John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 listopada 2012 (Vol. 76, Issue 3, str.470-485)
Podsumowanie
Wiadomo, że jądro półleżące dopamina odgrywa rolę w procesach motywacyjnych, a dysfunkcje dopaminy mezolimbicznej mogą przyczyniać się do motywacyjnych objawów depresji i innych zaburzeń, a także do nadużywania substancji. Chociaż stało się tradycyjne oznaczanie neuronów dopaminowych jako neuronów „nagradzających”, jest to nadmierna generalizacja i ważne jest, aby odróżnić aspekty motywacji, które są w różny sposób dotknięte manipulacjami dopaminergicznymi. Na przykład, dopamina półleżąca nie pośredniczy w pierwotnej motywacji żywieniowej lub apetycie, ale bierze udział w apetycznych i awersyjnych procesach motywacyjnych, w tym aktywacji behawioralnej, wysiłku, zachowaniu podejścia, trwałym zaangażowaniu w zadania, procesach Pawłowskich i instrumentalnym uczeniu się. W tym przeglądzie omawiamy złożone role dopaminy w funkcjach behawioralnych związanych z motywacją.
Tekst główny
Dopamina (DA) w jądrze półleżącym odgrywa rolę w kilku funkcjach behawioralnych związanych z motywacją. Jednak specyfika tego zaangażowania jest złożona i czasami może być trudna do wyodrębnienia. Ważną kwestią do rozważenia przy interpretacji tych ustaleń jest umiejętność rozróżnienia różnych aspektów funkcji motywacyjnych, na które w różny sposób wpływają manipulacje dopaminergiczne. Chociaż neurony nakrywkowe brzuszne były tradycyjnie określane jako neurony „nagrody”, a mezolimbiczny DA określany jako układ „nagrody”, to niejasne uogólnienie nie jest zgodne z konkretnymi obserwowanymi odkryciami. Naukowe znaczenie terminu „nagroda” jest niejasne, a jego związek z pojęciami takimi jak wzmocnienie i motywacja jest często źle zdefiniowany. Badania farmakologiczne i badania nad ubytkiem DA pokazują, że mezolimbiczna DA jest krytyczna dla niektórych aspektów funkcji motywacyjnej, ale ma niewielkie lub żadne znaczenie dla innych. Niektóre z funkcji motywacyjnych mezolimbicznej DA reprezentują obszary nakładania się aspektów motywacji i cech kontroli motorycznej, co jest zgodne z dobrze znanym zaangażowaniem jądra półleżącego w lokomocję i związane z nią procesy. Co więcej, pomimo ogromnej literatury łączącej mezolimbiczną DA z aspektami motywacji awersyjnej i uczenia się, która sięga kilkudziesięciu lat wstecz (np. Salamone i in., 1994), ustalona tendencja polega na podkreślaniu dopaminergicznego zaangażowania w nagrodę, przyjemność, uzależnienie oraz uczenie się związane z nagrodami, przy mniejszym uwzględnieniu udziału mezolimbicznego DA w procesach awersyjnych. W niniejszym przeglądzie omówimy udział mezolimbicznej DA w różnych aspektach motywacji, z naciskiem na eksperymenty, które zakłócają transmisję DA, szczególnie w jądrze półleżącym.
Mesolimbic DA i motywacja: zmieniający się krajobraz teoretyczny
Co więcej, ludzie są zagorzałymi narratorami; w końcu jesteśmy potomkami ludzi, którzy siedzieli w nocy wokół ogniska, racząc się żywymi mitami, opowieściami i historiami ustnymi. Pamięć ludzka jest skuteczniejsza, jeśli przypadkowe fakty lub wydarzenia można wplecić w znaczący gobelin spójnej historii. Naukowcy nie są inni. Skuteczny wykład uniwersytecki lub seminarium naukowe często określa się mianem „dobrej historii”. Tak jest z hipotezami i teoriami naukowymi. Wydaje się, że nasz mózg pragnie porządku i spójności myśli oferowanej przez prostą i jasną hipotezę naukową, popartą wystarczającymi dowodami, aby uczynić ją wiarygodną. Problem w tym, co zrobić, jeśli spójność opowieści jest wzmacniana przez nadinterpretowanie niektórych ustaleń, a ignorowanie innych? Stopniowo fragmenty układanki, które nie pasują, nadal zjadają całość, ostatecznie czyniąc całą historię żałośnie nieadekwatną.
Można argumentować, że tego rodzaju ewolucja miała miejsce w odniesieniu do hipotezy DA o „nagrodzie”. Można by skonstruować „historię”, która przebiegałaby w następujący sposób: głównym objawem depresji jest anhedonia, a ponieważ DA jest „przekaźnikiem nagrody”, który pośredniczy w reakcjach hedonicznych, to depresja wynika ze zmniejszenia doznań przyjemności regulowanych przez DA . Podobnie zasugerowano, że uzależnienie od narkotyków zależy od doświadczenia przyjemności wywołanej przez narkotyki, które przejmują „system nagrody” mózgu, w którym pośredniczy transmisja DA i wyewoluował, aby przekazać przyjemność wytwarzaną przez naturalne bodźce, takie jak jedzenie. Sugerowałoby to nawet, że blokowanie receptorów DA może zaoferować łatwo skuteczne leczenie uzależnienia. Wreszcie, można by również zaproponować „historię” zbudowaną z założenia, że neurony DA reagują wyłącznie na przyjemne bodźce, takie jak pożywienie, i że ta aktywność pośredniczy w emocjonalnej odpowiedzi na te bodźce, co z kolei leży u podstaw apetytu na jedzenie. Takie historie nie są „słomianymi ludzikami”, które są sztucznie konstruowane dla tych fragmentów. Ale niestety, pomimo ich popularności, żaden z tych pomysłów nie znajduje pełnego poparcia w dokładnej analizie literatury.
Aby wziąć przykład dopaminergicznego zaangażowania w depresję, można rozpocząć dekonstrukcję tego pomysłu, wskazując, że „anhedonia” w depresji jest często błędnie interpretowana lub niewłaściwie oznaczana przez klinicystów (Treadway i Zald, 2011). Liczne badania pokazują, że osoby z depresją często mają stosunkowo normalne, samoocenowe doświadczenie spotkań z przyjemnymi bodźcami i że poza problemami z doświadczaniem przyjemności, osoby z depresją wydają się mieć upośledzenie w aktywizacji behawioralnej, zachowaniu polegającym na szukaniu nagrody i wysiłek fizyczny (Treadway i Zald, 2011). Rzeczywiście, większość ludzi z depresją cierpi na paraliżującą konstelację zaburzeń motywacyjnych, które obejmują opóźnienie psychomotoryczne, anergię i zmęczenie (Demyttenaere i in., 2005; Salamone i in., 2006), a wiele dowodów wskazuje na DA w tych objawach (Salamone i in. ., 2006, Salamone i in., 2007). Obserwacje te, w połączeniu z literaturą wskazującą, że nie ma prostej zgodności między aktywnością DA i doświadczeniem hedonicznym (np. Smith i in., 2011) a badaniami łączącymi DA z aktywacją behawioralną i wysiłkiem (Salamone i in., 2007 ; patrz dyskusja poniżej) prowadzą do wniosku, że dopaminergiczne zaangażowanie w depresję wydaje się być bardziej skomplikowane, niż by na to pozwalała prosta historia.
Podobnie, jest oczywiste, że znaczna część badań nad uzależnieniem od narkotyków i uzależnieniem nie jest zgodna z tradycyjnymi założeniami hipotezy nagrody DA. Kilka badań wykazało, że blokada receptorów DA lub zahamowanie syntezy DA nie zmniejsza konsekwentnie zgłaszanej przez samych siebie euforii lub „haju” wywołanego przez narkotyki (Gawin, 1986; Brauer i De Wit, 1997; Haney i in., 2001 ; Nann-Vernotica i wsp., 2001; Wachtel i wsp., 2002; Leyton i wsp., 2005; Venugopalan i wsp., 2011). Niedawne badania wykazały indywidualne różnice we wzorcach zachowań szczurów podczas warunkowania podejścia Pawłowa, które są związane ze skłonnością do samodzielnego podawania leków. Szczury, które wykazują większą reakcję na warunkowe sygnały (śledzące znaki), wykazują inne wzorce adaptacji dopaminergicznej do treningu w porównaniu ze zwierzętami, które są bardziej wrażliwe na podstawowe wzmocnienie (urządzenia śledzące cele; Flagel i in., 2007). Co ciekawe, szczury, które wykazują większe uwarunkowane przez Pawłowa podejście do bodźca apetytywnego i wykazują silniejsze warunkowanie bodźców na bodźce lekowe, mają również tendencję do wykazywania większego strachu w odpowiedzi na sygnały przewidujące szok i większe kontekstowe warunkowanie strachowe (Morrow i in., 2011). Dodatkowe badania podważyły niektóre długo utrzymywane poglądy na temat mechanizmów neuronalnych leżących u podstaw uzależnienia, w przeciwieństwie do początkowych wzmacniających właściwości narkotyków. Coraz powszechniejsze staje się postrzeganie uzależnienia w kategoriach neostriatalnych mechanizmów powstawania nawyków opartych na intensywnym zażywaniu narkotyków, które mogą być względnie niezależne od ewentualności wzmocnienia instrumentalnego lub początkowych charakterystyk motywacyjnych leków wzmacniających (Kalivas, 2008; Belin i in., 2009 ). Te wyłaniające się poglądy na temat neuronalnych podstaw uzależnienia od narkotyków i jego potencjalnego leczenia znacznie wykraczają poza oryginalną historię oferowaną przez hipotezę DA o „nagrodzie”.
Po dziesięcioleciach badań i ciągłym rozwoju teoretycznym nastąpiła istotna restrukturyzacja koncepcyjna w dziedzinie badań DA. Znaczne dowody wskazują, że interferencja z mezolimbiczną transmisją DA pozostawia nietknięte fundamentalne aspekty motywacyjnej i hedonicznej odpowiedzi na pokarm (Berridge, 2007; Berridge i Kringelbach, 2008; Salamone i in., 2007). Miary behawioralne, takie jak progresywne punkty przełamania współczynnika i progi autostymulacji, które kiedyś uważano za przydatne jako markery funkcji „nagrody” lub „hedonii” DA, są obecnie uważane za odzwierciedlające procesy obejmujące wysiłek fizyczny, postrzeganie wysiłku koszty związane lub alternatywne oraz podejmowanie decyzji (Salamone, 2006; Hernandez i in., 2010). W kilku ostatnich pracach elektrofizjologicznych wykazano wrażliwość przypuszczalnych lub zidentyfikowanych neuronów DA na bodźce awersyjne (Anstrom i Woodward, 2005; Brischoux i wsp., 2009; Matsumoto i Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin i wsp., 2010; Schultz, 2010; Lammel i in., 2011). Wielu badaczy podkreśla obecnie zaangażowanie mezolimbicznego i nigrostriatalnego DA w uczenie się ze wzmocnieniem lub tworzenie nawyków (Wise, 2004; Yin i in., 2008; Belin i in., 2009), a nie hedonię jako taką. Wszystkie te trendy przyczyniły się do dramatycznego przepisania historii dopaminergicznego zaangażowania w motywację.
Procesy motywacyjne: historyczne i koncepcyjne tło
Termin motywacja odnosi się do konstruktu, który jest szeroko stosowany w psychologii, psychiatrii i neuronauce. Podobnie jak w przypadku wielu koncepcji psychologicznych, dyskusja na temat motywacji wywodzi się z filozofii. Opisując czynniki przyczynowe, które kontrolują zachowanie, niemiecki filozof Schopenhauer, 1999 omówił koncepcję motywacji w odniesieniu do sposobu, w jaki organizmy muszą być w stanie „wybrać, wykorzystać, a nawet szukać środków satysfakcji”. Motywacja również była ważny obszar zainteresowania podczas początkowego rozwoju psychologii. Wcześni psychologowie naukowi, w tym Wundt i James, włączali motywację jako przedmiot do swoich podręczników. Neobehaviści, tacy jak Hull i Spence, często stosowali koncepcje motywacyjne, takie jak motywacja i motywacja. Young, 1961 zdefiniował motywację jako „proces wzbudzania działań, podtrzymywania aktywności w toku i regulowania wzorca aktywności”. Zgodnie z nowszą definicją, motywacja jest „zbiorem procesów, poprzez które organizmy regulują prawdopodobieństwo, bliskość i dostępność bodźców ”(Salamone, 1992). Ogólnie rzecz biorąc, nowoczesny psychologiczny konstrukt motywacji odnosi się do procesów związanych z zachowaniem, które umożliwiają organizmom regulowanie zarówno ich środowiska zewnętrznego, jak i wewnętrznego (Salamone, 2010).
Być może główną użytecznością konstrukcji motywacji jest to, że zapewnia ona wygodne podsumowanie i strukturę organizacyjną dla obserwowalnych cech zachowania (Salamone, 2010). Zachowanie skierowane jest na określone bodźce lub z dala od nich, a także na czynności, które wymagają interakcji z tymi bodźcami. Organizmy poszukują dostępu do niektórych warunków bodźców (tj. Pożywienia, wody, seksu) i unikają innych (tj. Bólu, dyskomfortu) zarówno w sposób aktywny, jak i pasywny. Ponadto zmotywowane zachowanie zazwyczaj odbywa się w fazach (tabela 1). Końcowy etap zmotywowanego zachowania, który odzwierciedla bezpośrednią interakcję z bodźcem celu, jest powszechnie określany jako faza konsumująca. Słowo „konsumujący” (Craig, 1918) nie odnosi się do „konsumpcji”, lecz do „spełnienia”, co oznacza „dokończyć” lub „dokończyć”. Z uwagi na fakt, że bodźce motywacyjne są zazwyczaj dostępne u niektórych odległość fizyczna lub psychiczna od organizmu, jedynym sposobem na uzyskanie dostępu do tych bodźców jest zaangażowanie się w zachowanie, które zbliża je lub zwiększa prawdopodobieństwo ich wystąpienia. Ta faza zmotywowanego zachowania często określana jest jako „apetyczna”, „przygotowawcza”, „instrumentalna”, „podejście” lub „szukanie”. Naukowcy czasami rozróżniają między „podejmowaniem” a „poszukiwaniem” naturalnego bodźca, takiego jak żywność (np. Foltin, 2001) lub wzmacniacz leku; w rzeczy samej termin „zachowanie poszukujące narkotyków” stał się powszechnym zwrotem w języku psychofarmakologii. Jak omówiono poniżej, ten zestaw rozróżnień (np. Instrumentalny w porównaniu z suplementacyjnym lub poszukującym w porównaniu z przyjmowaniem) jest ważny dla zrozumienia wpływu manipulacji dopaminergicznych na motywację dla naturalnych bodźców, takich jak jedzenie.
Oprócz „kierunkowych” aspektów motywacji (tj. Tego, że zachowanie jest skierowane w stronę lub od bodźców), mówi się, że motywowane zachowanie ma również aspekty „aktywacyjne” (Cofer i Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson i wsp., 2002; Tabela 1). Ponieważ organizmy są zwykle oddzielone od bodźców motywacyjnych dużą odległością lub różnymi przeszkodami lub kosztami reakcji, angażowanie się w zachowania instrumentalne często wiąże się z pracą (np. Żerowaniem, bieganiem po labiryncie, naciskaniem dźwigni). Zwierzęta muszą przeznaczyć znaczne zasoby na zachowania związane z poszukiwaniem bodźców, które w związku z tym mogą charakteryzować się znacznym wysiłkiem, tj. Szybkością, wytrwałością i wysokim poziomem wydajności pracy. Chociaż wysiłek ten może czasami być stosunkowo krótki (np. Drapieżnik rzuca się na swoją zdobycz), w wielu okolicznościach musi być on podtrzymywany przez długi czas. Zdolności związane z wysiłkiem są wysoce adaptacyjne, ponieważ w środowisku naturalnym przetrwanie może zależeć od stopnia, w jakim organizm pokonuje koszty reakcji związane z czasem lub pracą. Z tych powodów aktywację behawioralną uważa się za fundamentalny aspekt motywacji od kilkudziesięciu lat. Psychologowie od dawna używają koncepcji popędu i zachęty, aby podkreślić energetyzujący wpływ warunków motywacyjnych na miary zachowania instrumentalnego, takie jak prędkość biegu w labiryncie. Cofer i Appley, 1964 zasugerowali, że istnieje mechanizm antycypacyjno-pobudzający, który może być aktywowany przez bodźce warunkowe i który działa w celu ożywienia zachowania instrumentalnego. Zaplanowana nieobciążona prezentacja podstawowych bodźców motywacyjnych, takich jak tabletki wzmacniające pokarm, może wywoływać różne działania, w tym picie, poruszanie się i bieganie na kołach (Robbins i Koob, 1980; Salamone, 1988). Kilku badaczy badało wpływ wymagań pracy na wykonywanie zadań instrumentalnych, co ostatecznie pomogło położyć podwaliny pod rozwój ekonomicznych modeli zachowań operantowych (np. Hursh et al., 1988). Etolodzy również zastosowali podobne koncepcje. Żerujące zwierzęta muszą zużywać energię, aby uzyskać dostęp do pożywienia, wody lub materiału do budowy gniazd, a teoria optymalnego żerowania opisuje, w jaki sposób ilość wysiłku lub czasu poświęconego na uzyskanie tych bodźców jest ważnym wyznacznikiem zachowań związanych z wyborem.
Istnieje znaczny stopień koncepcyjnego nakładania się procesów kontroli motorycznej i aktywacyjnych aspektów motywacji. Na przykład brak jedzenia może przyspieszyć bieg w labiryncie. Czy odzwierciedla to warunki, które są motywacyjne, motoryczne lub jakąś kombinację tych dwóch? Aktywność lokomotoryczna jest wyraźnie kontrolowana przez systemy neuronowe, które regulują ruch. Niemniej jednak aktywność lokomotoryczna gryzoni jest również bardzo wrażliwa na wpływ warunków motywacyjnych, takich jak nowość, niedobór pokarmu lub okresowa prezentacja małych granulek pokarmu. Ponadto, jeśli organizm staje przed wyzwaniem związanym z pracą podczas gry instrumentalnej, często reaguje na to wyzwanie większym wysiłkiem. Rosnące do pewnego momentu wymogi dotyczące wskaźników w harmonogramach operacyjnych mogą powodować znaczną presję na wzrost wskaźników odpowiedzi. Napotykanie przeszkody, takiej jak bariera w labiryncie, może doprowadzić gryzonie do zwiększenia wysiłku i przeskoczenia przez barierę. Co więcej, prezentacja bodźca warunkowego Pawłowa związanego z pierwotnym bodźcem motywacyjnym, takim jak pożywienie, może służyć do zainicjowania podejścia lub wzmocnienia aktywności instrumentalnej, efekt znany jako Pavlovian do przeniesienia instrumentalnego (Colwill i Rescorla, 1988). Zatem wydaje się, że systemy neuronowe, które regulują wydajność motoryczną, działają na polecenie tych systemów neuronowych, które kierują zachowanie w kierunku lub od określonych bodźców (Salamone, 2010). Oczywiście terminy „kontrola motoryczna” i „motywacja” nie oznaczają dokładnie tego samego i łatwo można znaleźć punkty, które nie pokrywają się. Niemniej jednak jest oczywiste, że istnieje również fundamentalne pokrywanie się (Salamone, 1992, Salamone, 2010). W świetle tego spostrzeżenia warto wziąć pod uwagę, że angielskie słowa motywacja i ruch ostatecznie wywodzą się od łacińskiego słowa movere, aby się poruszać (tj. moti to imiesłów bierny movere). Podobnie jak w przypadku rozróżnienia między zachowaniem instrumentalnym a zachowaniem konsumpcyjnym (lub dążeniem do podjęcia), rozróżnienie między aspektami aktywacji a kierunkowości motywacji jest szeroko stosowane do opisania efektów manipulacji dopaminergicznych (Tabela 1). Zróżnicowany charakter procesów motywacyjnych jest ważną cechą literatury omawiającej behawioralne efekty manipulacji dopaminergicznych, jak również skupiającej się na dynamicznej aktywności mezolimbicznych neuronów DA.
Dysocjacyjna natura skutków zakłócenia transmisji Nucleus Accumbens DA
Próbując zrozumieć literaturę na temat motywacyjnych funkcji półleżących DA, powinniśmy wziąć pod uwagę kilka z zasad pojęciowych podkreślonych powyżej. Z jednej strony powinniśmy zdawać sobie sprawę, że procesy motywacyjne są rozszczepialne na części składowe i że manipulacje przy transmisji DA w stanie półleżącym są czasami w stanie rozszczepić te komponenty, jak zastosowanie diamentowego przecinarki, znacząco zmieniając niektóre, pozostawiając inne w dużej mierze niezmienione (Salamone i Correa, 2002; Berridge i Robinson, 2003; Smith i in., 2011). Z drugiej strony musimy również zdać sobie sprawę, że procesy motywacyjne oddziałują z mechanizmami związanymi z emocjami, uczeniem się i innymi funkcjami oraz że nie ma dokładnego mapowania punkt-punkt między procesami behawioralnymi a systemami neuronowymi. Zatem niektóre skutki manipulacji dopaminergicznych można najskuteczniej zrozumieć w kategoriach działań dotyczących określonych aspektów motywacji, funkcji motorycznych lub uczenia się, podczas gdy inne efekty mogą być bardziej widoczne w obszarach nakładania się tych funkcji. Wreszcie, należy również wziąć pod uwagę, że jest wysoce nieprawdopodobne, aby osoba leżąca DA pełniła tylko jedną bardzo określoną funkcję; Trudno jest wyobrazić sobie złożoną maszynę, taką jak mózg ssaka, działającą w tak prosty sposób. Zatem półleżący DA prawdopodobnie spełnia kilka funkcji, a każda konkretna metoda behawioralna lub neuronaukowa może być dobrze dostosowana do scharakteryzowania niektórych z tych funkcji, ale słabo dopasowana do innych. W związku z tym zebranie spójnego poglądu może być trudne.
Manipulacje mózgiem mogą zmieniać podskładniki procesu behawioralnego w bardzo specyficzny sposób. Zasada ta była bardzo przydatna w neuronauki poznawczej i doprowadziła do ważnych rozróżnień w zakresie dysocjowalnych procesów pamięci (tj. Pamięci deklaratywnej i proceduralnej, pamięci roboczej i referencyjnej, procesów zależnych od hipokampu i niezależnych). W przeciwieństwie do tego, tendencja w większości literatury omawiającej behawioralne funkcje półleżącej DA polegała na używaniu raczej tępych narzędzi pojęciowych, tj. Bardzo ogólnych i niejasnych terminów, takich jak „nagroda”, w celu podsumowania działań narkotyków lub innych manipulacji. Rzeczywiście, termin „nagroda” był szczegółowo krytykowany w innych miejscach (Cannon i Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin i in., 2008; Salamone i in., 2012). Chociaż termin nagroda ma znaczenie jako synonim „wzmocnienia”, nie ma spójnego naukowego znaczenia terminu „nagroda”, gdy jest używany do opisania procesu neurobehawioralnego; niektórzy używają go jako synonimu „wzmocnienia”, podczas gdy inni używają go w znaczeniu „pierwotnej motywacji” lub „apetytu” lub jako słabo zamaskowanego synonimu „przyjemności” lub „hedonii” (dla historycznego przeglądu hipotezy „anhedonii”) , ”Patrz Wise, 2008). W wielu przypadkach słowo „nagroda” wydaje się być używane jako termin ogólny, który odnosi się do wszystkich aspektów apetytywnego uczenia się, motywacji i emocji, w tym zarówno aspektów uwarunkowanych, jak i bezwarunkowych; to użycie jest tak szerokie, że jest zasadniczo bez znaczenia. Można argumentować, że nadużywanie terminu „nagroda” jest źródłem ogromnego zamieszania w tej dziedzinie. Podczas gdy w jednym artykule nagroda może oznaczać przyjemność, inny może odnosić się do uczenia się przez wzmacnianie, ale nie do przyjemności, a trzeci może odnosić się do motywacji apetytywnej w bardzo ogólny sposób. Są to trzy bardzo różne znaczenia tego słowa, które zaciemniają dyskusję na temat funkcji behawioralnych mezolimbicznego DA. Co więcej, oznaczanie mezolimbicznego DA jako „systemu nagród” służy umniejszeniu jego roli w motywacji awersyjnej. Być może największym problemem z terminem „nagroda” jest to, że przywołuje ono u wielu czytelników pojęcie przyjemności lub hedonii, nawet jeśli autor nie jest tego zamierzony.
Niniejszy przegląd koncentruje się na zaangażowaniu półleżących DA w cechy motywacji naturalnych wzmacniaczy, takich jak żywność. Ogólnie rzecz biorąc, nie ma wątpliwości, że półleżąca DA jest zaangażowana w niektóre aspekty motywacji żywieniowej; ale jakie aspekty? Jak zobaczymy poniżej, skutki ingerencji w transmisję półleżącą DA są wysoce selektywne lub dysocjacyjne z natury, pogarszając niektóre aspekty motywacji, pozostawiając inne nienaruszone. Pozostała część tego rozdziału skupi się na wynikach eksperymentów, w których leki dopaminergiczne lub środki neurotoksyczne są używane do zmiany funkcji behawioralnej.
Chociaż powszechnie uznaje się, że niedobór DA w przodomózgowiu może upośledzać odżywianie, efekt ten jest ściśle powiązany z ubytkami lub antagonizmem DA w obszarach czuciowo-ruchowych lub motorycznych neostriatum bocznego lub brzuszno-bocznego, ale nie jądra półleżącego (Dunnett i Iversen, 1982; Salamone i in., 1993). Niedawne badanie optogenetyczne wykazało, że pobudzanie brzusznych neuronów nakrywkowych GABA, które skutkuje zahamowaniem neuronów DA, działało hamująco na przyjmowanie pokarmu (van Zessen et al., 2012). Nie jest jednak jasne, czy efekt ten jest w szczególności spowodowany działaniami dopaminergicznymi, czy też jest zależny od efektów awersyjnych, które również są wytwarzane przy tej manipulacji (Tan i in., 2012). Faktycznie, wielokrotnie wykazano, że ubytek i antagonizm półleżącego DA nie wpływa znacząco na przyjmowanie pokarmu (Ungerstedt, 1971; Koob i in., 1978; Salamone i in., 1993; Baldo i in., 2002; Baldo i Kelley, 2007) . Na podstawie ich ustaleń, że zastrzyki D.1 lub D2 rodzinni antagoniści w półleżącym rdzeniu lub skorupce upośledzonej aktywności motorycznej, ale nie hamowali przyjmowania pokarmu, Baldo i wsp., 2002 stwierdzili, że antagonizm półleżący DA „nie zniósł pierwotnej motywacji do jedzenia”. Zubożenie Accumbens DA nie zmniejszyło spożycia pokarmu ani tempa karmienia i nie wpłynęło na obróbkę pokarmu, chociaż podobne ubytki brzuszno-bocznego neostriatum wpływały na te pomiary (Salamone i wsp., 1993). Ponadto, wpływ antagonistów DA lub niedoborów DA w stanie półleżącym na zachowanie instrumentalne wzmacniane pożywieniem nie przypomina zbytnio efektów leków zmniejszających apetyt (Salamone i in., 2002; Sink i in., 2008) ani wzmacniającej dewaluacji zapewnianej przez wstępne karmienie (Salamone i wsp., 1991; Aberman i Salamone, 1999; Pardo i wsp., 2012). Lex i Hauber, 2010 wykazali, że szczury z ubytkiem DA w stanie półleżącym były wrażliwe na dewaluację wzmocnienia pokarmowego podczas zadania instrumentalnego. Ponadto Wassum i in., 2011 wykazali, że antagonista DA, flupentiksol, nie wpływał na smakowitość nagrody pożywienia ani na wzrost smakowitości nagrody wywołany podwyższeniem stanu motywacji wywołanego zwiększoną deprywacją pożywienia.
Znaczne dowody wskazują również, że jądro półleżące DA nie pośredniczy bezpośrednio w hedonicznej reaktywności na pokarm. Ogromna praca Berridge i współpracowników wykazała, że ogólnoustrojowe podawanie antagonistów DA, a także niedobory DA w całym przodomózgowiu lub jądrze półleżącym, nie osłabiają reaktywności apetytu na smak pożywienia, co jest powszechnie akceptowaną miarą reaktywności hedonicznej na słodkie roztwory. (Berridge i Robinson, 1998, Berridge i Robinson, 2003; Berridge, 2007). Ponadto knockdown transportera DA (Peciña i in., 2003), a także mikroiniekcje amfetaminy do jądra półleżącego (Smith i in., 2011), które podnoszą zewnątrzkomórkową DA, nie poprawiły reaktywności apetytu na sacharozę. Sederholm i wsp., 2002 donieśli, że receptory D2 w skorupie jądra półleżącego regulują awersyjną reaktywność smaku i że stymulacja receptora D2 w pniu mózgu hamowała spożycie sacharozy, ale żadna populacja receptorów nie pośredniczyła w hedonicznym wyświetlaniu smaku.
Jeśli jądro półleżące DA nie pośredniczy w apetycie na pokarm jako takim lub w reakcjach hedonicznych wywołanych jedzeniem, to jaki jest jego udział w motywacji pokarmowej? Istnieje znaczna zgoda co do tego, że ubytki DA lub antagonizm w stanie półleżącym pozostawiają podstawowe aspekty hedonii wywołanej pożywieniem, apetytu lub pierwotnej motywacji żywieniowej nietknięte, niemniej jednak wpływają na krytyczne cechy zachowania instrumentalnego (tj. Poszukiwania pożywienia) (Tabela 1; Rysunek 1) . Badacze zasugerowali, że jądro półleżące DA jest szczególnie ważne dla aktywacji behawioralnej (Koob i wsp., 1978; Robbins i Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone i wsp., 1991, Salamone i wsp., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus and Hauber, 2007; Lex i Hauber, 2010), wysiłek podczas zachowania instrumentalnego (Salamone i in., 1994, Salamone i in., 2007, Salamone i in., 2012; Mai i in. ., 2012), Pavlovian to instrumental transfer (Parkinson et al., 2002; Everitt and Robbins, 2005; Lex and Hauber, 2008), elastyczne podejście do zachowania (Nicola, 2010), wydatek energetyczny i regulacja (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) oraz wykorzystanie uczenia się z nagrodami (Beeler i in., 2010). Ubytki i antagonizm Accumbens DA zmniejszają spontaniczną i wywołaną nowością aktywność lokomotoryczną i wychowywanie, a także aktywność indukowaną stymulantami (Koob i wsp., 1978; Cousins i wsp., 1993; Baldo i wsp., 2002). Czynności, takie jak nadmierne picie, bieganie na kołach lub aktywność lokomotoryczna, które są wywoływane przez okresowe podawanie granulek pożywienia zwierzętom pozbawionym pożywienia, są redukowane przez zubożenie DA w półleżącym (Robbins i Koob, 1980; McCullough i Salamone, 1992). Ponadto, niskie dawki antagonistów DA, a także gromadzenie się antagonizmu lub niedoboru DA, zmniejszają reakcję wzmacnianą pokarmem na niektóre zadania, pomimo faktu, że spożycie pokarmu jest zachowane w tych warunkach (Salamone i in., 1991, Salamone i in., 2002; Ikemoto i Panksepp, 1996; Koch i wsp., 2000). Skutki obniżenia DA w stanie półleżącym na zachowanie wzmocnione żywnością różnią się znacznie w zależności od wymagań zadania lub harmonogramu wzmacniania. Gdyby pierwotne skutki zubożenia DA w półleżącym były związane ze zmniejszeniem apetytu na pożywienie, można by oczekiwać, że harmonogram stałego stosunku 1 (FR1) powinien być bardzo wrażliwy na tę manipulację. Niemniej jednak harmonogram ten jest stosunkowo niewrażliwy na skutki upośledzonej transmisji DA w półleżącym (Aberman i Salamone, 1999; Salamone i in., 2007; Nicola, 2010). Jednym z krytycznych czynników wpływających na wrażliwość na wpływ wyczerpania się półleżącej DA na zachowanie wzmocnione pożywieniem jest wielkość wymaganego współczynnika (tj. Liczba wymaganych naciśnięć dźwigni na element wzmacniający; Aberman i Salamone, 1999; Mingote i in., 2005). Ponadto blokada receptorów DA w stanie półleżącym upośledza wykonanie podejścia instrumentalnego wywołanego prezentacją bodźców (Wakabayashi i in., 2004; Nicola, 2010).
Zdolność antagonistów DA lub ubytków DA w stanie półleżącym do dysocjacji między spożyciem żywności a zachowaniem instrumentalnym wzmacnianym pożywieniem lub między różnymi zadaniami instrumentalnymi nie jest jakimś trywialnym szczegółem ani wynikiem epifenomenalnym. Pokazuje raczej, że w warunkach, w których zachowanie instrumentalne wzmocnione żywnością może zostać zakłócone, podstawowe aspekty motywacji żywieniowej pozostają nienaruszone. Wielu badaczy, którzy pisali o podstawowych cechach bodźców wzmacniających, doszło do wniosku, że bodźce działające jako pozytywne wzmacniacze są zwykle relatywnie preferowane lub wywołują podejście, nakierowane na cel lub konsumujące zachowania, lub generują wysoki stopień popytu, oraz że te efekty są podstawowym aspektem pozytywnego wzmocnienia (Dickinson i Balleine, 1994; Salamone i Correa, 2002; Salamone i in., 2012). Jak stwierdzono w behawioralnej analizie ekonomicznej przedstawionej przez Hursha, 1993: „reagowanie jest uważane za drugorzędną zmienną zależną, która jest ważna, ponieważ odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu konsumpcji”. Tak więc, opisane powyżej wyniki pokazują, że niskie dawki antagonistów DA i ubytki DA w stanie półleżącym nie osłabiają fundamentalnych aspektów motywacji i wzmocnienia pożywienia pierwotnego lub bezwarunkowego, ale czynią zwierzęta wrażliwymi na niektóre cechy wymogu odpowiedzi instrumentalnej, tępą reakcję na warunkowe sygnały, i zmniejszyć skłonność zwierząt do pracy w celu wzmocnienia pożywienia.
Jednym z przejawów dysocjacyjnego charakteru efektów behawioralnych niskich ogólnoustrojowych dawek antagonistów DA oraz ubytku lub antagonizmu półleżącego DA jest to, że warunki te wpływają na względną alokację zachowania u zwierząt odpowiadających na zadania oceniające podejmowanie decyzji w oparciu o wysiłek. (Salamone i in., 2007; Floresco i in., 2008; Mai i in., 2012). Jedno zadanie, które zostało użyte do oceny wpływu manipulacji dopaminergicznych na przydział odpowiedzi, oferuje szczurom wybór pomiędzy naciśnięciem dźwigni wzmocnionym dostarczeniem względnie preferowanego pokarmu, a zbliżeniem się i spożyciem jednocześnie dostępnego, ale mniej preferowanego pokarmu (Salamone et al., 1991 , Salamone i in., 2007). W warunkach wyjściowych lub kontrolnych wytresowane szczury otrzymują większość pożywienia naciskając dźwignię i spożywają niewielkie ilości karmy. Niskie do umiarkowanych dawki antagonistów DA, które blokują D1 lub D2 podtypy receptorów rodzinnych powodują istotną zmianę alokacji odpowiedzi u szczurów wykonujących to zadanie, zmniejszając nacisk dźwigni wzmacniany pokarmem, ale znacznie zwiększając spożycie karmy (Salamone i in., 1991; Koch i in., 2000; Sink i in., 2008) . To zadanie zostało sprawdzone w kilku eksperymentach. Dawki antagonistów DA, które powodują przejście od naciskania dźwigni do spożycia karmy, nie wpływają na całkowite spożycie pokarmu ani nie zmieniają preferencji między tymi dwoma konkretnymi pokarmami w testach wyboru wolnego żywienia (Salamone i wsp., 1991; Koch i wsp., 2000). W przeciwieństwie do tego, leki hamujące apetyt z różnych klas, w tym fenfluramina i antagoniści kannabinoidów CB1 (Salamone i in., 2007; Sink i in., 2008), nie zwiększały spożycia pokarmu w dawkach, które hamowały naciskanie dźwigni. W przeciwieństwie do efektów antagonizmu DA, przed karmieniem, które jest rodzajem dewaluacji wzmocnienia, zmniejszyło zarówno naciskanie dźwigni, jak i spożycie karmy (Salamone i wsp., 1991). Wyniki te wskazują, że interferencja z przenoszeniem DA nie ogranicza po prostu podstawowej motywacji lub spożycia pokarmu, ale zamiast tego zmienia alokację odpowiedzi między alternatywnymi źródłami pożywienia, które są uzyskiwane w wyniku różnych reakcji. Te efekty behawioralne są zależne od półleżącego DA i są wytwarzane przez ubytki w półleżącym DA i lokalne infuzje D.1 lub D2 rodziny antagonistów w rdzeń lub powłokę półleżącą (Salamone i wsp., 1991; Koch i wsp., 2000; Nowend i wsp., 2001; Farrar i wsp., 2010; Mai i wsp., 2012).
Opracowano również procedurę T-labiryntu do badania wyboru związanego z wysiłkiem. W tym zadaniu dwa wybrane ramiona labiryntu prowadzą do różnych gęstości zbrojenia (np. 4 w porównaniu z 2 granulkami pożywienia lub 4 w porównaniu z 0), aw pewnych warunkach w ramieniu umieszczana jest bariera o większej gęstości wzmocnienia pokarmowego narzucenie wyzwania związanego z wysiłkiem (Salamone i in., 1994). Kiedy ramię o dużej gęstości ma barierę na miejscu, a ramię bez bariery zawiera mniej wzmocnień, opada ubytki DA lub antagonizm zmniejsz wybór ramienia o wysokim koszcie / wysokiej nagrodzie i zwiększ wybór ramienia o niskim koszcie / niskiej nagrodzie (Salamone i in., 1994; Denk i in., 2005; Pardo i in., 2012; Mai i in., 2012). Gdy w labiryncie nie było bariery, gryzonie preferowały ramię o dużej gęstości wzmocnienia i ani antagonizm receptora DA, ani niedobór DA w stanie półleżącym nie zmieniały ich wyboru (Salamone i wsp., 1994). Kiedy ramię z barierą zawierało 4 granulki, ale drugie ramię nie zawierało żadnych granulek, szczury ze zubożeniem DA w stanie półleżącym nadal wybierały ramię o dużej gęstości, wspięły się na barierę i zjadły granulki. W niedawnym badaniu labiryntu T na myszach, podczas gdy haloperidol ograniczał wybór ramienia z barierą, lek ten nie miał wpływu na wybór, gdy obie ręce miały na miejscu barierę (Pardo i wsp., 2012). Zatem manipulacje dopaminergiczne nie zmieniły preferencji w oparciu o siłę wzmocnienia i nie wpłynęły na dyskryminację, pamięć ani na instrumentalne procesy uczenia się związane z preferencjami rąk. Bardgett i wsp., 2009 opracowali zadanie dyskontowania wysiłku labiryntu T, w którym ilość pożywienia w ramieniu labiryntu o dużej gęstości była zmniejszana w każdej próbie, w której szczury wybierały to ramię. Dyskontowanie nakładów zostało zmienione przez administrację D.1 i D2 rodzinnych antagonistów, co sprawiło, że bardziej prawdopodobne było, że szczury wybiorą ramię o niskim wzmocnieniu / niskim koszcie. Zwiększenie transmisji DA przez podanie amfetaminy zablokowało działanie SCH23390 i haloperidolu, a także skłoniło szczury do wyboru ramienia o wysokim wzmocnieniu / wysokim koszcie, co jest zgodne z badaniami wyboru operantów z użyciem myszy knockdown transportera DA (Cagniard i wsp., 2006).
Jedną z ważnych kwestii w tym obszarze jest stopień wrażliwości zwierząt z upośledzoną transmisją DA na wymagania pracy w zadaniach związanych z wysiłkiem lub na inne czynniki, takie jak opóźnienia (np.Denk i in., 2005; Wanat i in. al., 2010). Ogólnie, wpływ antagonizmu DA na dyskontowanie opóźnień okazał się raczej mieszany (Wade i in., 2000; Koffarnus i in., 2011), a Winstanley i in., 2005 podali, że ubytki w półleżącym DA nie wpływają na dyskontowanie opóźnień. Floresco i wsp., 2008 wykazali, że antagonista DA, haloperidol, zmieniał wysiłek, pomijając nawet wtedy, gdy kontrolowali wpływ leku na reakcję na opóźnienia. Wakabayashi i wsp., 2004 stwierdzili, że blokada jądra półleżącego D1 lub D2 receptory nie zaburzały wydajności w progresywnym harmonogramie interwałowym, który polega na czekaniu na coraz dłuższe odstępy czasu w celu otrzymania wzmocnienia. Ponadto badania z tandemowymi harmonogramami wzmacniania, które mają wymagania dotyczące proporcji dołączone do wymagań dotyczących przedziału czasowego, wskazują, że ubytki DA w stanie półleżącym sprawiają, że zwierzęta są bardziej wrażliwe na wymagania dotyczące dodatkowego współczynnika, ale nie powodują, że zwierzęta są wrażliwe na wymagania dotyczące przedziału czasowego od 30 do 120 s (Correa et al. , 2002; Mingote i in., 2005).
Podsumowując, wyniki badań labiryntu T i wyboru operanta u gryzoni potwierdzają pogląd, że niskie dawki antagonistów DA i ubytki w półleżącym DA pozostawiają podstawowe aspekty pierwotnej motywacji i wzmocnienia nienaruszone, ale mimo to zmniejszają aktywację behawioralną i powodują, że zwierzęta przenoszą swoje instrumenty wybór odpowiedzi oparty na wymaganiach odpowiedzi zadania i wybierz tańsze alternatywy dla uzyskania wzmocnień (Salamone i in., 2007, Salamone i in., 2012). Znaczne dowody wskazują, że mezolimbiczna DA jest częścią szerszego obwodu regulującego aktywację behawioralną i funkcje związane z wysiłkiem, który obejmuje inne przekaźniki (adenozyna, GABA; Mingote i in., 2008; Farrar i in., 2008, Farrar i in., 2010 ; Nunes i wsp., 2010; Salamone i wsp., 2012) i obszary mózgu (podstawno-boczne ciało migdałowate, przednia kora zakrętu obręczy, brzuszna blada; Walton i wsp., 2003; Floresco i Ghods-Sharifi, 2007; Mingote i wsp., 2008 ; Farrar i in., 2008; Hauber i Sommer, 2009).
Zaangażowanie mezolimbicznego DA w motywację apetyczną: dynamiczna aktywność układów DA
Chociaż czasami mówi się, że uwalnianie DA w jądrze półleżącym lub aktywność neuronów brzusznych nakrywkowych DA jest wywoływane przez prezentację pozytywnych wzmacniaczy, takich jak pokarm, literatura opisująca odpowiedź mezolimbicznego DA na bodźce apetyczne jest w rzeczywistości dość skomplikowana (Hauber, 2010). W ogólnym sensie, czy prezentacja pokarmu zwiększa aktywność neuronów DA lub powoduje uwalnianie DA w półleżącym? W szerokim zakresie warunków i na różnych etapach motywowanego zachowania, które fazy lub aspekty motywacji są ściśle związane z pobudzaniem aktywności dopaminergicznej? Odpowiedź na te pytania zależy od skali czasowej pomiaru i konkretnych badanych warunków behawioralnych. Wahania aktywności DA mogą mieć miejsce w wielu skalach czasowych i często rozróżnia się aktywność „fazową” i „toniczną” (Grace, 2000; Floresco i in., 2003; Goto i Grace, 2005). Techniki rejestracji elektrofizjologicznej są w stanie mierzyć szybką aktywność fazową przypuszczalnych neuronów DA (np. Schultz, 2010), a metody woltamperometrii (np. Szybka woltamperometria cykliczna) rejestrują „stany przejściowe” DA, które są szybkimi zmianami fazowymi w pozakomórkowej DA, które są uważane za reprezentują uwolnienie z wybuchów aktywności neuronu DA (np. Roitman i wsp., 2004; Sombers i wsp., 2009; Brown i wsp., 2011). Sugerowano również, że szybkie zmiany fazowe w uwalnianiu DA mogą być względnie niezależne od wyzwalania neuronów DA i zamiast tego mogą odzwierciedlać zsynchronizowane odpalanie cholinergicznych interneuronów prążkowia, które promują uwalnianie DA poprzez presynaptyczny mechanizm receptora nikotynowego (Rice i wsp., 2011; Threlfell i in., 2012; Surmeier i Graybiel, 2012). Z drugiej strony metody mikrodializy mierzą pozakomórkową DA w sposób, który reprezentuje efekt netto mechanizmów uwalniania i wychwytu zintegrowanych w większych jednostkach czasu i przestrzeni w stosunku do elektrofizjologii lub woltamperometrii (np. Hauber, 2010). Dlatego często sugeruje się, że metody mikrodializy mierzą „toniczne” poziomy DA. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę fakt, że mikrodializa może mierzyć fluktuacje zachowania lub związane z lekiem (np. Wzrosty, po których następują spadki) pozakomórkowej DA, które mają miejsce w ciągu kilku minut, być może najbardziej przydatne jest użycie terminu „szybka faza” w rozmowie o szybkich zmianach aktywności związanej z DA, które można zmierzyć elektrofizjologią lub woltamperometrią, oraz „powolnej fazie” w odniesieniu do zmian zachodzących w wolniejszej skali czasu mierzonej metodami mikrodializy (np. Hauber, 2010; Segovia et al. ., 2011).
Badania elektrofizjologiczne wykazały, że prezentowaniu nowych lub nieoczekiwanych wzmacniaczy pokarmowych towarzyszy przejściowy wzrost aktywności przypuszczalnych neuronów DA w nakrywkach brzusznych, ale efekt ten znika przy regularnej prezentacji lub powtarzanej ekspozycji podczas treningu (Schultz i wsp., 1993; Schultz, 2010). Wykorzystując metody woltamperometryczne do pomiaru szybkich zmian fazowych w uwalnianiu DA, Roitman i in., 2004 wykazali, że u wytrenowanych zwierząt ekspozycji na bodziec warunkowy sygnalizujący, że naciśnięcie dźwigni spowoduje dostarczenie sacharozy, towarzyszył wzrost stanów nieustalonych DA, jednak faktyczna prezentacja wzmacniacza sacharozy nie była. Podobne odkrycie zostało odnotowane lata temu przez Nishino i wsp., 1987, którzy badali u małp wolnobiegunowe naciskanie dźwigniami o stałym współczynniku i zaobserwowali, że aktywność przypuszczalnych neuronów brzusznych nakrywkowych DA wzrosła podczas naciskania dźwigni u wytrenowanych zwierząt, ale w rzeczywistości spadła podczas prezentacji wzmacniacza. . Nieprzewidziane dostarczanie pokarmu, a także prezentacja wskazówek, które przewidywały dostarczanie pokarmu, zwiększyły szybką sygnalizację fazową mierzoną woltamperometrią w rdzeniu jądra półleżącego (Brown i in., 2011). DiChiara i współpracownicy wykazali, że ekspozycja na nowe smaczne pokarmy przejściowo zwiększała pozakomórkową DA w skorupie jądra półleżącego, mierzoną za pomocą mikrodializy, ale ta reakcja szybko się przyzwyczajała (np. Bassareo i wsp., 2002). Niedawna praca z mikrodializą wykazała, że prezentacja wysokowęglowodanowych wzmacniaczy pokarmowych wcześniej eksponowanym szczurom nie powodowała żadnych zmian w pozakomórkowej DA w rdzeniu lub skorupce półleżącej (Segovia et al., 2011). W przeciwieństwie do tego, zarówno nabycie, jak i utrzymanie naciskania dźwigni o stałym przełożeniu wiązało się ze wzrostem uwalniania DA (Segovia et al., 2011). Podobny wzorzec wykazano, gdy mierzono markery przewodzenia sygnału związanego z DA (c-Fos i DARPP-32) (Segovia i wsp., 2012). Podsumowując, badania te nie potwierdzają poglądu, że prezentacja żywności per se, w tym smaczna żywność, w sposób jednolity zwiększa uwalnianie DA z ciała półleżącego w szerokim zakresie warunków.
Niemniej jednak znaczące dowody wskazują, że wzrost transmisji DA jest związany z prezentacją bodźców związanych z naturalnymi wzmacniaczami, takimi jak pożywienie, lub z zachowaniem instrumentalnym; zostało to zaobserwowane w badaniach z udziałem mikrodializy (Sokolowski i Salamone, 1998; Ostlund i wsp., 2011; Hauber, 2010; Segovia i wsp., 2011), woltamperometria (Roitman i wsp., 2004; Brown i wsp., 2011; Cacciapaglia i wsp., 2011) oraz zapisy elektrofizjologiczne podczas odpowiedzi swobodnego operanta (Nishino i wsp., 1987; Kosobud i wsp., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 podali, że szybkie fazowe uwalnianie DA w jądrze półleżącym, mierzone woltamperometrią, wystąpiło podczas początku sygnału sygnalizującego dostępność wzmacniacza, a także reakcję na nacisk dźwigni, oraz że pobudzające efekty tego fazowego uwalniania na neurony półleżące były stępione przez inaktywację błysków w neuronach brzusznych nakrywkowych DA. Co więcej, znaczna część badań elektrofizjologicznych zidentyfikowała niektóre stany, które aktywują wyładowanie impulsowe w przypuszczalnych neuronach DA w nakrywkach brzusznych, w tym prezentację bodźców związanych z pierwotnym wzmacniaczem, a także stany, które mają wyższą wartość wzmocnienia w porównaniu z oczekiwanie generowane przez wcześniejsze doświadczenia (Schultz et al., 1997). Późniejsze obserwacje doprowadziły do hipotezy, że aktywność neuronów DA może reprezentować rodzaj sygnału błędu przewidywania opisanego przez niektóre modele uczenia się (np. Rescorla i Wagner, 1972). Ten wzorzec aktywności w przypuszczalnych neuronach DA dostarczył formalnych podstaw teoretycznych dla udziału szybkiej fazowej sygnalizacji DA w modelach uczenia się ze wzmocnieniem (Schultz i in., 1997; Bayer i Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Chociaż w niniejszym artykule skupiono się głównie na wpływie manipulacji dopaminergicznych na różne aspekty motywacji, warto rozważyć znaczenie szybkiej i wolnej fazowej (tj. „Tonicznej”) sygnalizacji dla interpretacji skutków warunków, które zakłócają z przekładnią DA. Różne skale czasowe aktywności dopaminergicznej mogą pełnić bardzo różne funkcje, a zatem skutki danej manipulacji mogą w dużym stopniu zależeć od tego, czy zmienia ona szybką lub wolną fazową aktywność lub podstawowe poziomy DA. Badacze wykorzystali różne manipulacje farmakologiczne lub genetyczne, aby w różny sposób wpłynąć na szybką fazową aktywność DA w porównaniu z uwalnianiem DA w wolniejszych skalach czasowych (Zweifel i in., 2009; Parker i in., 2010; Grieder i in., 2012) i stwierdzili, że te manipulacje mogą wywierać różne skutki behawioralne. Na przykład Grieder i wsp., 2012 wykazali, że selektywna interferencja z fazową aktywnością DA zapobiega ekspresji uwarunkowanych niechęci miejscowych do odstawienia od pojedynczej ostrej dawki nikotyny, ale nie do odstawienia od przewlekłej nikotyny. Natomiast blokada receptorów D2 zaburzyła ekspresję warunkowej niechęci podczas przewlekłego, ale nie ostrego odstawienia. Zweifel i wsp., 2009 donieśli, że selektywna inaktywacja genetyczna receptorów NMDA, która stępiła wyładowania w neuronach VTA DA, upośledza nabywanie zależnego od sygnałów uczenia się apetytu, ale nie zakłóca zachowania pracy w celu wzmocnienia pożywienia według harmonogramu progresywnego współczynnika. W rzeczywistości wiele funkcji behawioralnych związanych z DA jest zachowanych u zwierząt z upośledzoną szybką fazową aktywnością DA (Zweifel i in., 2009; Wall i in., 2011; Parker i in., 2010). Obserwacje te mają implikacje dla integracji informacji z badań szybkiej aktywności fazowej z tymi, które koncentrują się na efektach antagonizmu lub zubożenia DA. Przede wszystkim sugerują, że należy być ostrożnym w uogólnianiu pojęć generowanych w badaniach elektrofizjologii lub woltamperometrii (np. Uwalnianie DA działa jako „sygnał uczący”) na funkcje behawioralne, które są upośledzone, gdy stosowane są narkotyki lub niedobory DA. zakłócać transmisję DA. Ponadto wskazują, że badania szybkiej aktywności fazowej neuronów mezolimbicznych DA mogą wyjaśniać warunki, które gwałtownie zwiększają lub zmniejszają aktywność DA lub dostarczają dyskretnego sygnału DA, ale nie informują nas ściśle o szerokim wachlarzu funkcji wykonywanych przez transmisję DA w wielu skale czasowe lub te, na które wpływ ma zakłócenie transmisji DA.
Zaangażowanie mechanizmów mezolimbicznych i neostriatalnych w uczenie się aparaturowe
Chociaż można zdefiniować motywację w kategoriach, które odróżniają ją od innych konstruktów, należy zauważyć, że przy pełnym omawianiu cech behawioralnych lub neuronowych podstaw motywacji należy również wziąć pod uwagę powiązane funkcje. Mózg nie ma diagramów pudełek i strzałek ani rozgraniczeń, które zgrabnie oddzielają podstawowe funkcje psychologiczne na oddzielne, nienakładające się systemy neuronowe. Dlatego ważne jest, aby zrozumieć związek między procesami motywacyjnymi a innymi funkcjami, takimi jak homeostaza, allostaza, emocje, poznanie, uczenie się, wzmacnianie, doznania i funkcje motoryczne (Salamone, 2010). Na przykład Panksepp, 2011 podkreślił, jak sieci emocjonalne w mózgu są misternie splecione z systemami motywacyjnymi zaangażowanymi w procesy takie jak poszukiwanie, wściekłość czy panika. Ponadto na zachowanie poszukiwawcze / instrumentalne wpływają nie tylko emocjonalne lub motywacyjne właściwości bodźców, ale także, oczywiście, procesy uczenia się. Zwierzęta uczą się angażować w określone reakcje instrumentalne, które są związane z określonymi efektami wzmacniającymi. Jako krytyczna część asocjacyjnej struktury warunkowania instrumentalnego, organizmy muszą nauczyć się, które działania prowadzą do jakich bodźców (tj. Skojarzenia działanie-wynik). Zatem funkcje motywacyjne przeplatają się z funkcjami motorycznymi, poznawczymi, emocjonalnymi i innymi (Mogenson i in., 1980). Chociaż niniejszy przegląd koncentruje się na zaangażowaniu mezolimbicznego DA w motywację do naturalnych wzmacniaczy, przydatne jest również krótkie omówienie domniemanego udziału mezolimbicznego DA w uczeniu się instrumentalnym.
Można by pomyśleć, że stosunkowo łatwo byłoby wykazać, że jądro półleżące DA pośredniczy w uczeniu się wzmacniania lub jest krytycznie zaangażowane w procesy plastyczności synaptycznej leżące u podstaw powiązania odpowiedzi operanta z dostarczeniem wzmacniacza (tj. Skojarzeń wynik-działanie). Ale ten obszar badań jest tak trudny i skomplikowany, jak interpretacja powyższych badań motywacyjnych. Na przykład, Smith-Roe i Kelley, 2000 pokazał, że jednoczesna blokada DA D1 a receptory NMDA w jądrze półleżącym jądra półleżącego opóźniły nabycie dźwigni instrumentalnej. Ponadto manipulacje po sesji, które wpływają na konsolidację pamięci, również wpływały na nabywanie instrumentalnego naciskania dźwigni (Hernandez i in., 2002). Niemniej jednak, przeglądając literaturę dotyczącą jądra półleżącego i uczenia się instrumentalnego, Yin i in., 2008 doszli do wniosku, że „półleżące nie są ani konieczne, ani wystarczające do nauki instrumentalnej”. Podobnie Belin i in., 2009 zauważyli, że uszkodzenie i manipulacje lekami jądra półleżącego mogą wpływać na nabywanie zachowania instrumentalnego wzmocnionego naturalnymi bodźcami, ale stwierdził, że „dokładny wkład psychologiczny” ciała półleżącego i innych struktur mózgu pozostaje niejasny. Chociaż istnieje wiele badań pokazujących, że uszkodzenia ciała komórkowego, antagoniści DA lub niedobory DA mogą wpływać na wyniki związane z uczeniem się w procedurach, takich jak preferencja miejsca, nabywanie nacisku dźwigni lub inne procedury, samo w sobie nie dowodzi to, że jądro półleżące neuronów lub mezolimbiczna transmisja DA jest niezbędna dla specyficznych powiązań leżących u podstaw uczenia się instrumentalnego (Yin i in., 2008). Specyficzne efekty związane z instrumentalnym uczeniem się można wykazać poprzez ocenę skutków wzmocnienia dewaluacji lub degradacji awaryjnej, które często nie są przeprowadzane w badaniach farmakologicznych lub badaniach uszkodzeń. Mając to na uwadze, ważne jest, aby zauważyć, że uszkodzenia ciała komórkowego w rdzeniu lub skorupie ciała półleżącego nie zmieniły wrażliwości na przypadkową degradację (Corbit i wsp., 2001). Lex i Hauber, 2010 odkryli, że szczury z wyczerpaniem jądra półleżącego DA były nadal wrażliwe na dewaluację wzmocnień i sugerowały, że rdzeń DA półleżący nie może być zatem kluczowy dla kodowania skojarzeń wynik-działanie. Chociaż nie jest jasne, czy półleżąca DA jest krytyczna dla powiązań między odpowiedzią a wzmacniaczem, znaczące dowody wskazują, że jądro półleżące DA jest ważne dla podejścia Pawłowa, a Pawłowa dla transferu instrumentalnego (Parkinson i in., 2002; Wyvell i Berridge, 2000; Dalley i in., 2005; Lex i Hauber, 2008, Lex i Hauber, 2010; Yin i in., 2008). Takie efekty mogłyby zapewnić mechanizmy, za pomocą których bodźce warunkowe mogą wywierać wpływ aktywujący na odpowiedź instrumentalną (Robbins i Everitt, 2007; Salamone i in., 2007), jak omówiono powyżej. Efekty aktywacji lub wzbudzania bodźców warunkowych mogą być czynnikiem wzmacniającym już nabytą reakcję instrumentalną, ale mogą również działać w celu promowania akwizycji poprzez zwiększenie wydajności odpowiedzi i zmienności zachowania, tym samym stwarzając okazję do większej liczby okazji do sparowania odpowiedzi ze wzmocnieniem.
Co ciekawe, mimo nokautu DA D1 receptory stępiły nabywanie zachowania Pawłowa, nokaut receptorów NMDA, co spowodowało 3-krotne zmniejszenie szybkiego fazowego uwalniania DA wywołanego prezentacją sygnałów związanych z pokarmem, nie opóźniało nabywania zachowania podejścia Pawłowa (Parker et al. ., 2010). Wskazuje to, że związek między szybkim fazowym uwalnianiem DA a uczeniem się pozostaje niepewny. Przyszłe badania powinny zbadać skutki manipulacji, które wpływają na szybką fazową sygnalizację DA przy użyciu procedur, które bezpośrednio oceniają uczenie się ze wzmocnieniem (tj. Dewaluacja wzmocnienia i awaryjne degradacje). Ponadto metody genetyczne i farmakologiczne, które prowadzą do zahamowania szybkiej fazowej aktywności DA, powinny zostać poddane dalszej ocenie pod kątem ich działania w zakresie aktywacji behawioralnej i związanych z wysiłkiem aspektów motywacji.
Zaangażowanie mezolimbicznego DA w awersyjną motywację i uczenie się: dynamiczna aktywność układów DA
Pobieżny przegląd niektórych artykułów w literaturze DA może pozostawić wrażenie, że mezolimbiczna DA jest wybiórczo zaangażowana w procesy hedoniczne, motywację apetytywną i uczenie się związane ze wzmocnieniem, z wyłączeniem awersyjnych aspektów uczenia się i motywacji. Jednak taki pogląd byłby sprzeczny z literaturą. Jak opisano powyżej, wiele dowodów wskazuje, że transmisja DA w stanie półleżącym nie pośredniczy bezpośrednio w reakcjach hedonicznych na bodźce. Ponadto istnieje bardzo obszerna literatura wskazująca, że mezolimbiczna DA jest zaangażowana w motywację awersyjną i może wpływać na zachowanie w procedurach awersyjnego uczenia się. Szereg różnych warunków awersyjnych (np. Szok, uszczypnięcie ogona, stres przymusowy, awersyjne bodźce warunkowe, leki awersyjne, porażka społeczna) może zwiększać uwalnianie DA mierzone metodami mikrodializy (McCullough i wsp., 1993; Salamone i wsp., 1994 ; Tidey i Miczek, 1996; Young, 2004). Przez wiele lat uważano, że bodźce awersyjne nie zwiększają aktywności neuronu brzusznego nakrywkowego DA; Jednak ostatnie badania wykazały, że aktywność elektrofizjologiczna przypuszczalnych lub zidentyfikowanych neuronów DA jest zwiększona przez awersyjne lub stresujące warunki (Anstrom i Woodward, 2005; Brischoux i in., 2009; Matsumoto i Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin i in., 2010; Schultz, 2010; Lammel i in., 2011). Chociaż Roitman i wsp., 2008 donieśli, że awersyjny bodziec smakowy (chinina) zmniejsza przejściowe zmiany DA w jądrze półleżącym, Anstrom i wsp., 2009 zaobserwowali, że społecznemu stresowi związanemu z porażką towarzyszył wzrost szybkiej fazowej aktywności DA, mierzonej zarówno przez elektrofizjologię, jak i woltamperometrię. . Pozostaje niepewność co do tego, czy istnieją oddzielne neurony DA, które różnie reagują na bodźce apetyczne i awersyjne, oraz jaka część neuronów odpowiada na każdy z nich, ale wydaje się, że nie ma wątpliwości, że aktywność mezolimbicznej DA może być wzmocniona przynajmniej przez niektóre awersyjne warunki, a zatem nie jest szczególnie związany z hedonią lub pozytywnym wzmocnieniem.
Znaczna ilość dowodów sięgających kilkudziesięciu lat wstecz (Salamone i in., 1994) i kontynuowanych do najnowszej literatury (Faure i in., 2008; Zweifel i in., 2011) wskazuje, że interferencja z transmisją DA może upośledzać przyswajanie lub działanie zachowań motywowanych awersją. W rzeczywistości, przez wiele lat antagoniści DA przechodzili przedkliniczne badania przesiewowe pod kątem aktywności przeciwpsychotycznej, częściowo w oparciu o ich zdolność do tępego zachowania unikowego (Salamone i wsp., 1994). Ubytki Accumbens DA upośledzają naciskanie dźwigni zapobiegającej wstrząsom (McCullough et al., 1993). Systemowe lub śródkręgowe wstrzyknięcia antagonistów DA również zakłócają nabywanie niechęci do miejsca i niechęci smakowej (Acquas i Di Chiara, 1994; Fenu i wsp., 2001), a także warunkowanie strachowe (Inoue i wsp., 2000; Pezze i Feldon, 2004). Zweifel i in., 2011 donieśli, że nokaut receptorów NMDA, który działa w celu zmniejszenia szybkiego fazowego uwalniania DA, zaburza nabywanie warunkowania strachowego zależnego od sygnałów.
Badania na ludziach wykazały również rolę prążkowia brzusznego w aspektach motywacji awersyjnej i uczenia się. Weterani wojenni z zespołem stresu pourazowego wykazywali zwiększony przepływ krwi w brzusznym prążkowiu / jądrze półleżącym w odpowiedzi na prezentację bodźców awersyjnych (tj. Dźwięków bojowych; Liberzon i wsp., 1999). Badania obrazowe na ludziach wskazują, że odpowiedzi BOLD w prążkowiu brzusznym, mierzone za pomocą fMRI, są zwiększone w odpowiedzi na błędy przewidywania, niezależnie od tego, czy bodziec przewidywał zdarzenia nagradzające, czy awersyjne (Jensen i in., 2007), oraz że awersyjne błędy przewidywania zostały zablokowane przez Antagonista DA, haloperidol (Menon i wsp., 2007). Baliki i wsp., 2010 donieśli, że u zdrowych pacjentów, fazowe odpowiedzi BOLD wystąpiły zarówno na początku, jak i na ustąpienie bolesnego bodźca termicznego. Delgado i wsp., 2011 wykazali, że odpowiedzi BOLD w prążkowiu brzusznym były zwiększone podczas warunkowania awersyjnego na pierwotny bodziec awersyjny (szok), a także straty pieniężne. Badanie PET, w którym uzyskano pomiary wypierania raclopridu in vivo w celu oceny uwalniania DA u ludzi, wykazało, że ekspozycja na stres psychospołeczny zwiększyła markery pozakomórkowej DA w prążkowiu brzusznym w sposób, który był skorelowany ze zwiększonym uwalnianiem kortyzolu (Pruessner et al., 2004) . Zatem badania obrazowe ludzi pokazują również, że prążkowie brzuszne i jego mezolimbiczne unerwienie DA reagują zarówno na bodźce awersyjne, jak i apetyczne.
Podsumowanie i wnioski
Podsumowując, tradycyjne poglądy na temat DA jako mediatora „hedonii” oraz tendencja do utożsamiania transmisji DA z „nagrodą” (a „nagroda” z „hedonią”) ustępują miejsca naciskowi na dopaminergiczne zaangażowanie w określone aspekty motywacji oraz procesy związane z uczeniem się (ryc. 2), w tym aktywacja behawioralna, wysiłek, podejście oparte na wskazówkach, przewidywanie zdarzeń i procesy Pawłowa. Transmisja DA w jądrze półleżącym nie wywiera silnego wpływu na hedoniczną reaktywność na smaki ani nie wydaje się pośredniczyć w podstawowej motywacji lub apetycie pożywienia (Berridge i Robinson, 1998; Salamone i Correa, 2002; Kelley i in., 2005; Barbano i in., 2009). Co więcej, chociaż manipulacje dopaminergiczne mogą wpływać na wyniki behawioralne u zwierząt przeszkolonych w zadaniach uczenia się, nie ma mocnych dowodów na to, że półleżący DA ma kluczowe znaczenie dla konkretnego aspektu instrumentalnego uczenia się, który obejmuje związek między działaniem instrumentalnym a efektem wzmacniającym (Yin et al. , 2008). Niemniej jednak, półleżący DA jest wyraźnie ważny dla aspektów motywacji apetytywnej i awersyjnej (Salamone i in., 2007; Cabib i Puglisi-Allegra, 2012) i uczestniczy w procesach uczenia się, przynajmniej częściowo poprzez procesy, które obejmują podejście Pawłowa i Pawłowa. na transfer instrumentalny (Yin i in., 2008; Belin i in., 2009). Interferencja z transmisją DA w stanie półleżącym osłabia nabywanie odpowiedzi podejścia Pawłowa, które są inicjowane przez sygnały przewidujące dostarczanie pokarmu i osłabia reakcje unikania wywoływane przez sygnały przewidujące bodźce awersyjne. Ubytki lub antagonizm w Accumbens DA zmniejszają aktywujące efekty bodźców warunkowych i sprawiają, że zwierzęta są bardzo wrażliwe na związane z pracą koszty odpowiedzi instrumentalnej (np. Wyjście harmonogramów proporcji z dużymi wymaganiami w zakresie proporcji, wspinanie się na barierę; Salamone i in., 2007, Salamone i in. , 2012; Barbano i in., 2009). Zatem jądro półleżące DA jest wyraźnie zaangażowane w aspekty motywacji i regulacji działań ukierunkowanych na cel, ale w dość specyficzny i złożony sposób, którego nie można wyrazić prostym słowem „nagroda”. Niektóre zadania instrumentalne wpisują się w funkcje obsługiwane przez mezolimbiczną DA (np. Aktywacyjne aspekty motywacji, wysiłku), a zatem upośledzenie mezolimbicznego DA łatwo wpływa na wykonanie tych zadań, jednocześnie odpowiadając na inne pozytywnie wzmocnione zadania lub pomiary pożywienia podstawowego motywacja, pozostają nienaruszone.
W ciągu ostatnich kilku lat pojawił się obraz, że neostriatum (tj. Prążkowie grzbietowe) i jego unerwienie DA wydają się mieć wyraźniejszy związek z przetwarzaniem asocjacji instrumentalnych niż jądro półleżące (Yin i in., 2008). Uszkodzenia neostriatum grzbietowo-przyśrodkowego sprawiły, że zwierzęta były niewrażliwe zarówno na dewaluację wzmocnienia, jak i na przypadkową degradację (Yin i in., 2005). Wykazano, że zarówno uszkodzenia ciała komórkowego, jak i ubytek DA w prążkowiu grzbietowo-bocznym zaburzają tworzenie nawyków (Yin i in., 2004; Faure i in., 2005). Udział neostriatum w tworzeniu nawyków może być związany z hipotetyczną rolą zwojów podstawy mózgu w promowaniu rozwoju sekwencji czynności lub „kruszenia” składników zachowania instrumentalnego (Graybiel, 1998; Matsumoto i in., 1999). Pomysł, że istnieje przejście od regulacji prążkowia brzusznego do instrumentalnej odpowiedzi na mechanizmy neostriatalne, które regulują tworzenie nawyków, był szeroko stosowany w celu wyjaśnienia kilku cech uzależnienia od narkotyków (patrz przegląd Belin i in., 2009), a także jest istotne dla zrozumienia wpływu naturalnych wzmacniaczy (Segovia et al., 2012). Jednak w tym kontekście warto podkreślić, że zaangażowanie jądra półleżącego DA w aspekty instrumentalnego uczenia się lub wykonania lub zaangażowanie neostriatalnej DA w regulowanie kodowania skojarzeń działania i rezultatów lub kształtowania nawyków nie oznacza, że Efekty są mediowane przez działania na pierwotną motywację lub apetyt na naturalne wzmacniacze, takie jak pożywienie. Na przykład Smith-Roe i Kelley, 2000 wykazali, że połączone wstrzyknięcie D.1 antagonista i antagonista NMDA w dawkach, które upośledzały nabywanie wzmocnionego pokarmem nacisku na dźwignię, nie wpływały na przyjmowanie pokarmu i zinterpretowali ten wynik jako wykazujący brak ogólnego efektu motywacyjnego tej manipulacji. Ponadto wykazano, że interferencja z transmisją DA w grzbietowo-bocznym neostriatum zaburza formowanie nawyku, ale pozostawia nietkniętą reakcję ukierunkowaną na cel (tj. Motywowaną) (Faure i in., 2005). Zatem udział neostriatalnej DA w tworzeniu nawyków nie dostarcza dowodów na dopaminergiczne pośrednictwo pierwotnej motywacji pokarmowej lub apetytu. W rzeczywistości na spożycie pokarmu największy wpływ ma niedobór DA w brzuszno-bocznym neostriatum, a te upośledzenia są związane z dysfunkcjami motorycznymi wpływającymi na szybkość karmienia i używanie przedniej łapy podczas karmienia i występują równolegle z wywoływaniem drżenia jamy ustnej, które ma charakter spoczynku w chorobie Parkinsona. drżenie (Jicha i Salamone, 1991; Salamone i wsp., 1993; Collins-Praino i wsp., 2011).
Chociaż nie jest to prosty marker hedonii lub podstawowej motywacji i apetytu pokarmowego, wydaje się, że DA w jądrze półleżącym reguluje wiele kanałów informacji przechodzących przez to jądro, a tym samym uczestniczy w różnorodnych procesach behawioralnych związanych z aspektami motywacji. Przez dziesięciolecia naukowcy sugerowali, że struktury zwojów podstawy działają jako regulatory funkcji czuciowo-ruchowej, co nie oznacza, że interferencja ze zwojami podstawnymi powoduje zwykły paraliż lub niezdolność ruchową, ale zamiast tego odnosi się do idei, że te struktury, w tym ciała półleżące, uczestniczą w bramkowaniu (tj. progowaniu) wpływu bodźca sensorycznego na wyjście behawioralne. Podobnie Mogenson i wsp., 1980 i współpracownicy zasugerowali lata temu, że jądro półleżące działa jako interfejs „limbiczno-motoryczny”, zapewniając połączenie między obszarami limbicznymi zaangażowanymi w emocje i procesy poznawcze a obwodami nerwowymi regulującymi wydajność behawioralną. Znaczące dowody z wielu źródeł wskazują, że jądro półleżące działa jako brama, filtr lub wzmacniacz informacji przechodzących z różnych obszarów korowych lub limbicznych w drodze do różnych obszarów motorycznych mózgu (np. Roesch et al., 2009 ). Badania elektrofizjologiczne i woltamperometryczne wskazują, że jądro półleżące jest zorganizowane w zespoły i mikroukłady neuronów zadaniowych, które są modulowane przez DA (O'Donnell, 2003; Carelli i Wondolowski, 2003; Cacciapaglia i in., 2011). Roesch i in., 2009 podali, że neurony jądra półleżącego integrują informacje o wartości oczekiwanej nagrody z cechami wyjściowymi silnika (tj. Szybkością odpowiedzi lub wyborem), które występują podczas podejmowania decyzji. Uwolnienie DA może wyznaczyć próg opłacalnych wydatków, a w pewnych okolicznościach może stanowić oportunistyczną motywację do eksploatacji zasobów (Fields i in., 2007; Gan i in., 2010; Beeler i in., 2012). Ta sugestia jest zgodna z proponowanym zaangażowaniem półleżących DA w behawioralną ekonomię zachowań instrumentalnych, szczególnie w zakresie podejmowania decyzji koszt / korzyść (Salamone i in., 2007, Salamone i in., 2009).
Jak stwierdzono powyżej, organizmy są zazwyczaj oddzielone od pierwotnych bodźców motywacyjnych lub celów przeszkodami lub ograniczeniami. Inaczej mówiąc, proces angażowania się w motywowane zachowanie wymaga, aby organizmy przezwyciężyły „dystans psychologiczny” między sobą a bodźcami istotnymi motywacyjnie. Pojęcie dystansu psychologicznego jest starym pomysłem w psychologii (np. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman i Forster, 2008) i przyjęło wiele różnych konotacji teoretycznych w różnych obszarach psychologii (np. Eksperymentalnej, społecznej, osobowości, itp.). W obecnym kontekście jest po prostu używany jako ogólne odniesienie do idei, że przedmioty lub zdarzenia często nie są bezpośrednio obecne lub doświadczane, a zatem organizmy są oddzielone na wielu wymiarach (np. Odległość fizyczna, czas, prawdopodobieństwo, wymagania instrumentalne) od te obiekty lub zdarzenia. Na różne sposoby mezolimbiczny DA służy jako pomost, który umożliwia zwierzętom pokonanie dystansu psychologicznego, który oddziela je od obiektów docelowych lub zdarzeń. Wielu badaczy wyraziło to na różne sposoby lub podkreśliło różne aspekty procesu (Everitt i Robbins, 2005; Kelley i in., 2005; Salamone i in., 2005, Salamone i in., 2007, Salamone i in., 2009; Phillips i in., 2007; Nicola, 2010; Lex i Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler i in., 2012; patrz Rysunek 2), ale wiele funkcji, w które zaangażowany jest półleżący DA, w tym aktywacja behawioralna, Wysiłek podczas zachowania instrumentalnego, przeniesienie z Pawłowa na instrumentalne, reagowanie na bodźce warunkowe, przewidywanie zdarzeń, elastyczne podejście do zachowania, poszukiwanie oraz wydatkowanie i regulacja energii - wszystko to jest ważne dla ułatwienia zwierzętom pokonywania przeszkód i, w pewnym sensie, przekrocz dystans psychiczny. Ogólnie rzecz biorąc, jądro półleżące DA jest ważne dla wykonywania aktywnych odpowiedzi instrumentalnych, które są wywoływane lub utrzymywane przez bodźce warunkowe (Salamone, 1992), dla utrzymania wysiłku w odpowiedzi instrumentalnej w czasie przy braku wzmocnienia pierwotnego (Salamone i wsp., 2001; Salamone i Correa, 2002) oraz do regulowania alokacji zasobów behawioralnych poprzez ustalanie ograniczeń dla odpowiedzi instrumentalnych, które są wybierane w celu uzyskania wzmocnienia w oparciu o analizy kosztów / korzyści (Salamone i in., 2007, Salamone i in., 2012; Hernandez i in. ., 2010).
Implikacje translacyjne i kliniczne
Równolegle z opisanymi powyżej badaniami na zwierzętach, badania eksperymentalne i kliniczne z ludźmi również zaczęły wyjaśniać niektóre z motywacyjnych funkcji brzusznej i grzbietowej prążkowia DA i wskazywać na ich potencjalne znaczenie kliniczne. Te pojawiające się badania na ludziach, z wykorzystaniem obrazowania oraz metod farmakologicznych, wygenerowały wyniki zgodne z ideą, że systemy prążkowia w ogóle, a DA w szczególności, są zaangażowane w aspekty zachowania instrumentalnego, przewidywanie wzmocnienia, aktywację behawioralną i wysiłek - powiązane procesy. Knutson i wsp., 2001 podali, że aktywacja półleżąca fMRI była ewidentna u osób wykonujących zadanie hazardowe, ale zwiększona aktywność była związana z przewidywaniem lub oczekiwaniem nagrody, a nie z rzeczywistą prezentacją nagrody pieniężnej. O'Doherty i wsp., 2002 zaobserwowali, że przewidywanie dostarczania glukozy było związane ze zwiększoną aktywacją fMRI w śródmózgowiu i obszarach DA w prążkowiu, ale obszary te nie reagowały na dostarczanie glukozy. Niedawne badania obrazowe wskazały na udział prążkowia brzusznego w podejmowaniu decyzji dotyczących kosztów i korzyści (Croxson i in., 2009; Botvinick i in., 2009; Kurniawan i in., 2011). Treadway i wsp., 2012 stwierdzili, że indywidualne różnice w wysiłku fizycznym u ludzi były związane z obrazowym markerem transmisji DA w prążkowiu. Ponadto Wardle i in., 2011 wykazali, że amfetamina zwiększa gotowość ludzi do podejmowania wysiłku w celu uzyskania nagrody, szczególnie gdy prawdopodobieństwo nagrody było niskie, ale nie zmieniało wpływu wielkości nagrody na chęć do wysiłku. Niedawna praca obrazowa wykazała, że dawki L-DOPA, które wzmacniały reprezentację prążkowia działań motywowanych apetytem, nie wpływały na neuronalną reprezentację wartości wzmocnienia (Guitart-Masip i in., 2012). W innym niedawnym raporcie opisano zdolność manipulacji katecholaminami do dysocjacji między różnymi aspektami motywacji i emocji u ludzi (Venugopalan et al., 2011). W tym badaniu dostęp do palenia papierosów wykorzystano jako wzmocnienie, a badacze manipulowali transmisją DA przez przejściowe hamowanie syntezy katecholamin z brakiem fenyloalaniny / tyrozyny. Hamowanie syntezy katecholamin nie osłabiło samo zgłaszanego głodu papierosów lub odpowiedzi hedonicznych wywołanych paleniem. Niemniej jednak, odnotowano niższy progresywny punkt podziału dla wzmocnienia papierosów, co wskazuje, że osoby z obniżoną syntezą DA wykazały zmniejszoną chęć do pracy przy papierosach. Ponadto badania obrazowe wykazały, że ludzkie jądro półleżące / prążkowia brzuszna nie tylko reaguje na bodźce apetytowe, ale także reaguje na stres, niechęć i pobudzenie / drażliwość (Liberzon i in., 1999; Pavic i in., 2003; Phan i in., 2004; Pruessner i in., 2004; Levita i in., 2009; Delgado i in., 2011).
Ponieważ koncepcje dotyczące DA nadal ewoluują, badania nad funkcjami behawioralnymi DA będą miały głęboki wpływ na badania kliniczne dysfunkcji motywacyjnych obserwowanych u osób z depresją, schizofrenią, nadużywaniem substancji psychoaktywnych i innymi zaburzeniami. U ludzi patologiczne aspekty procesów aktywacji behawioralnej mają duże znaczenie kliniczne. Zmęczenie, apatia, anergia (tj. Zgłaszany przez samych siebie brak energii) i upośledzenie psychoruchowe są częstymi objawami depresji (Marin i in., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere i in., 2005; Salamone i in., 2006) , a podobne objawy motywacyjne mogą również występować w innych zaburzeniach psychiatrycznych lub neurologicznych, takich jak schizofrenia (tj. „awolicja”), wycofanie substancji pobudzającej (Volkow i in., 2001), Parkinsonizm (Friedman i in., 2007; Shore i in. , 2011), stwardnienie rozsiane (Lapierre i Hum, 2007) oraz choroby zakaźne lub zapalne (Dantzer i in., 2008; Miller, 2009). Znaczące dowody z badań na zwierzętach i ludziach wskazują, że DA mezolimbiczne i prążkowia jest zaangażowana w te patologiczne aspekty motywacji (Schmidt i wsp., 2001; Volkow i wsp., 2001; Salamone i wsp., 2006, Salamone i wsp., 2007 , Salamone i in., 2012; Miller, 2009; Treadway i Zald, 2011). Niedawnym trendem w badaniach nad zdrowiem psychicznym jest zmniejszenie nacisku na tradycyjne kategorie diagnostyczne, a zamiast tego skupienie się na obwodach nerwowych pośredniczących w określonych objawach patologicznych (tj. Podejście oparte na kryteriach domeny badawczej; Morris i Cuthbert, 2012). Możliwe, że dalsze badania nad funkcjami motywacyjnymi DA rzucą światło na obwody neuronalne leżące u podstaw niektórych objawów motywacyjnych w psychopatologii i będą promować rozwój nowych metod leczenia tych objawów, które są przydatne w przypadku wielu zaburzeń.
;
