Am J Psychiatry. 2009 Jun; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 May 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dougherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
Źródło
Katedra Psychologii, Uniwersytet Harvarda, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, USA. [email chroniony]
CEL:
Duże zaburzenie depresyjne charakteryzuje się upośledzonym przetwarzaniem nagrody, prawdopodobnie z powodu dysfunkcji jąder podstawnych. Jednak niewiele neuroobrazowych badań nad depresją rozróżniło fazy poprzedzające i uzupełniające proces wynagradzania. Korzystając z funkcjonalnego MRI (fMRI) i zadania, które oddziela fazy przewidywania i uzupełniające przetwarzanie nagrody, autorzy przetestowali hipotezę, że osoby z dużą depresją wykazują zmniejszone odpowiedzi związane z nagrodami w strukturach jąder podstawy.
METODA:
Podczas badania fMRI u pacjentów 30 z niepoddanymi leczeniu osobnikami z poważnymi zaburzeniami depresyjnymi i zdrowymi osobami porównawczymi 31 przedstawiono pieniężne zadanie opóźnienia motywacyjnego. Analizy całego mózgu skupiały się na odpowiedziach neuronalnych na sygnały przewidujące nagrodę i nagradzające wyniki (tj. Zyski pieniężne). Drugorzędne analizy skupiły się na związku między objawami anhedonicznymi a objętościami jąder podstawnych.
WYNIKI:
W porównaniu z osobami porównanymi, uczestnicy z dużą depresją wykazywali znacznie słabsze odpowiedzi na przyrosty w lewym jądrze półleżącym i ogoniastym dwustronnie. Różnice w grupach w tych regionach były specyficzne dla satysfakcjonujących wyników i nie uogólniły się na neutralne lub negatywne wyniki, chociaż stosunkowo inne reakcje na kary pieniężne w grupie z dużą depresją pojawiły się w innych regionach ogoniastych. Dla kontrastu, dowody na różnice w grupach podczas oczekiwania na nagrodę były słabsze, chociaż uczestnicy z dużą depresją wykazywali zmniejszoną aktywację, aby nagradzać sygnały w małym sektorze lewego tylnego skorupy. W grupie z dużą depresją objawy anhedoniczne i nasilenie depresji były związane z obustronnym zmniejszeniem objętości ogoniastej.
WNIOSKI:
Wyniki te sugerują, że dysfunkcja zwojów podstawy mózgu w ciężkiej depresji może wpływać na uzupełniającą fazę przetwarzania nagrody. Ponadto wyniki morfometryczne sugerują, że anhedonia w dużej depresji jest związana z objętością ogoniastą.
Wprowadzenie
Anhedonia - brak reaktywności na przyjemne bodźce - jest podstawowym objawem dużej depresji (MDD) (1-2). W stosunku do zdrowych osób z grupy kontrolnej osoby z depresją wykazują zmniejszone pozytywne tendencje uwagi (3), słabszy pozytywny wpływ w odpowiedzi na przyjemne bodźce (4) i zmniejszona reakcja na nagrodę (5). Neuroobrazowanie wskazuje, że deficyty te mogą odzwierciedlać dysfunkcję zwojów podstawy mózgu, w tym prążkowia (jądro półleżące, ogoniaste, skorupa) i gałki bladej (6-11). Jednak funkcjonalne znaczenie dysfunkcji zwojów podstawy mózgu w MDD pozostaje słabo poznane. W szczególności nie jest jasne, czy dysfunkcja jest bardziej związana z deficytami w przewidywanej lub uzupełniającej fazie przetwarzania nagrody.
Oddzielenie tych faz jest ważne z dwóch powodów (12). Po pierwsze, odzwierciedlają one różne stany psychologiczne: antycypacja charakteryzuje się zachowaniem ukierunkowanym na cel, podczas gdy doskonałość wymaga doświadczenia przyjemności (13). Po drugie, wnoszą oddzielny wkład w zachowanie ukierunkowane na cel (14). U naczelnych innych niż ludzie nieoczekiwane nagrody wywołują wybuchy fazowe w neuronach dopaminowych wystających z śródmózgowia do zwojów podstawy (14). Jednak serie ostatecznie przesuwają się z nagród na sygnały przewidujące nagrodę. Ponieważ jądra podstawy są krytyczne dla kontroli motorycznej (15), stanowi to mechanizm, dzięki któremu sygnały przewidujące nagrodę mogą wywoływać zmotywowane zachowania. Biorąc pod uwagę nieprawidłowości dopaminy w MDD (16) depresja może wiązać się z upośledzeniem elementów przewidujących i / lub uzupełniających tego mechanizmu.
Aby rozwiązać ten problem, w niedawnym badaniu wykorzystano pieniężne zadanie opóźnienia motywacyjnego w celu zbadania przewidywalnych i uzupełniających faz przetwarzania wynagrodzeń w uczestnikach 14 MDD i kontrolach 12 (17). Co zaskakujące, nie było różnic grupowych w odpowiedziach zwojów podstawy mózgu na sygnały nagrody. Co więcej, chociaż pacjenci z MDD wykazywali zmniejszone obustronne reakcje skorupy na przyrosty, nie pojawiły się żadne różnice związane z wynikiem w półleżących lub ogoniastych, regionach biorących udział w przetwarzaniu informacji zwrotnej o nagrodzie (18, 19), zwłaszcza gdy dostarczanie nagród jest nieprzewidywalne (20). Nie było jednak również różnic w zachowaniu grup. Zatem te zerowe wyniki mogły odzwierciedlać nienaruszone przetwarzanie nagrody w tej konkretnej próbce MDD i / lub ograniczonej mocy statystycznej.
W niniejszym badaniu posłużyliśmy się podobnym zadaniem, aby zbadać przewidujące i uzupełniające fazy przetwarzania nagrody w większej grupie osobników z depresją nieleczoną (N = 30) i zdrowych kontroli (N = 31). Aby umożliwić zrównoważony projekt, zadanie zostało zmodyfikowane tak, że 50% prób nagród i strat zakończył się odpowiednio zyskami pieniężnymi i karami (21). Biorąc pod uwagę rolę dopaminy i jąder podstawy w przewidywaniu nagrody (22), przewidywaliśmy, że osoby z depresją wykazują tępe odpowiedzi na sygnały nagrody, szczególnie w prążkowiu brzusznym. Jednak na podstawie wcześniejszych ustaleń (17), a ponieważ zyski zostały dostarczone tylko w 50% prób nagrody (20), postawiliśmy hipotezę, że osoby z MDD mogą przede wszystkim wykazywać zaburzenia odpowiedzi prążkowia na satysfakcjonujące wyniki. Wreszcie, w świetle ostatnich prac (23), przewidywaliśmy, że większe objawy anhedoniczne będą związane z mniejszą objętością ogoniastą.
Metody
Uczestnicy
Osoby z depresją rekrutowano z badania leczenia porównującego skuteczność suplementu diety S-adenozylo-l-metioniny z escitalopramem. Przedmioty porównawcze zostały zrekrutowane ze społeczności. Uczestnicy MDD mieli diagnozę MDD w DSM-IV (24) i wynik ≥16 na 21-itemowej Skali Depresji Hamiltona (HRSD; 25). Kryteria wykluczenia obejmowały leki psychotropowe w ostatnich tygodniach 2 (fluoksetyna: tygodnie 6; leki dopaminergiczne lub neuroleptyki: miesiące 6), obecna lub przeszła historia MDD z cechami psychotycznymi i obecność innych rozpoznań osi I (w tym uzależnienie od substancji w ciągu całego życia i stosowanie substancji) zaburzenia w ostatnim roku), z wyjątkiem zaburzeń lękowych. Pacjenci porównani nie zgłaszali żadnych chorób medycznych ani neurologicznych, ani aktualnej ani przeszłej psychopatologii (24) i żadnych leków psychotropowych. Wszyscy badani byli praworęczni.
Ostateczna próbka obejmowała 30 MDD i 31 dopasowane pod względem demograficznym przedmioty porównawcze (Tabela 1). Pacjenci z MDD mieli umiarkowaną depresję, ocenianą przez Inwentarz Depresji Becka-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) i 17-item HRSD (17.97 ± 4.19) wyniki. Jedenaście osób cierpiących na MDD miało obecne zaburzenia lękowe, a 3 miał podprogowe objawy lękowe. Wśród pacjentów z MDD, 11 (37%) nigdy nie otrzymywał leków przeciwdepresyjnych, a 16 (53%) zgłaszał wcześniejsze stosowanie leków przeciwdepresyjnych; informacje o wcześniejszym leczeniu przeciwdepresyjnym były niedostępne dla osób z 3. Tylko trzech pacjentów zgłaszało oporność na wcześniejszy lek przeciwdepresyjny. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę na protokół zatwierdzony przez lokalne IRB.
Dane socjodemograficzne i kliniczne w MDD (N = 30) i porównaniach (N = 31)
Zadanie opóźnienia motywacyjnego
Zadanie zostało opisane wcześniej (21). Próby rozpoczęły się od wizualnej wskazówki (1.5 s) wskazującej potencjalny wynik (nagroda: + $; strata: - $; brak zachęty: 0 $). Po zmiennym interwale międzymiastowym (3-7.5 s) krótko przedstawiono czerwony kwadrat docelowy, na który pacjenci odpowiedzieli naciskając przycisk. Po drugim opóźnieniu (4.4-8.9 s) wizualna informacja zwrotna (1.5 s) wskazywała na wynik testu (zysk, kara, brak zmian). Zmienny przedział (3-12 s) oddzielił próby. Zadanie obejmowało pięć bloków z próbami 24 (8 / cue), dając badania 40 i 20 odpowiednio dla analiz związanych z sygnalizacją i wynikami.
Uczestnicy zostali pouczeni, że szybkie odpowiedzi maksymalizują ich szanse na uzyskanie korzyści i uniknięcie kar. Jednak zyski i kary były faktycznie dostarczane w określonym z góry schemacie, aby umożliwić zrównoważony projekt. W przypadku każdego bloku połowa prób z nagrodami przyniosła zysk pieniężny ($ 1.96-2.34; oznacza: $ 2.15), a połowa zakończyła się bez zmian. Podobnie, połowa prób strat przyniosła karę pieniężną (zakres: $ 1.81-2.19; oznacza: $ 2.00), a połowa spowodowała brak zmian. Próby bez motywacji zawsze kończyły się bez zmian. Aby zmaksymalizować wiarygodność sprzężenia zwrotnego, czas trwania celu był dłuższy w przypadku badań zaplanowanych jako udane (np. Zyski w próbach nagrody) niż w przypadku prób zaplanowanych jako nieudane (np. Brak zmian w próbach nagród). Ponadto docelowe czasy były indywidualnie miareczkowane na podstawie danych o czasie reakcji zebranych podczas sesji treningowej (Materiał uzupełniający).
Procedura
Zbieranie danych nastąpiło przed rozpoczęciem leczenia. Po dwóch i czterech blokach uczestnicy ocenili swoją reakcję afektywną na sygnały i wyniki dla wartościowości (1 = najbardziej negatywne, 5 = najbardziej pozytywne) i pobudzenia (1 = niska intensywność, 5 = wysoka intensywność). Uczestnicy otrzymali rekompensatę ($ 80) za czas i „zarobili” $ 20-22 z zadania.
Gromadzenie danych
Dane zebrano na skanerze 1.5T Symphony / Sonata (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) i składały się z akwizycji ważonej MPNGE T1 (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; wymiary wokseli: 1 × 1 × 1.33 mm; plasterki 128) i obrazy echoplanarne z wagą gradientu T2 *, które zostały uzyskane przy użyciu zoptymalizowanej sekwencji impulsów (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; woksel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35 z przekładkami).
Redukcja danych i statystyki
Czas reakcji i oceny afektywne
Po usunięciu wartości odstających (odpowiedzi przekraczające średnią ± 3SD) dane czasu reakcji wprowadzono do Zarządzanie x Replika x Blokować ANOVA. Dla zwięzłości, tylko efekty z udziałem Zarządzanie or Replika Jest zgłoszony. Ocenę afektywną uśredniono dla obu ocen i zawarto Zarządzanie x Replika or Zarządzanie x Wynik ANOVA.
MRI funkcjonalne i strukturalne
Analizy przeprowadzono przy użyciu FS-FAST (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) i FreeSurfer (27). Wstępne przetwarzanie obejmowało korekcję czasu wycinka i ruchu, usuwanie wolnych trendów liniowych, normalizację intensywności i wygładzanie przestrzenne (6 mm FWHM); zastosowano czasowy filtr wybielający, aby skorygować autokorelację w szumie. Dane od czterech pacjentów z MDD zostały utracone z powodu nadmiernego ruchu (> 5 mm), pozostawiając 31 osób porównawczych i 26 pacjentów z MDD do analizy fMRI. Przed analizą grupową dane ponownie próbkowano do przestrzeni MNI305 (2 mm3 woksele).
Dane funkcjonalne analizowano za pomocą ogólnego modelu liniowego. Odpowiedź hemodynamiczną modelowano jako funkcję gamma i połączono z początkami bodźców; parametry ruchu zostały uwzględnione jako regresory uciążliwe. Obliczono losowe porównania efektów w całym mózgu między grupami Przewidywanie nagrody (nagroda sygnalizacyjna a sygnalizacja braku motywacji) i Wynik nagrody (zyski a informacje zwrotne o braku zmian w testach bez motywacji) kontrasty. Należy zauważyć, że z powodu podwójnego odejmowania klastry przekraczające próg statystyczny wykazują znaczące Zarządzanie x Stan interakcja. Drugorzędne analizy kontrastów związanych z stratami są przedstawione w Dodatkowym materiale. Spowodowany apriorycznie hipotezy dotyczące zwojów podstawy, mapy aktywacji zostały progowane przy użyciu kryterium szczytowego woksela p <0.005 z minimalnym zasięgiem klastra 12 wokseli; Symulacje Monte Carlo zostały przeprowadzone w celu potwierdzenia, że pierwotne ustalenia miały miejsce po korekcie porównań wielokrotnych (materiał uzupełniający). Wyniki pojawiające się poza zwojami podstawy mózgu należy traktować jako wstępne. Aby ocenić, czy wyniki w apriorycznie regiony były specyficzne dla nagród, działań następczych Zarządzanie x Stan ANOVA przeprowadzono na uśrednionych wagach beta (w tym dla kar) wyodrębnionych z klastrów wykazujących różnice grupowe.
MRI strukturalny
Analizy morfometryczne wykorzystywały zautomatyzowaną metodę parcellingu FreeSurfer (27, 28; Materiał uzupełniający, Tabela S1) i skupił się na zwojach podstawy mózgu. Aby wyjaśnić różnice w wielkości czaszki, objętości podzielono przez objętość wewnątrzczaszkową i wprowadzono do Zarządzanie x Półkula x Region (jądro półleżące, ogoniaste, skorupa, gałka blada) ANOVA. Znaczące efekty zostały uzupełnione testami post-hoc. W przypadku uczestników MDD przeprowadzono korelacje Pearsona i regresje hierarchiczne (kontrolując wiek i płeć) w celu zbadania zależności między objętościami a objawami anhedonicznymi lub nasileniem depresji. Jak w poprzedniej pracy (29) anhedonia została oceniona poprzez obliczenie „anhedonicznej” podskali BDI-II (utrata przyjemności, zainteresowania, energii i libido; współczynnik niezawodności: α = 0.85).
Efekt
Czas reakcji (RT)
Głównym efektem Replika pojawiły się (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), odzwierciedlając motywowane odpowiedzi (krótsze RT) w próbach z nagrodą i stratą w porównaniu z próbami bez motywacji. Główny efekt Zarządzanie nie była istotna (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), co wskazuje, że porównanie (350.38 ± 68.91) i osoby z MDD (357.01 ± 75.60) wykazały podobną całkowitą RT (materiał uzupełniający). Efekty te zostały zakwalifikowane jako znaczące Zarządzanie x Replika interakcja (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Jak widać z Rysunek 1Ainterakcja odzwierciedlała mniejsze różnice RT w badaniach z zachętą w porównaniu z badaniami bez zachęty u pacjentów z MDD. W porównaniu z pacjentami porównawczymi, grupa MDD wykazała słabszą modulację RT związaną z nagrodą (brak zachęty RT - nagroda RT; t = -2.09, df = 59, p <0.047), z podobną tendencją dla modulacji RT związanej ze stratą (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Rysunek 1B). Jednak nie pojawiły się żadne różnice między grupami w RT w przypadku prób z nagrodą, stratą lub bez zachęty (ps> 0.21). Co więcej, obie grupy wykazywały najkrótszą RT w celu nagrodzenia wskazówek, a następnie wskazówki dotyczące straty i braku zachęty (ps <0.002).
Ustalenia behawioralne podczas pieniężnego zadania motywacyjnego w przypadku MDD (N = 30) i porównania (N = 31).
Odzwierciedlając brak Zarządzanie wpływ na RT zebrane podczas skanowania, grupy nie różniły się w czasie trwania docelowym związanym z udanymi lub nieudanymi wynikami, które zostały wybrane na podstawie RT w trakcie praktyki (Materiał uzupełniający). Nie było też żadnych grupowych różnic w odsetku prób z nagrodami kończących się zyskami lub próbami strat kończącymi się karami, lub całkowitymi zarobionymi pieniędzmi (Materiał uzupełniający, Tabela S2). Zatem wyniki fMRI nie były zakłócane przez różnice grupowe w trudnościach z wykonywaniem zadań.
Oceny afektywne
Dane z ocen wskazywały, że sygnały i wyniki wywołały zamierzone odpowiedzi (materiał uzupełniający, Rysunek S1). Krytycznie, w odniesieniu do osób porównawczych, grupa MDD zgłosiła ogólnie obniżony pozytywny wpływ w odpowiedzi na obie wskazówki (Zarządzanie: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) i sprzężenie zwrotne (Zarządzanie: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) bodźce, a także zmniejszone pobudzenie w odpowiedzi na przyrosty (p <0.045), ale nie kary lub sprzężenie zwrotne braku zmian (ps> 0.42), Zarządzanie x Wynik interakcja, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Funkcjonalne dane MRI
Przewidywanie nagrody (cue z nagrodą - bez zachęty)
Pełna lista regionów pokazujących różnice między grupami znajduje się w materiale uzupełniającym (Tabela S3). Co zaskakujące, obie grupy wykazały silne reakcje zwojów podstawy mózgu na sygnały nagradzające (Rysunek 2A). Jednak grupa MDD wykazywała stosunkowo słabszą aktywację w lewym tylnym skorupie (Rysunek 2B / C).
Aktywacja antycypacyjna związana z nagrodami w przedmiotach MDD (N = 26) i porównawczych (N = 31).
Wynik nagrody (opinie o zyskach i zmianach)
W porównaniu z osobami porównanymi, grupa MDD wykazywała znacznie słabsze odpowiedzi na zysk w porównaniu ze sprzężeniem zwrotnym bez zmian w lewym jądrze półleżącym i obustronnym ogoniastym grzbiecie, w tym w dwóch podregionach w prawym ogoniastym i dwóch w lewym ogoniastym (Rysunek 3A / B). Oba gromady w prawym ogoniastym i jednym w lewym jądrze ogoniastym pozostały znaczące po korekcji wielokrotnych porównań (materiał uzupełniający, Tabela S4); w związku z tym różnice w jądrze półleżącym należy uznać za wstępne. Aby sprawdzić, czy różnice grupowe były specyficzne dla rezultatów nagradzania, średnie wagi beta zostały wyodrębnione z każdego klastra i wprowadzone Zarządzanie x Stan (zyski, kary, sprzężenie zwrotne bez zmian) ANOVA; dla ogoniastych obszarów zainteresowania ROI, czynnik Podregion zostało dodane. Dla zwięzłości, tylko efekty z udziałem Zarządzanie Jest zgłoszony.
Nagradzana aktywacja konsumpcyjna w przedmiotach MDD (N = 26) i porównawczych (N = 31).
W półleżących (Rysunek 3C), główny efekt Stan (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) została zakwalifikowana przez trend a Zarządzanie x Stan interakcja (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); główny efekt Zarządzanie nie była istotna (p> 0.085). Spowodowany apriorycznie hipotezy dotyczące półleżących i biorąc pod uwagę znaczące Zarządzanie x Stan interakcji w analizie całego mózgu, przeprowadzono dalsze testy w celu wyjaśnienia źródła interakcji. W porównaniu z podmiotami porównawczymi, pacjenci MDD wykazywali znacząco słabsze odpowiedzi na zyski (p <0.005), ale nie kary lub sprzężenie zwrotne braku zmian (ps> 0.57). Ponadto, testy wewnątrzgrupowe wykazały, że podczas gdy osoby porównawcze reagowały silniej na zyski w porównaniu z obydwoma karami (p <0.004) i brakiem zmian (p <0.001) sprzężenie zwrotne, u pacjentów z MDD aktywacja lewej półleżącej nie była modulowana przez stan (ps> 0.39 ).
W ogoniastym (Rysunek 3D) ANOVA ujawniła znaczące główne efekty Subregion, warunek, Zarządzanie (ps <0.013), znaczący Stan x Podregion interakcja i, co najważniejsze, znacząca Zarządzanie x Stan interakcja (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). Ta interakcja była spowodowana znacznie większą aktywacją dla porównania w porównaniu z pacjentami z MDD w odpowiedzi na zyski (p <0.0002), ale nie z powodu kar (p> 0.11) lub braku zachęty (p> 0.45). Ponadto, podczas gdy osoby porównawcze wykazywały zwiększoną dwustronną aktywację ogoniastego w odpowiedzi zarówno na zyski, jak i straty (ps <0.0002) w stosunku do sprzężenia zwrotnego bez zmian, osobnicy z MDD nie wykazali żadnej modulacji ogoniastej zależnej od sprzężenia zwrotnego (ps> 0.17). W żadnej z grup nie wystąpiły żadne korelacje między skorupą lewą, lewym łukiem półleżącym lub aktywacją ogoniastego a objawami anhedonicznymi.
Dane morfometryczne
Połączenia Zarządzanie x Półkula x Region ANOVA nie ujawniła różnic między grupami (ps> 0.18; materiał uzupełniający, Tabela S5). Wśród uczestników MDD badano korelacje między (i) proporcjonalnymi objętościami lewej części ciała leżącego i obustronnymi objętościami ogoniastymi a (ii) objawami anhedonicznymi i ciężkością depresji. Dla lewego półleżącego nie wystąpiły żadne znaczące efekty. W przypadku lewego i prawego ogoniastego objętość była odwrotnie proporcjonalna do całkowitego BDI (po lewej: r = -0.489, p <0.015; po prawej: r = -0.579, p <0.002) i anhedonicznego BDI (po lewej: r = -0.553, p < 0.004; po prawej: r = -0.635, p <0.0001) podwyniki (Rysunek 4). Krytycznie, zarówno objętości lewej i prawej ogoniastej części ciała przewidywały całkowite wyniki BDI i anhedoniczne wyniki BDI po dostosowaniu do wieku i płci (całkowity wynik BDI: lewy ogoniasty ΔR2= 0.203; prawy ogoniasty ΔR2= 0.309; anhedonic BDI subscore: lewy ogoniasty ΔR2= 0.281; prawy ogoniasty ΔR2= 0.387; wszystkie ΔF> 6.09, ps <0.025).
Związek między objawami klinicznymi a objętością ogoniastą wśród pacjentów z MDD (N = 26).
Analizy kontrolne (materiał uzupełniający)
W świetle różnic grupowych w ocenach walencyjnych dla sygnałów nagrody i wartościowości i pobudzenia dla zysków, analizy kontrolne oceniały, czy różnice grupowe w odpowiedziach na nagrodę w lewym skorupie i reakcjach lewego półleżącego i dwustronnego przyrostu ogoniastego pozostały po skontrolowaniu ocen afektywnych. Analizy regresji potwierdziły, że tak właśnie było. Ponadto różnice w grupach w odpowiedziach odsłaniających i ogoniastych pozostały po kontrolowaniu wielkości tych struktur i grupowaniu różnic w modulacji RT związanej z nagrodą. Ponadto, nie pojawiły się żadne istotne korelacje między aktywacją nagromadzoną w wyniku nagromadzenia i ogoniastości a objętością tych regionów. Wreszcie, nie stwierdzono różnic w aktywacji zwojów podstawy mózgu u pacjentów z MDD z (N = 14) vs. bez (N = 16) współistniejących lęków.
Dyskusja
W badaniu zbadano przewidywalne i uzupełniające fazy przetwarzania nagrody w depresji. Zachowawczo grupa MDD wykazywała oznaki anhedonii, zgłaszając ogólnie zmniejszony pozytywny wpływ na nagradzanie bodźców i mniej pobudzenia po uzyskaniu korzyści. Odkrycia te znalazły odzwierciedlenie w różnicach grupowych w odpowiedziach zwojów podstawy mózgu na wyniki nagradzające, ponieważ uczestnicy MDD wykazali słabsze reakcje na przyrosty w obustronnym ogoniastym i lewym jądrze półleżącym. Natomiast mniej było dowodów na różnice w oczekiwaniu na nagrodę. Obie grupy wykazały silne reakcje zwojów podstawy mózgu na sygnały nagrody, i chociaż osoby porównujące aktywowały lewy tylny skorupa silniej niż osoby z MDD, rozmiar klastra był stosunkowo mały. Również grupy nie różniły się czasem reakcji jako funkcja wskazówki, chociaż stosunkowo słabsza modulacja za wynagrodzeniem była obserwowana u pacjentów z MDD (patrz wyniki różnic). Wreszcie, negatywne korelacje między objawami anhedonicznymi (i nasileniem depresji) a objętością ogoniastą pojawiły się u pacjentów z MDD. Odkrycia te obejmują wcześniejsze doniesienia o dysfunkcji zwojów podstawy mózgu w MDD (6-11, 30), sugerują, że ta dysfunkcja jest bardziej związana z deficytami suplementacyjnymi niż z przewidywaniami i podkreśla rolę zmniejszonej objętości ogoniastej w anhedonii.
Zmniejszona podstawowa odpowiedź Ganglia na satysfakcjonujące wyniki w MDD
Silna ogoniasta reakcja na zyski w porównywanych obiektach pasuje do człowieka (18, 20, 31) i zwierzę (32) badania wykazujące wrażliwość tej struktury na informacje związane z nagrodami. Co ważne, ogoniasta reaguje maksymalnie, gdy nagrody są nieprzewidywalne (np. Gdy są dostarczane w 50% prób wynagrodzeń, tak jak tutaj), a badani uważają, że wyniki zależą od ich działań (31). W związku z tym różnica w ogonach między grupami sugeruje słabszą postrzeganą zależność między wynikiem działania a / lub słabszą odpowiedzią na nieprzewidywalne nagrody w depresji.
Dowody na pierwszą interpretację są mieszane. Chociaż grupy różniły się zależną od nagrody modulacją czasu reakcji (wyniki różnicy czasu reakcji), nie było różnicy grupowej w reakcjach na próby nagród i obie grupy reagowały szybciej na próby nagród niż na straty lub próby bez zachęty. W ten sposób obie grupy zachowywały się tak, jakby ich odpowiedzi wpłynęły na szansę na uzyskanie zysków. Alternatywnie, wpływ zysków mógł być słabszy u osób z MDD. Jest to zgodne z faktem, że osoby z MDD zgłaszały ogólne tępe reakcje afektywne i zmniejszały pobudzenie do zysków. Ponadto zaobserwowano również różnice grupowe w lewym jądrze półleżącym, regionie silnie reagującym na bodźce nagradzające (33). Co ważne, aktywność w półleżących wydaje się śledzić hedoniczną wartość wyników (31, 34). Zatem, podczas gdy różnica grupowa w odpowiedziach ogoniastych sugeruje deficyt związany z depresją w wyrażaniu zachowań ukierunkowanych na cel, odkrycie w półleżeniu wskazuje na większy deficyt pierwotny w kodowaniu hedonicznym. Wyniki te są zgodne z dowodami wskazującymi, że głębokie pobudzenie mózgu do półleżących (35) i brzuszna torebka / prążkowate brzuszne (36) znacząco zmniejszyło nasilenie objawów i anhedonię u pacjentów z opornym na leczenie MDD. Łącznie wyniki te wskazują, że dysfunkcja w regionach pośredniczących w oddziaływaniu hedonicznym (półleżenie) i wzmocnienie działań (jądro ogoniaste) odgrywają ważną rolę w patofizjologii MDD.
Różnice w grupach w odpowiedziach na zyski są intrygujące w świetle doniesień o zmniejszonej zdolności modulowania zachowania jako funkcji sporadycznych nagród w MDD (5). Korzystając z probabilistycznego zadania nagradzającego, stwierdziliśmy, że osoby z depresją, szczególnie te zgłaszające objawy anhedoniczne, wykazywały zmniejszone odchylenie w odpowiedzi na częściej nagradzany bodziec w stosunku do kontroli. Ponadto, zdrowe kontrole z tępym błędem odpowiedzi w probabilistycznym zadaniu wygenerowały również słabe reakcje zwojów podstawy mózgu na zyski w zadaniu fMRI użytym tutaj (37). Te rozważania sugerują, że słabe reakcje zwojów podstawy mózgu na nieprzewidywalne nagrody mogą przyczyniać się do słabego uczenia się warunkowych nagród w MDD.
Nienaruszone reakcje podstawnych zwojów na sygnały nagrody w MDD
Co zaskakujące, obie grupy wykazały silne reakcje zwojów podstawy mózgu na sygnały nagrody. Jednak w przeciwieństwie do wcześniejszych badań (17), obecna grupa MDD wykazała słabszą modulację czasu reakcji związaną z nagrodą i reakcje afektywne na bodźce związane z nagrodą w porównaniu z podmiotami porównawczymi. Tak więc, behawioralne dowody deficytu przetwarzania nagrody mogą współistnieć ze znaczącymi odpowiedziami jąder podstawnych na sygnały przewidujące nagrodę.
Natura nienaruszonej odpowiedzi zwojów podstawy mózgu na sygnały nagrody u pacjentów z MDD jest niejasna. W zadaniach z opóźnieniem motywacyjnym przewidywana brzuszna aktywność prążkowia jest zwykle uważana za związaną z sygnałem dopaminy obserwowanym w odpowiedzi na sygnały nagrody w badaniach elektrofizjologicznych (38). U naczelnych niebędących ludźmi sygnał ten jest najpierw wywoływany przez nieprzewidywalne nagrody i podróżuje z powrotem do pamięci tylko wtedy, gdy wyuczono przypadek sygnalizacji wyniku (14). W naszym badaniu osoby porównawcze wykazywały znacznie silniejszą odpowiedź zwojów podstawy mózgu na przyrosty niż osoby z MDD, jednak obie grupy wykazały niewiele różnic w odpowiedzi na sygnały nagrody. Sugeruje to dwie możliwości: (i) mało prawdopodobna możliwość, że sygnał dopaminy przemieścił się ze wzrostów (faza konsumująca) do sygnałów (faza antycypacyjna) szybciej u pacjentów z MDD, lub (ii) bardziej prawdopodobne, że sygnały nagrody wywołały sama odpowiedź prążkowia brzusznego była podobna we wszystkich grupach i prawdopodobnie niezależna od transmisji sygnału dopaminowego wywołanego przez przyrosty. Ta możliwość jest rzadko brana pod uwagę w badaniach wykorzystujących zadania opóźnienia motywacyjnego, ale ponieważ uczestnicy wiedzą, że sygnały nagrody mogą prowadzić do zysków, możliwe jest, że sygnały mogą wywoływać aktywację brzusznej prążkowia od samego początku. Jednak nawet jeśli tak jest, nadal można oczekiwać różnicy grupowej w brzusznej odpowiedzi prążkowia na sygnały nagrody (8). Przyszłe badania, w których uczestnicy poznają skojarzenia cue-reward w czasie, są niezbędne do zbadania tego problemu.
Zmniejszona objętość ogoniasta i anhedonia
Replikowanie wyników z podmiotami nieklinicznymi (23) Osoby z MDD z podwyższonymi objawami anhedonicznymi wykazywały zmniejszoną obustronną objętość ogoniastą. Ta zależność daje impuls do dalszego badania endofenotypów depresyjnych (1, 2), ponieważ nie jest jasne, czy zmniejszona objętość ogoniasta predysponuje pacjentów do depresji anhedonicznej lub bardziej nasilonej, czy też reprezentuje korelację tych objawów ze stanem.
Ograniczenia
Należy podkreślić kilka ograniczeń. Po pierwsze, mimo jasności apriorycznie hipotezy o jądrze półleżącym (8, 10, 11), Zarządzanie x Stan interakcja w tym regionie pojawiła się przy p <0.005, a różnica ta nie była istotna po korekcie dla wielokrotnych porównań ze względu na mały rozmiar klastra (materiał uzupełniający). Ponadto nie stwierdzono korelacji między aktywacją prążkowia a objawami anhedonicznymi. W związku z tym potrzebne są przyszłe badania, aby potwierdzić rolę jądra półleżącego w dysfunkcji nagrody w MDD. Biorąc pod uwagę rosnące zainteresowanie rolą ciał półleżących w patofizjologii MDD, czego przykładem są niedawne badania głębokiej stymulacji mózgu ukierunkowane na ten region (35, 36), obecne odkrycie zmniejszonych odpowiedzi związanych z nagradzaniem jest jednak intrygujące. Po drugie, pojawiły się korelacje między objętością ogoniastą a nasileniem depresji dla BDI, ale nie dla HRSD. Chociaż przyczyna tej rozbieżności jest niejasna, możliwe, że kilka elementów BDI wykorzystujących anhedonię mogło przyczynić się do tego odkrycia. Pomimo tych ograniczeń, niniejsze badanie wskazuje, że anhedonia - podstawowy składnik MDD - może odzwierciedlać słabe reakcje podyktowane nagrodami w zwojach podstawy mózgu, szczególnie jądro półleżące i jądro ogoniaste, i jest związane ze zmniejszonym rozmiarem ogoniastym.
Materiał uzupełniający
Uzupełnienie
Kliknij tu by zobaczyc.(1.0M, doc)
Podziękowanie
Ujawnienia i podziękowania. Dr Pizzagalli otrzymał wsparcie badawcze od GlaxoSmithKline i Merck & Co., Inc. Dr Dougherty otrzymał wsparcie badawcze od Forest, Eli Lilly, Medtronic, Cyberonics, Northstar Neuroscience, Cephalon i McNeil. Otrzymał honoraria od Cyberonics, Medtronic, Northstar Neuroscience i McNeil oraz był konsultantem w Jazz Pharmaceuticals i Transcept Pharmaceuticals. Dr Iosifescu otrzymał wsparcie badawcze od Aspect Medical Systems, Forest Laboratories, Janssen Pharmaceutica i honoraria od Aspect Medical Systems, Cephalon, Gerson Lehrman Group, Eli Lilly & Co., Forest Laboratories i Pfizer, Inc. Dr Rauch otrzymał badania wsparcie od Medtronics, Cyberonics i Cephalon oraz honoraria od Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia i Medtronics, Inc. Dr Fava otrzymał wsparcie badawcze od Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo i Wyeth-Ayerst Laboratories. Otrzymał wynagrodzenie za doradztwo / konsulting od Abbott Laboratories, Amarin, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Auspex Pharmaceuticals, Bayer AG, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceutica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc i Wyeth-Ayerst Laboratories. Ponadto dr Fava otrzymał honoraria za wystąpienia od Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb Company, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithkline, Novartis, Organon Inc., Pfizer Inc, PharmaStar, Primedia, Reed-Elsevier i Wyeth-Ayerst Laboratories. Wreszcie, dr Fava posiada udziały kapitałowe w Compellis i MedAvante, posiada wnioski patentowe dotyczące SPCD oraz kombinacji azapironów i bupropionu w MDD, a także otrzymuje tantiemy z tytułu praw autorskich dla MGH CPFQ, DESS i SAFER. Pan Holmes, dr Dillon, pani Goetz, pan Birk i pan Bogdan nie zgłaszają żadnych sprzecznych interesów.
Projekt ten był wspierany przez Grant Number R01 MH68376 (DAP) z National Institute of Mental Health (NIMH) oraz przez Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) i R01 AT1638 (MF) z Narodowego Centrum Medycyny Komplementarnej i Alternatywnej (NCCAM). Za jego treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie odzwierciedlają oficjalne poglądy NIMH, NCCAM lub National Institutes of Health. Autorzy są wdzięczni Allison Jahn i Kyle Ratnerowi za pomoc na wczesnych etapach tego projektu, Jamesowi O'Shea i Decklin Foster za wykwalifikowaną pomoc techniczną oraz Nancy Brooks, Christen Deveney, Deborah Shear, Judith Katz, Adrienne Van Nieuwenhuizen , Carrie Brintz, Sunny Dutra i Mariko Jameson za pomoc w rekrutacji.
Numer ClinicalTrials.gov: NCT00183755
Przypisy
Poprzednia prezentacja.
Dane w tym artykule zostały przedstawione we wstępnej formie na dorocznym spotkaniu 22nd Society for Research in Psychopathology, Pittsburgh, Pennsylvania, USA, wrzesień 25-28, 2008.
Referencje
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Odkrywanie endofenotypów dla poważnej depresji. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 1765 – 1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. W kierunku obiektywnej charakterystyki fenotypu anhedonicznego: Podejście do wykrywania sygnału. Biol Psychiatry. 2005; 57: 319 – 327. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Selektywna uwaga na twarze emocjonalne po wyzdrowieniu z depresji. J Abnorm Psychol. 2007; 116: 80 – 85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Doświadczenie emocjonalne i ekspresja w schizofrenii i depresji. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 37 – 44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Zmniejszona zdolność hedoniczna w poważnym zaburzeniu depresyjnym: dowody z probabilistycznego zadania nagrody. J Psychiatr Res. 2009; 43: 76 – 87. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
6. Drevets WC, Videen TO, Cena JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Funkcjonalne badanie anatomiczne depresji jednobiegunowej. J Neurosci. 1992; 12: 3628 – 3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahakian BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Nieprawidłowa odpowiedź nerwowa na informacje zwrotne dotyczące planowania i zgadywania zadań u pacjentów z depresją jednobiegunową. Psychol Med. 1998; 28: 559 – 571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Brak odpowiedzi prążkowia brzusznego na pozytywne bodźce u osób z depresją w porównaniu z osobami normalnymi. Am J Psychiatry. 2006; 163: 1784 – 1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Neuronalne korelacje anhedonii w poważnym zaburzeniu depresyjnym. Biol Psychiatry. 2005; 58: 843 – 853. [PubMed]
10. Kumar P, Waiter G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Nieprawidłowe czasowe różnice w uczeniu się o nagradzaniu w poważnej depresji. Mózg. w prasie.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Tępa reakcja na informacje zwrotne w chorobie depresyjnej. Mózg. 2007; 130: 2367 – 2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Jaka jest rola dopaminy w nagradzaniu: wpływ hedoniczny, uczenie się z nagrody, czy zachęta motywacyjna? Brain Res Brain Res Rev. 1998; 28: 309 – 369. [PubMed]
13. Gard DE, Niemcy Gard M, Kring AM, John OP. Antycypacyjne i uzupełniające elementy doświadczenia przyjemności: studium rozwoju skali. J Res Osoba. 2006; 40: 1086 – 1102.
14. Schultz W. Wiele sygnałów nagrody w mózgu. Nat Rev Neurosci. 2000; 1: 199 – 207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Równoległa organizacja funkcjonalnie segregowanych obwodów łączących zwoje podstawowe i korę. Annu Rev Neurosci. 1986; 9: 357 – 381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Rola dopaminy w patofizjologii depresji. Arch Gen Psychiatry. 2007; 64: 327 – 337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Neuronowe reakcje na zachęty pieniężne w poważnej depresji. Biol Psychiatry. 2008; 63: 686 – 692. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Śledzenie reakcji hemodynamicznych na nagrodę i karę w prążkowiu. J Neurophysiol. 2000; 84: 3072 – 3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Odpowiedzi prążkowia grzbietowego na nagrodę i karę: skutki manipulacji wartościowości i wielkości. Cognit Affect Behav Neurosci. 2003; 3: 27 – 38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. Badanie fMRI dotyczące uczenia się prawdopodobieństwa związanego z nagrodami. NeuroImage. 2005; 24: 862 – 873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Dysocjacja regionów nerwowych związana z fazami antycypacyjnymi i konsumpcyjnymi przetwarzania zachęt. Psychofizjologia. 2008; 45: 36 – 49. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. Funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego przewidywania nagrody. Curr Opin Neurol. 2005; 18: 411 – 417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Indywidualne różnice w anhedonii cech: strukturalne i funkcjonalne badanie rezonansu magnetycznego u osób nieklinicznych. Mol Psychiatry. 2007; 12: 767 – 775. [PubMed]
24. Pierwsze MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Zorganizowany wywiad kliniczny dla zaburzeń osi I DSM-IV-TR, wersja badawcza, wydanie pacjenta. (SCID-I / P) Biometrics Research, New York State Psychiatric Institute; Nowy Jork, NY: 2002.
25. Hamilton M. Skala oceny depresji. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960; 23: 56 – 62. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Podręcznik inwentaryzacji depresji Becka. 2nd ed. The Psychological Corporation; San Antonio, TX: 1996.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Segmentacja całego mózgu: automatyczne etykietowanie struktur neuroanatomicznych w ludzkim mózgu. Neuron. 2002; 33: 341 – 355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Walidacja objętości hipokampa mierzona za pomocą metody ręcznej i dwóch metod automatycznych (FreeSurfer i IBASPM) w przewlekłej dużej depresji. Neuroradiologia. 2008; 50: 569 – 581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Pacjenci eutymiczni z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym wykazują zmniejszone uczenie się nagrody w probabilistycznym zadaniu nagrody. Biol Psychiatry. 2008; 64: 162 – 168. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Funkcjonalne neuroanatomiczne substraty zmienionego przetwarzania nagrody w dużym zaburzeniu depresyjnym ujawnione przez sondę dopaminergiczną. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228 – 1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Modulacja aktywności ogoniastej przez przygodność działania. Neuron. 2004; 41: 281 – 292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Oczekiwanie nagrody moduluje sygnały poznawcze w zwojach podstawy mózgu. Nat Neurosci. 1998; 1: 411 – 416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Przewidywalność moduluje odpowiedź ludzkiego mózgu na nagrodę. J Neurosci. 2001; 21: 2793 – 2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Dysocjujące role prążkowia brzusznego i grzbietowego w kondycjonowaniu instrumentalnym. Nauka. 2004; 304: 452 – 454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Głęboka stymulacja mózgu do obwodów nagrody łagodzi anhedonię w ciężkiej depresji opornej. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 368 – 377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, Price LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Głęboka stymulacja mózgu brzusznej torebki / prążkowia brzusznego w leczeniu depresji opornej na leczenie. Biol Psychiatry. 2008 Oct 6; Wydanie elektroniczne przed papierowym.
37. Santesso DL, Dillon DG, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Indywidualne różnice w uczeniu się wzmacniania: korelacje behawioralne, elektrofizjologiczne i neuroobrazowe. NeuroImage. 2008; 42: 807 – 816. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
38. Knutson B, Gibbs SE. Powiązanie jądra półleżącego z dopaminą i dotlenieniem krwi. Psychofarmakologia. 2007; 191: 813 – 822. [PubMed]
;