w 6 – 10 h poprzedzającym każdy skan SPECT. Natychmiast po pierwszym skanie pacjenci otrzymali 20 mg paroksetyny w celu wyparcia 123I-β-CIT z 5-HTT, aby wiązanie z DAT można było precyzyjniej określić (18). Kilka badań wykazało, że przy niewielkich dawkach (np. 10 mg) paroksetyny i innych silnych blokerów wychwytu zwrotnego 5-HT, zajęcie 5-HTT jest już praktycznie maksymalne (10,21,22). Aby kontrolować ewentualne różnice w metabolizmie między badanymi, wybraliśmy wyższą dawkę doustną 20 mg. 20-mg dawka paroksetyny była dobrze tolerowana przez wszystkich badanych. Podczas skanowania badani leżeli na plecach, z otwartymi oczami i uszami oraz głową umieszczoną w uchwycie na głowę. Zadbaliśmy o to, aby pacjenci czuwali i nie ruszali się. W celu dokładnego określenia objętości zainteresowania (VOI) każdego badanego, wszyscy badani zostali również poddani strukturalnemu rezonansowi magnetycznemu (3-wymiarowe echo szybkiego pola; czas echa / czas powtarzania 4.6 / 30 ms; kąt odwrócenia 30 °; pole widzenia 256 × 256 mm; matryca 128 × 128 × 130 mm; grubość plastra 2 mm) 2 godz. Przed iniekcją 123I-β-CIT. Skany MRI zostały przekierowane do znormalizowanego układu współrzędnych standardowego mózgu Montrealu (23). VOI zostały wyznaczone ręcznie na przeorientowanych skanach MRI przez badacza, który nie był świadomy tożsamości i diagnozy badanego, za pomocą oprogramowania wyświetlającego z Brain Imaging Center of the Montreal Neuroimaging Institute (24). Ponieważ celem naszego badania były domniemane nieprawidłowości na poziomie 5-HTT w lęku społecznym, VOI dla 5-HTT obejmowały lewe i prawe wzgórze oraz region śródmózgowia / mostu, podczas gdy ograniczaliśmy VOI dla DAT do lewej i prawe prążkowie razem wzięte. Co więcej, wybór ten umożliwił bezpośrednie porównanie wyników DAT z poprzednim badaniem Tiihonena i in. (7). Zaplanowaliśmy eksploracyjną analizę post hoc, w której lewe i prawe podregiony prążkowia zostałyby wyznaczone w przypadkach, w których prążkowie ROI wykazywały istotną różnicę między pacjentami a grupą kontrolną. Móżdżek wykorzystano jako region odniesienia, reprezentujący wiązanie niespecyficzne 123I-β-CIT.

Aby umożliwić dokładną korektę skanów MRI i SPECT, użyliśmy markerów fiducial. Znaczniki odniesienia miały kształt stożka, ze stopami w kształcie krzyża i zostały umieszczone na grzbiecie nosa i przeduszne nad stawami żuchwowymi. Położenie każdego markera oznaczono 4 kropkami na skórze pacjenta, aby umożliwić zmianę położenia markerów bezpośrednio przed skanami SPECT. Witamina A i 57Co zastosowano jako środki kontrastowe odpowiednio do skanów MRI i SPECT. Energia została ustawiona na szczycie 160 keV z oknem 20% dla 123I-β-CIT i na szczycie 120 keV z oknem 15% dla 57Co. Po standardowej obróbce obrazy SPECT mózgu poddano ponownej rejestracji do izotropowych wokseli o wymiarach 2 mm i dalej potraktowano jako objętości 3-wymiarowe w celu zestrojenia w 3-wymiarowej orientacji skanów MRI. Rejestracja współrzędnych została przeprowadzona półautomatycznie i opierała się na pozycji markerów powierniczych, przy użyciu pakietu oprogramowania multimodalności Register oraz dodatkowego oprogramowania opracowanego w Brain Imaging Center w Montreal Neurologic Institute (25). Badacz wykonujący koregację był nieświadomy tożsamości podmiotu i diagnozy.

Dla każdego oddzielnego VOI stosunek specyficznego wiązania 123I-β-CIT do 5-HTT lub DAT obliczono zgodnie z metodologią zastosowaną we wcześniej opublikowanym 123Badania I-β-CIT: średnia liczba radioaktywności na woksel na VOI minus średnia liczba radioaktywności na woksel w móżdżku, podzielona przez średnią liczbę radioaktywności na woksel w móżdżku.

Analiza statystyczna

Wiek porównywano za pomocą Ucznia t test. Niezawodność interrater i intrarater dla rejestracji VOI oceniono przez obliczenie współczynników korelacji wewnątrzklasowej zgodnie z metodą opublikowaną przez Bartko i Carpentera (26). Konkretne współczynniki wiązania dla 123Porównano I-β-CIT za pomocą Manna – Whitneya U test. W przypadku wiązania 5-HTT oceniano stosunki w regionie śródmózgowia / mostu oraz w lewym i prawym wzgórzu; dla wiązania DAT oceniono stosunek w prążkowiu. Obliczono współczynniki korelacji rang Spearmana w celu oceny korelacji między specyficznymi współczynnikami wiązania a wynikami LSAS. W całym raporcie odnotowano znaczenie dwustronne. Korekcja Bonferroniego dla wielokrotnych porównań (obszary zainteresowania 4) dała skorygowaną P wartość mniejsza niż 0.0125.

WYNIKI

Współczynniki korelacji wewnątrzklasowej dla interratera i procedury niezawodności intraratera dla określania VOI mieściły się odpowiednio między 0.86 i 0.99 (średnia ± SD, 0.95 ± 0.05) i 0.61 i 0.98 (średnia, 0.81 ± 0.14). W przypadku pacjenta 1 można było obliczyć tylko wychwyt 5-HTT; ostatni skan SPECT nie mógł być niezawodnie zarejestrowany w badaniu MRI z powodu artefaktów ruchu.

Wartości VOI dla móżdżku wynosiły 104,208 ± 16,211 mm3 dla pacjentów i 93,943 ± 11,445 mm3 dla kontroli. Wartości VOI dla regionów śródmózgowia / mostu wynosiły 6,441 ± 1,370 mm3 dla pacjentów i 6,127 ± 1,455 mm3 dla kontroli. Wartości VOI dla prawego wzgórza to 3,962 ± 855 mm3 dla pacjentów i 4,544 ± 1,678 mm3 dla kontroli, a VOI dla lewego wzgórza to 4,051 ± 914 dla pacjentów i 4,610 ± 686 mm3 dla kontroli. Wartości VOI dla prawego ogoniastego były 3,142 ± 519 mm3 dla pacjentów i 2,933 ± 608 mm3 dla kontroli, a VOI dla prawego skorupy to 2,064 ± 407 mm3 dla pacjentów i 1,990 ± 497 mm3 dla kontroli. Wartości VOI dla lewego jądra ogoniastego wynosiły 2,899 ± 598 mm3 dla pacjentów i 3,181 ± 573 mm3 dla kontroli, a VOI dla lewego skorupy to 2,022 ± 478 mm3 dla pacjentów i 2,064 ± 407 mm3 dla kontroli. Nie było znaczących różnic w rozmiarach wyznaczonych VOI między pacjentami a grupą kontrolną.

Nie stwierdzono istotnych różnic w znormalizowanym wiązaniu w regionie odniesienia między pacjentami a grupą kontrolną; znormalizowane zliczenia móżdżku w 4 h wynosiły 20.38 ± 3.70 w grupie kontrolnej i 20.90 ± 4.12 u pacjentów, aw 22-24 h zliczeniami były 3.75 ± 1.15 w grupie kontrolnej i 3.37 ± 1.02 u pacjentów.

The Mann – Whitney U test ujawnił, że średni współczynnik wiązania dla 5-HTT w wzgórzu lewym i prawym był istotnie wyższy u pacjentów niż u dopasowanych zdrowych kontroli (P = 0.001) (Rys. 1). Nie stwierdzono istotnych różnic w regionie śródmózgowia / mostu. Średni współczynnik wiązania dla DAT w prążkowiu był istotnie wyższy u pacjentów niż w dopasowanych kontrolach (P = 0.011) (Rys. 2). Wskaźniki wiązania dla 5-HTT i DAT w regionach zainteresowania pacjentów i kontroli podsumowano w Tabela 2. Nie stwierdzono istotnych korelacji między wynikiem LSAS a potencjałem wiązania DAT lub 5-HTT u pacjentów.

RYSUNEK 1. Wskaźniki wiązania dla 5-HTT w lewym i prawym wzgórzu u pacjentów uprzednio nieleczonych lekami psychotropowymi z uogólnionym zaburzeniem lękowym społecznym (n = 12) oraz kontrolami dopasowanymi pod względem wieku i płci (n = 12) mierzone za pomocą 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-tailed test U Manna-Whitneya.

 
RYSUNEK 2. Bwskaźniki indeksu dla DAT u prążkowia pacjentów uprzednio nieleczonych lekami psychotropowymi z uogólnionym zaburzeniem lęku społecznego (n = 12) oraz kontrolami dopasowanymi pod względem wieku i płci (n = 12) mierzonymi za pomocą 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-tailed test U Manna-Whitneya.
 
TABELA 2  Średnie potencjały wiązania dla DAT i 5-HTT w populacji badanej  

 
Przeprowadziliśmy eksploracyjne określenie post hoc i analizę prawego i lewego prążkowia oraz lewego i prawego skorupy i jądra ogoniastego. Analiza ta wykazała, że ​​wiązanie DAT u prawego skorupy było istotnie wyższe u pacjentów niż u dopasowanych zdrowych kontroli, na poziomie istotności nieskorygowanym dla wielokrotnych porównań (P =

DYSKUSJA

Znaleźliśmy znacznie wyższe 123Stosunki wiązania I-β-CIT w lewym i prawym wzgórzu (specyficzne dla 5-HTT) oraz w prążkowiu (specyficzne dla DAT) u pacjentów uprzednio nieleczonych lekami psychotropowymi z uogólnionym zaburzeniem lęku społecznego bez rozpoznania współistniejącego w stosunku do wyników w zdrowe kontrole dobrane parami pod względem wieku, płci i ręczności. Nie stwierdzono nieprawidłowości w proporcjach wiązania w bogatym w 5-HTT regionie śródmózgowia / mostu. Nie stwierdzono istotnych korelacji między wskaźnikami wiązania 5-HTT i DAT a wynikami w skali oceny objawów (LSAS).

Według naszej wiedzy było to pierwsze badanie 123Stosunki wiązania I-β-CIT zarówno do regionów bogatych w 5-HTT, jak i regionów bogatych w DAT u pacjentów z uogólnionym zaburzeniem lęku społecznego. Nasze odkrycie zmienionego potencjału wiązania 5-HTT we wzgórzu stanowi bezpośrednie wskazanie, że 5-HT odgrywa rolę w patofizjologii uogólnionego lęku społecznego. Zbieżne dane sugerują sieć obszarów mózgu, w tym kory przedczołowej, prążkowia, wzgórza i ciała migdałowatego, w patofizjologii uogólnionego lęku społecznego (27,28).

Większość regionów tej przypuszczalnie zaangażowanej sieci w zaburzeniach lęku społecznego jest gęsto unerwiona przez neurony serotonergiczne lub dopaminergiczne. Upośledzone filtrowanie prążkowia-wzgórzowe informacji istotnych dla oceny społecznej i nadmierna podatność obwodów prążkowia-migdałka mogą odgrywać centralną rolę w patofizjologii lęku społecznego (29).

Nasze odkrycie wyższych potencjałów wiązania 123I-β-CIT dla 5-HTT we wzgórzu u pacjentów z zaburzeniami lękowymi można interpretować jako wynik obniżonego stężenia zewnątrzkomórkowego 5-HT w pobliżu transportera (pozwalając 123I-β-CIT do wiązania z większą gęstością), z podwyższonej gęstości 5-HTT lub z kombinacji obu.

Zmniejszenie pozakomórkowych poziomów 5-HT w mózgu pacjentów z zaburzeniami lękowymi wydaje się być zgodne z faktem, że SSRI są skuteczne w zaburzeniach lęku społecznego (30). Zgodnie z tym stwierdzeniem odnotowano, że wielokrotne podawanie SSRI zdrowym ochotnikom może zwiększyć przynależność społeczną (31). Ostatnio Argyropoulos i in. wykazali, że zmniejszenie dostępności 5-HT w mózgu poprzez wyczerpanie tryptofanu spowodowało znaczny wzrost lęku związanego z wyzwaniem u skutecznie leczonych pacjentów z zespołem lęku społecznego (32). Hipoteza o zmniejszonej transmisji serotonergicznej pozostaje w przeciwieństwie do innych doniesień sugerujących, że zwiększona neurotransmisja 5-HT jest anksjogenna. Harmer i in. niedawno zgłosił upośledzenie rozpoznawania strasznego wyrazu twarzy u ochotniczek po wyczerpaniu tryptofanu, podczas gdy ostre podawanie citalopramu SSRI zdrowym ochotnikom zwiększyło rozpoznawanie twarzy lękliwych (33,34). Co ciekawe, SSRI często wykazują ostry efekt lękowy, który po wielokrotnym podaniu przekształca się w anksjolizę. Mechanizm odpowiedzialny za to odwrócenie jest nieznany, ale może być wyjaśniony przez zmiany adaptacyjne (tłumienie) w układzie serotoninergicznym lub w innych bardziej odległych sieciach neuronalnych.

Zwiększony potencjał wiązania 5-HTT może być również wynikiem zwiększonej gęstości 5-HTT u pacjentów z zaburzeniami lękowymi społecznymi, odzwierciedlający wyższy ton homeostatyczny układu serotoninergicznego (z towarzyszącymi niższymi gęstościami receptorów 5-HT). Ta możliwość byłaby zgodna z wynikami Lanzenbergera i wsp., Którzy stwierdzili obniżone poziomy 5A receptora 1-HT w zaburzeniach lękowych społecznych (9). Wreszcie, zwiększony potencjał wiązania 5-HTT może być również uwarunkowany genetycznie. Arbelle i in. niedawno opisał związek między regionem promotora 5-HTT, wstawieniem / delecją pary zasad 44 i nieśmiałością w nieklinicznej próbce dzieci drugiego stopnia (35). Badacze zgłosili istotny związek między długim polimerem 5-HTT promotora 44-para zasad wstawiania / delecji i nieśmiałością w próbce. Dzieci, które były homozygotą dla długiego allelu, który, jak wykazano, powoduje wyższą transkrypcję genu i prawdopodobnie większą gęstość 5-HTT, miały znacznie wyższe wyniki w skalach nieśmiałości (36). O ile nieśmiałość jest endofenotypem zaburzeń lękowych, o tyle większa gęstość 5-HTT może być interpretowana jako czynnik ryzyka rozwoju zaburzenia, co z kolei może również wyjaśnić nasze odkrycie podwyższonego potencjału wiązania 5-HTT. Niestety genetyka zaburzeń lękowych nie została jeszcze odpowiednio zbadana. Co ciekawe, badania van Dycka i in. nie wskazywał na bezpośredni związek wyższych poziomów centralnego 5-HTT z polimorfizmem 5-HTT, ale sugerował bardziej złożoną zależność (37).

Wyższy potencjał wiązania DAT w prążkowiu obserwowany w tym badaniu jest sprzeczny z danymi przedstawionymi wcześniej przez Tiihonena i wsp., Którzy stwierdzili zmniejszenie potencjału wiązania dopaminy w prążkowiu w zaburzeniach lęku społecznego za pomocą tego samego znacznika (7). Różnicy w wynikach badań 2 nie można łatwo wyjaśnić. Najbardziej oczywiste różnice między badaniami 2 to nasza dokładniejsza ocena VOI za pomocą rejestracji skanu MRI i włączenia pacjentów nieleczonych uprzednio lekami psychotropowymi bez chorób współistniejących w niniejszym badaniu. Oba badania miały jednak niewielką liczbę pacjentów - ograniczenie, które zawsze wiąże się z ryzykiem fałszywie dodatnich wyników. Jak omówiono powyżej, podczas interpretacji danych z naszego badania należy wziąć pod uwagę, że interakcja między wskaźnikiem radiologicznym a transporterem jest określona przez ilość wskaźnika promieniotwórczego, ilość transportera i jego powinowactwo oraz ilość konkurujących ligandów, czyli endogennej dopaminy . A zatem, obecne odkrycie może być interpretowane jako niższy poziom dopaminy zewnątrzkomórkowej lub podwyższona gęstość DAT u pacjentów z zaburzeniami lękowymi społecznymi lub kombinacją obu.

Ogólnie rzecz biorąc, wcześniejsze badania badające układ dopaminergiczny w lęku społecznym wydają się wskazywać na zmniejszoną aktywność dopaminergiczną. Schneier i in. zgłosił niższy 123Potencjał wiązania I-jodobenzamidu dla dopaminy D2 receptory u pacjentów z zespołem lęku społecznego. Autorzy przypisali to odkrycie niższej aktywności dopaminy (8). Niższy potencjał wiązania byłby jednak również do pogodzenia ze zwiększoną aktywnością dopaminergiczną lub (przejściowymi) wysokimi poziomami dopaminy w pobliżu receptorów lub zmienionym powinowactwem receptora, jak to omówili Mathew i in. (28). Wzmocniony aktywność dopaminergiczna może zmniejszać gęstość lub powinowactwo D2 receptory i jednocześnie zwiększać gęstość DAT, podczas gdy wysokie poziomy dopaminy mogą konkurować 123I-jodobenzamid do wiązania receptora.

Dane z modeli zwierzęcych wykazały, że podwyższona aktywność dopaminergiczna w prążkowiu podczas stresu może zmniejszyć D2 gęstość receptora (38). Zgodnie z koncepcją zwiększonej aktywności dopaminergicznej, Barnett i in. ostatnio donosił o korzystnym wpływie atypowego olanzapiny przeciwpsychotycznej u pacjentów z zaburzeniami lękowymi (39). Podsumowując, odkrycia te sugerują, że naszą obserwację podwyższonej gęstości DAT w prążkowiu prawdopodobnie najlepiej wyjaśnia podwyższona transmisja dopaminergiczna. Co ciekawe, ostatnie funkcjonalne badanie MRI z wykorzystaniem ukrytego zadania uczenia się jako sondy funkcjonowania prążkowia wykazało zmniejszoną aktywację prążkowia związaną z zadaniem u pacjentów z zaburzeniami lęku społecznego (40). Chociaż kilka badań wskazuje na prążkowie w sezonowych zaburzeniach afektywnych, zaangażowanie konkretnych podregionów prążkowia zostało rzadziej zbadane. Dzięki naszej eksploracyjnej analizie post hoc odkryliśmy zwiększone wiązanie DAT u prawego skorupiaka w sezonowym zaburzeniu afektywnym. Jednakże wzrost ten był znaczący na poziomie nieskorygowanym dla wielokrotnych porównań, a udział skorupy w sezonowym zaburzeniu afektywnym powinien zostać potwierdzony w innych badaniach z wykorzystaniem innych metodologii.

Oczywiście, możliwa rola nieprawidłowości w układach dopaminergicznych i serotoninergicznych wymaga dalszego wyjaśnienia. Obie dopaminy (przez D1 i D2 wiadomo, że receptory) i 5-HT (za pośrednictwem receptora 5-HT 2) modulują aktywność neuroprzekaźników pobudzających (tj. glutaminianowych) i hamujących (tj. kwasu γ-aminomasłowego) w prążkowiu i pokrewnych obwodach korowo-rdzeniowych. Dane dotyczące dokładnego charakteru tych interakcji są nadal niejednoznaczne.

Na koniec, w oparciu o wyniki niniejszego badania, nie jest możliwe zbadanie, czy stwierdzone nieprawidłowości dopaminergiczne i serotoninergiczne są przyczynowe lub epifenomenalne do lęku społecznego. W naszym badaniu nie stwierdziliśmy istotnych korelacji między wynikami w skali oceny klinicznej a nieprawidłowościami w układach serotoninergicznych i dopaminergicznych. Ogólnie rzecz biorąc, badania neuroobrazowe w psychiatrii zwykle nie wykazują żadnych lub tylko słabych korelacji między często heterogeniczną symptomatologią a środkami neuroobrazowania. Poprzednia 123Badanie I-β-CIT na temat lęku społecznego również nie znalazło korelacji między stosunkami wiązania a symptomatologią (7). Brak jakiejkolwiek korelacji w naszym i poprzednim badaniu może być spowodowany właściwościami psychometrycznymi stosowanej skali klinicznej i heterogeniczności zaburzenia lęku społecznego, zgodnie z definicją DSM-IV, ale może być również interpretowany jako wskazujący na fakt, że zjawisko lęk społeczny nie jest bezpośrednio związany ze stwierdzonymi nieprawidłowościami. Ważne jest również, aby zwrócić uwagę na nakładanie się wzorów wiązania u pacjentów i osób kontrolnych, co sugeruje, że stwierdzone nieprawidłowości mogą być bardziej związane z cechami podatności lub osobowości. Innym wyjaśnieniem może być to, że stwierdzone nieprawidłowości są konsekwencją posiadania lęku społecznego (tj. Hipotezy „blizny”).

Nasze badanie miało kilka mocnych stron. Pacjenci i kontrole dobrano parami. Pacjenci byli naiwni psychotropowo i nie wykazywali współistniejącej diagnozy na osi I, a większość nie otrzymała wcześniejszej psychoterapii. Ponadto dane SPECT analizowano za pomocą zarejestrowanych skanów MRI, co pozwoliło na dokładniejsze określenie VOI. Obecne badanie miało pewne potencjalne ograniczenia. Wielkość próby była stosunkowo mała i wykorzystaliśmy ograniczoną liczbę VOI.

Wizualizowaliśmy wiązanie z 5-HTT tylko w 4 h po podaniu liganda. Ten punkt czasowy dla wizualizacji mógł jednak ograniczyć możliwość znalezienia dalszych nieprawidłowości na poziomie 5-HTT, co zilustrowano w badaniu Willeita i in. na temat zaburzeń afektywnych sezonowych (20). W tym badaniu 5-HTT wizualizowano w 4 h po wstrzyknięciu 123I-β-CIT, a także w 24 h, gdy osiągnięty zostanie stan pseudo-równowagi. Różnice znaleziono tylko w akwizycji SPECT w 24 h po iniekcji. Zastosowaliśmy metodę opisaną przez Kuikkę i in. i zastosował paroksetynę, 20 mg, aby całkowicie wyprzeć 123I-β-CIT od 5-HTT (18). Podawanie paroksetyny może potencjalnie prowadzić do zwiększenia objawów lęku (społecznego), ale taki wzrost (łagodny) zgłaszał tylko pacjent 1.

Wreszcie, mimo że SPECT jest łatwiejszy w użyciu, tańszy i ma wyższy wskaźnik bezpieczeństwa niż PET, wykorzystuje również techniki półilościowe i ma gorszą rozdzielczość anatomiczną.

WNIOSEK

Nasze dane dostarczają bezpośrednich dowodów na udział zarówno systemów dopaminergicznych, jak i serotonergicznych w patofizjologii zaburzeń lękowych społecznych. Odkrycia te należy powtórzyć i dalej badać w badaniach oceniających wpływ farmakoterapii i psychoterapii zarówno na transporter serotoninergiczny, jak i dopaminergiczny oraz zdolności wiązania receptorów w uogólnionym zaburzeniu lękowym.

Podziękowanie

Dziękujemy Alice van Dongen, asystentce badań klinicznych w Departamencie Medycyny Nuklearnej, za jej pomoc i pomysły dotyczące badania.

Poprzednia sekcjaNastępny rozdział

Referencje

  1. 1.↵
    Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych: DSM-IV. 4th ed. Waszyngton: Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. Charakter lęku społecznego. J Clin Psychiatry. 1998;59 (suppl 17):20-26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Reakcja neuroendokrynna na sondy układu monoaminergicznego w uogólnionej fobii społecznej. Niepokój. 1994;1:216-223.
    Medline
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, i in. Funkcja serotoninergiczna w fobii społecznej: porównanie z osobami z normalną kontrolą i zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi. Psychiatry Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Poziom HVA w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów z paniką ze współistniejącą fobią społeczną. Biol Psychiatry. 1994;36:425-427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Zaburzenia lękowe u pacjentów z chorobą Parkinsona. Am J Psychiatry. 1990;147:217-220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Gęstość miejsca ponownego wychwytu dopaminy u pacjentów z fobią społeczną. Am J Psychiatry. 1997;154:239-242.
    Medline
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Niska dopamina D2 potencjał wiązania receptora w fobii społecznej. Am J Psychiatry. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, i in. Zmniejszone wiązanie receptora serotoniny-1A w zaburzeniach lęku społecznego. Biol Psychiatry. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. Beta-CIT SPECT wykazuje blokowanie miejsc wychwytu 5HT przez citalopram w ludzkim mózgu in vivo. J Neuralna transmisja Gen. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Validation of [123I] beta-CIT SPECT do oceny transporterów serotoniny in vivo u ludzi: podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe z selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, citalopramem. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, i in. Obrazowanie transporterów serotoniny i dopaminy 123I-beta-CIT SPECT: kinetyka wiązania i skutki normalnego starzenia. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    Abstrakcyjny/DARMOWE Pełny tekst
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH i in. Mini-międzynarodowy wywiad neuropsychiatryczny (MINI): opracowanie i walidacja ustrukturyzowanego wywiadu psychiatrycznego dla DSM-IV i ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 20):22-33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR i in. Właściwości psychometryczne Skali Lęku Społecznego Liebowitza. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. Ocena i analiza ręczności: inwentarz w Edynburgu. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Hamilton M. Opracowanie skali ocen dla pierwotnej choroby depresyjnej. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. Zwiększona gęstość transportera dopaminy u pacjentów nieleczonych psychotropowo z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi wykazanymi przez [123I] {beta} -CIT SPECT. Am J Psychiatry. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA i in. Obrazowanie transporterów serotoniny i dopaminy w żywym ludzkim mózgu. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, i in. Graficzne, kinetyczne i równowagowe analizy in vivo [123I] wiązanie beta-CIT z transporterami dopaminy u zdrowych ludzi. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123Obrazowanie I] -beta-CIT SPECT pokazuje zmniejszoną dostępność transportera serotoniny w mózgu u pacjentów z depresją bez leku z sezonowymi zaburzeniami afektywnymi. Biol Psychiatry. 2000;47:482-489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] tomografia komputerowa emisji beta-CIT i pojedynczego fotonu ujawnia zmniejszoną dostępność transportera serotoniny w mózgu w bulimii. Biol Psychiatry. 2001;49:326-332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, i in. Zajęcie transporterów serotoniny przez paroksetynę i citalopram podczas leczenia depresji: a [11C] Badanie obrazowania PET DASB. Am J Psychiatry. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automatyczna rejestracja 3D intersubiektu danych wolumetrycznych MR w standaryzowanej przestrzeni Talairach. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medline
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Wyświetlacz: podręcznik użytkownika. Montreal, Kanada: McGill University; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Zarejestruj: Podręcznik użytkownika - raport techniczny. Montreal, Kanada: McGill University; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. O metodach i teorii niezawodności. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Zaburzenia lęku społecznego i uogólnione zaburzenia lękowe: neuronaczynie serotoninergiczne i dopaminergiczne. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Neurobiologiczne mechanizmy lęku społecznego. Am J Psychiatry. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. W kierunku integracyjnego zrozumienia fobii społecznej. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Uzgodnione stanowisko w sprawie lęku społecznego z Międzynarodowej Grupy Porozumienia w sprawie Depresji i Lęku. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 17):54-60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, i in. Selektywna zmiana osobowości i zachowania społecznego poprzez interwencję serotoninergiczną. Am J Psychiatry. 1998;155:373-379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. Zmniejszenie tryptofanu odwraca efekt terapeutyczny selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny w zaburzeniach lękowych. Biol Psychiatry. 2004;56:503-509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Zubożenie tryptofanu zmniejsza rozpoznawanie strachu u ochotniczek. Psychofarmakologia (Berl). 2003;167:411-417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Ostre podawanie SSRI wpływa na przetwarzanie sygnałów społecznych u zdrowych ochotników. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Relacja nieśmiałości u dzieci ze szkoły podstawowej do genotypu dla długiej formy polimorfizmu regionu promotora transportera serotoniny. Am J Psychiatry. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Perspektywy genetyczne transportera serotoniny. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Centralna dostępność transportera serotoniny mierzona za pomocą [123I] beta-CIT SPECT w odniesieniu do genotypu transportera serotoniny. Am J Psychiatry. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. Wpływ statusu społecznego na charakterystykę wiązania receptora dopaminowego D-2 prążkowia u małp cynomolgus ocenianych za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Synapse. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Skuteczność olanzapiny w zaburzeniach lękowych: badanie pilotażowe. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    Abstrakcyjny/DARMOWE Pełny tekst
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD i in. Funkcja prążkowia w uogólnionej fobii społecznej: badanie czynnościowego rezonansu magnetycznego. Biol Psychiatry. 2007;61:396-404.
    CrossRefMedline
  • Otrzymane do publikacji Lipiec 24, 2007.
  • Akceptowane do publikacji Styczeń 16, 2008.