Neurobiologiczne mechanizmy społecznego zaburzenia lękowego (2001)

Podestacyjny model stresu

Podobnie jak człowiek, naczelne są szczególnie zależne od relacji społecznych, a laboratoryjne obserwacje behawioralne można łatwo przeprowadzić. Shively (2) przeprowadzili pouczające, nieludzkie badania naczelnych pod względem społecznego podporządkowania i dominacji u samic makaków jawajskich trzymanych w warunkach laboratoryjnych. Obserwacje behawioralne ujawniły, że podwładni spędzali więcej czasu samotnie, z lękiem skanując swoje otoczenie społeczne, niż dominanty. Biologiczne badania tych podwładnych ujawniły dowody na nadaktywność aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), zaburzone funkcjonowanie serotonergiczne i zaburzenie neurotransmisji dopaminergicznej. W badaniu prowokacji z ACTH, społeczni podwładni otrzymali nadsiarczany kortyzol, odzwierciedlający aktywację osi HPA. Kiedy badacze przeprowadzili test prowokacji fenfluraminą (który powoduje uwalnianie serotoniny), makaki z makaka jawajskiego trzymane w laboratorium wykazywały zmniejszoną odpowiedź prolaktyny, co sugeruje obniżoną aktywność centralnego serotonergicznego. Te małpy były bardziej wycofane społecznie i spędzały mniej czasu w biernym kontakcie cielesnym niż te, które wykazywały wysoką odpowiedź prolaktyny (3). Gdy badacze przeprowadzili test prowokacji haloperidolem z antagonistą dopaminy, który zwiększa wydzielanie prolaktyny przez szlaki dopaminy tubudoidalnej, zaobserwowano zmniejszoną odpowiedź prolaktyny u podwładnych (2). Wynik ten sugerował obniżenie wrażliwości postsynaptycznych receptorów dopaminy na tym szlaku u podwładnych. Zgodnie z danymi neuroendokrynnymi, badanie tomografii pozytronowej (PET) (4) podwładnych wykazało zmniejszoną dopaminę D prążkowia₂ wiązanie receptora, co sugeruje nieprawidłową neurotransmisję ośrodkowego układu dopaminergicznego, odkrycie, które naśladuje wyniki badania metodą komputerowej tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) (5) u ludzi z zaburzeniami lękowymi.

Badania nad społecznie podporządkowanymi pawianami na wolności ujawniły inne nieprawidłowości neuroendokrynne, które naśladują odkrycia u niektórych niespokojnych i przygnębionych ludzi. Hiperkortyzolemia, jak również oporność na hamowanie zwrotne przez deksametazon, zostały opisane przez Sapolsky et al. (6) w pawianach. Innym interesującym odkryciem jest to, że podrzędne męskie pawiany mają niższy poziom insulino-podobnego czynnika wzrostu I niż dominanty (7). To odkrycie może wyjaśnić zaobserwowany związek między niskim wzrostem a społecznym zaburzeniem lękowym stwierdzonym w jednym badaniu (8).

Jest kilka ważnych ograniczeń tego modelu, ponieważ dotyczy pacjentów z zaburzeniami lękowymi. Po pierwsze, nie ma dowodów na zaburzenie osi HPA w zaburzeniach lękowych, mierzone stopniem nieskuteczności deksametazonu (9). Po drugie, odpowiedź prolaktyny na fenfluraminę różni się w modelach podrzędnych w porównaniu z pacjentami z lękiem społecznym (10). Innym ważnym ograniczeniem tego i innych modeli zwierzęcych jest to, że ludzie z fobią społeczną mają skłonność do zachowywania się unikających, uległych i niespokojnych w sytuacjach społecznych, podczas gdy naczelne inne niż ludzie, z powodu manipulacji środowiskowych w dominacji i uległości, przejawiają pewna plastyczność w odpowiedzi na stresy środowiskowe. Na przykład dominujące małpy vervet mają wyższy poziom serotoniny we krwi niż podwładni, ale ich poziom serotoniny znacznie spada, gdy są usuwane z grupy (11). Wydaje się więc, że głównym korelacyjnym odkryciem w modelu stresu podporządkowania naczelnego z zaburzeniem lękowym jest dysfunkcja dopaminergiczna prążkowi. Nie jest jasne, czy ta dysfunkcja jest produktem ubocznym stresu społecznego, czy cechą podporządkowania społecznego per se.

Model o zmiennych poszukiwaniach na żądanie

Kolejnym modelem potencjalnego wykorzystania jest model zmiennego żerowania-popytu u naczelnych nie będących ludźmi. Rosenblum i Paully (12) opracowali ten model społecznej nieśmiałości i niesertywności, wystawiając matki karmiące na nieprzewidywalne warunki żerowania na żądanie i eksperymentalnie indukując niestabilne wzorce przywiązania do swoich niemowląt. Wyhodowane zwierzęta hodowane w warunkach zmiennego żerowania-popytu, w porównaniu do przewidywalnie przebadanych osobników porównawczych, wykazywały stabilny wzrost poziomu nieśmiałości społecznej - np. Podporządkowanie społeczne, unikanie antagonistycznych spotkań - i zmniejszone typowe dla gatunku skulenie, w porównaniu do przewidywanego chowu przedmioty porównawcze (13). Z biologicznego punktu widzenia, podmioty hodowane w ramach modelu zmiennego żerowania-popytu wykazywały długotrwały wzrost poziomu czynnika uwalniającego kortykotropinę CSF (CRF) (14), kwas homovanilowy metabolitu dopaminy (HVA) i metabolit serotoniny 5-hydroksyindolooctowy (5-HIAA). Tylko u osobników hodowanych w modelu zmiennego żerowania-popytu poziomy CRF korelowały dodatnio z poziomami HVA i 5-HIAA, co sugeruje funkcjonalne powiązanie między poziomem CRF i układami dopaminergicznymi i serotoninergicznymi (15). Ponadto, w grupie zmiennego żerowania-popytu, względny wzrost poziomu CRF był skorelowany ze względną redukcją odpowiedzi hormonu wzrostu (GH) na α₂ agonista agonisty adrenergicznego klonidyna (16), a także przesadne reakcje lękowe na johimbiny, α₂ antagonista (17).

Neurochemicznie, wydaje się, że najbardziej istotne dla społecznego zaburzenia lękowego jest odkrycie zmienionych metabolitów dopaminergicznych w CSF u naczelnych hodowanych w warunkach zmiennego żerowania-popytu, co jest zgodne z licznymi nieprawidłowościami dopaminergicznymi obserwowanymi u pacjentów z zaburzeniem lękowym. Behawioralnie naczelne hodowane w warunkach zmiennego żerowania-popytu przypominały to, co Kagan i in. (18) opisano w grupie małych dzieci, które przejawiały cechy „behawioralnego hamowania dla nieznanego”. Dzieci te wykazywały nadmierne przyspieszenie akcji serca na stres, wysoki poziom kortyzolu w ślinie we wczesnych godzinach porannych oraz poziomy zahamowania behawioralnego skorelowane z wysoką całkowitą aktywnością norepinefryny. Tak więc model zmiennego zapotrzebowania na żerowanie jest użyteczny w jego sugestii, że wczesny stres środowiskowy, szczególnie o charakterze afektywnym, może zmienić zachowanie i neurobiologię w kierunku profilu podobnego do cechy lęku społecznego. Klinicznie jednak, neuroendokrynne wyniki dysocjacji między podwyższonymi poziomami CRF i obniżonymi poziomami kortyzolu najbardziej przypominały profil pacjentów z zespołem stresu pourazowego (PTSD). (19, 20).

Modele przywiązania zwierząt

Historycznie, deficyty w zachowaniach przywiązania najściślej wiązały się z koncepcją zaburzeń autystycznych i schizoidalnych zaburzeń osobowości. W rzeczywistości często zauważalne kliniczne rozróżnienie między pacjentami z zaburzeniami lękowymi a osobami z autyzmem i schizoidalnym zaburzeniem osobowości jest w stopniu pożądania pokrewieństwa i przywiązania do innych. Ponieważ pacjenci z zaburzeniami lękowymi społecznymi (i ich blisko spokrewnionymi zaburzeniami osobowości osi osi II) byli ogólnie uważani za osoby, które pragną związków i przywiązań z innymi, ale obawiają się negatywnych konsekwencji takich interakcji, podczas gdy osoby z autyzmem i schizoidy na ogół nie Pragnąc tych przywiązań i braku zachowań afiliacyjnych, modele przywiązania nie zostały uznane za ważne w rozumieniu społecznego zaburzenia lękowego. Jednak pojawiające się powiązania genetyczne między autyzmem a społecznym zaburzeniem lękowym sugerują ponowną analizę neurobiologii przywiązania. Na przykład Smalley i in. (21) odkryli, że krewni pierwszego stopnia z autystycznych probantów mieli wzrost społecznego zaburzenia lękowego w porównaniu do osób porównawczych. Ostatnie badania (22) wykazali, że rodzice probantów z autyzmem mieli znacznie wyższe wskaźniki fobii społecznej niż rodzice probantów z zespołem Downa, chociaż nie było dowodów na związek między osobnikami między zaburzeniem lękowym a fenotypem szerokiego autyzmu (określanym jako łagodniejszy aspekt autyzmu, w tym deficyty społeczne i komunikacyjne oraz stereotypowe zachowania powtarzalne). Badania te wskazują na wspólną biologię przywiązania, która sprawia, że ​​neurobiologia przywiązania zwierząt może być bardziej odpowiednia dla społecznego zaburzenia lękowego, niż wcześniej uznano.

Liczne systemy neuroprzekaźników badano klinicznie u osób z autyzmem i przedklinicznie w modelach przywiązania i przynależności do naczelnych. Raleigh i współpracownicy (23) wykazali, że wzmocnienie funkcji serotonergicznej spowodowało poprawę afiliacji społecznej u naczelnych, podczas gdy niskie poziomy serotoniny sprzyjały unikaniu. W oddzielnej, ale pokrewnej pracy, wolno-naczelne naczelne o niskim poziomie CSF 5-HIAA wykazywały mniejsze kompetencje społeczne i były bardziej skłonne do emigracji w młodszym wieku ze swoich grup społecznych niż naczelne o wyższych poziomach CSF 5-HIAA (24).

System opioidów mózgu był pierwszym systemem neurochemicznym, który można uznać za regulator zachowania przywiązań u naczelnych i innych gatunków. W jednym badaniu naczelnych nie będących ludźmi (25)Małym młodym makakom 10 żyjącym w stabilnej grupie społecznej z matkami i innymi towarzyszami grupy towarzyszył nalokson, antagonista opiatów. Naczelne, które otrzymały nalokson, otrzymały więcej nagabywania i otrzymały więcej pielęgnacji oraz zwiększyły bliskość z matkami. Kalin i in. (26) badali zjazdy nie-ludzi z naczelnych naczelnych po separacji od ich matek i wykazali, że zarówno niemowlęta, jak i matki, którym podawano morfinę, wykazywały znaczną redukcję zachowań przywiązania, podczas gdy te, którym podano naltrekson, zwiększyły ich przylgnięcie. Wreszcie, istniały dowody na złożone zależności między endogenną aktywnością opioidów a innymi stowarzyszonymi układami neuroprzekaźnikowymi, ponieważ zasugerowano, że aktywność opiatów była zwiększona przez zastrzyki oksytocyny u szczurów. (27). Klinicznie, istnieją pewne dowody na to, że osoby używające opioidów mają wysokie wskaźniki unikania i lęku społecznego (28).

Oksytocyna neurohormonowa jest dobrze ugruntowana w inicjacji, ale nie utrzymuje zachowania macierzyńskiego i wiązania parami (29), jak również w interakcjach społecznych u naczelnych nie będących ludźmi (30). Najnowsze dane z Insel i Winslow (29) wykazali, że genetycznie zmodyfikowana mysz pozbawiona oksytocyny emitowała kilka połączeń izolacyjnych i miała ograniczone interakcje społeczne. Postawili hipotezę, że neuronalnymi substratami przywiązania są „te ścieżki, które łączą rozpoznanie społeczne (bodźce węchowe, słuchowe i wzrokowe) ze ścieżkami neuronalnymi w celu wzmocnienia, takie jak [dopaminergiczne] projekcje mezolimbiczne z brzusznego obszaru nakrywki do jądra półleżącego i kora przedczołowa ”(str. 888). Wiadomo, że neurotransmisja dopaminergiczna jest zaangażowana w projekcje ścieżki nagrody w mózgu. Fobia społeczna, że ​​Stein (31) sugerowana, może zatem być chorobą „charakteryzującą się dysfunkcją w obrębie systemu (-ów) oceniającego (-ych) ryzyko i korzyści związane z przynależnością społeczną” (s. 1280) poprzez zastosowanie mózgowych ścieżek nagrody. Z anatomicznego punktu widzenia, wiele z tych odmiennych ścieżek przywiązania przechodzi przez przedni zakręt obręczy, obszar ostatnio powiązany z funkcjonalnym obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (fMRI) w aspekcie więzi między matką a dzieckiem: odpowiedź na płacz niemowlęcia (32). Podsumowując, modele przywiązania do zwierząt sugerują nie tylko oksytocynę, ale różne szlaki serotonergiczne, opioidowe i dopaminergiczne.

Chociaż są one niepełne w wyjaśnianiu różnych błędnych interpretacji poznawczych u pacjentów z zaburzeniem lękowym, przedkliniczne modele przywiązania stanowią użyteczną konstrukcję do zrozumienia nieprawidłowej afektywności społecznej obserwowanej u osób z zaburzeniem lękowym i stanowią wskazówki dla przyszłych badań klinicznej neurobiologii nieład. Niestety, ilość replikowanych danych w neurobiologii przywiązania do naczelnych jest niezwykle rzadka, szczególnie w neuroobrazowaniu. Zatem bezpośrednie zastosowanie tych modeli zwierzęcych do społecznego zaburzenia lękowego jest z konieczności ograniczone w tym czasie. (Widzieć t1 podsumowanie przedklinicznych modeli zaburzenia lękowego.)

Neuroplastyczność, neurogeneza i dominacja społeczna

Eksplozja badań nad rozwojem neurologicznym dała możliwość przyjęcia określonego zwierzęcego modelu lęku, takiego jak stres związany z dominacją lub podporządkowaniem, i zbadania jego neurobiologicznych korelatów za pomocą neuroobrazowania in vivo lub pobierania próbek tkanki pośmiertnej. Jednym z ważniejszych odkryć w neurobiologii człowieka w ostatniej dekadzie jest gromadzenie dowodów na niezwykłą plastyczność mózgu i rozwój neurogenezy w różnych regionach mózgu, takich jak kora, hipokamp, ​​móżdżek i opuszki węchowe (33). Gould i in. (34) wykazali zmienioną neuroplastyczność u ryjówek w trwałym związku dominującym i podporządkowanym wywodzącym się z paradygmatu dominacji społecznej (35). W szczególności jej grupa wykazała gwałtowny spadek liczby nowych komórek wytwarzanych w zakręcie zębatym podrzędnych ryjówek drzewnych w porównaniu do tych, którzy nie byli narażeni na stresujące doświadczenie. (34). Odkrycie to zostało ostatnio powtórzone u małp w marmozetach za pomocą paradygmatu intruza będącego rezydentem, psychospołecznego modelu stresu podobnego do modelu dominującego-podrzędnego dla ryjówek (36). W tej chwili nie znamy natury zmian neuroplastycznych w mózgach ludzkich niemowląt z wczesnymi objawami lęku społecznego; w związku z tym implikacje translacyjne indukowanych stresem spadków produkcji komórek ziarnistych w modelach zwierzęcych są nieznane. Jednak ostatnie badania wykazały, że neurony granulki są potencjalnie zaangażowane w zadania uczenia się zależne od hipokampa (37) i że wynikające z tego zmniejszenie liczby neuronów ziarnistych może zmienić dorosłe tworzenie hipokampa (37). Stresujące doświadczenia, które zwiększają poziom krążących glukokortykoidów i stymulują uwalnianie glutaminianu w hipokampie (38), może zatem hamować neurogenezę komórek ziarnistych. W dorosłym społecznym lęku postawiliśmy hipotezę, że nadmierna transmisja glutaminergiczna w obszarach hipokampa i kory może być kluczowym komponentem dysfunkcyjnego zespołu obwodów elektrycznych, a udane terapie mogą służyć do zapobiegania hamowaniu neurogenezy podczas modyfikacji neurotransmisji glutaminergicznej.

Chociaż większość badań na zwierzętach skupia się na tworzeniu hipopotamów, istnieją dowody, że stresory również wpływają na neurony korowe (39). Zmiany neuroplastyczne są również zależne od poziomu neurotrofin, takich jak czynnik wzrostu nerwów, o którym wiadomo, że jest modulowany różnicowo przez doświadczenie (40). W rzeczywistości leki, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), przydatne w leczeniu lęku społecznego, zwiększają ekspresję neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego w hipokampie (41, 42).

Kurs i układ nerwowy prekursorów

Biorąc pod uwagę niezwykłą plastyczność rozwojową kluczowych struktur nerwowych, istnieje znaczne zainteresowanie wytyczeniem zespołu strachu i niepokoju na wszystkich etapach rozwoju. (43, 44). W perspektywie długoterminowej ostatnie prace potwierdziły, że u znacznej liczby dzieci sklasyfikowanych jako „zahamowane” wystąpi uogólniony lęk społeczny w młodym wieku dorosłym (45, 46). Kagan (47) zauważyła, że ​​małoletnie dzieci z 4-u, które miały niski próg, by stać się strapionym i motorycznie wzbudzonym nieznanymi bodźcami, prawdopodobnie stały się lękliwe i przytłumione we wczesnym dzieciństwie. Podobnie dzieci zidentyfikowane jako hamowane behawioralnie w 21 miesięcy, które pozostawały zahamowane podczas kolejnych wizyt kontrolnych w wieku 4, 5.5 i 7.5, wykazały wyższy odsetek zaburzeń lękowych niż dzieci, które nie były hamowane behawioralnie (48), chociaż wyniki nie były specyficzne dla lęku społecznego. Jednak najnowsze badanie prospektywne przeprowadzone przez Pine et al. (43) zasugerował bardziej specyficzny związek między fobią dziecięcą a dorosłą fobią społeczną, co jest zgodne z wynikami badań rodzinnych u dorosłych (49).

Identyfikacja neurobiologicznych korelatów do dorosłych zaburzeń lękowych u dzieci pomaga w walidacji klinicznych i epidemiologicznych obserwacji łączących behawioralnie hamowane dzieci z dorosłymi pacjentami (50). Najbardziej znaczącymi neurobiologicznymi korelatami obserwacji klinicznych były badania lateralno-mózgowe przeprowadzane u dzieci z wysoką reaktywnością i zahamowaniem (51, 52) i na zwierzętach (53). Davidson (52, 54) Wykazano u niemowląt i dorosłych, że emocje związane z wycofaniem, takie jak lęk, były związane z aktywacją prawego regionu czołowego, natomiast aktywacja lewej kory przedczołowej była związana z emocjami związanymi z podejściem. Dorośli pacjenci z zaburzeniami lękowymi społecznymi wykazywali znaczny wzrost aktywacji w prawych przednich skroniowych i bocznych obszarach głowy przedniej podczas przewidywania wygłaszania mowy w stosunku do osób porównawczych (52, 55). W pokrewnej pracy przedklinicznej, nagrania EEG u przerażających makaków rezus wykazały względnie wyższą prawą aktywność płata czołowego, podwyższone stężenia kortyzolu i CSF w CRF i bardziej intensywne reakcje obronne (53, 56). Chociaż te odkrycia są interesujące, mogą być względnie niespecyficzne, w tym Rauch i in. (57) wykazali zwiększoną aktywację w prawej dolnej kory czołowej, wśród innych regionów, w trzech diagnozach lękowych (zaburzenie obsesyjno-kompulsywne [OCD], PTSD i prosta fobia) w paradygmacie prowokacji objawowej PET. Tak więc, chociaż powiązania epidemiologiczne pomiędzy behawioralnym zahamowaniem a dorosłym społecznym zaburzeniem lękowym wydają się być walidowane przez powszechne regionalne zmiany w aktywności mózgu, to biologiczne skojarzenia mogą być niespecyficzne dla zaburzenia.

Niskie współczynniki zgodności genetycznej dla społecznego zaburzenia lękowego u bliźniąt jednojajowych (62) sugerują, że genetyka odgrywa ograniczoną rolę w jej rozwoju. Jak sugerowaliśmy dla paniki nieporządku (1), to, co wydaje się być dziedziczone, to podatność na lęk społeczny, a nie na samo zaburzenie. Chociaż do tej pory nie przeprowadzono systematycznych badań genetycznych z wykorzystaniem badania genomicznego lub poszukiwania wśród genów kandydackich pod kątem lęku społecznego, trwają badania nad zaburzeniami lękowymi (63) i OCD (64). Podobnie, molekularne badania genetyczne kandydujących genów dla kilku systemów neuroprzekaźników związanych z lękiem społecznym, w szczególności transportera serotoniny i receptora dopaminy oraz ich różnych podtypów, pozwoliły na powiązanie między określonymi genami a cechami behawioralnymi, takimi jak unikanie szkód i poszukiwanie nowości. (65, 66)-Charakterystyka istotna dla fenotypu społecznego fobii. Tak więc badania genetyczne i rodzinne dotyczące społecznego zaburzenia lękowego są wciąż w powijakach, ale wspierają podłużne dane kliniczne, które sugerują powiązania między dorosłymi wariantami choroby u dzieci i dorosłych.

Sondy farmakologiczne

Badania prowokacyjne wykazały nieprawidłowości w przekaźnictwie nerwowym monoamin (dopaminy, norepinefryny) i indolaminy (serotoniny). Z badań serotonergicznych Tancer i in. (10) odnotowali zwiększoną odpowiedź kortyzolu na fenfluraminę u pacjentów z lękiem społecznym w porównaniu do osób porównawczych, co było podobne do obserwowanego u osób z zaburzeniami lękowymi. Hollander i in. (67) zgłaszali zwiększoną odpowiedź lękową na sondę serotonergiczną m-CPP, ale nie było istotnych zmian neuroendokrynnych. W badaniu funkcji dopaminy, grupa Tancera (10) nie stwierdzili żadnej nieprawidłowości działania dopaminergicznego podczas stosowania l-dopa jako sonda farmakologiczna (zob F1 podsumowanie nieprawidłowości dopaminergicznych obserwowanych w zaburzeniach lękowych [68-72]). Inne sondy powszechnie stosowane w badaniach zaburzeń panicznych, takich jak CO₂, mleczan, pentagastryna i epinefryna generalnie wywołują pośrednią odpowiedź pomiędzy pacjentami z zaburzeniami lękowymi a pacjentami porównawczymi u pacjentów z zaburzeniami lękowymi (73, 74). Niedawny raport autorstwa Pine et al. (75) ujawnił brak związku między CO₂ wrażliwość i dziecięca fobia społeczna, co jest spójne z badaniami nie znajdującymi związku między dziecięcą fobią społeczną a dorosłą paniką (76). Wnioskujemy z tych ograniczonych badań, że istnieje zachodząca na siebie, ale odrębna neurobiologia społecznego zaburzenia lękowego i paniki.  

Norepinefryna w fobii społecznej

Ponieważ autonomiczny nadpobudliwość (objawiająca się zaczerwienieniem, tachykardią i drżeniem) jest częstym objawem pacjentów z lękiem panicznym i lękiem społecznym w sytuacjach związanych z wydajnością, zrozumienie funkcji autonomicznego układu nerwowego u tych pacjentów może rzucić światło na dysfunkcyjny zespół obwodów zaangażowanych w społeczne zaburzenie lękowe. Stein i in. (77) przeprowadzili ortostatyczny test prowokacji u pacjentów z zaburzeniami lęku społecznego, zespołem lęku napadowego i zdrowych osób porównujących i stwierdzili, że pierwsza grupa miała wyższe poziomy noradrenaliny w osoczu przed i po prowokacji. To odkrycie nie zostało powtórzone w kolejnym badaniu porównującym pacjentów z fobią społeczną z normalnymi pacjentami porównawczymi, a w rzeczywistości pojawiła się sugestia upośledzonej czynności przywspółczulnej (nie współczulnej) w grupie z uogólnionym społecznym zaburzeniem lękowym w stosunku do osób porównawczych (78).

Ograniczone dane sugerują, że α₂ antagonista receptora adrenergicznego johimbina zwiększa lęk społeczny u pacjentów z zaburzeniami lękowymi i jest związany ze zwiększonym stężeniem w osoczu 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol (79). Natomiast Papp i in. (80) podawano dożylnie epinefrynę dożylnie pacjentom z zaburzeniami lękowymi i zaobserwowano, że tylko jeden z pacjentów 11 doświadczył lęku obserwacyjnego, co sugeruje, że sam wzrost stężenia adrenaliny w osoczu jest nieodpowiedni do wywoływania społecznego lęku. Warto zauważyć, że Tancer i in. (81) obserwowali zmniejszoną odpowiedź GH na dożylną, ale nie doustną, klonidynę, α₂ agonista adrenergiczny. Stępiona reakcja GH na klonidynę jest również obserwowana u osób z zaburzeniami lękowymi, dużymi zaburzeniami depresyjnymi i uogólnionym zaburzeniem lękowym i uważa się, że mogą one odzwierciedlać zredukowany postsynaptyczny receptor adrenergiczny-2 działający z powodu nadaktywności norepinefryny. Alternatywnie, Coplan i in. (16) postawiono hipotezę, że stępiona odpowiedź GH na klonidynę lub inne czynniki pobudzające wydzielanie GH może odzwierciedlać zwiększoną aktywność ośrodkowego indukującego strach neuropeptydu CRF. Podsumowując, chociaż istnieją ograniczone dane na temat roli dysfunkcji autonomicznego układu nerwowego w lęku społecznym, autonomiczny hiperakalny obserwowany klinicznie u niektórych pacjentów świadczy o zasadniczej dysregulacji autonomicznego układu nerwowego.

Istnieje wiele pytań bez odpowiedzi dotyczących neurobiologii społecznego zaburzenia lękowego. Biorąc pod uwagę nasze twierdzenie, że zaburzenie lękowe powinno być konceptualizowane jako przewlekła choroba neurorozwojowa, poczynając od dzieciństwa, kilka kwestii wymaga dalszych badań. Po pierwsze, nie dysponujemy wiedzą na temat badań nad zastosowaniem wczesnej identyfikacji i leczenia zaburzeń lękowych i ich współistniejących zaburzeń i prekursorów dziecięcych. Zaburzenia lękowe u dzieci są często współwystępujące z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi lub zaburzeniami lękowymi (91)i te współwystępujące formy choroby mają większy związek z paniką (92). Wskazane byłyby porównania laboratoryjnych pomiarów neurobiologicznych i neuroobrazowania z powodzeniem leczonych pacjentów z wczesną interwencją i skutecznie leczonych pacjentów, którzy byli leczeni tylko w wieku dorosłym, podobnie jak analizy odpowiedzi na leczenie w obrębie współistniejących podgrup. Takie wtórne badania profilaktyczne mogą stanowić naturalne przedłużenie badań podłużnych dzieci z zaburzeniami zachowania.

Po drugie, konieczne jest lepsze zrozumienie neurobiologii rozwojowej obszarów mózgu ważnych w lęku społecznym, takich jak jądro migdałowate i prążkowie oraz ich interakcje z korą, wstępującymi układami monoaminergicznymi i hipokampem. W związku z tym obiektywnym neurorozwojowym badaniem genetycznym powinniśmy starać się ukierunkować geny podatności na szeroki fenotyp społecznego lęku. Mamy ograniczone zrozumienie interakcji między wrażliwością genetyczną a ekspozycją na stres u osób niespokojnych społecznie. Cross-fostering paradygmaty, w których naczelne wychowane w wariancie zmiennego popytu na żerowanie są losowo przypisywane potomstwom zarówno społecznie wycofanych, jak i społecznie kompetentnych matek może pomóc odpowiedzieć na pytanie, czy ekspozycja na stres ma bardziej szkodliwy wpływ na genetycznie podatne osobniki.

Po trzecie, obrazowanie MRS może być wykorzystane do badania układów neuroprzekaźników, którym nie poświęcono wiele uwagi w przypadku lęku społecznego, takich jak układ glutaminergiczny. Przedkliniczne modele gryzoni twierdzą, że kory przedczołowe odprowadzające, bezpośrednio lub za pomocą odprowadzających jąder wzgórza, wykorzystują układ glutaminergiczny jako główne źródło neuronalnej stymulacji obwodów neuronalnych „strachu”, które pochodzą z jądra centralnego jądra migdałowatego i the stria terminalis (93, 94). Stresujące sytuacje, w których znajduje się osoba z zaburzeniem lękowym, mogą stymulować uwalnianie glutaminianu w hipokampie (38) i inne regiony mózgu. W tym świetle czynniki łagodzące neurotransmisję glutaminergiczną powinny zmniejszać poziom lęku, jak również towarzyszące mu zmiany biochemiczne związane ze stresem. Badania kliniczne antagonistów glutaminergicznych mogą być uzasadnione, ponieważ SSRI były tylko częściowo skuteczne w leczeniu tego zaburzenia. MRS umożliwia także badaczom zbadanie interakcji neurotransmiterów in vivo, takich jak interakcje między serotoniną i glutaminianem, ostatnio elegancko zbadane przez Rosenberga i in. (95) w pediatrycznym OCD.

Wreszcie, ważnym ograniczeniem naszego rozumienia neurobiologii lęku społecznego jest trudność w rozróżnieniu, jakie wyniki są odpowiedzią na lęk lub stres i jakie są prawdziwe czynniki ryzyka rozwoju lęku. Ważne jest, aby kliniczna neuroendokrynologia lęku społecznego sugerowała stan pełnej rekompensaty w wieku dorosłym, ponieważ nie ma widocznej patologii obwodowej (tj. HPA). W tym świetle interesujące byłoby badanie pacjentów z niedawnym pojawieniem się społecznego zaburzenia lękowego w porównaniu z pacjentami z odległym początkiem, w celu określenia, które wyniki neuroendokrynne utrzymują się i które zmieniają się w trakcie choroby. Innym ważnym kontrastem byłoby badanie pacjentów z aktywnym społecznym zaburzeniem lękowym w porównaniu do pacjentów w remisji. Bardziej wyrafinowane zrozumienie tego kompensacyjnego zjawiska może dostarczyć cennych informacji nie tylko na temat zaburzeń lękowych, ale także innych zaburzeń psychicznych o znaczących zaburzeniach neuroendokrynnych.

Otrzymano w lipcu 13, 2000; rewizja otrzymana Jan. 10, 2001; przyjął Jan 18, 2001. Od Instytutu Psychiatrycznego w stanie Nowy Jork, Oddziałów Psychiatrii i Psychobiologii Klinicznej, Kolegium Lekarzy i Chirurgów Uniwersytetu Columbia. Prośba o przedruk do Dr. Mathew, Department of Psychiatry, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 1051 Riverside Dr., Box 84, New York, NY 10032; [email chroniony] (e-mail). Finansowane w części z dotacji NIH MH-00416 i Centrum dla neuronowych systemów lęku i lęku przyznaje MH-58911 i MH-00416 (doktorowi Gormanowi), Nagrody Naukowca za Rozwój dla lekarzy przyznają MH-01039 (doktorowi Coplan) oraz National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression Young Investigator Award oraz grant na wsparcie badań Instytutu Psychiatrycznego (dla dr Mathew). Autorzy dziękują Marcowi Laruelle, MD, za jego wkład.