Przewidywanie nowości rekrutuje system nagród i hipokampa podczas promowania rekolekcji (2007)

Pełne studium: Przewidywanie nowości rekrutuje system nagradzania i hipokampa, jednocześnie promując skupienie

Idź do:

Abstrakcyjny

Dopaminergiczny śródmózgowia, który obejmuje istotę czarną i brzuszny obszar nakrywkowy (SN / VTA), odgrywa główną rolę w przetwarzaniu nagrody. Region ten jest również aktywowany przez nowe bodźce, co zwiększa prawdopodobieństwo, że nowość i nagroda mają wspólne właściwości funkcjonalne. Obecnie nie jest jasne, czy funkcjonalne aspekty przetwarzania nagrody w SN / VTA, mianowicie aktywacja przez nieoczekiwane nagrody i wskazówki przewidujące nagrodę, również charakteryzują przetwarzanie nowości. Aby rozwiązać to pytanie, przeprowadziliśmy eksperyment fMRI, podczas którego badani oglądali symboliczne wskazówki, które przewidywały nowe lub znane obrazy scen o ważności 75%. Pokazujemy, że SN / VTA był aktywowany przez sygnały przewidujące nowe obrazy, jak również przez nieoczekiwane nowe obrazy, które pojawiły się po wskazówkach predykcyjnych, „nieoczekiwanej nowości”. Hipokamp, ​​region zaangażowany w wykrywanie i kodowanie nowych bodźców, wykazywał przewidywalną odpowiedź nowości, ale różnił się od profilu odpowiedzi SN / VTA w odpowiedzi na oczekiwane i „nieoczekiwane” nowości. W behawioralnym rozszerzeniu eksperymentu wspomnienie wzrastało w stosunku do znajomości przy porównywaniu pamięci opóźnionego rozpoznawania dla przewidywanych nowych bodźców z nieoczekiwanymi nowymi bodźcami. Dane te ujawniają podobieństwa w odpowiedziach SN / VTA na przewidywanie nagrody i przewidywanie nowych bodźców. Sugerujemy, że ta przewidująca odpowiedź koduje motywacyjny odkrywczy sygnał nowości, który wraz z przewidywaną aktywacją hipokampa prowadzi do ulepszonego kodowania nowych zdarzeń. Mówiąc bardziej ogólnie, dane sugerują, że przetwarzanie dopaminergiczne nowości może być ważne w prowadzeniu eksploracji nowych środowisk.

Wprowadzenie

Zapis pojedynczych neuronów u zwierząt i najnowsze badania czynnościowe rezonansu magnetycznego (fMRI) u ludzi dostarczają zbieżnych dowodów, że region śródmózgowia SN / VTA jest aktywowany nie tylko przez nagrodę (Schultz, 1998), ale także nowymi bodźcami nawet przy braku wzmocnienia (Schultz i in., 1997; Schott i in., 2004; Bunzeck i Duzel, 2006). Nowatorska aktywacja SN / VTA stwarza możliwość, że nowość może mieć wewnętrzne właściwości nagradzające. Jeśli tak, cechy przetwarzania nagrody, takie jak czasowe przesunięcie odpowiedzi w warunkowaniu, powinny również dotyczyć przetwarzania nowości. W paradygmatach przewidywania nagród, przewidywanie nagród kodu neuronów dopaminergicznych, gdy dowiedziono przygodność między bodźcem predykcyjnym a kolejną dostawą nagrody. W szczególności neurony te reagują na pierwszy wiarygodny predyktor nagrody, ale już nie na otrzymanie nagrody (Ljungberg i in., 1992; Schultz i in., 1992, 1997; Schultz, 1998). Nie wiadomo, czy przetwarzanie nowości w SN / VTA również wykazuje te właściwości związane z nagrodami.

Hipokamp ma kluczowe znaczenie w tworzeniu epizodycznych pamięci długoterminowych na nowe wydarzenia (Vargha-Khadem i in., 1997; Duzel i in., 2001) i uważa się, że stanowi główny wkład dla sygnału nowości w SN / VTA (Lisman i Grace, 2005). Z kolei dopamina uwalniana przez neurony SN / VTA ma kluczowe znaczenie dla stabilizacji i utrzymania długoterminowego wzmocnienia (LTP) i długotrwałej depresji (LTD) w regionie hipokampa CA1 (Frey i in., 1990, 1991; Huang i Kandel, 1995; Sajikumar i Frey, 2004; Lemon and Manahan-Vaughan, 2006; do przeglądu zobacz Jay, 2003). Dane fMRI wykazały, że wspólna aktywacja SN / VTA i hipokampa jest związana z udanym tworzeniem pamięci długoterminowej (Schott i wsp., 2006) i związana z nagrodą poprawa w kodowaniu nowych bodźców (Wittmann i in., 2005; Adcock i in., 2006). W świetle takich zbieżnych dowodów, najnowsze modele tworzenia pamięci zależnej od hipokampa podkreślają funkcjonalny związek między wykrywaniem nowości w hipokampie a wzmocnieniem plastyczności hipokampa przez indukowaną nowością modulację dopaminergiczną wynikającą z SN / VTA (Lisman i Grace, 2005). Dlatego pytanie, czy SN / VTA jest aktywowane przez przewidywanie nowości, wykracza poza koncepcyjne zrozumienie związku między nowością a nagrodą, aby objąć mechanizmy plastyczności hipokampa. Ponadto niedawno zasugerowano, że zrozumienie związku między nowością a przetwarzaniem nagrody w SN / VTA może ujawnić powiązania między motywacją, zachowaniem polegającym na poszukiwaniu nowości i eksploracją (Bunzeck i Duzel, 2006; Knutson i Cooper, 2005).

Zbadaliśmy reakcje antycypacyjne na nowe i znane bodźce w paradygmacie fMRI wzorowanym na procedurach przewidywania nagród (Rys. 1). Kolorowe kwadraty służyły jako wskazówki, które przewidywały późniejszą prezentację nowych lub wcześniej zaznajomionych obrazów scen. Pacjenci zostali poinstruowani, aby brali udział w każdej kolejce, a następnie wskazywali tak szybko i dokładnie, jak to możliwe, czy następny obraz był znajomy czy nowy. Ponieważ eksperyment fMRI wymagał dużej liczby badań, przeprowadziliśmy również czysto behawioralną wersję, w której liczby prób były bardziej optymalne, aby ocenić, jak na epizodyczną wydajność pamięci wpłynęło przewidywanie nowości za pomocą paradygmatu zapamiętaj / poznaj (Tulving, 1985).

Rys. 1  

Projekt eksperymentalny. (A) Sekwencja próbna dla fazy badania. Po fazie zapoznawczej kolorowe wskazówki są przewidywane z dokładnością 75%, niezależnie od tego, czy pojawiło się znajome czy nowe zdjęcie. Uczestnicy zostali poinformowani o prawdopodobieństwach i poproszeni o wskazanie ...

Eksperymentalne procedury

Tematy

W eksperymencie uczestniczyło piętnastu zdrowych dorosłych (średni wiek [± SD] 24.5 ± 4.0 lat, wszyscy praworęczni, 7 mężczyzn). Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę na udział, a badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi komisji etycznej Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Magdeburga.

Paradygmat eksperymentalny

Użyliśmy 245 fotografii krajobrazowych w skali szarości ze znormalizowaną luminancją. Uczestnicy otrzymali pisemne instrukcje zawierające wydruki pięciu zdjęć wybranych do zapoznania się. Przed wejściem do skanera każde z tych zdjęć było prezentowane osiem razy na ekranie komputera w losowej kolejności (czas trwania: 1500 ms, ISI: 1200 ms), podczas gdy uczestnicy byli instruowani, aby uważnie obserwować. W skanerze zebrano zarówno obrazy anatomiczne, jak i funkcjonalne. Uczestnicy zaangażowali się w 12 sesji trwających 5.7 min, z których każda zawierała 40 prób o długości 4.5–12 s. Podczas każdej próby uczestnicy widzieli żółty lub niebieski kwadrat (1500 ms) wskazujący z 75% dokładnością, czy poniższy obraz będzie znajomy czy nowatorski (zob. Rys. 1A za zadanie i instrukcje). Po zmiennym opóźnieniu (0–4.5 s), obraz z przewidywanej kategorii został pokazany w 75% prób, a obraz z kategorii nieprzewidywalnej, powieść podążająca za wskazówką znajomości i znajomą po wskazówce dotyczącej nowości, została pokazana w 25 % prób (1500 ms). Obie kategorie były pokazywane równie często. Uczestnicy wskazywali szybkim naciśnięciem przycisku (prawy lub lewy palec wskazujący lub środkowy), czy zdjęcie pochodziło ze znanej im kategorii, czy nie. Nastąpiła faza stabilizacji o różnym czasie trwania (1.5–4.5 s). Kolory sygnalizacji skojarzone z każdą kategorią zdjęć zostały zrównoważone między uczestnikami, a także odpowiadająca dłoń i przypisanie palców do kategorii.

procedury fMRI

Uzyskaliśmy 226 obrazów echo-planarnych (EPI) na sesję na skanerze 3 T (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Niemcy) z TR 1.5 si TE 30 ms. Obrazy składały się z 24 wycinków wzdłuż osi podłużnej śródmózgowia (matryca 64 × 64; pole widzenia: 19.2 cm; wielkość woksela: 3 × 3 × 3 mm) zebranych w sekwencji z przeplotem. Ta częściowa objętość obejmowała hipokamp, ​​ciało migdałowate, pień mózgu (w tym międzymózgowie, śródmózgowie, mosty i rdzeń przedłużony) oraz części kory przedczołowej. Hałas skanera został zredukowany za pomocą zatyczek do uszu, a ruchy głowy badanych zostały zminimalizowane dzięki podkładkom piankowym. Sekwencja i czas bodźca zostały zoptymalizowane pod kątem skuteczności w zakresie niezawodnego oddzielenia odpowiedzi hemodynamicznych związanych z sygnałem i wynikiem (Hinrichs i in., 2000). Dla każdego pacjenta uzyskano sekwencję EPI odzyskiwania inwersji (IREPI), aby poprawić normalizację. Parametry skanowania były takie same jak dla sekwencji EPI, ale z pełnym pokryciem mózgu.

Wstępne przetwarzanie i analizę danych przeprowadzono za pomocą oprogramowania do statystycznego mapowania parametrycznego zaimplementowanego w programie Matlab (SPM2; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Institute of Neurology, Londyn, Wielka Brytania). Obrazy EPI zostały skorygowane pod kątem synchronizacji i ruchu wycinków, a następnie znormalizowane przestrzennie do szablonu Montreal Neurological Institute poprzez wypaczenie anatomicznego IREPI badanego do szablonu SPM i zastosowanie tych parametrów do obrazów funkcjonalnych, przekształcając je w woksele o wymiarach 2 × 2 × 2 mm. Następnie zostały wygładzone za pomocą 4 mm jądra Gaussa.

Do analizy statystycznej dane przeskalowano woksel-woksel na ich globalną średnią i filtrację górnoprzepustową. Aktywność próbną dla każdego osobnika oceniano przez zwinięcie wektora początków próby z kanoniczną funkcją odpowiedzi hemodynamicznej i jej pochodnymi czasowymi (Friston i in., 1998). Określono ogólny model liniowy (GLM) dla każdego uczestnika w celu modelowania interesujących efektów za pomocą dwóch początków na próbę, jednego dla początku cue i jednego dla początku wyniku (współzmienne były: wskazówka nowości, znajomość wskazówki, oczekiwany / nieoczekiwany nowy wynik, oczekiwany / nieoczekiwany znajomy wynik) i sześć współzmiennych bez znaczenia wychwytujących artefakty związane z ruchem szczątkowym. Przeanalizowano następujące kontrasty: nowe i znane wskazówki, nowatorskie i znane wyniki, nieoczekiwane i oczekiwane wyniki, nieoczekiwane i oczekiwane nowe wyniki oraz nieoczekiwane i oczekiwane wyniki znane. Po utworzeniu statystycznych map parametrycznych dla każdego uczestnika, stosując liniowe kontrasty do oszacowań parametrów, przeprowadzono analizę efektów losowych drugiego poziomu w celu oceny efektów grupowych. Biorąc pod uwagę naszą a priori hipotezę aktywacji systemów nagrody i hipokampa, efekty zostały przetestowane pod kątem istotności w jednej próbce t-Testy na progu p <0.005, nieskorygowane i minimalny rozmiar klastra wynoszący k = 5 wokseli, chyba że podano inaczej. Następnie przeprowadzono sferyczną korekcję małej objętości, wyśrodkowaną na szczytowych wokselach, stosując średnice odpowiadające rozmiarom struktur [7.5 mm dla aktywacji w przednim hipokampie (patrz Lupien i in., 2007) i 4.5 mm dla aktywacji w istocie czarnej (patrz Geng i in., 2006)]. Wartości beta szczytowych wokseli w istocie czarnej i hipokampie wyodrębniono i skorygowano o wartość HRF dla ogólnego poziomu aktywacji w próbie, aby uzyskać procentową zmianę sygnału. Wszystkie średnie behawioralne podano jako wartości średnie ± błąd standardowy średniej (SEM).

Aby zlokalizować aktywność śródmózgowia, mapy aktywacji nałożono na średni obraz obrazów 33 przestrzennie znormalizowanego transferu magnetyzacji (MT) uzyskanych wcześniej (Bunzeck i Duzel, 2006). Na obrazach MT istota czarna może być łatwo odróżniona od otaczających struktur (Eckert i in., 2004). Aby ułatwić lokalizację aktywacji, szczytowe woksele każdego kontrastu zostały przeniesione do przestrzeni Talairach (Talairach i Tournoux, 1988) przy użyciu funkcji Matlab mni2tal.m (Matthew Brett, 1999) i dopasowane do obszarów anatomicznych za pomocą oprogramowania Talairach Daemon Client (Lancaster i in., 2000; Wersja 1.1, Research Imaging Center, University of Texas Health Science Center w San Antonio). Wszystkie współrzędne stereotaktyczne są zatem podawane w przestrzeni Talairach.

Oddzielna ocena pamięci

W oddzielnym badaniu behawioralnym, opartym na wynikach fMRI, uczestnicy 12 (samiec 2) ukończyli te same procedury zapoznawcze i przewidywania nowości, jakie zastosowano w eksperymencie fMRI. Eksperyment behawioralny został oddzielony od eksperymentu fMRI, ponieważ czas trwania i liczba bodźców w fMRI zostały zoptymalizowane w celu poprawy jakości sygnału, ale zbyt rozległe, aby pozwolić na zachowanie pamięci powyżej szansy. Dlatego, aby ułatwić zapamiętywanie w eksperymencie behawioralnym, liczba prób zawierających oczekiwane nowe zdjęcia została zredukowana do 120, liczby nieoczekiwanych nowych zdjęć do 40. Dzień po sesji badawczej uczestnicy ukończyli test pamięci zawierający wszystkie nowatorskie zdjęcia 160 z fazy badania (teraz „stare” zdjęcia) i nowe zdjęcia 80, które uczestnicy nie widzieli wcześniej (Rys. 1B). W tej części badania uczestnicy podejmowali dwie kolejne decyzje dla każdego obrazu, z których obie były wskazywane przez tekst przedstawiony poniżej. Pierwsza decyzja dotyczyła wydania „starej / nowej” oceny, druga - „pamiętaj / wiem / zgadnij” (po „starej” odpowiedzi) lub „pewna / zgadnij” (po „nowej” odpowiedzi) osąd. Pomiar czasu odbywał się we własnym tempie, z limitem czasu na decyzje odpowiednio 3 si 2.5 s, po których następowała faza utrwalenia 1 s przed prezentacją następnego zdjęcia.

wyniki

Wyniki behawioralne

W fazie badania ANOVA 2 × 2 × 2 dotycząca czasu reakcji uczestników w prawidłowych próbach z kategorią obrazu czynników (nowy / znajomy), oczekiwanie (oczekiwane / nieoczekiwane) i grupa (grupa skanowana / grupa pamięci) wykazała główne efekty kategoria obrazu i oczekiwanie oraz interakcja między grupą a efektem kategorii obrazu (zob Tabela 1 dla czasów reakcji; efekt kategorii: F[1,25] = 31.57, p <0.001; efekt oczekiwania: F[1,25] = 8.47, p <0.01; efekt interakcji: F[1,25] = 5.49, p <0.05). Sparowano post hoc t-testy potwierdziły, że czasy reakcji zarówno dla spodziewanych znanych obrazów, jak i oczekiwanych nowych zdjęć były znacznie krótsze niż dla odpowiednich nieoczekiwanych zdjęć (p <0.01 i p <0.05). Czasy reakcji zarówno w przypadku oczekiwanych, jak i nieoczekiwanych znajomych zdjęć były znacznie krótsze niż w przypadku odpowiadających im nowych zdjęć (p <0.001 i p = 0.001). Efekt interakcji nie wynikał ze znaczącego efektu kategorii tylko w jednej grupie uczestników, as t-testy porównujące czasy reakcji z nowymi i znanymi obrazami były istotne dla obu grup (p <0.05 dla skanowanej grupy i p <0.001 dla grupy pamięci). Wyniki te potwierdzają, że uczestnicy zwracali uwagę na wskazówki i wykorzystali je, aby uzyskać przewagę behawioralną w odróżnianiu nowych i znajomych obrazów. Wskaźniki poprawnych odpowiedzi nie różniły się między kategoriami ani między grupami (średnia dla oczekiwanych nowych obrazów: 95.1% ± 3.7%, dla nieoczekiwanych nowych obrazów: 94.1 ± 3.6%, dla oczekiwanych znanych zdjęć: 93.8% ± 3.9% i dla nieoczekiwanych znajomych zdjęć : 93.4% ± 3.5%).

Tabela 1  

Czasy reakcji (w ms ± SEM) dla prawidłowo skategoryzowanych obrazów z dwóch kategorii obrazów (znane / nowe) oraz w odniesieniu do poprzedniej wskazówki (oczekiwane / nieoczekiwane) dla dwóch grup testowych

Następnie przeanalizowaliśmy wyniki testu pamięci przeprowadzonego w 1 dzień po fazie badania w obserwacji behawioralnej. Dwukierunkowa analiza wariancji ANOVA z pamięcią czynników (skorygowana szybkość zapamiętywania / poznania) i przewidywanie nowości (oczekiwane / nieoczekiwane) wykazały efekt interakcji (F[1,11] = 5.66, p <0.05). Sparowano post hoc t-test ujawnił istotnie wyższą różnicę między skorygowanymi wskaźnikami zapamiętywania / znajomości dla oczekiwanych (8.9 ± 5%) niż nieoczekiwanych (0.9 ± 4%) nowych obrazów (p <0.05; wskaźniki odpowiedzi, patrz Tabela 2). Dalsze sparowanie post hoc t-testy potwierdziły, że ani skorygowany współczynnik zapamiętywania, skorygowany współczynnik znajomości, ani sam oczekiwany vs nieoczekiwany, nie były znacząco różne. Odsetek odpowiedzi opartych na domysłach nie różnił się między kategoriami (11.1 ± 2.3% dla obrazów oczekiwanych i 12.3 ± 2.4% dla zdjęć nieoczekiwanych).

Przeanalizowaliśmy także wkład wspomnień i znajomości przy założeniu niezależności na podstawie powszechnie akceptowanego modelu (Yonelinas i in., 1996), zgodnie z którym wspomnienie reprezentuje proces progowy zależny od hipokampa, podczas gdy znajomość reprezentuje proces wykrywania sygnału, który może być wspierany pod nieobecność nienaruszonego hipokampa. Wspomnienie oszacowano, odejmując współczynnik zapamiętywania fałszywych alarmów (RFA) od współczynnika zapamiętywania. Znajomość oszacowano, najpierw obliczając odpowiedzi znane (FR, patrz równanie poniżej), a następnie uzyskując odpowiednią wartość d-prim.

FR=(Trafienia-(rem-RFA))1-(rem-RFA)=Trafienia-RE1-RE

Aby móc porównać szacunki wspomnień (RE), które są proporcjami odpowiedzi w procentach, i szacunkami znajomości (FE), które są dwartości, w które przekształcono obie miary z- wyniki przed analizami statystycznymi. Dwukierunkowa ANOVA z pamięcią czynników (oszacowanie rekolekcji / oszacowanie znajomości) i przewidywanie nowości (oczekiwane / nieoczekiwane) potwierdziły efekt interakcji uzyskany w ANOVA na współczynniki odpowiedzi (F[1,11] = 5.78, p <0.05).

Wyniki fMRI

Sygnały prowadzące do przewidywania nowych obrazów, w przeciwieństwie do przewidywania znanych obrazów, prowadziły do ​​znacznie wyższej aktywności w obszarach mózgu, które tworzą układ dopaminergiczny (lewe prążkowate; prawy śródmózgowia, najprawdopodobniej SN; Ryc. 2A, B; Tabela 3), obszary wcześniej związane z przewidywaniem nagrody (Knutson i wsp., 2001a, b; O'Doherty i in., 2002; do przeglądu zobacz Knutson i Cooper, 2005). W przypadku kontrastu wyników nieoczekiwane i oczekiwane nowe wyniki również aktywowały właściwy SN / VTA (Ryc. 4A, B; Tabela 4). Ten wzorzec aktywacji przypomina wzorzec aktywacji obserwowany w dopaminergicznym śródmózgowiu z paradygmatami nagrody, gdzie neurony dopaminergiczne zgłaszają błąd przewidywania w nagrodzie (Schultz i wsp., 1997). W przeciwieństwie do tego, aktywność w odpowiedzi na znajome sygnały i nieoczekiwane i oczekiwane znajome obrazy nie pokazała tego wzorca. Tak więc wyniki te pokazują podobieństwa między przetwarzaniem nowości a nagrodą w SN / VTA.

Rys. 2  

Odpowiedź „Nowość w przewidywaniu”: aktywność hemodynamiczna dla sygnałów przewidujących nowe obrazy w porównaniu z sygnałami przewidującymi znane obrazy. (A) Klaster aktywacji w prawej SN / VTA. (B) Szacowana procentowa zmiana sygnału odpowiedzi hemodynamicznej ...
Rys. 4  

Odpowiedź „nieoczekiwana nowość”: aktywność hemodynamiczna dla nieprzewidzianych nowych obrazów, tj. Nowatorskich obrazów pokazywanych po wskazówkach przewidujących znane obrazy, w porównaniu z przewidywanymi nowymi obrazami, tj. Nowymi obrazami przewidzianymi przez poprzednią wskazówkę. (ZA) ...
Tabela 3  

Nowatorska reakcja antycypacyjna: anatomiczne lokalizacje regionów aktywnych podczas przewidywania nowych obrazów vs. przewidywanie znanych zdjęć
Tabela 4  

Odpowiedź „nieoczekiwana nowość”: anatomiczne lokalizacje regionów aktywowane silniej w wyniku nieoczekiwanych nowatorskich obrazów niż oczekiwane nowe zdjęcia

W hipokampie zarówno przewidywanie nowości, jak i nowe wyniki były związane ze zwiększoną aktywnością dwustronną w porównaniu z przewidywaniem i wynikiem znanych bodźców (Figi 2C, D i 3; Tabela 3). Właściwy hipokamp był także bardziej aktywny w przypadku nieoczekiwanych nowych obrazów niż w przypadku oczekiwanych nowych obrazów (Ryc. 4PŁYTA CD; Tabela 4). Ponadto lewy hipokamp (współrzędne Talairach: - 36, - 14, - 14) wykazywał większą aktywność w zakresie prezentacji wszystkich nieoczekiwanych obrazów w przeciwieństwie do wszystkich oczekiwanych obrazów, zgodnie z hipokampowym przetwarzaniem nowości kontekstualnej (Ranganath i Rainer, 2003; Bunzeck i Duzel, 2006).

Rys. 3  

Odpowiedź „Nowatorski wynik”: aktywność hemodynamiczna dla wszystkich nowych obrazów w porównaniu ze wszystkimi znanymi obrazami, niezależnie od poprzedniej wskazówki. (A) Klaster aktywacji w lewym hipokampie. (B) Szacowana procentowa zmiana sygnału odpowiedzi hemodynamicznej ...

W fazie cue występowała istotna dodatnia korelacja między aktywacją prawego SN / VTA a aktywnością prawego hipokampu, badaną przy użyciu średniej procentowej zmiany sygnału w odpowiedzi na nowatorskie wskazówki w szczytowych wokselach kontrastu `` nowość vs. oczekiwanie znajomości '' z uczestnikami ( Pearsona r = 0.48, p <0.05 jednostronny; Rys. 5). Zatem nasze dane wskazują na interakcję funkcjonalną, jak również funkcjonalne dysocjacje między SN / VTA i hipokampem w przetwarzaniu nowości.

Rys. 5  

Korelacja między aktywacją SN / VTA i prawą aktywnością hipokampa, testowana na podstawie średniej procentowej zmiany sygnału w odpowiedzi na nowatorskie sygnały w szczytowych wokselach kontrastu „nowość a oczekiwanie znajomości”.

Dyskusja

Z behawioralnego punktu widzenia trafność wskazówek wiązała się ze znaczącym wpływem na czasy reakcji badanych podczas rozróżniania nowych i znanych bodźców, co pokazuje, że sygnały przewidujące nowe lub znane zdarzenia były przetwarzane przez badanych. Analiza fMRI wykazała, że ​​wskazówki przewidujące nowe obrazy wywoływały znacznie wyższą aktywację SN / VTA niż sygnały przewidujące znane bodźce (Ryc. 2A, B; Tabela 3). Ten wzorzec aktywacji SN / VTA w odpowiedzi na nowość przypomina wzorzec znaleziony w paradygmatach nagrody, w których odpowiedź jest postrzegana jako najwcześniejszy predyktor nagrody (Knutson i in., 2001a; Wittmann i in., 2005). Kolejna właściwość przetwarzania nagród w SN / VTA, mianowicie zwiększona aktywność na nieoczekiwane w porównaniu z oczekiwanymi nagrodami (Schultz, 1998), był także równoległy do ​​odpowiedzi SN / VTA na nowość. Aktywacja SN / VTA była silniejsza w odpowiedzi na niespodziewaną prezentację w porównaniu z oczekiwaną prezentacją nowych przedmiotów (Ryc. 4A, B; Tabela 4). Należy zauważyć, że jest mało prawdopodobne, aby przewidująca aktywacja SN / VTA odzwierciedlała zanieczyszczenie sygnału hemodynamicznego indukowanego przez kolejne nowe bodźce, ponieważ nie było aktywacji SN / VTA przez przewidywane nowe bodźce lub sygnały znajomości, demonstrujące skuteczność protokołu drgań.

Nasze odkrycia wskazują, że podobieństwo między nowością a nagrodą wykracza poza ich wspólny wpływ na obwody hipokampowe SN / VTA i zwiększa prawdopodobieństwo, że sama nowość jest przetwarzana podobnie jak nagroda. Jest to zgodne z szeregiem obserwacji z badań na zwierzętach, w tym z danych wykazujących zmniejszone samopodawanie amfetaminy podczas eksploracji nowych obiektów (Klebaur i wsp., 2001), rozwój preferencji miejsca dla środowisk zawierających nowe bodźce (Bevins i Bardo, 1999) i uwarunkowanie do nowości (Reed i in., 1996). Jednak ta zależność między nowością a nagrodą nie wpływa na wnioski wywodzące się z tradycyjnych protokołów wzmacniania, które działają skutecznie ze znanymi bodźcami. To przemawia za faktem, że w wielu sytuacjach jest oczywiste, że agent może tworzyć powiązania z nagrodami dla bardzo znanych przedmiotów. Niemniej jednak nasze dane stanowią wsparcie dla koncepcji, że wewnętrzne właściwości nagrody nowych bodźców mogą leżeć u podstaw zachowań eksploracyjnych obserwowanych zazwyczaj w nowych kontekstach i elementach (Ennaceur and Delacour, 1988; Stansfield i Kirstein, 2006). Inną właściwością kodowania neuronalnego SN / VTA wyniku nagrody jest kodowanie adaptacyjne (Tobler i in., 2005), który charakteryzuje się różnym poziomem odpowiedzi na tę samą oczekiwaną wartość nagrody w zależności od alternatywnych nagród dostępnych w każdym kontekście. Nagrody o średniej wartości prowadzą do wyższej odpowiedzi dopaminergicznej, jeśli zostaną przedstawione w kontekście nagród o niskiej wartości niż w kontekście nagród o wysokiej wartości. Ta właściwość przetwarzania nagrody SN / VTA nie została jeszcze powtórzona pod kątem nowości u ludzi. W rzeczywistości istnieją dowody, że w przeciwieństwie do nagrody, nowość może nie być kodowana adaptacyjnie w ludzkiej SN / VTA (Bunzeck i Duzel, 2006), sugerując różnice funkcjonalne między nowością a nagrodą, które wymagają dalszych badań.

Wzorzec aktywności związany z bodźcem podczas przetwarzania nowości w hipokampie różnił się od wzorca obserwowanego w SN / VTA. W przeciwieństwie do SN / VTA hipokamp wykazywał wyższą aktywność dla samych oczekiwanych nowych bodźców (Rys. 3). Ponadto hipokamp był również bardziej aktywowany przez nowość kontekstualną (Lisman i Grace, 2005) niezależnie od nowości bodźców, widocznych w odpowiedzi na nieprzewidzianą prezentację znanych zdjęć. Potwierdza to poprzednie dane (Bunzeck i Duzel, 2006), w tym ustalenia wskazujące na wrażliwość tej struktury na niedopasowania w obrębie wyuczonych sekwencji (Kumaran i Maguire, 2006). Aktywacja hipokampa nowymi bodźcami per se jest dobrze zgodna z tak zwanym modelem pętli VTA-hipokampa, zgodnie z którym sygnały nowości hipokampa do SN / VTA wynikają z wewnątrzhipokampowego porównania informacji o bodźcu z przechowywanymi skojarzeniami (Lisman i Grace, 2005). Aktywacja hipokampa w odpowiedzi na sygnały przewidujące nowość (Ryc. 2PŁYTA CD; Tabela 3), z drugiej strony, nie można tego wyjaśnić za pomocą tego modelu. Sugerujemy, że sygnał przewidywania dopaminergicznego indukuje aktywację hipokampa poprzez dopaminergiczny sygnał wejściowy do CA1 (Jay, 2003), interpretacja zgodna ze znaczącą korelacją między aktywnością związaną z sygnalizacją w SN / VTA i hipokampie stwierdzoną w tym badaniu.

Poprzednie wyniki wskazują, że kilka obszarów mózgu poza układem mezolimbicznym wykazuje zróżnicowane reakcje antycypacyjne w paradygmatach nagrody. Najnowszym przykładem jest wykazanie takich odpowiedzi w pierwotnej korze wzrokowej V1 (Shuler and Bear, 2006). Przypuszcza się, że odpowiedzi te napędzane są modulacją dopaminergiczną. Podobny mechanizm mógłby mieć zastosowanie do przetwarzania nowości. Niezależnie od tego, czy dopaminergiczny śródmózgowia napędza hipokamp lub odwrotnie, koaktywacja hipokampa i SN / VTA może być związana ze zwiększonym dopaminergicznym wkładem do hipokampa podczas przewidywania. To z kolei może wywołać stan, który wzmacnia uczenie się na nadchodzące nowe bodźce, model, który jest wykonalny obliczeniowo (Blumenfeld i in., 2006).

Oprócz przetwarzania SNP / VTA-hipokampa przewidywania nowości, istniały również inne regiony mózgu wykazujące aktywność w odpowiedzi na nowatorskie sygnały, zwłaszcza obszary w korze czołowej wcześniej związane z przetwarzaniem nowości (Daffner i in., 2000; Tabela 3) oraz regiony kory przyhipokampowej (Duzel i in., 2003; Ranganath i Rainer, 2003). Ponieważ nasze hipotezy koncentrowały się na przetwarzaniu SN / VTA i hipokampa, bliższe zbadanie tych wyników leży poza zakresem tego badania. Przyszłe badania nad nowatorską siecią frontoparietal i jej interakcjami z SN / VTA i hipokampem znacznie zwiększyłyby zrozumienie przetwarzania nowości.

Zgodnie z ideą, że preaktywacja hipokampa podczas antycypacji ułatwia naukę, nasze dane behawioralne pokazują, że oczekiwane nowe zdjęcia wywołały wyższą różnicę w zapamiętywaniu / poznawaniu niż nieoczekiwane nowe zdjęcia, gdy pamięć była testowana 1 dzień później. Pamiętająca odpowiedź wymaga przypomnienia kontekstu z epizodu badania i dlatego odzwierciedla pamięć epizodyczną w przeciwieństwie do opartego na znajomości, nie epizodycznego aspektu pamięci rozpoznawczej (Tulving, 1985; Duzel i in., 2001; Yonelinas i in., 2002). Hipokamp był związany z udanym tworzeniem pamięci epizodycznej w poprzednich badaniach (np Brewer i in., 1998; Wittmann i in., 2005; Daselaar i in., 2006), a uszkodzenia hipokampa okazały się przede wszystkim upośledzać zapamiętywany składnik rozpoznawania (Duzel i in., 2001; Aggleton i Brown, 2006). Niedawno donieśliśmy, że pamięć dla bodźców przewidujących nagrodę była również związana z wyższym współczynnikiem zapamiętuj / wiedz w porównaniu z bodźcami, które przewidywały brak nagrody (Wittmann i in., 2005), a ta poprawa pamięci była związana ze zwiększoną aktywacją SN / VTA i hipokampa w odpowiedzi na bodźce przewidujące nagrodę w czasie kodowania. Nasze obecne wyniki rozszerzają te odkrycia, aby włączyć indukowane przez SN / VTA wzmocnienie plastyczności hipokampa, które zostało ustalone przez najwcześniejszego predyktora nowości. Co ciekawe, ostatnie dane elektrofizjologiczne z nagrań skalpu podkreślają związek między aktywnością mózgu tuż przed pojawieniem się nowego bodźca i pamięci epizodycznej dla tego bodźca (Otten i in., 2006). Nasze dane sugerują, że przewidywanie nowości może być jednym mechanizmem, dzięki któremu aktywność Preimulus może modulować kodowanie bodźców. Nasze odkrycia poszerzają także ostatnie dane fMRI, w których stwierdzono, że oczekiwanie nagród i przewidywanie bodźca emocjonalnego poprawia pamięć (Adcock i in., 2006; Mackiewicz i in., 2006).

Funkcjonalne i anatomiczne nakładanie się nagród i przetwarzania nowości w SN / VTA może również służyć wzmocnieniu zachowań eksploracyjnych, umożliwiając zwierzętom znalezienie nowych źródeł żywności i zakodowanie ich lokalizacji, zwiększając tym samym przeżycie. Ciekawą drogą do przyszłych badań będzie określenie związku między przewidywaniem nowości a cechą osobowości poszukującą nowości. U ludzi zwiększone poszukiwania nowości wiążą się z hazardem i uzależnieniem (Spinella, 2003; Hiroi i Agatsuma, 2005) podnosząc możliwość kompromisu między korzystnymi skutkami przewidywania nowości w pamięci a niekorzystnymi skutkami w odniesieniu do uzależnienia. Lepsze zrozumienie związku między przewidywaniem nowości, tworzeniem pamięci i poszukiwaniem nowości może również pomóc w badaniach nad specyficznymi deficytami pamięci występującymi w dysfunkcjach dopaminergicznych, takich jak choroba Parkinsona i schizofrenia.

W jednokomórkowych badaniach na zwierzętach nad przetwarzaniem nagród, obserwacja, że ​​SN / VTA odpowiada na przewidywanie nagród, jak również na niespodziewaną nagrodę, zainspirowała modele „różnicy czasowej” (TD) przetwarzania wynagrodzeń (Schultz, 1998, 2002). Należy zauważyć, że w naszym badaniu aktywacje fMRI w celu przewidywania nowości i nieoczekiwanej nowości znajdowały się w nieco innych częściach SN / VTA. Rodzi to możliwość, że mogą istnieć regionalne różnice odpowiedzi między przewidywaniem nagrody i nieoczekiwanymi reakcjami nagrody u zwierząt, a badania pojedynczego neuronu przewidywania nowości i nieoczekiwanej nowości mogą również wykazać, że odpowiednie odpowiedzi neuronalne są zlokalizowane w różnych częściach SN / VTA. Zastrzeżeniem jest tutaj fakt, że nie możemy wykluczyć, że w naszym badaniu ta sama populacja neuronalna, która odpowiedziała na przewidywanie nowości, również odpowiedziała na nieoczekiwaną nowość.

Podsumowując, nasze dane fMRI wskazują, że formacja hipokampa i SN / VTA pełnią częściowo różne funkcje w przewidywaniu i przetwarzaniu nowości. Przewidywalność procesów SN / VTA i hipokampa przewidywana i rzeczywista obecność nowości w danym kontekście. Wraz z naszymi danymi behawioralnymi, nasze odkrycia sugerują, że koaktywacja SN / VTA i hipokampa do najwcześniejszego predyktora nowości w fazie preimulusu prowadzi do zwiększonej formacji pamięci dla nadchodzącego nowego bodźca. Odkrycia te dostarczają dowodów na ścisły związek między przetwarzaniem nagrody i nowością bodźca a rozszerzeniem najnowszych modeli interakcji dopaminergiczno-hipokampowej. Podkreślają znaczenie okresu wstępnego impulsu dla kodowania epizodycznego. Skutki nowości w kodowaniu mogą zatem zależeć od indukcji stanu antycypacyjnego w przyśrodkowym układzie pamięci skroniowej, w którym pośredniczą wpływy modulujące z obszarów dopaminergicznych śródmózgowia. Jednak dane fMRI nie dostarczają bezpośrednich dowodów na zaangażowanie określonych układów neuroprzekaźników. Pomimo tego fMRI jest cennym narzędziem do badania aktywności związanej z wydarzeniami w SN / VTA u ludzi. Integracja podejść genetycznych molekularnych do neuroobrazowania (Schott i wsp., 2006) i farmakologiczny fMRI może pomóc w dalszym wyjaśnieniu roli neuromodulujących układów przekaźnikowych w przetwarzaniu nowości u ludzi i związku między odpowiedziami SN / VTA a neurotransmisją dopaminergiczną.

Podziękowanie

Praca ta była wspierana przez dotacje z Deutsche Forschungsgemeinschaft (KFO [Cognitive Control of Memory, TP3]). Dziękujemy Michaelowi Scholzowi za pomoc przy projektowaniu fMRI, Kolji Schiltzowi za pomoc przy analizie fMRI i Kerstin Möhring, Ilonie Wiedenhöft i Clausowi Tempelmannowi za pomoc w skanowaniu fMRI.

Referencje

Adcock RA, Thangavel A., Whitfield-Gabrieli S., Knutson B., Gabrieli JD Uczenie motywowane nagrodami: aktywacja mezolimbiczna poprzedza tworzenie się pamięci. Neuron. 2006; 50: 507 – 517. [PubMed]
Aggleton JP, Brown MW Przeplatanie systemów mózgowych dla pamięci epizodycznej i rozpoznawania. Trendy Cogn Sci. 2006; 10: 455 – 463. [PubMed]
Bevins RA, Bardo MT Warunkowy wzrost preferencji miejsca dzięki dostępowi do nowych obiektów: antagonizmowi MK-801. Behav. Brain Res. 1999; 99: 53 – 60. [PubMed]
Blumenfeld B., Preminger S., Sagi D., Tsodyks M. Dynamika reprezentacji pamięci w sieciach o nowatorskiej plastyczności synaptycznej. Neuron. 2006; 52: 383 – 394. [PubMed]
Brett, M., 1999. http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach (jak w przypadku 2007-08-08).
Brewer JB, Zhao Z., Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD Tworzenie wspomnień: aktywność mózgu, która przewiduje, jak dobrze zostanie zapamiętane doświadczenie wizualne. Nauka. 1998; 281: 1185 – 1187. [PubMed]
Bunzeck N., Duzel E. Bezwzględne kodowanie nowości bodźców w ludzkiej istocie Nigra / VTA. Neuron. 2006; 51: 369 – 379. [PubMed]
Daffner KR, Mesulam MM, Scinto LF, Acar D., Calvo V., Faust R., Chabrerie A., Kennedy B., Holcomb P. Główna rola kory przedczołowej w kierowaniu uwagi na nowe wydarzenia. Mózg. 2000; 123: 927 – 939. [PubMed]
Daselaar SM, Fleck MS, Cabeza RE Potrójna dysocjacja w przyśrodkowych płatach skroniowych: skupienie, znajomość i nowość. J. Neurophysiol. 2006; 31: 31. [PubMed]
Duzel E., Vargha-Khadem F., Heinze HJ, Mishkin M. Dowody aktywności mózgu dla rozpoznania bez wspomnienia po wczesnym uszkodzeniu hipokampa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: 8101 – 8106. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Duzel E., Habib R., Rotte M., Guderian S., Tulving E., Heinze HJ Ludzka aktywność hipokampa i przyhipokampa podczas wizualnej pamięci asocjacyjnej rozpoznawania przestrzennych i przestrzennych konfiguracji bodźców. J. Neurosci. 2003; 23: 9439 – 9444. [PubMed]
Eckert T., Sailer M., Kaufmann J., Schrader C., Peschel T., Bodammer N., Heinze HJ, Schoenfeld MA Różnicowanie idiopatycznej choroby Parkinsona, atrofii wieloukładowej, postępującego porażenia nadjądrowego i zdrowych kontroli przy użyciu obrazowania z transferem magnetyzacji . NeuroImage. 2004; 21: 229–235. [PubMed]
Ennaceur A., ​​Delacour J. Nowy jednopróbowy test na neurobiologiczne badania pamięci u szczurów: 1. Dane behawioralne. Behav. Brain Res. 1988; 31: 47 – 59. [PubMed]
Frey U., Schroeder H., Matthies H. Antagoniści dopaminergiczni zapobiegają długotrwałemu utrzymaniu postetanowego LTP w regionie CA1 szczurzych wycinków hipokampa. Brain Res. 1990; 522: 69 – 75. [PubMed]
Frey U., Matthies H., Reymann KG Wpływ blokowania receptora dopaminergicznego D1 podczas tetanizacji na ekspresję długotrwałego wzmocnienia w szczurzym regionie CA1 in vitro. Neurosci. Łotysz. 1991; 129: 111 – 114. [PubMed]
Friston KJ, Fletcher P., Josephs O., Holmes A., Rugg MD, Turner R. Wydarzenie związane z fMRI: charakteryzowanie reakcji różnicowych. NeuroImage. 1998; 7: 30 – 40. [PubMed]
Geng DY, Li YX, Zee CS Rezonans magnetyczny oparty na analizie wolumetrycznej jąder zwojów podstawy i istoty czarnej u pacjentów z chorobą Parkinsona. Neurochirurgia. 2006; 58: 256–262. (dyskusja 256–262) [PubMed]
Hinrichs H., Scholz M., Tempelmann C., Woldorff MG, Dale AM, Heinze HJ Dekonwolucja odpowiedzi fMRI na zdarzenia w szybkich projektach eksperymentalnych: śledzenie zmian amplitudy. J. Cogn. Neurosci. 2000; 12 (Suppl 2): 76 – 89. [PubMed]
Hiroi N., Agatsuma S. Genetyczna podatność na uzależnienie od substancji. Mol. Psychiatria. 2005; 10: 336 – 344. [PubMed]
Huang YY, agoniści receptora Kandel ER D1 / D5 indukują zależne od syntezy białka późne wzmocnienie w regionie CA1 hipokampa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995; 92: 2446 – 2450. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Dopamina Jay ™: potencjalne podłoże dla plastyczności synaptycznej i mechanizmów pamięci. Wałówka. Neurobiol. 2003; 69: 375 – 390. [PubMed]
Josephs O., Henson RN Obrazowanie funkcjonalnego rezonansu magnetycznego związanego z wydarzeniem: modelowanie, wnioskowanie i optymalizacja. Philos. Trans. R Soc. Lond., B Biol. Sci. 1999; 354: 1215 – 1228. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Klebaur JE, Phillips SB, Kelly TH, Bardo MT Ekspozycja na nowe bodźce środowiskowe zmniejsza samopodawanie amfetaminy u szczurów. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2001; 9: 372 – 379. [PubMed]
Knutson B., Cooper JC Funkcjonalne rezonans magnetyczny przewidywania nagrody. Curr. Opin. Neurol. 2005; 18: 411 – 417. [PubMed]
Knutson B., Adams CM, Fong GW, Hommer D. Przewidywanie rosnącej nagrody pieniężnej selektywnie rekrutuje jądro półleżące. J. Neurosci. 2001; 21 (RC159): 1 – 5. [PubMed]
Knutson B., Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Dysocjacja przewidywania nagrody i wynik z fMRI związanym ze zdarzeniem. NeuroReport. 2001; 12: 3683 – 3687. [PubMed]
Kumaran D., Maguire EA Nieoczekiwana sekwencja zdarzeń: wykrywanie niedopasowania w ludzkim hipokampie. PLoS Biol. 2006; 4: e424. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM, Liotti M., Freitas CS, Rainey L., Kochunov PV, Nickerson D., Mikiten SA, Fox PT Automated Talairach atlas do mapowania funkcjonalnego mózgu. Szum. Mapp mózgu. 2000; 10: 120 – 131. [PubMed]
Lemon N., Manahan-Vaughan D. Receptory dopaminowe D-1 / D-5 otwierają dostęp do nowych informacji poprzez długoterminowe wzmocnienie hipokampa i długotrwałą depresję. J. Neurosci. 2006; 26: 7723 – 7729. [PubMed]
Lisman JE, Grace AA Pętla hipokampa-VTA: kontrolowanie wprowadzania informacji do pamięci długoterminowej. Neuron. 2005; 46: 703 – 713. [PubMed]
Ljungberg T., Apicella P., Schultz W. Odpowiedzi małpich neuronów dopaminowych podczas uczenia się reakcji behawioralnych. J. Neurophysiol. 1992; 67: 145 – 163. [PubMed]
Lupien SJ, Evans A., Lord C., Miles J., Pruessner M., Pike B., Pruessner JC Objętość hipokampa jest tak samo zmienna u młodych jak u starszych dorosłych: implikacje dla zaniku hipokampa u ludzi. NeuroImage. 2007; 34: 479 – 485. [PubMed]
Mackiewicz KL, Sarinopoulos I., Cleven KL, Nitschke JB Wpływ antycypacji i specyfika różnic płciowych dla funkcji ciała migdałowatego i hipokampa w pamięci emocjonalnej. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006; 103: 14200 – 14205. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
O'Doherty JP, Deichmann R., Critchley HD, Dolan RJ Neural responses during antycypacja pierwotnej nagrody smakowej. Neuron. 2002; 33: 815–826. [PubMed]
Otten LJ, Quayle AH, Akram S., Ditewig TA, aktywność Rugg MD Brain przed wydarzeniem przewiduje późniejsze skupienie. Nat. Neurosci. 2006; 9: 489 – 491. [PubMed]
Ranganath C., Rainer G. Mechanizmy neuronowe do wykrywania i zapamiętywania nowych wydarzeń. Nat. Rev., Neurosci. 2003; 4: 193 – 202. [PubMed]
Reed P., Mitchell C., Nokes T. Wewnętrzne właściwości wzmacniające przypuszczalnie neutralnych bodźców w instrumentalnym zadaniu dyskryminacji dwudźwigniowej. Anim. Uczyć się. Behav. 1996; 24: 38 – 45.
Sajikumar S., Frey JU późne skojarzenie, znakowanie synaptyczne i rola dopaminy podczas LTP i LTD. Neurobiol. Uczyć się. Mem. 2004; 82: 12 – 25. [PubMed]
Schott BH, Sellner DB, Lauer CJ, Habib R., Frey JU, Guderian S., Heinze HJ, Duzel E. Aktywacja struktur śródmózgowia przez asocjacyjną nowość i tworzenie wyraźnej pamięci u ludzi. Uczyć się. Mem. 2004; 11: 383 – 387. [PubMed]
Schott BH, Seidenbecher CI, Fenker DB, Lauer CJ, Bunzeck N., Bernstein HG, Tischmeyer W., Gundelfinger ED, Heinze HJ, Duzel E. Dopaminergiczny śródmózgowia uczestniczy w tworzeniu pamięci epizodycznej u ludzi: dowody z obrazowania genetycznego. J. Neurosci. 2006; 26: 1407 – 1417. [PubMed]
Schultz W. Predykcyjny sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J. Neurophysiol. 1998; 80: 1 – 27. [PubMed]
Schultz W. Uzyskiwanie formalności z dopaminą i nagrodą. Neuron. 2002; 36: 241 – 263. [PubMed]
Schultz W., Apicella P., Scarnati E., Ljungberg T. Aktywność neuronalna w prążkowiu małpy brzusznej związana z oczekiwaniem nagrody. J. Neurosci. 1992; 12: 4595 – 4610. [PubMed]
Schultz W., Dayan P., Montague PR Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. Nauka. 1997; 275: 1593 – 1599. [PubMed]
Shuler MG, Bear MF Nagroda czasowa w pierwotnej korze wzrokowej. Nauka. 2006; 311: 1606 – 1609. [PubMed]
Spinella M. Ewolucyjne niedopasowanie, neuronowe obwody nagrody i patologiczny hazard. Int. J. Neurosci. 2003; 113: 503 – 512. [PubMed]
Stansfield KH, Kirstein CL Wpływ nowości na zachowanie u szczura w wieku młodzieńczym i dorosłym. Dev. Psychobiol. 2006; 48: 10 – 15. [PubMed]
Talairach J., Tournoux P. Thieme; Nowy Jork: 1988. Co-Planar Atlas stereoskopowy ludzkiego mózgu.
Tobler PN, Fiorillo CD, Schultz W. Adaptacyjne kodowanie wartości nagrody przez neurony dopaminowe. Nauka. 2005; 307: 1642 – 1645. [PubMed]
Tulving E. Pamięć i świadomość. Mogą. Psychol. 1985; 26: 1 – 12.
Vargha-Khadem F., DG Gadian, Watkins KE, Connelly A., Van Paesschen W., Mishkin M. Zróżnicowane efekty wczesnej patologii hipokampa na pamięć epizodyczną i semantyczną. Nauka. 1997; 277: 376 – 380. [PubMed]
Wittmann BC, Schott BH, Guderian S., Frey JU, Heinze HJ, Duzel E. Aktywność dopaminergiczna śródmózgowia związana z FMRI związana z nagrodą jest związana ze zwiększoną zależną od hipokampa długotrwałą formacją pamięci. Neuron. 2005; 45: 459 – 467. [PubMed]
Yonelinas AP, Dobbins I., Szymański MD, Dhaliwal HS, King L. Detekcja sygnału, próg i modele dwuprocesowe pamięci rozpoznawczej: ROCs i świadome skupienie. Przytomny. Cogn. 1996; 5: 418 – 441. [PubMed]
Yonelinas AP, Kroll NE, Quamme JR, Lazzara MM, Sauve MJ, Widaman KF, Rycerz RT Skutki rozległego uszkodzenia płata skroniowego lub łagodnego niedotlenienia na wspomnienie i znajomość. Nat. Neurosci. 2002; 5: 1236 – 1241. [PubMed]