Mezolimbiczne przetwarzanie nowości u osób starszych (2007)

Cereb Cortex. 2007 Dec;17 (12): 2940-8. Epub 2007 Mar 23.

Bunzeck N1, Schütze H, Stallforth S, Kaufmann J, Düzel S, Heinze HJ, Düzel E.

Abstrakcyjny

Normalne starzenie się wiąże się z utratą neuronów w dopaminergicznym śródmózgowiu (istota czarna / brzuszny obszar nakrywkowy, SN / VTA), regionie, który ostatnio był związany z przetwarzaniem nowych bodźców jako części sieci mezolimbicznej, w tym hipokampa. Tutaj oszacowaliśmy zależną od wieku strukturalną degenerację układu mezolimbicznego za pomocą współczynnika przeniesienia magnetyzacji (MTR) i skorelowaliśmy go z mezolimbicznymi odpowiedziami hemodynamicznymi (HR) na nowość bodźca. Dwudziestu jeden zdrowych starszych osób między 55 a 77 wykonało paradygmat wizualnego dziwnego dziwactwa, pozwalający odróżnić mezolimbiczne HR od nowości od rzadkości, negatywnej wartościowości emocjonalnej i celowości przy użyciu funkcjonalnego rezonansu magnetycznego. Wartości HR w prawej SN / VTA i prawym hipokampie w stosunku do nowości były dodatnio skorelowane zarówno z MTR SN / VTA, jak i MTR z hipokampem, ale nie z MTR z ciała migdałowatego. Jednak HR ciała migdałowatego do negatywnej wartościowości emocjonalnej korelowało z MTR ciała migdałowatego, ale nie z MTR w SN / VTA lub hipokampie. Wyniki ustalają zależność struktura-funkcja na poparcie pętli hipokampa-SN / VTA przetwarzania mezolimbicznego nowości, pokazując, że aktywacja hemodynamiczna w SN / VTA i hipokampie pod względem nowości jest selektywnie uzależniona od zwyrodnienia tych struktur związanego z wiekiem.

Słowa kluczowe

Wprowadzenie

Istnieją zbieżne dowody na to, że dopamina odgrywa rolę nie tylko w uczeniu się o wzmocnieniu, ale także w zależnym od hipokampa tworzeniu pamięci epizodycznej (Lisman i Grace 2005). U zwierząt dopamina promuje długoterminowe wzmocnienie hipokampa (Otmakhova i Lisman 1996; Li i in. 2003; Lemon i Manahan-Vaughan 2006) i długotrwała depresja (Lemon i Manahan-Vaughan 2006) w obszarze CA1 i poprawia naukę zależną od hipokampa (Gasbarri i in. 1996; Bach i in. 1999; Lemon i Manahan-Vaughan 2006). Podawanie wewnątrzpokampowe środków dopaminergicznych (takich jak amfetamina) poprawia pamięć przestrzenną w zadaniach labiryntu wodnego (Packard i in. 1994). Wstrzyknięcia dokomorowe selektywnych antagonistów receptora dopaminy D1 / D5 prowadzą do upośledzenia przyzwyczajenia do zachowań eksploracyjnych, gdy zwierzęta są ponownie eksponowane na początkowo nowe środowisko (Lemon i Manahan-Vaughan 2006). U ludzi zmiany patologiczne w układzie dopaminergicznym mogą być związane z deficytami pamięci (Backman i in. 2000).

Funkcjonalne dowody anatomiczne na rolę dopaminergicznego śródmózgowia w epizodycznym kodowaniu pochodzą z najnowszych badań funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI). Związana z nagrodami aktywacja istoty czarnej / brzusznej strefy nakrywkowej (SN / VTA), regionu, w którym powstaje mezolimbiczna neuromodulacja dopaminergiczna, jest związana z poprawą zależnego od hipokampa długoterminowego tworzenia pamięci i prawdopodobnie konsolidacji (Wittmann i in. 2005; Adcock i in. 2006). Aktywacja śródmózgowia związana z kodowaniem występuje również niezależnie od nagrody (Schott i in. 2006). Anatomiczne wnioskowanie, że ta funkcjonalna odpowiedź SN / VTA jest związana z neurotransmisją dopaminergiczną, zostało wzmocnione przez najnowsze dowody genetyczne wykazujące, że związany z kodowaniem profil aktywacji w tym regionie jest modulowany przez funkcjonalną zmienną liczbę polimorfizmu powtórzeń tandemowych w transporcie dopaminy (DAT1) gen (Schott i in. 2006).

Zasugerowano, że związek funkcjonalny między SN / VTA a hipokampem jest napędzany nowością bodźca (Lisman i Grace 2005). Kodowanie dopaminergiczne neuronów śródmózgowia u zwierząt również reaguje na nowość i przyzwyczaja się, gdy bodźce stają się znane bez wzmocnienia (Schultz 1998). Za pomocą fMRI zaobserwowaliśmy ostatnio, że również ludzki SN / VTA reaguje na nowość bodźca, podczas gdy inne formy bodźca stymulującego, takie jak rzadkość (lub dewiacja kontekstowa), negatywna walencja emocjonalna lub celowość znanych bodźców są mniej skuteczne (Bunzeck i Duzel 2006). Dane te dostarczają dowodów na korzyść niedawnego modelu sugerującego funkcjonalną pętlę hipokampa-SN / VTA przetwarzania i kodowania nowości (Lisman i Grace 2005). Wyjaśniają, że przy braku pozornej nagrody aktywacja tej pętli wynika raczej z nowości bodźców niż z innych form pobudzania bodźców. Wraz z wyżej wymienionymi dowodami łączącymi aktywność SN / VTA z udanym kodowaniem, nawet w przypadku braku nagrody (Schott i in. 2006), wyniki te sugerują związek między nowatorskimi reakcjami w hipokampie-SN / VTA a pomyślnym tworzeniem pamięci epizodycznej.

Neurotransmisja dopaminergiczna podlega zmianom związanym z wiekiem, które są istotne dla pamięci epizodycznej. Dane z autopsji wskazują na związane z wiekiem zmniejszenie stężenia dopaminy D3 w 1% (Seeman i in. 1987; Cortes i in. 1989; Rinne i in. 1990) i receptory D2 (Seeman i in. 1987) na dekadę. W SN następuje utrata neuronów dopaminergicznych 6% na dekadę w części przyśrodkowej i 2% w bocznej części brzusznej (Fearnley i Lees 1991). W korelacji antemortem pozytronowej tomografii emisyjnej fluorodopa z pośmiertnymi zliczeniami komórek nerwowych w SN utrata neuronów była ściśle proporcjonalna do zmniejszenia dostępności dopaminy w prążkowiu (Snow i in. 1993). U osób starszych deficyty pamięci epizodycznej są lepiej uwzględniane przez wiązanie receptora D2 niż przez wiek (Backman i in. 2000).

Model hipokampa-SN / VTA przewiduje, że wielkość odpowiedzi ludzkiego SN / VTA i hipokampa na nowość u starszych osób dorosłych powinna być określana wspólnie przez integralność w obrębie SN / VTA i hipokampa. W przeciwieństwie do tego, biorąc pod uwagę, że ciało migdałowate nie przyczynia się bezpośrednio do przetwarzania nowości hipokampa-SN / VTA (Lisman i Grace 2005; Bunzeck i Duzel 2006), ani odpowiedzi nowości hipokampa, ani SN / VTA nie powinny być skorelowane z integralnością ciała migdałowatego. Przetestowaliśmy tę hipotezę przy użyciu tego samego paradygmatu nowości, który niezawodnie wywołał odpowiedzi hemodynamiczne (HR) w SN / VTA i hipokampie u młodych dorosłych (Bunzeck i Duzel 2006) w grupie zdrowych osób starszych. Integralność strukturalną SN / VTA, hipokampa i ciała migdałowatego wszystkich uczestników mierzono za pomocą obrazowania transferu magnetyzacji (MTI).

Przeniesienie magnetyzacji w tkance dotyczy wymiany magnetyzacji protonów między protonami ruchomej wody i protonami unieruchomionymi przez makrocząsteczki (Wolff i Balaban 1989). Aby uzyskać MTI, namagnesowanie makromolekularnych protonów jest częściowo nasycone za pomocą odpowiedniego napromieniowania poza rezonansem podczas standardowego obrazowania ważonego gęstością protonów. Oddziaływanie tych częściowo nasyconych makromolekularnych protonów z protonami mobilnej wody w ich bezpośrednim otoczeniu osłabia obserwowany sygnał wody w obrazach. Ta redukcja sygnału zależy od właściwości tkanek, takich jak stężenie, struktura i / lub chemia makrocząsteczek i zawartość wody, jak również od parametrów sekwencji obrazu. Jeśli kolejne pomiary 2 z (przeniesienie magnetyzacji [MT]) i bez (brak transferu magnetyzacji [noMT]) nie zostaną przeniesione, tak zwany współczynnik transferu magnetyzacji (MTR) można obliczyć na wokselu na podstawie woksela zgodnie z: MTR = (noMT - MT) / noMT.

W chorobie Alzheimera donoszono o obniżeniu MTR w hipokampie (Hanyu, Asano, Iwamoto i in. 2000; Hanyu, Asano, Kogure i in. 2000) iw mniejszym stopniu w otępieniu z ciałem Lewy'ego (Hanyu i in. 2005). Specyficzna patofizjologia leżąca u podstaw obniżenia MTR w hipokampie w tych przypadkach nie jest jeszcze jasna, ale obniżenie MTR u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym dostarcza pewnych wskazówek. Sugerują, że można zaobserwować zmniejszenie MTR, nawet jeśli inne metody obrazowania, takie jak T2- i T1obrazowanie z obciążeniem, nie wykazuje nieprawidłowości, co czyni go szczególnie wrażliwym w wykrywaniu wczesnych nieprawidłowości normalnie pojawiających się tkanek, w tym istoty białej (Iannucci i in. 2000; Traboulsee i in. 2002; Audoin i in. 2004; Fernando i in. 2005) i korowy (Fernando i in. 2005) jak również ciemnoszary materiał (Audoin i in. 2004). Redukcja MTR w normalnie wyglądającej istocie białej może być spowodowana proliferacją astrocytów, zapaleniem okołonaczyniowym, demielinizacją (Rademacher i in. 1999) i utrata gęstości aksonów (van Waesberghe i in. 1999) jak również obrażenia naczyniowe (Fazekas i in. 2005). Redukcja MTR w normalnie wyglądającej istocie szarej może wynikać z transsynaptycznej morfologicznej nieprawidłowości wtórnej do doprowadzających zmian demielinizacyjnych, a ta możliwość została ostatnio potwierdzona przez odkrycie, że wzrokowy kory MTR jest zmniejszony po pojedynczym incydencie zapalenia nerwu wzrokowego (Audoin i in. 2006). Co ciekawe, pacjenci ci mieli również obniżone MTR w hipokampie, zakręcie nadkolistym skroniowym, jądrach soczewkowych i móżdżku, co sugeruje, że MTR jest wrażliwy na transsynaptyczne zwyrodnienie neuronalne i korowe synaptyczne zmiany morfologiczne w normalnie wyglądającej istocie szarej po odległych zmianach doprowadzającej istoty białej (Audoin i in. 2006).

Zmniejszenie MTR obserwowano również w SN u pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) (Eckert i in. 2004; Seppi i Schocke 2005). Przyczyna zmniejszenia SN MTR w PD nie jest w pełni poznana. PD charakteryzuje się selektywnym zubożeniem neuronów dopaminergicznych, neuromelaninowych SN (pars compacta). Neuromelanina jest ciemną nierozpuszczalną makrocząsteczką, która nadaje czarny kolor SN. Utrata neuronów, a także degradacja rusztowania makromolekuły neuromelaniny (Fasano i in. 2006) może prowadzić do obniżenia stawki MTR. Można sobie wyobrazić, że oba mechanizmy mogą również prowadzić do pewnego zmniejszenia MTR u pozornie zdrowych osób starszych, które nie mają objawów klinicznych PD.

Wreszcie, u zdrowych starszych dorosłych MTR kory wykazuje ujemną korelację z wiekiem, a związane z wiekiem zmniejszenie jest silniejsze niż w istocie białej, co sugeruje, że MTR jest wrażliwy na związane ze starzeniem zmiany w strukturach istoty szarej (Ge i in. 2002; Fazekas i in. 2005; Benedetti i in. 2006). Jednak dane dotyczące związku między MTR a funkcjonowaniem poznawczym w starzeniu są rzadkie (np. Deary i in. 2006), a według naszej wiedzy nie ma danych na temat związanych z wiekiem zmian MTR w układzie mezolimbicznym.

Materiały i Metody

Tematy

Dwadzieścia jeden zdrowych, praworęcznych dorosłych (przedział wiekowy: 55 – 77 lat; średnia = 65.3 lat; odchylenie standardowe [SD] = 6.3 lat; kobiety 11 i mężczyźni 10) rekrutowano do płatnego udziału w badaniu, które zostało zatwierdzone przez lokalną komisję etyczną Uniwersytetu Otto-von-Guericke w Magdeburgu w Niemczech. Według raportu własnego żaden z badanych nie miał w przeszłości zaburzeń neurologicznych, psychiatrycznych lub medycznych ani żadnych bieżących problemów medycznych. Wszyscy pacjenci ocenili w normalnym zakresie w Geriatric Depression Scale (GDS [Yesavage JA i in., 1982]; średnia GDS = 1.4, SD = 1.1; GDS ≤ 4 dla wszystkich przedmiotów; Zakresy GDS od 0 – 15; wyniki wyższe niż 11 wskazują na depresję) i Mini-Mental State Examination (MMSE [Folstein ME i in., 1983]; średnia MMSE = 29.5, SD = 0.75; MMSE ≥ 28 dla wszystkich osób; Zakres MMSE od 0 – 30; wyniki niższe niż 25 są patologiczne). Ponadto wszystkie osoby miały normalne ciśnienie krwi i żaden z nich nie był otyły (średni wskaźnik masy ciała = 27.1, SD = 5.1). Podsumowując, raporty własne, kwestionariusze i badania lekarskie wskazują na odpowiedni dla wieku stan zdrowia. Aby ocenić, czy występuje związane z wiekiem zmniejszenie MTR, uwzględniliśmy dane anatomiczne MRI uzyskane od młodych dorosłych 24 (przedział wiekowy: 21 – 30 lat; średnia = 23.25 lat; SD = 2.21 lat; kobiety 16 i mężczyźni 8). Żaden z tych młodych dorosłych nie zgłosił historii zaburzeń neurologicznych, psychicznych lub medycznych ani żadnych bieżących problemów medycznych.

Projekt eksperymentalny i zadanie

Starsi uczestnicy wypełnili bloki 8 zmodyfikowanego paradygmatu dziwnego wizualnego dziwaka, zgłoszonego w Bunzeck i Duzel (2006). W każdym bloku istniały standardy 80, 10 celował w dziwaki, neutralne 10, dziwne emocjonalne 10 i nowatorskie 10, dając w sumie całość bodźców 80 na każdą nieparzystą klasę w całym eksperymencie (Rys. 1A). Aby uniknąć przyzwyczajenia specyficznego dla kategorii i pozwolić na uogólnienie naszych odkryć na różne kategorie bodźców wzrokowych, przedstawiliśmy zdjęcia męskich twarzy w połowie sesji i zdjęcia przedstawiające sceny na zewnątrz w drugiej połowie (zrównoważone między przedmiotami). Wybraliśmy te kategorie zamiast abstrakcyjnych obrazów, aby eksploracja bodźców była istotna biologicznie. Bodziec docelowy był prezentowany przed sesją eksperymentalną dla 4.5, a badani byli zobowiązani do prostego naciśnięcia przycisku dla każdego z jego późniejszych wystąpień w eksperymencie przy użyciu prawego palca wskazującego. Żadna odpowiedź ruchowa nie była związana z żadną z innych klas bodźców. Podczas eksperymentu obrazy były prezentowane dla 500 ms, a następnie przez biały krzyż fiksacyjny na szarym tle (wartość szara = 127) przy użyciu interwału międzymiastowego (ISI) 2.7. ISI był pomieszany między −300 i + 300 ms (jednolicie rozmieszczone). Kolejność bodźców została zoptymalizowana pod kątem wydajności w odniesieniu do szacowania HR związanych z bodźcami (Hinrichs i in. 2000).

Rysunek 1. 

Bodźce, eksperymentalny projekt (A), a pozyskiwanie plasterków fMRI (B). W nieparzystym paradygmacie używaliśmy standardowych bodźców, celowanych dziwaków, neutralnych dziwaków, negatywnych dziwaków emocjonalnych i nowatorskich dziwaków - liczby oznaczają częstotliwość występowania (w%). W połowie eksperymentu zaprezentowaliśmy zdjęcia męskich twarzy oraz w innych scenach plenerowych. Kolejność została zrównoważona między przedmiotami. Dla każdej objętości fMRI uzyskano wycinki 24 równolegle do śródmózgowia obejmującego SN / VTA, hipokamp, ​​ciało migdałowate, części móżdżku i kory przedczołowej (B).

Wszystkie bodźce zostały pobrane Bunzeck i Duzel (2006). Włosy na głowie i uszy twarzy zostały sztucznie usunięte, a sceny na zewnątrz nie obejmowały twarzy. Wszystkie zdjęcia były skalowane na szaro i znormalizowane do średniej wartości szarej 127 i SD 75. Zdjęcia były wyświetlane na środku ekranu, a uczestnicy obserwowali je przez lustro zamontowane na cewce głowicy, pod kątem widzenia około 8 °. Zdjęcia zostały zaczerpnięte z różnych źródeł (neutralne twarze: „The Psychological Image Collection at Stirling”, http://pics.psych.stir.ac.uk/; negatywna twarz emocjonalna: [Ekman i Friesen 1976]; i negatywna scena emocjonalna: międzynarodowy system afektywnego obrazu [Lang i in. 2001]). Obraz sceny negatywnej emocji przedstawia negatywnie oceniony wypadek samochodowy (bez osób). Wydajność wykrywania celu oceniono przez analizę współczynnika trafień (prawidłowe odpowiedzi na cel) i wskaźnika fałszywych alarmów (odpowiedzi na niecelowe zdjęcia).

Metody fMRI

Jak w Bunzeck i Duzel (2006), fMRI przeprowadzono w systemie MRI całego ciała 3-Tesla (Siemens Magnetom Trio, Erlangen, Niemcy) z obrazowaniem planarnym echa (EPI) przy użyciu cewki z głowicą kanałową 8. Protokół akwizycji i analiza danych były jak w Bunzeck i Duzel (2006). Plastry uzyskano równolegle do pnia mózgu w kierunku nieparzystym, a nawet przeplatanym. W sesji funkcjonalnej 24 T2* uzyskano ważone obrazy (sekwencja EPI) na objętość z kontrastem zależnym od poziomu utlenowania krwi (rozmiar matrycy: 64 × 64; plastry 24 na objętość; pole widzenia [FoV]: 192 × 192 mm; rozdzielczość przestrzenna: 3 × 3 × 3 mm; odstęp = 0.3 mm; echo czasowe [TE] = 30 ms; powtarzanie czasu [TR] = 1500 ms; i kąt odchylenia = 75 °). Te częściowe objętości obejmowały hipokamp, ​​ciało migdałowate i pień mózgu (w tym międzymózgowia, śródmózgowie, mosty i rdzeń przedłużony) oraz części kory przedczołowej i móżdżku (Rys. 1B). Dla każdego starszego pacjenta dane funkcjonalne zostały zebrane w 4 sesjach skanowania zawierających 440 woluminów na sesję. Sześć dodatkowych objętości na sesję pobierano na początku każdej sesji funkcjonalnej, a następnie odrzucano z analizy, aby umożliwić namagnesowanie w stanie ustalonym. Obrazy całego mózgu każdego podmiotu zostały zebrane przez T1-ważone odzyskiwanie inwersji - przygotowane sekwencje EPI (IR-EPI) (rozmiar matrycy: 64 × 64; plasterki 60; FoV: 192 × 192 mm; rozdzielczość przestrzenna: 3 × 3 × 3 mm; odstęp = 0.3 mm; TE = 33 ms ; TI = 1450 ms i TR = 15000 ms).

Zarówno dla młodych, jak i starszych osób: T1ważony obraz anatomiczny (zepsuta sekwencja echa gradientu 3D; rozmiar matrycy: 256 × 256; 124 wycinki; FoV: 250 × 250 mm; rozdzielczość przestrzenna 0.98 × 0.98 × 1.5 mm; TE = 8 ms; TR = 24 ms; kąt = 30 °) i 2 obrazy ważone gęstością protonów (sekwencja echa spinowego; rozmiar matrycy: 256 × 256; 48 warstw; FoV: 250 × 250 mm; rozdzielczość przestrzenna: 0.98 × 0.98 × 3 mm; TE = 20 ms; i TR = 2600 ms) zostały uzyskane dla całego mózgu każdego badanego. Uzyskano jeden obraz ważony gęstością protonów za pomocą przygotowującego impulsu nasycenia (poza rezonansem 1200 Hz, 16 ms), w wyniku czego powstał obraz MT (Rys. 2A) i jeden został uzyskany bez przygotowania impulsu nasycenia skutkującego obrazem noMT (Rys. 2B). Następnie mapy MTR dla każdego przedmiotu (Rys. 2C) zostały obliczone według następującego równania: MTR = (noMT - MT) / noMT. Aby poprawić identyfikację SN / VTA i czerwonego jądra, obrazy MT wszystkich starszych pacjentów 21 zostały znormalizowane przestrzennie do standardowego szablonu Montreal Neurological Institute (MNI) dostarczonego przez SPM99 i uśrednionego dla różnych przedmiotów, aby utworzyć szablon MT dla starszych grupa przedmiotów (Rys. 2D). Podczas gdy region SN / VTA można łatwo odróżnić od otaczających struktur na obrazach MT jako jasny pasek, przylegające czerwone jądro wydaje się ciemne (Rys. 2A,D). Oboje T1ważony obraz anatomiczny i obrazy ważone gęstością protonów skanowano za pomocą systemu MRI całego ciała 1.5-Tesla (Signa Horizon LX, General Electric, Waukesha, WI).

Rysunek 2. 

Anatomiczne obrazy MR. Dla każdego pacjenta uzyskano obrazy gęstości protonów 2: jeden obraz gęstości protonu z impulsem nasycenia przygotowującym, w wyniku czego otrzymano obraz MT (A) i drugi obraz gęstości protonu bez przygotowania impulsu nasycenia, co skutkuje obrazem noMT (B). Oba obrazy zostały użyte do obliczenia obrazu MTR obiektu (C) (patrz Materiały i metody), który został wykorzystany do określenia strukturalnej integralności SN / VTA badanych, hipokampu i ciała migdałowatego. Uśredniono znormalizowane obrazy MT wszystkich starszych pacjentów, otrzymując szablon MT grupy (D), który był używany do lokalizacji aktywacji w obrębie jądra SN / VTA (otoczonego zielenią) i czerwonego jądra (otoczonego na czerwono).

Dane fMRI zostały wstępnie przetworzone i poddane analizie statystycznej jak w Bunzeck i Duzel (2006) według ogólnego modelu liniowego (Friston i in. 1994) przy użyciu pakietu oprogramowania SPM99 (The Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College, London, UK) i MATLAB 6.1 (The MathWorks, Inc., Natick, MA). Wszystkie funkcjonalne obrazy zostały skorygowane dla nieparzystych nawet różnic intensywności wycinka w odniesieniu do środkowego wycinka uzyskanego w czasie, skorygowanego dla artefaktów ruchu przez wyrównanie do pierwszej objętości i przestrzennie znormalizowanego do standardu T1ważony szablon statystycznej mapy parametrycznej (SPM) (Ashburner i Friston 1999). Normalizację przeprowadzono poprzez wypaczenie anatomicznego IR-EPI pacjenta do szablonu SPM i zastosowanie tych parametrów do obrazów czynnościowych. Obrazy ponownie próbkowano do rozmiaru 2 × 2 × 2 mm i wygładzano izotropowym jądrem Gaussa o pełnej szerokości o szerokości połowy maksimum 4 mm. Dane fMRI szeregów czasowych były filtrowane górnoprzepustowo (odcięcie 120 s) i globalnie przeskalowane na woksele i skany w każdej sesji. Model statystyczny dla każdego podmiotu obliczono stosując kanoniczną funkcję odpowiedzi i jej czasowe pochodne (Friston i in. 1998). Aby uchwycić resztkowe artefakty związane z ruchem, uwzględniono kowariancje 6 na sesję (tłumaczenia bryły sztywnej 3 i obroty 3 określone na podstawie początkowego wyrównania). Regionalne specyficzne efekty warunków były testowane przy użyciu liniowych kontrastów dla każdego obiektu i różnych warunków. Uzyskane kontrastowe obrazy poddano analizie efektów losowych drugiego poziomu. Oto jedna próbka t-testy zastosowano na obrazach uzyskanych dla zestawu objętości każdego badanego i różnych warunków. Biorąc pod uwagę nasze hipotezy a priori, wyniki zostały ustalone na poziomie P <0.005 (nieskorygowane) i k = Woksel 3. Aby zweryfikować anatomiczną lokalizację odpowiedzi SN / VTA i czerwonych jąder, mapy aktywacji zostały nałożone na szablon MT. Anatomiczną lokalizację znaczących aktywacji poza śródmózgowiem oceniano w odniesieniu do standardowego atlasu stereotaktycznego przez nałożenie map SPM na standardowy szablon mózgu (MNI) dostarczony przez SPM99.

Aby przetestować wpływ zmian strukturalnych układu mezolimbicznego na przetwarzanie nowości, hipokamp i ciało migdałowate zdefiniowano jako regiony zainteresowania (ROI) za pomocą jednostki T1ważone obrazy, a ROI SN / VTA zdefiniowano przy użyciu indywidualnego obrazu MT. Następnie ROI zostały przeniesione do indywidualnego obrazu MTR, a średnia wartość (w wokselach) każdego ROI została wyodrębniona, co skutkowało MTR SN / VTA, MTR hipokampa i MTR ciała migdałowatego. W analizie regresji prostej na drugim poziomie wiek, SNR / VTA MTR, MTR hipokampa i MTR ciała migdałowatego wprowadzono jako regresory do porównania zainteresowania (np. Nowe dziwactwa vs. neutralne dziwolągi).

wyniki

Zachowawczo 92.1% (SD = 2.1) wszystkich celów wykryto ze średnim czasem reakcji 558 ms (SD = 68), a jedynie 2.32% (SD = 2.1) wszystkich innych klas bodźców został fałszywie odpowiedziany jako cele.

W pierwszej analizie danych fMRI HR w śródmózgowiu oceniono pod kątem różnych warunków zainteresowania. Statystyczne mapy parametryczne pokazują, że w śródmózgowiu nowość bodźca (nowatorskie dziwaki vs. neutralne dziwolągi) wywołała znaczącą odpowiedź w prawym SN / VTA (Rys. 3A-C, Supplementary Table S1A), ale rzadkość per se (neutralne dziwaki vs. standardy) i negatywna walencja emocjonalna (negatywne dziwactwa emocjonalne vs. neutralne dziwaki) nie. Przy statystycznym progu P = Cel 0.005 (nieskorygowany) (nieparzyste cele względem neutralnych dziwaków) był związany z silną aktywacją w całym śródmózgowiu, w tym obustronnym SN / VTA i obustronnym czerwonym jądrem. Jednak na progu P = 0.05 (poprawione), tylko lewe czerwone jądro (Rys. 3H) ujawnił aktywację (tabela dodatkowa S1D).

Rysunek 3. 

Wzorce aktywacji FMRI. Nowatorskie przetwarzanie (nowatorskie dziwaki vs. neutralne dziwaki) było związane z aktywacją w SN / VTA (A-C), hipokamp i kora przyhipokampowa (D, E). Ujemna wartość emocjonalna (negatywne dziwactwa emocjonalne vs. neutralne dziwolągi) aktywowała prawe ciało migdałowateF) i rzadkość (neutralne dziwolągi a standardy) aktywowały hipokamp (G). Zarówno negatywna walencja emocjonalna, jak i rzadkość nie aktywowały SN / VTA. Celowanie (celowe dziwaki przeciw neutralnym dziwolągom) aktywowało lewe czerwone jądro (H). Mapy aktywacyjne zostały nałożone na szablon MT w (A, B, C, H) (patrz Materiały i metody) i na T1ważony standardowy mózg MNI w (D, E, F, G). Mapy aktywacji były progowane na P = 0.005 (nieskorygowane) z wyjątkiem (H) czy aktywacje były progowane na P = 0.05 (poprawiony).

W pozostałej części skanowanej objętości nowość bodźca była związana z silną reakcją obustronną w hipokampie (Rys. 3D,E) i kora przyhipokampowa (Rys. 3D i tabela dodatkowa S1A). Negatywna walencja emocjonalna (negatywne dziwactwa emocjonalne vs. neutralne dziwolągi) wywołała aktywację w prawym ciele migdałowatym (Rys. 3Fi Tabela dodatkowa S1B), rzadkość (neutralne dziwolągi a standardy) aktywowała lewy hipokamp (Rys. 3G) i obustronna kora przyhipokampowa (tabela uzupełniająca S1C), a celowość była związana z aktywacją w wielu regionach zeskanowanej objętości częściowej, w tym obu hipokampów. Jednak na bardziej konserwatywnym progu (P = 0.05, poprawiony), wzorzec aktywacji dla celu ograniczono do prawego móżdżku, lewego wzgórza, obustronnej dolnej kory czołowej, obustronnych zwojów podstawy, obustronnej wyspy, zakrętu prawego zakrętu i lewego zakrętu pośrodkowego (tabela uzupełniająca S1D). Wreszcie, nowość, rzadkość i celowość, ale nie negatywna walencja emocjonalna, aktywowały kilka regionów w korze przedczołowej (tabela dodatkowa S1).

Analiza MTR

Analiza korelacji w grupie starszych osób dorosłych (wszystkie zgłoszone korelacje są dwustronnymi korelacjami Pearsona, chyba że zaznaczono inaczej) ze zmiennymi SN / VTA MTR, hipokamp MTR, ciała migdałowatego MTR i wiekiem ujawniły dodatnią korelację między SN / VTA MTR a hipokampem MTR (r = 0.542, P = 0.011), ale nie ma korelacji między innymi zmiennymi (Tabela 1). Aby dokładniej ocenić wpływ starzenia się na zmiany strukturalne, porównano SN / VTA MTR i hipokamp MTR między 24 młodymi i 21 starszymi dorosłymi przy użyciu niezależnej próby. T-test. Nastąpiło znaczne zmniejszenie MTR SN / VTA u osób starszych (dwustronny, stopnie swobody [df] = 43, P = 0.008, T = 2.8), podczas gdy był tylko trend (dwustronny, df = 43, P = 0.17, T = 1.4) dla redukcji MTR hipokampa (Rys. 4).

Rysunek 4. 

Porównanie stawek MTR między młodymi i starszymi osobami dorosłymi. Podczas gdy MTR SN / VTA był znacznie wyższy w populacji młodych dorosłych (porównanie dwustronne, P = 0.008, T = 2.8) (wskazane przez gwiazdę), MTR hipokampa nie różnił się znacząco między obiema populacjami, ale był wyższy w próbie młodych dorosłych (porównanie dwustronne, P = 0.17, T = 1.4). Słupki błędów wskazują standardowy błąd średniej.

Wyświetl tę tabelę: 

Tabela 1 

Współczynniki (korelacja Pearsona) dla korelacji między MTR SN / VTA, MTR hipokampa, MTR ciała migdałowatego i wiekiem

Aby ocenić zależność między przetwarzaniem nowości a integralnością strukturalną - wyrażoną w MTR - oraz przetwarzaniem nowości i wiekiem, przeprowadzono proste analizy regresji dla kontrastu nowości („nowe dziwactwa vs. neutralne dziwolągi”) za pomocą regressors SN / VTA MTR, MTR hipokampa, MTR ciała migdałowatego i wiek. SPM ujawniły, że MTR SN / VTA koreluje dodatnio z nowością HR w SN / VTA (Rys. 5A) i prawy hipokamp (tabela uzupełniająca S2A), MTR hipokampa koreluje dodatnio z nowością HR w prawym hipokampie (Rys. 5F i Tabela uzupełniająca S2B), a wiek był ujemnie skorelowany z nowością HR w prawym hipokampie (tabela uzupełniająca S2C). Nie stwierdzono korelacji między MTR ciała migdałowatego a nowością HR w hipokampie lub SN / VTA (tabela uzupełniająca S2D).

Rysunek 5. 

Korelacje między HRs i stawkami MTR związanymi z nowością. Nowość HR w SN / VTA (A) korelowało dodatnio z MTR SN / VTA (B) i hipokamp MTR (C) ale nie wiek (D) lub MTR ciała migdałowatego (E). W hipokampie (F) nowość HR korelowała dodatnio z MTR SN / VTA (G), hipokamp MTR (H) i negatywnie z wiekiem (I) ale nie z MTR ciała migdałowatego (J). Mapy aktywacji zostały nałożone na szablon grupy MT (A) albo T1ważony standardowy mózg MNI (F) i progowane na P = 0.005 (nieskorygowany). Gwiazdki wskazują na istotną korelację w *P = 0.05 lub **P = 0.01 - skróty ns „nieistotne” (P > 0.05).

Bliższe zbadanie szczytowego woksela w SN / VTA (Rys. 5A) (x, y, z = 0, −14, −12), które wykazały korelację między nowością HRR i SN / VTA MTR a szczytowym wokselem w hipokampie (Rys. 5F) (10, −2, 24), które wykazywały korelację między nowością HR a hipokampem MTR została następnie wykonana. Nowość HR w SN / VTA korelowała dodatnio nie tylko z MTR SN / VTA (Rys. 5B), ale także z MTR hipokampa (Rys. 5C), nie wykazując jednocześnie korelacji z wiekiem (Rys. 5D) lub MTR ciała migdałowatego (Rys. 5E). Nowość HR w prawym hipokampie (Rys. 5F) korelowało dodatnio nie tylko z MTR hipokampa (Rys. 5H), ale także z MT / SN / VTA (Rys. 5G), wykazując ujemną korelację z wiekiem (Rys. 5I) oraz brak korelacji z MTR ciała migdałowatego (Rys. 5J). Ponadto hipokamp HR i SN / VTA HR do nowości korelowały dodatnio (r = 0.375, P = 0.047, jednostronny), ale nie było korelacji między ciałem migdałowatym HR a nowością, a SN / VTA HR lub hipokampem HR do nowości (oba P > 0.39). W późniejszej korelacji częściowej z wiekiem jako zmienną kontrolną korelacje między nowością HR w SN / VTA i SN / VTA MTR (r = 0.62, P = 0.004), nowość HR w SN / VTA i hipokamp MTR (r = 0.48, P = 0.03), nowość HR w hipokampie i MT / SN / VTA (r = 0.43, P = 0.055), a nowość HR w hipokampie i hipokampie MTR (r = 0.63, P = 0.003) pozostała znacząca lub zbliżyła się do poziomu istotności (nowość HR w hipokampie i SN / VTA MTR).

Zależność między strukturą a funkcją MTR SN / VTA i MTR hipokampa prawdopodobnie nie jest jedynie odbiciem globalnego procesu szarego lub białego związanego z wiekiem, ponieważ ani MTR SN / VTA ani MTR hipokampa nie wykazały korelacji z globalną szarością lub objętość istoty białej osób starszych (wszystkie P wartości> 0.3). Poszczególne globalne objętości istoty szarej i białej zostały wyodrębnione na podstawie objętości badanego T1ważony obraz przy użyciu standardowych algorytmów segmentacji mózgu SPM (Ashburner i Friston 2000).

Aby przeanalizować charakterystykę HR w ciele migdałowatym pod kątem negatywnych dziwactw emocjonalnych, przeprowadzono proste analizy regresji z użyciem kontrastu „negatywne dziwactwa emocjonalne vs. neutralne dziwolągi” i różne MTR oraz wiek jako regresory. Żadna z tych analiz SPM nie wykazała istotnej korelacji na poziomie istotności 0.005 (nieskorygowane). Jednak bliższe zbadanie HR szczytowego woksela w prawym ciele migdałowatym pod kątem negatywnej wartościowości emocjonalnej (x, y, z = 28, 0, −22; patrz Dodatkowa tabela S1B), a prawa MTR z ciała migdałowatego ujawniła korelację między obiema zmiennymi przy jednostronnym poziomie istotności (r = 0.376, P = 0.046, jednostronny). Natomiast HR w tym szczytowym wokselu do negatywnej wartościowości emocjonalnej nie koreluje z MTR SN / VTA, MTR hipokampa lub wiekiem (wszystkie P > 0.34).

W przeciwieństwie do naszych ostatnich obserwacji u zdrowych młodych dorosłych (Bunzeck i Duzel 2006), wykrywanie celu i związana z nim reakcja ruchowa były związane z wyraźnym obustronnym HR nie tylko w jądrze czerwonym, ale także SN / VTA, w tym wokselami SN / VTA, które wykazały szczytową odpowiedź na nowość. Jednak w przeciwieństwie do nowości, docelowe HR tych wokseli nie korelują z MTR SN / VTA (P ≥ 0.5), ale korelował ujemnie z czasem reakcji pacjenta na cele (r = -0.42, P = 0.056). Co więcej, nowość HR w SN / VTA nie korelowała z czasem reakcji (r = 0.16, P = 0.5), i nie było korelacji między HR SN / VTA do celu i wieku (P ≥ 0.5).

Dyskusja

Model hipokampa-SN / VTA przewiduje, że wielkość odpowiedzi ludzkiego SN / VTA i hipokampa na nowość u starszych osób dorosłych powinna być określana wspólnie przez integralność w obrębie SN / VTA i hipokampa. W przeciwieństwie do tego, zważywszy, że ciało migdałowate nie przyczynia się bezpośrednio do przetwarzania nowości w hipokampie-SN / VTA, integralność wewnątrz ciała migdałowatego nie powinna mieć wpływu na nowatorskie reakcje hipokampa ani SN / VTA. Dokładnie taki wzór zaobserwowaliśmy. Rozpatrując MTR SN / VTA, ciała migdałowatego i hipokampa, zaobserwowaliśmy selektywną zależność struktura-funkcja między SN / VTA a hipokampem w celu przetwarzania nowości. Nowatorskie odpowiedzi w SN / VTA i hipokampie były skorelowane i były skorelowane z ich odpowiednimi MTR (Rys. 5B,H). Co ważniejsze, nowatorskie odpowiedzi hipokampa były również skorelowane z MTR SN / VTA (Rys. 5G), a nowatorskie odpowiedzi w SN / VTA były skorelowane z MTR hipokampa (Rys. 5C). Ta międzyregionalna zależność struktura-funkcja raczej nie odzwierciedla regionalnie nieswoistego wpływu zmian MTR, ponieważ MTR ciała migdałowatego nie jest skorelowany z odpowiedzią nowości SN / VTA (Rys. 5E) ani hipokampa (Rys. 5J). Występowała jednak słaba korelacja między MTR w ciele migdałowatym a HR do ujemnej wartościowości emocjonalnej w ciele migdałowatym przy braku jakiejkolwiek korelacji ze zmianami MTR w SN / VTA i hipokampie. Te odkrycia dotyczące selektywnej zależności struktura-funkcja w SN / VTA i hipokampie do przetwarzania nowości zapewniają silne wsparcie dla pętli hipokampa-SN / VTA w przetwarzaniu nowości (Lisman i Grace 2005).

MTR SN / VTA osób starszych był znacznie niższy niż w naszej młodej grupie kontrolnej (Rys. 4) sugerując, że nasze odkrycia wykraczają poza korelację międzyregionalną i są istotne dla zrozumienia związanych z wiekiem zmian w pamięci. Jednak ta redukcja MTR SN / VTA u osób starszych nie przekładała się na korelację między wiekiem a MTR w naszym badaniu. Jednym z możliwych wyjaśnień tego jest stosunkowo wąski przedział wiekowy naszej próby starszych osób. Wiadomo na przykład, że objętości hipokampa również nie wykazują korelacji z wiekiem w próbkach o wąskim wieku (Szentkuti i in. 2004; Schiltz i in. 2006) ale wykazują korelację z próbkami od 20 do 80 (Raz i Rodrigue 2006). Można sobie wyobrazić, że przy przedziale wiekowym zaczynającym się od 20 i sięgającym do późnych 80, nasze stwierdzenie znacznej redukcji u osób starszych również przełoży się na korelację między wiekiem a MTR SN / VTA.

Nasze odkrycia nasuwają pytanie, czy zmiany strukturalne i funkcjonalne w SN / VTA i hipokampie są przyczynowo związane. Dane anatomiczne faworyzują taką możliwość. Po pierwsze, SN / VTA projektuje bezpośrednio do hipokampa (Lisman i Grace 2005). Po drugie, chociaż hipokamp nie wystaje bezpośrednio do SN / VTA, jest głównym i prawdopodobnie jedynym źródłem sygnału nowości dla SN / VTA (Lisman i Grace 2005). Wynika to z tego, że inne przyśrodkowe regiony skroniowe zaangażowane w wykrywanie nowości (Brown i Aggleton 2001), takich jak kora okołostawowa, mają bardzo słabe projekcje do prążkowia brzusznego (Friedman i in. 2002) i dlatego nie uważa się, że dostarczają skuteczny sygnał nowości do SN / VTA (Lisman i Grace 2005).

Jak u zdrowych młodych dorosłych (Bunzeck i Duzel 2006), SN / VTA była bardziej wrażliwa na nowość bodźcową niż na rzadkość lub negatywną wartość emocjonalną. Jednak w przeciwieństwie do naszych wcześniejszych ustaleń u zdrowych młodych dorosłych (Bunzeck i Duzel 2006), SN / VTA był znacząco aktywowany przez celowość i związaną z nim reakcję ruchową u starszych osób dorosłych. HR do celu było ujemnie skorelowane z czasem reakcji, co sugeruje, że alokacja zasobów przetwarzania związanych ze strukturami SN / VTA w reakcje behawioralne na cele może odzwierciedlać mechanizmy kompensacyjne dla łagodnych problemów motorycznych. Należy jednak zauważyć, że przy wyższym progu statystycznym zaobserwowaliśmy ten sam wzór jakościowy zarówno w śródmózgowiu, jak i poza nim, jak u zdrowych młodych dorosłych (Bunzeck i Duzel 2006). Zwłaszcza w śródmózgowiu odpowiedzi na cel ograniczono do czerwonego jądra (Rys. 3H). Wydaje się zatem, że przypisanie SN / VTA do odpowiedzi na cel u zdrowych starszych dorosłych odzwierciedla zmianę ilościową, szczególnie u tych starszych osób dorosłych z powolnym czasem reakcji, ale nie jakościową zmianą odpowiedzi śródmózgowia na celowość. W niedawnej analizie pośmiertnej gęstości neuronów SN zdrowi starsi dorośli bez PD wykazali utratę neuronów w SN, a ta strata była skorelowana z łagodnymi objawami parkinsonowskimi, takimi jak bradykinezja i nierównowaga chodu (Ross i in. 2004). Możliwe, że spowolnione czasy reakcji odzwierciedlają łagodną bradykinezę, która z kolei jest związana ze zwiększonym napędem do SN / VTA w celu skompensowania. Co ważne, należy zauważyć, że pozostaje do ustalenia, czy zadanie, które wymagało „liczenia umysłowego” lub „mentalnej rejestracji” celów przy braku jawnej reakcji motorycznej, prowadziłoby do innego HR śródmózgowia do celów u młodych i u starych dorosłych.

Hipokamp i ciało migdałowate osób starszych okazały się zachowywać właściwości odpowiedzi obserwowane u zdrowych młodych dorosłych (Dziwne i Dolan 2001; Yamaguchi i in. 2004; Crottaz-Herbette i in. 2005). Jak u młodych dorosłych (Bunzeck i Duzel 2006) hipokamp był mniej selektywny niż SN / VTA, ponieważ zareagował na nowość (Rys. 3D,E) jak również rzadkość (Rys. 3G). Ciało migdałowate, z drugiej strony, było jedynym regionem, który znacząco zareagował na negatywną wartość emocjonalną (Rys. 3F). Wcześniejsze badania na starszych osobach pokazały, że nowe straszne twarze w porównaniu ze znanymi obojętnymi twarzami są związane z silną aktywacją ciała migdałowatego u zdrowych starszych osób dorosłych (Wright i in. 2006). Obecne dane poszerzają to odkrycie, pokazując, że u zdrowych starszych osób dorosłych istnieje również silna aktywacja ciała migdałowatego do znanych bodźców lękowych (twarze i sceny) w porównaniu ze znanymi neutralnymi bodźcami (twarze i sceny).

W szeregu wcześniejszych badań badano związane z wiekiem zmiany w przetwarzaniu nowości za pomocą potencjałów związanych ze zdarzeniami (ERP). Gdy pozwolono na dobrowolne przydzielanie uwagi do nowych obrazów wizualnych podczas oglądania we własnym tempie, osoby starsze o wysokiej wydajności nie wykazują oznak zmniejszonych reakcji P300 związanych z nowością (Daffner i in. 2006). W rzeczywistości ich amplitudy P300 można nawet zwiększyć, co może sugerować bardziej ukierunkowane ukierunkowanie na nowe bodźce u osób starszych (Daffner i in. 2006). Pojęcie to jest zgodne z badaniami zmian chorobowych sugerującymi, że boczna kora przedczołowa uczestniczy w tworzeniu nowości P300 (Soltani i Knight 2000) i że starsi zdrowi często wykazują mniejszą lateralizację półkulową w zadaniach poznawczych, takich jak kodowanie epizodyczne, co może wskazywać na wysiłkowe mechanizmy kompensacyjne (Dolcos i in. 2002). Nasze dane są zgodne z takim sprawozdaniem z badań ERP nad przetwarzaniem nowości, ponieważ wykazują zmniejszone nowatorskie reakcje mezolimbiczne u starszych osób dorosłych z mniej nienaruszonym SN / VTA i hipokampem. Możliwe, że starsi dorośli rekompensują zmniejszone nowatorskie reakcje mezolimbiczne poprzez bardziej ukierunkowane orientowanie przedczołowe na nowe bodźce. Jeśli jest to prawdą i jeśli odpowiedź nowości P300 u osób starszych jest związana z takim wysiłkiem, można by przewidzieć, że nowość P300 u tych pacjentów powinna zwiększyć amplitudę wraz ze zmniejszeniem MTR w SN / VTA i hipokampie. Co ważne, zakłada to, że integralność kory przedczołowej podczas normalnego starzenia pozwala na kompensację spadku funkcjonowania mezolimbicznego. Może to jednak nie mieć miejsca, jeśli istnieje korelacja między utratą funkcjonowania kory przedczołowej i mezolimbicznej i / lub integralności.

Dobrze powtórzona nieprawidłowość w przetwarzaniu nowości u zdrowych starszych osób dorosłych polega na zmniejszeniu przyzwyczajenia nowości P300 poprzez powtarzanie (Friedman i in. 1998; Daffner i in. 2006; Weisz i Czigler 2006). Nasze dane pokazują, że mezolimbiczne nowatorskie reakcje per se zmniejszają się w stosunku do zmian strukturalnych w SN / VTA i hipokampie, ale nie badaliśmy habituacji, biorąc pod uwagę, że nowe dziwactwa w naszym badaniu nie zostały powtórzone. Nasze dane są zatem neutralne w odniesieniu do możliwości, że oprócz zmniejszenia się MTR w SN / VTA i hipokampie, nowatorskie reakcje w tych regionach również wykazują zmniejszoną habituację.

Oprócz płata skroniowego, szeroki zakres zapisów elektrofizjologicznych, badania pacjentów (Baudena i in. 1995; Daffner i in. 2000) i badania obrazowe (Opitz i in. 1999; Clark i in. 2000) podkreślili rolę kory przedczołowej i oczodołowo-czołowej (Rule et al. 2002) w przetwarzaniu nowości (Yamaguchi i in. 2004). Podczas gdy HR w zakresie nowości, rzadkości i celowości były anatomicznie różne w ramach naszej ograniczonej objętości obrazowania, rola kory czołowej w przetwarzaniu nowości wykracza poza zakres tego artykułu. Pełna objętość akwizycji jest niezbędna do oceny związku funkcjonalnego między korą przedczołową i oczodołowo-czołową oraz strukturami mezolimbicznymi podczas przetwarzania nowości.

Podsumowując, wzorzec zmian strukturalnych i funkcjonalnych związanych z wiekiem obserwowany tutaj w układzie mezolimbicznym zapewnia wsparcie pętli hipokampa-SN / VTA przetwarzania nowości. Teraz pozostaje ustalić, jak zmiany strukturalne i funkcjonalne w tej pętli wpływają na wydajność pamięci epizodycznej u osób starszych. Co więcej, odkrycia te sugerują, że osoby starsze z niskimi MTR SN / VTA i zmniejszoną odpowiedzią mezolimbiczną na nowość mogą odnieść korzyść z substytucji dopaminergicznej. Lewodopa (L-DOPA), prekursor dopaminy, jest w większości pobierana i przekształcana przez neurony dopaminergiczne, a następnie może być uwalniana fazowo do szczeliny synaptycznej, podczas gdy agoniści dopaminy będą bardziej tonizować aktywację postsynaptycznych receptorów dopaminy. Tak więc L-DOPA jest szczególnie interesującym lekiem zwiększającym fazowe uwalnianie dopaminy w odpowiedzi na nowość. Udowodniono już, że poprawia on naukę nowego słownictwa poprzez powtarzanie u zdrowych młodych dorosłych (Knecht i in. 2004; Breitenstein i in. 2006) i przetwarzanie pamięci słów (Newman i in. 1984) jak również tworzenie pamięci ruchowej u zdrowych starszych osób (Floel i in. 2005, 2006). Potrzebne są badania farmakologiczne, aby ocenić korzyści ze stosowania L-DOPA i agonistów dopaminy u starszych osób dorosłych z niskimi MTR w SN / VTA.

Materiał uzupełniający

Materiały uzupełniające można znaleźć na stronie http://www.cercor.oxfordjournals.org/.

Podziękowanie

Badanie to zostało wsparte dotacjami z Deutsche Forschungsgemeinschaft (Klinische Forschergruppe „Kognitive Kontrolle”, „TP1”) i BMBFT (CAI) z University of Magdeburg. Dziękujemy Michaelowi Scholzowi za pomoc przy projektowaniu fMRI oraz Ulrike Malecki i Ana Blanco za pomoc w zdobyciu danych. Konflikt interesów: Brak deklaracji.

Referencje

    1. Adcock RA,
    2. Thangavel A,
    3. Whitfield-Gabrieli S,
    4. Knutson B,
    5. Gabrieli JD

    . Uczenie motywowane nagrodami: aktywacja mezolimbiczna poprzedza tworzenie się pamięci. Neuron 2006; 50: 507-517.

    1. Ashburner J,
    2. Friston KJ

    . Morfometria oparta na wokseli - metody. Neuroimage 2000; 11: 805-821.

    1. Audoin B,
    2. Fernando KT,
    3. Swanton JK,
    4. Thompson AJ,
    5. Zakład GT,
    6. Miller DH

    . Spadek selektywnego transferu magnetyzacji w korze wzrokowej po zapaleniu nerwu wzrokowego. Mózg 2006; 129: 1031-1039.

    1. Audoin B,
    2. Ranjeva JP,
    3. Au Duong MV,
    4. Ibarrola D,
    5. Malikova I,
    6. Confort-Gouny S,
    7. Soulier E,
    8. Viout P,
    9. Ali-Cherif A,
    10. Pelletier J,
    11. i wsp

    . Analiza obrazów MTR na podstawie wokseli: metoda lokalizowania nieprawidłowości istoty szarej u pacjentów na najwcześniejszym etapie stwardnienia rozsianego. J Magn Reson Imaging 2004; 20: 765-771.

    1. Bach ME,
    2. Barad M,
    3. Syn H,
    4. Zhuo M,
    5. Lu YF,
    6. Shih R,
    7. Mansuy I,
    8. Hawkins RD,
    9. Kandel ER

    . Defekty związane z wiekiem w pamięci przestrzennej są skorelowane z defektami w późnej fazie długotrwałego wzmocnienia hipokampa in vitro i są osłabiane przez leki, które wzmacniają szlak sygnałowy cAMP. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 5280-5285.

    1. Backman L,
    2. Ginovart N,
    3. Dixon RA,
    4. Wahlin TB,
    5. Wahlin A,
    6. Halldin C,
    7. Farde L

    . Związane z wiekiem deficyty poznawcze, w których pośredniczą zmiany w układzie dopaminowym prążkowia. Am J Psychiatry 2000; 157: 635-637.

    1. Baudena P,
    2. Halgren E,
    3. Heit G,
    4. Clarke JM

    . Potencjały wewnątrzmózgowe do rzadkiego celu i rozpraszają bodźce słuchowe i wzrokowe. III. Kora czołowa. Elektroencefalografia Clin Neurophysiol 1995; 94: 251-264.

    1. Benedetti B,
    2. Charil A,
    3. Rovaris M,
    4. Judica E,
    5. Valsasina P,
    6. Sormani MP,
    7. Filippi M

    . Wpływ starzenia na zmiany szarości mózgu i istoty białej oceniano za pomocą konwencjonalnego, MT i DT MRI. Neurologia 2006; 66: 535-539.

    1. Breitenstein C,
    2. Floel A,
    3. Korsukewitz C,
    4. Wailke S,
    5. Bushuven S,
    6. Knecht S

    . Zmiana paradygmatu: od noradrenergicznej do dopaminergicznej modulacji uczenia się? J Neurol Sci 2006; 248: 42-47.

    1. Brown MW,
    2. Aggleton JP

    . Pamięć rozpoznawcza: jakie są role kory obwodowej i hipokampa? Nat Rev Neurosci 2001; 2: 51-61.

    1. Bunzeck N,
    2. Duzel E

    . Bezwzględne kodowanie nowości bodźców w istocie ludzkiej nigra / VTA. Neuron 2006; 51: 369-379.

    1. Clark VP,
    2. Fannon S,
    3. Lai S,
    4. Benson R,
    5. Bauer L

    . Odpowiedzi na rzadkie bodźce wzrokowe i bodźce rozpraszające za pomocą fMRI związanego z wydarzeniem. J Neurophysiol 2000; 83: 3133-3139.

    1. Cortes R,
    2. Gueye B,
    3. Pazos A,
    4. Probst A,
    5. Palacios JM

    . Receptory dopaminy w ludzkim mózgu: autoradiograficzne rozmieszczenie miejsc D1. Neuroscience 1989; 28: 263-273.

    1. Crottaz-Herbette S,
    2. Lau KM,
    3. Glover GH,
    4. Menon V

    . Zajęcie hipokampa w wykrywaniu dewiacyjnych bodźców słuchowych i wzrokowych. Hippocampus 2005; 15: 132-139.

    1. Daffner KR,
    2. Mesulam MM,
    3. Scinto LF,
    4. Karta,
    5. Calvo V,
    6. Faust R,
    7. Chabrerie A,
    8. Kennedy B,
    9. Holcomb P

    . Główna rola kory przedczołowej w kierowaniu uwagi na nowe wydarzenia. Mózg 2000;123(Pt 5):927-939.

    1. Daffner KR,
    2. Ryan KK,
    3. Williams DM,
    4. Budson AE,
    5. Rentz DM,
    6. Wolk DA,
    7. Holcomb PJ

    . Związane z wiekiem różnice w dbałości o nowość wśród dorosłych o wysokiej sprawności poznawczej. Biol Psychol 2006; 72: 67-77.

    1. Deary IJ,
    2. Bastin ME,
    3. Pattie A,
    4. Clayden JD,
    5. Whalley LJ,
    6. Starr JM,
    7. Wardlaw JM

    . Integralność istoty białej i poznanie w dzieciństwie i starości. Neurologia 2006; 66: 505-512.

    1. Dolcos F,
    2. Rice HJ,
    3. Cabeza R

    . Asymetria półkuli i starzenie się: spadek prawej półkuli lub zmniejszenie asymetrii. Neurosci Biobehav Rev 2002; 26: 819-825.

    1. Eckert T,
    2. Sailer M,
    3. Kaufmann J,
    4. Schrader C,
    5. Peschel T,
    6. Bodammer N,
    7. Heinze HJ,
    8. Schoenfeld MA

    . Różnicowanie idiopatycznej choroby Parkinsona, atrofii wieloukładowej, postępującego porażenia nadjądrowego i zdrowych kontroli za pomocą obrazowania z transferem magnetyzacji. Neuroimage 2004; 21: 229-235.

    1. Ekman P,
    2. Friesen WV

    . Palo Alto (CA): Consulting Psychologists Press; 1976. Zdjęcia wpływają na twarz [slajdy].

    1. Fasano M,
    2. Bergamasco B,
    3. Lopiano L

    . Modyfikacje układu żelazo-neuromelanina w chorobie Parkinsona. J. Neurochem 2006; 96: 909-916.

    1. Fazekas F,
    2. Ropele S,
    3. Enzinger C,
    4. Gorani F,
    5. Seewann A,
    6. Petrovic K,
    7. Schmidt R

    . MTI hiperintensywności istoty białej. Mózg 2005; 128: 2926-2932.

    1. Fearnley JM,
    2. Lees AJ

    . Starzenie się i choroba Parkinsona: selektywność regionalna istoty czarnej. Mózg 1991;114(Pt 5):2283-2301.

    1. Fernando KT,
    2. Tozer DJ,
    3. Miszkiel KA,
    4. Gordon RM,
    5. Swanton JK,
    6. Dalton CM,
    7. Barker GJ,
    8. Zakład GT,
    9. Thompson AJ,
    10. Miller DH

    . Histogramy transferu magnetyzacji w klinicznie izolowanych zespołach sugerujących stwardnienie rozsiane. Mózg 2005; 128: 2911-2925.

    1. Floel A,
    2. Breitenstein C,
    3. Hummel F,
    4. Celnik P,
    5. Gingert C,
    6. Sawaki L,
    7. Knecht S,
    8. Cohen LG

    . Dopaminergiczne wpływy na tworzenie pamięci motorycznej. Ann Neurol 2005; 58: 121-130.

    1. Floel A,
    2. Garraux G,
    3. Xu B,
    4. Breitenstein C,
    5. Knecht S,
    6. Herscovitch P,
    7. Cohen LG

    . Lewodopa zwiększa kodowanie pamięci i uwalnianie dopaminy w prążkowiu u osób starszych. Neurobiol Aging. Epub przed drukiem Listopad 10 2006; 200: 6.

    1. Folstein MF,
    2. Robins LN,
    3. Helzer JE

    . Mini-Mental State Examination. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 812.

    1. Friedman D,
    2. Kazmerski VA,
    3. Cycowicz YM

    . Efekty starzenia się na nowości P3 podczas uczęszczania i ignorowania dziwnych zadań. Psychofizjologia 1998; 35: 508-520.

    1. Friedman DP,
    2. Aggleton JP,
    3. Saunders RC

    . Porównanie projekcji hipokampa, ciała migdałowatego i okołogałkowego do jądra półleżącego: połączone badanie śledzenia wstecznego i wstecznego w mózgu makaka. J Comp Neurol 2002; 450: 345-365.

    1. Friston KJ,
    2. Fletcher P,
    3. Josephs O,
    4. Holmes A,
    5. Rugg MD,
    6. Turner R

    . FMRI związany z wydarzeniem: charakteryzowanie reakcji różnicowych. Neuroimage 1998; 7: 30-40.

    1. Friston KJ,
    2. Holmes AP,
    3. Worsley KJ,
    4. Poline JP,
    5. Frith CD,
    6. Franckowiak RSJ

    . Statystyczne mapy parametryczne w obrazowaniu funkcjonalnym: ogólne podejście liniowe. Hum Brain Mapp 1994; 2: 189-210.

    1. Gasbarri A,
    2. Sulli A,
    3. Innocenzi R,
    4. Pacitti C,
    5. Brioni JD

    . Upośledzenie pamięci przestrzennej wywołane uszkodzeniem mezohipokampalnego układu dopaminergicznego u szczura. Neuroscience 1996; 74: 1037-1044.

    1. Ge Y,
    2. Grossman RI,
    3. Babb JS,
    4. Rabin ML,
    5. Mannon LJ,
    6. Kolson DL

    . Związane z wiekiem całkowite zmiany istoty szarej i istoty białej w normalnym mózgu dorosłego. Część II: analiza histogramu ilościowego stosunku transferu magnetyzacji. Jestem J Neuroradiol 2002; 23: 1334-1341.

    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Iwamoto T,
    4. Takasaki M,
    5. Shindo H,
    6. Abe K

    . Pomiary transferu magnetyzacji hipokampu u pacjentów z chorobą Alzheimera, otępieniem naczyniowym i innymi typami demencji. Jestem J Neuroradiol 2000; 21: 1235-1242.

    1. Hanyu H,
    2. Asano T,
    3. Kogure D,
    4. Sakurai H,
    5. Iwamoto T,
    6. Takasaki M

    . Związek między uszkodzeniem hipokampu a funkcją kory mózgowej w chorobie Alzheimera. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 2000; 37: 921-927.

    1. Hanyu H,
    2. Shimizu S,
    3. Tanaka Y,
    4. Kanetaka H,
    5. Iwamoto T,
    6. Abe K

    , redaktorzy. Różnice we współczynnikach przenoszenia magnetyzacji hipokampu między demencją z ciałami Lewy'ego a chorobą Alzheimera. Neurosci Lett 2005; 380: 166-169.

    1. Hinrichs H,
    2. Scholz M,
    3. Tempelmann C,
    4. Woldorff MG,
    5. Dale AM,
    6. Heinze HJ

    . Dekonwolucja odpowiedzi fMRI związanych z zdarzeniami w szybkich projektach eksperymentalnych: zmiany amplitudy śledzenia. J Cogn Neurosci 2000;12 Suppl 2:76-89.

    1. Iannucci G,
    2. Tortorella C,
    3. Rovaris M,
    4. Sormani MP,
    5. Comi G,
    6. Filippi M

    . Wartość prognostyczna obrazowania MR i obrazowania transferu magnetyzacji u pacjentów z klinicznie izolowanymi zespołami sugerującymi stwardnienie rozsiane podczas prezentacji. Jestem J Neuroradiol 2000; 21: 1034-1038.

    1. Knecht S,
    2. Breitenstein C,
    3. Bushuven S,
    4. Wailke S,
    5. Kamping S,
    6. Floel A,
    7. Zwitserlood P,
    8. Ringelstein EB

    . Lewodopa: szybsze i lepsze uczenie się słów u normalnych ludzi. Ann Neurol 2004; 56: 20-26.

    1. Lang PJ,
    2. Bradley MM,
    3. Cuthbert BN

    . Raport techniczny A-5. Gainesville (FL): The Centre for Research in Psychophysiology, University of Florida; 2001. Międzynarodowy system obrazowania afektywnego (IAPS): instrukcja obsługi i oceny afektywne.

    1. Lemon N,
    2. Manahan-Vaughan D

    . Receptory dopaminy D1 / D5 umożliwiają nabycie nowych informacji poprzez długoterminowe wzmocnienie hipokampa i długotrwałą depresję. J Neurosci 2006; 26: 7723-7729.

    1. Li S,
    2. Cullen WK,
    3. Anwyl R,
    4. Rowan MJ

    . Zależne od dopaminy ułatwienie indukcji LTP w hipokampie CA1 przez ekspozycję na nowość przestrzenną. Nat Neurosci 2003; 6: 526-531.

    1. Lisman JE,
    2. Grace AA

    . Pętla hipokampa-VTA: kontrolowanie wprowadzania informacji do pamięci długoterminowej. Neuron 2005; 46: 703-713.

    1. Newman RP,
    2. Weingartner H,
    3. Smallberg SA,
    4. Calne DB

    . Pamięć wysiłkowa i automatyczna: efekty dopaminy. Neurologia 1984; 34: 805-807.

    1. Opitz B,
    2. Mecklinger A,
    3. Friederici AD,
    4. von Cramon DY

    . Funkcjonalna neuroanatomia przetwarzania nowości: integracja wyników ERP i fMRI. Cereb Cortex 1999; 9: 379-391.

    1. Otmakhova NA,
    2. Lisman JE

    . Aktywacja receptora dopaminy D1 / D5 zwiększa wielkość wczesnego długotrwałego wzmocnienia w synapsach hipokampa CA1. J Neurosci 1996; 16: 7478-7486.

    1. Packard MG,
    2. Cahill L,
    3. McGaugh JL

    . Modulacja Amygdala procesów pamięci zależnych od hipokampa i jądra ogoniastego. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 8477-8481.

    1. Rademacher J,
    2. Engelbrecht V,
    3. Burgel U,
    4. Freund H,
    5. Zilles K

    . Pomiar mielinizacji in vivo ludzkich włókien włóknistych w obszarach z przeniesieniem magnetyzacji MR. Neuroimage 1999; 9: 393-406.

    1. Raz N,
    2. Rodrigue KM

    . Zróżnicowane starzenie się mózgu: wzorce, korelaty poznawcze i modyfikatory. Neurosci Biobehav Rev 2006; 30: 730-748.

    1. Rinne JO,
    2. Lonnberg P,
    3. Marjamaki P

    . Zależny od wieku spadek dopaminy D1 i D2 w ludzkim mózgu. brain Res 1990; 508: 349-352.

    1. Ross GW,
    2. Petrovitch H,
    3. Abbott RD,
    4. Nelson J,
    5. Markesbery W,
    6. Davis D,
    7. Hardman J,
    8. Launer L,
    9. Masaki K,
    10. Tanner CM,
    11. i wsp

    . Objawy choroby Parkinsona i gęstość neuronu istoty czarnej u osób starszych bez PD. Ann Neurol 2004; 56: 532-539.

    1. Reguła RR,
    2. Shimamura AP,
    3. Rycerz RT

    . Kora oczodołowo-czołowa i dynamiczne filtrowanie bodźców emocjonalnych. Cogn Affect Behav Neurosci 2002; 2: 264-270.

    1. Schiltz K,
    2. Szentkuti A,
    3. Guderian S,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    . Związek między strukturą hipokampa a funkcją pamięci u starszych ludzi. J Cogn Neurosci 2006; 18: 990-1003.

    1. Schott BH,
    2. Seidenbecher CI,
    3. Fenker DB,
    4. Lauer CJ,
    5. Bunzeck N,
    6. Bernstein HG,
    7. Tischmeyer W,
    8. Gundelfinger ED,
    9. Heinze HJ,
    10. Duzel E

    . Dopaminergiczny śródmózgowia uczestniczy w tworzeniu pamięci epizodycznej u ludzi: dowody z obrazowania genetycznego. J Neurosci 2006; 26: 1407-1417.

    1. Schultz W

    . Przewidujący sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J Neurophysiol 1998; 80: 1-27.

    1. Seeman P,
    2. Bzowej NH,
    3. Guan HC,
    4. Bergeron C,
    5. Becker LE,
    6. Reynolds GP,
    7. ED ptaków,
    8. Riederer P,
    9. Jellinger K,
    10. Watanabe S,
    11. i wsp

    . Receptory dopaminy ludzkiego mózgu u dzieci i starzejących się dorosłych. Synapse 1987; 1: 399-404.

    1. Seppi K,
    2. Schocke MF

    . Aktualizacja konwencjonalnych i zaawansowanych technik obrazowania metodą rezonansu magnetycznego w diagnostyce różnicowej parkinsonizmu neurodegeneracyjnego. Curr Opin Neurol 2005; 18: 370-375.

    1. Snow BJ,
    2. Tooyama I,
    3. McGeer EG,
    4. Yamada T,
    5. Calne DB,
    6. Takahashi H,
    7. Kimura H

    . Badania fluorodopy ludzkiej tomografii pozytronowej [18F] korelują z liczbą i poziomami komórek dopaminy. Ann Neurol 1993; 34: 324-330.

    1. Soltani M,
    2. Rycerz RT

    . Neuralne pochodzenie P300. Crit Rev Neurobiol 2000; 14: 199-224.

    1. Dziwne BA,
    2. Dolan RJ

    . Adaptacyjne odpowiedzi przedniego hipokampa na dziwne bodźce. Hippocampus 2001; 11: 690-698.

    1. Szentkuti A,
    2. Guderian S,
    3. Schiltz K,
    4. Kaufmann J,
    5. Munte TF,
    6. Heinze HJ,
    7. Duzel E

    . Ilościowe analizy MR hipokampa: niespecyficzne zmiany metaboliczne w starzeniu. J Neurol 2004; 251: 1345-1353.

    1. Traboulsee A,
    2. Dehmeshki J,
    3. Brex PA,
    4. Dalton CM,
    5. Chard D,
    6. Barker GJ,
    7. Zakład GT,
    8. Miller DH

    . Normalnie pojawiające się histogramy MTR tkanki mózgowej w izolowanych klinicznie zespołach sugerujących SM. Neurologia 2002; 59: 126-128.

    1. Weisz J,
    2. Czigler I

    . Wiek i nowość: związane z wydarzeniami potencjały mózgu i aktywność autonomiczna. Psychofizjologia 2006; 43: 261-271.

    1. Wittmann BC,
    2. Schott BH,
    3. Guderian S,
    4. Frey JU,
    5. Heinze HJ,
    6. Duzel E

    . Aktywacja dopaminergicznego śródmózgowia FMRI związana z nagrodami jest związana ze zwiększoną zależną od hipokampa długotrwałą formacją pamięci. Neuron 2005; 45: 459-467.

    1. Wolff SD,
    2. Balaban RS

    . Kontrast transferu magnetycznego (MTC) i relaksacja protonowa wody w tkankach in vivo. Magn Reson Med 1989; 10: 135-144.

    1. Wright CI,
    2. Wedig MM,
    3. Williams D,
    4. Rauch SL,
    5. Albert MS

    . Nowe straszne twarze aktywują ciało migdałowate u zdrowych młodych i starszych dorosłych. Neurobiol Aging 2006; 27: 361-374.

    1. Yamaguchi S,
    2. Hale LA,
    3. D'Esposito M,
    4. Rycerz RT

    . Szybkie przyzwyczajenie przedczołowo-hipokampowe do nowych wydarzeń. J Neurosci 2004; 24: 5356-5363.

    1. Yesavage JA,
    2. Brink TL,
    3. Rose TL,
    4. Lum O,
    5. Huang V,
    6. Adey M,
    7. Leirer VO

    . Opracowanie i walidacja skali przesiewowej depresji geriatrycznej: raport wstępny. J Psychiatr Res 1982; 17: 37-49.

  • artykuły cytujące ten artykuł