Wykrywanie nowości opiera się na sygnalizacji dopaminergicznej: dowody z wpływu apomorfiny na nowość N2 (2013)

PLoS One. 2013; 8 (6): e66469.

Opublikowane online 2013 Jun 20. doi:  10.1371 / journal.pone.0066469

Mauricio Rangel-Gomez,1,* Clayton Hickey,1 Therese van Amelsvoort,2 Pierre Bet,3 i Martijn Meeter1

Stefano L. Sensi, redaktor

Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.

Idź do:

Abstrakcyjny

Pomimo wielu badań pozostaje niejasne, czy dopamina jest bezpośrednio zaangażowana w wykrywanie nowości lub odgrywa rolę w koordynowaniu późniejszej odpowiedzi poznawczej. Ta niejednoznaczność wynika po części z polegania na projektach eksperymentalnych, w których manipuluje się nowością, a następnie obserwuje się aktywność dopaminergiczną. Przyjmujemy podejście alternatywne: manipulujemy aktywnością dopaminy za pomocą apomorfiny (agonista D1 / D2) i mierzymy zmianę wskaźników neurologicznych przetwarzania nowości. W oddzielnych sesjach leków i placebo uczestnicy wykonali zadanie von Restorff. Apomorfina przyspieszyła i potęgowała nowatorski N2, komponent związany z potencjałem zdarzeń (ERP), który miał wskazać wczesne aspekty wykrywania nowości i sprawił, że nowatorskie słowa zostały lepiej przywołane. Apomorfina zmniejszyła także amplitudę nowości P3a. Wydaje się zatem, że zwiększenie aktywacji receptora D1 / D2 nasila wrażliwość nerwową na nowe bodźce, powodując, że treść ta jest lepiej kodowana.

Wprowadzenie

Zdolność do precyzyjnego i szybkiego reagowania na nowe bodźce opiera się na kaskadzie neurologicznych mechanizmów leżących u podstaw percepcji, uwagi, uczenia się i pamięci [1]. Chociaż nowość bodźca była przedmiotem wielu badań, nadal nie jest pewne, w jaki sposób zachodzi wykrywanie nowości, jakie struktury są w to zaangażowane i jakie interakcje mają systemy neuroprzekaźników.

Markery związane z potencjałem zdarzeń (ERP) idealnie nadają się do zrozumienia neuromodulujących mechanizmów przetwarzania nowości. Nowe bodźce zazwyczaj wywołują dwa składniki ERP z rzędu: przednią nowość N2 (N2b u Pritcharda i współpracowników) [2] podział N2) i P3, związane z przywiązaniem uwagi do nowego bodźca [3], [4]. Wydaje się, że N2 odzwierciedla przetwarzanie związane z automatycznym wykrywaniem i rozpoznawaniem nowych bodźców [5], [6]i składnik jest znacznie zmniejszony po pojedynczym powtórzeniu nowego bodźca [7]. Został rozłożony na trzy podskładniki: N2a, N2b i N2c [2]. Odpowiadają one negatywności niezgodności (N2a), przedniej N2 lub nowości N2 (N2b) i tylnej N2 (N2c; [8]). Negatywność N2a / niedopasowanie ma maksymalny rozkład fronto-centralny i uważa się, że odzwierciedla automatyczną odpowiedź neuronalną na odstający słuch [9], [10], podczas gdy N2b zwykle poprzedza komponent P3a i jest powszechnie wywoływany w wizualnym zadaniu dziwball [11], [12]. Ten drugi komponent jest uważany za półautomatyczny, ponieważ jest wywoływany przez dziwne bodźce, niezależnie od znaczenia zadania [5], [6]. N2c, który zwykle poprzedza składnik P3b, jest powiązany z zadaniami klasyfikacji [13].

Komponent P3 został również podzielony na dwa podskładniki: front-central P3a (lub nowość P3) i centro-ciemieniowy P3b. P3a wiąże się z oceną nowych bodźców do późniejszego działania behawioralnego i uważa się, że jest markerem świadomego mechanizmu przełączania uwagi [14] i ewentualnie indeks rozpraszalności [15]. P3b ma raczej indeksować procesy związane z rozpoznawaniem znaczenia i znaczenia bodźca [4], [7]. Zgodnie z tym, P3b jest ulepszony dla bodźców związanych z późniejszymi decyzjami lub odpowiedziami [16].

W kilku badaniach farmakologicznych wykorzystano N2 i P3 do zbadania molekularnych podstaw wykrywania nowości, głównie z lekami, które wpływają na szeroki zakres neuroprzekaźników. Soltani i rycerz [17]W obszernym przeglądzie literatury zasugerowano, że amplituda wywołanego dziwacznie P3 zależy od działania kilku monoamin, zwłaszcza dopaminy i noradrenaliny. Zgodnie z tym, Gabbay i współpracownicy [18] odkryli, że d-amfetamina, nieselektywny agonista dopaminy i norepinefryny, zmienia P3a, N100 i reorientuje reaktywność negatywną (RON) na nowe bodźce. Uczestnicy preferujący d-amfetaminę wykazywali większą amplitudę P3a, zmniejszoną amplitudę N100 i zmniejszoną amplitudę RON po d-amfetaminie, w porównaniu z uczestnikami bez preferencji dla leku.

Bardziej szczegółowe interwencje farmakologiczne stosowano w badaniach na zwierzętach lub w badaniach, w których pacjenci są badani w warunkach przyjmowania i odstawiania leków. W schizofrenii, która wiąże się z dysfunkcjami w układzie dopaminowym, negatywne dopasowanie niedopasowania (MMN) jest zmniejszone, gdy pacjenci otrzymują leczenie neuroleptyczne, które blokuje szlaki dopaminergiczne [19]. W badaniu z udziałem pacjentów z chorobą Parkinsona (PD) podawanie L-Dopa lub agonistów dopaminergicznych nie zmieniło preferencji nowości, co oceniono za pomocą trójramiennego zadania bandytów. Jednak to odkrycie jest trudne do interpretacji ze względu na współwystępowanie w próbie, które obejmowało pacjentów z impulsywnymi zachowaniami kompulsywnymi [20].

W innych badaniach zastosowano podejście korelacyjne, w którym aktywacja w niektórych regionach i polimorfizmy genów neuroprzekaźników zostały powiązane ze wskaźnikami przetwarzania nowości. Dane z obrazowania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) pokazują nowatorską aktywność w bogatych w dopaminę obszarach mezolimbicznych, takich jak istota czarna i brzuszna powierzchnia nakrywkowa [21]. Stwierdzono, że polimorfizmy genów związanych z dostępnością dopaminy (COMT) i gęstością receptorów D2 (ANKK1) modulują przetwarzanie nowości, tak że wyższa amplituda P3a jest związana z równowagą tych dwóch zmiennych [22]. Geny kodujące transportery dopaminergiczne (DAT1) są również sugerowane w wykrywaniu nowości zadania [23]. Badania te sugerują, że większa dostępność dopaminergiczna zwiększa wykrywanie i dalsze przetwarzanie nowych bodźców. Ponadto amplituda P3a jest zmniejszona, gdy poziomy dopaminy są niskie, jak wykazały badania z udziałem pacjentów z chorobą Parkinsona [24], [25].

Jednak w ostatniej recenzji Kenemans i Kähkönen [26] sugerują, że wpływ manipulacji dopaminą na komponenty związane z nowością, takie jak MMN i P3, jest słaby, a głównym efektem dopaminy jest raczej przetwarzanie podkorowe związane z monitorowaniem konfliktów. Autorzy ci sugerują również, że wpływ dopaminy jest zależny od receptora i że agonizm receptorów D1 / D2 jest związany z przyspieszeniem procesów percepcyjnych.

Chociaż dowody omówione powyżej sugerują funkcję dopaminy w przetwarzaniu nowości, dokładny charakter tej roli pozostaje niejasny. Może być tak, że dopamina działa tworząc neuronalne wrażliwość do nowych bodźców, odgrywając tym samym kluczową rolę w wykrywaniu nowości [27]. Alternatywnie, indukowana nowością aktywność w obszarach dopaminergicznych mózgu może odzwierciedlać późniejszą reakcja do nowych bodźców, indeksujących reakcję poznawczą na zdarzenia środowiskowe, które mogą być istotne z punktu widzenia zachowania [28].

W niniejszym badaniu manipulowaliśmy układem dopaminowym przez podawanie agonisty D1 / D2 apomorfiny i mierzono komponenty ERP związane z nowością. Takie podejście pozwala nam rozróżnić rolę dopaminy w przetwarzaniu nowości [29], [30]. Uczestnicy ukończyli dwie sesje eksperymentalne, jedną po podaniu apomorfiny i jedną po podaniu placebo z solą fizjologiczną. Aby określić udział receptora D1 / D2 w przetwarzaniu nowości, uczestnicy wypełnili zadanie von Restorff w każdej sesji, podczas gdy rejestrowano elektroencefalogram. W tym zadaniu uczestnicy badają listę słów, z których niektóre wyróżniają się unikalną czcionką i kolorem. Są one później lepiej pamiętane [31] z powodu ich względnej nowości [32].

W dotychczasowych badaniach ERP nad przetwarzaniem nowości stosowano raczej „dziwaczne” paradygmaty niż zadanie von Restorffa. W standardowym dziwnym zadaniu ocenia się fizjologiczną odpowiedź na rzadkie niestandardowe bodźce. Zadanie to wymaga od uczestników reagowania na określony cel, który jest przedstawiany w sekwencji bodźców, która zawiera również rzadkie, nieistotne dla zadania nowe bodźce. Użyliśmy mniej powszechnego zadania von Restorffa z dwóch powodów. Po pierwsze, dostarcza behawioralnego wskaźnika przetwarzania nowości, a mianowicie współczynników przypominania sobie nowych bodźców. Po drugie, zmiany zapamiętywania wywołane nowością stanowią miarę wpływu nowości na pamięć i uczenie się. Jak wspomniano powyżej, motywacją do obecnego badania był pomysł, że dopamina może wpływać na uczenie się poprzez jej rolę w wykrywaniu nowości, a naszym podstawowym zainteresowaniem jest to, jak nowość wpływa na uczenie się i pamięć. Dlatego zdecydowaliśmy się zastosować zadanie, które pozwala spojrzeć na to, jak nowość wpływa na te kolejne procesy poznawcze (zob [33], [34].).

Jeśli aktywacja receptora dopaminowego D1 / D2 zwiększa wrażliwość mózgu na nowość, oczekiwaliśmy, że stymulacja receptorów dopaminowych spowodowana przez apomorfinę stworzy większą nowość N2 dla nowych słów czcionki. Jeśli dopamina jest raczej zaangażowana w późniejszą reakcję poznawczą, powinno to znaleźć odzwierciedlenie w późniejszych składnikach, takich jak P3a, ale N2 powinien pozostać nienaruszony.

wyniki

Dane behawioralne

Rysunek 1 przedstawia dokładność przywoływania jako funkcję nowości czcionki (nowość / standard) i stanu leku (apomorfina / placebo). Średnia dokładność dla nowych warunków dla nowych słów wynosiła 30.2% i dla standardowych słów 27.3%. Analiza statystyczna przybrała formę analizy wariancji powtarzanych pomiarów (ANOVA RM) z czynnikami dotyczącymi nowości i stanu leku. To nie ujawniło głównego efektu stanu narkotyków (F1,25 = 2.27, p = 0.143), brak głównego efektu nowości (F1,25 = 2.02, P = 0.174), ale, co najważniejsze, interakcja między czynnikami (F1,25  = 4.32; p = 0.048). Kolejne kontrasty wykazały, że wydajność nowych słów czcionek była lepsza niż w przypadku standardowych słów czcionek w stanie apomorfiny (t25 = 2.61, p = 0.015), ale nie było różnicy w zapamiętywaniu między nową czcionką a standardowymi słowami w warunku placebo (t25 = 0.12, P = 0.913). Należy zauważyć, że wartości statystyczne dla tych planowanych kontrastów odzwierciedlają surowe, nieskorygowane wartości.

Rysunek 1 

Dane behawioralne. Dokładność (%) jest przedstawiona na osi y, a słupki są wykreślone dla nowych i standardowych bodźców, zarówno pod apomorfiną, jak i placebo.

Dane ERP

Standardowe słowa czcionek nie wywołały wyraźnego N2 (patrz prawy panel Rysunek 2) zidentyfikowaliśmy komponent N2 na podstawie odpowiedzi na nowe bodźce czcionki (patrz lewy panel Rysunek 2). Zgodny z istniejącą literaturą [6], N2 był maksymalny w przednich środkowych miejscach elektrod odpowiadających w przybliżeniu Fz i FCz w konwencji nazewnictwa elektrod 10 – 10. Działki przedstawione w Rysunek 2 odzwierciedlają potencjały zarejestrowane na elektrodach linii środkowej w przybliżeniu równoważne elektrodom Fz i Cz systemu elektrod 10 – 10.

Rysunek 2 

ERP wywołane przez nowe i standardowe bodźce po podaniu apomorfiny i placebo, na elektrodach Fz i Cz.

Jak pokazano na lewym górnym panelu Rysunek 2, N2 obserwowany w stanie apomorfiny był zarówno wcześniejszy, jak i większy, gdy wywołały go nowe słowa czcionki. N2 pokrywa się ze współbieżnym składnikiem dodatnim, P2, który sam osiąga szczyt wokół 180 ms. Jednak rozkład topograficzny i obserwowane różnice latencji między warunkami leku i placebo wskazują na specyficzną modulację N2.

Rozpoczęliśmy analizę statystyczną, testując niezawodność przesunięcia latencji N2. Osiągnięto to dzięki zastosowaniu procedury bootstrapu jackknifed, w której opóźnienie początku N2 zostało zdefiniowane jako moment, w którym ten składnik osiągnął 50% maksymalnej amplitudy (patrz [35].) Analiza ta wykazała, że ​​początek N2 jest wcześniejszy w stanie apomorfiny (166 ms) niż w stanie placebo (176 ms; t25 = 2.19; p = 0.041).

Biorąc pod uwagę ten wzór, nasza analiza amplitudy N2 opiera się na różnych przedziałach latencji dla warunków apomorfiny i placebo. Dla każdego warunku obliczyliśmy średnią amplitudę obserwowaną w przedziale 20 ms wyśrodkowanym na szczycie N2 [36]. Zatem N2 dla stanu apomorfiny zdefiniowano jako średnią amplitudę między 156 i 176 ms, a dla warunku placebo między 166 i 186 ms. Wyniki wykazały niezawodnie większy N2 w odpowiedzi na nowe bodźce czcionkowe w apomorfinie niż w warunkach placebo (t25 = 2.88; p = 0.008). Widzieć Tabela 1.

Tabela 1 

Opis eksperymentu kontrolnego, mającego na celu sprawdzenie wpływu wielkości na ekspresję komponentów ERP przedstawionych w tym dokumencie.

Nie zaobserwowaliśmy różnic w amplitudzie P3a wywołanych lekami (∼250 – 350 ms. Po stymulacji). W przeciwieństwie do tego, P3b wywołany przez nowe słowa czcionek wydaje się mniejszy w stanie apomorfiny (lewy górny panel Rysunek 2). Szczytową amplitudę P3b obserwowano w tylnych miejscach elektrod, a analiza statystyczna była odpowiednio oparta na średnim potencjale obserwowanym od 350-450 ms po bodźcu na elektrodzie umieszczonej na pozycji odpowiadającej etykiecie Cz w montażu 10-10. Analiza ta wykazała wiarygodne zmniejszenie amplitudy P3b wywołane przez nowe słowa czcionek w stanie apomorfiny w porównaniu do warunku placebo (t25 = 2.37; p = 0.026).

Dyskusja

Zbadaliśmy rolę aktywacji receptora dopaminy D1 / D2 w przetwarzaniu nowych bodźców. Po podaniu agonisty D1 / D2 apomorfinę uczestnicy wykonali zadanie pamięciowe polegające na prezentacji bodźców wyrazowych nowej czcionki. EEG został zarejestrowany, podczas gdy uczestnicy zakończyli zadanie i wyizolowaliśmy wywołane nowością przednie komponenty ERP N2 i P3a.

Biorąc pod uwagę, że przedni N2 był związany z wykrywaniem nowości bodźców [5], [6]i uważa się, że indeksuje działanie sieci wykrywania nowości zlokalizowanej głównie w korze czołowej [37], [38], może być stosowany jako wskaźnik wykrywania nowości w kontekście interwencji farmakologicznej, która wpływa na układ dopaminowy. Istniejące prace sugerują, że dopamina bierze udział w wykrywaniu nowości [23], a konkretnie z szybkością procesów percepcyjnych [26]. Jeśli aktywacja receptora D1 / D2 odgrywa kluczową rolę w wykrywaniu nowości, oczekiwaliśmy, że apomorfina powinna mieć wyraźny wpływ na przednią N2. Zgodnie z tym, ten składnik był niezawodnie większy i wcześniej w stanie apomorfiny.

Co ważne, wpływ apomorfiny na przednią N2 zidentyfikowaną w naszym badaniu kontrastuje z działaniem apomorfiny obserwowanym we wcześniejszych pracach. Na przykład w Ruzicka i in. [29] podanie apomorfiny pacjentom z chorobą Parkinsona spowodowało, że N2 i P3 wywołane przez docelowy bodziec słuchowy były mniejsze i późniejsze niż te wywołane w stanach pozalekowych. Ruzicka i in. doszli do wniosku, że apomorfina spowalnia procesy poznawcze leżące u podstaw dyskryminacji i kategoryzacji (zob [29], [39], [40]), podobnie jak obserwuje się po podaniu lewodopy pacjentom z chorobą Parkinsona (np. [41)]. W tym kontekście przyspieszenie i amplifikacja N2 widoczne w naszych wynikach jest uderzająca: apomorfina wydaje się mieć wpływ szczególnie na indukowany nowością N2, który jest bezpośrednio przeciwny do ogólnego spowolnienia obserwowanego w składowych N2 i P3 we wcześniejszych badaniach.

Zgodnie z tą wcześniejszą pracą, która wykazała ogólnie destrukcyjny wpływ apomorfiny, stwierdziliśmy szerokie zmniejszenie amplitudy P3 - szczególnie w P3b - gdy uczestnicy byli pod wpływem leku (patrz Rysunek 2). Wyniki te są niezgodne z wcześniejszymi dowodami genetycznymi, które wiążą się ze zwiększoną aktywnością dopaminergiczną o zwiększonej amplitudzie P3a [42]. Na pierwszy rzut oka może to sugerować negatywny wpływ leku na uważne i mnemoniczne mechanizmy indeksowane przez P3. Jednak zgodne z innymi ustaleniami w literaturze [40]nasze wyniki nie wykazały związku między zmiennością P3 indukowaną katecholominą a wynikami behawioralnymi. Apomorfina faktycznie miała niezawodny korzystny wpływać na wspomnienia słów nowej czcionki.

Ten wzorzec sugeruje nam, że zmienność w zapamiętywaniu słów nowej czcionki - efekt von Restoffa - jest odzwierciedlona w przedniej części N2, a nie w P3, a zatem odzwierciedla raczej zmianę wrażliwości neuronalnej na nowość niż późniejsze procesy poznawcze. Jest to zgodne z szeregiem ustaleń z naszego laboratorium, które pokazują rozbieżność między amplitudą P3 a prawdopodobieństwem przypomnienia sobie słowa z nowej czcionki [43]. Pozorny brak jakiegokolwiek działania leku na P3a mógłby alternatywnie odzwierciedlać łączny wpływ dwóch jednoczesnych wpływów leku: z jednej strony apomorfina może działać w celu zwiększenia amplitudy P3a poprzez zwiększenie wrażliwości na nowość (jak sugerują obecne wyniki N2), na z drugiej strony apomorfina może działać w celu zmniejszenia amplitudy P3a poprzez jej szerszy negatywny wpływ na amplitudę komponentów ERP.

Jak wspomniano powyżej, istniejące prace sugerują, że apomorfina ma ogólnie destrukcyjny wpływ na funkcje poznawcze, ale nasze wyniki wyraźnie pokazują, że ułatwia to mechanizmy wykrywania nowości indeksowane przez przedni N2. Jest to zgodne z ideami Redgrave i Gurneya [27], którzy twierdzą, że nowe, nieoczekiwane bodźce powodują szybkie, automatyczne uwalnianie dopaminy. Rola tego uwolnienia polegałaby na uwrażliwieniu innych obszarów mózgu na występowanie nowej konfiguracji środowiskowej oraz ułatwieniu uczenia się zarówno tych bodźców, jak i reakcji, które mogły spowodować ich pojawienie się. W ten sposób nowość staje się kluczem do plastyczności behawioralnej - przygotowując grunt pod naukę poprzez dopaminę.

Jak widać w Rysunek 2, składnik N2 zaobserwowany w tym badaniu pokrywa się ze składnikiem P2 ERP, a nasze wyniki mogą odpowiednio odzwierciedlać kombinację efektów na te dwa składniki. Zarówno N2, jak i P2 występują w tym samym przedziale latencji i są trudne do rozróżnienia (poza polaryzacją), ponieważ są w dużej mierze wrażliwe na te same manipulacje eksperymentalne i mają taką samą topografię. Wydaje się, że odzwierciedlają one aktywność fizycznie bliskich generatorów, jeśli nie w tych samych strukturach mózgu (co byłoby możliwe, gdyby różnica polaryzacji była spowodowana fałdowaniem korowym).

Jednak jest bardzo mało prawdopodobne, aby zmiany w P2 mogły uwzględniać wyłącznie nasze wyniki. Po pierwsze, apomorfina nie miała wpływu na amplitudę P2 wywoływaną przez standardowe czcionki, zgodnie z istniejącymi wynikami, co sugeruje, że P2 jest podatny na znaczenie zadania, a nie nowość [44]. Po drugie, jest mało prawdopodobne, aby obserwowana zmiana opóźnienia N2 mogła być spowodowana zmianą w P2. N2 jest składnikiem stosunkowo wysokiej częstotliwości w tym zbiorze danych, podczas gdy P2 ma niższą częstotliwość (i sumuje się z P3a). Zmienność tego kompleksu o dodatniej polaryzacji o niskiej częstotliwości raczej nie spowoduje zmiany piku N2 o wyższej częstotliwości.

Proponujemy, że obecne wyniki odzwierciedlają zmienność w przednim N2, ale alternatywna interpretacja może być taka, że ​​nasza manipulacja eksperymentalna wpływa na negatywność niezgodności [45], [46]. Jednak wcześniejsze badania sugerują, że dopamina nie ma wpływu na wytwarzanie lub modulację MMN [47]. Co więcej, generatory wizualnego MMN wydają się być zlokalizowane w korze tylnej, z maksimum nad obszarami potylicznymi [48] zamiast w przednich lokalizacjach widocznych w naszych wynikach.

W związku z tym dochodzimy do wniosku, że apomorfina ma wpływ na przetwarzanie nowości jako indeksowane w przedniej części N2. Uważa się, że apomorfina ma agonistyczny wpływ na receptory D1 / D2, zgodnie z ideą, że zwiększona aktywność w układzie dopaminowym może być związana ze zwiększoną wrażliwością na nowe bodźce. Jednak do tego pomysłu należy dołączyć dwa zastrzeżenia. Po pierwsze, pozostaje niejasne, czy apomorfina w niskiej dawce działa jako agonista, czy raczej jako skuteczny antagonista poprzez wpływ na autoreceptory [49], [50]. Ten potencjalny efekt antagonistyczny sugerowano jako wyjaśnienie szkodliwych efektów poznawczych u pacjentów z chorobą Parkinsona [51], [52], ale musi zostać ostatecznie udowodnione. W naszym badaniu apomorfina nie miała wpływu na pamięć podstawową, ale selektywnie poprawiła pamięć dla nowych bodźców. Idea, że ​​antagonista dopaminy wytworzyłby ten wzór, jest trudna do pogodzenia z jakimkolwiek aktualnym rachunkiem teoretycznym. W przeciwieństwie do tego, jeśli ta apomorfina działała jako agonista, ta poprawa behawioralna jest wysoce zgodna z ideą, że dopamina bierze udział w wykrywaniu nowości.

Po drugie, nasza interpretacja opiera się na idei, że centralna manipulacja eksperymentalna jest nowością bodźca. Nowe słowa czcionek różniły się również od standardowych słów czcionek cechami fizycznymi koloru, rozmiaru i rodzaju czcionki, które teoretycznie mogłyby również odgrywać rolę w generowaniu analizowanych tutaj odpowiedzi. Jednakże nie jest prawdopodobne, aby te cechy fizyczne wywoływały reakcje, takie jak N2 i P3a, i kontrolowano to w przypadku wielkości w eksperymencie kontrolnym. Co więcej, zmienność tych typów bodźców nie wykazuje korelacji ze zmianami aktywności jąder śródmózgowia bogatych w dopaminę [53].

Podsumowując, nasze wyniki pokazują, że podawanie agonisty D1 / D2 apomorfiny doprowadziło do lepszego wykrywania bodźców z nowym kolorem, czcionką i rozmiarem, co znalazło odzwierciedlenie we wcześniejszym początku i zwiększonej amplitudzie przedniego komponentu N2 ERP. Według naszej wiedzy jest to pierwsze badanie pokazujące, że aktywacja receptorów D1 / D2 selektywnie zwiększa wrażliwość mózgu na nowość. Rolą tej zwiększonej czułości może być ułatwienie uczenia się nowych konfiguracji bodźców i związanych z nimi odpowiedzi. Zgodnie z tym odkryliśmy, że nowe obiekty są lepiej przywoływane po aktywacji receptora D1 / D2.

Procedura eksperymentalna

Uczestnicy

Dwudziestu sześciu zdrowych ochotników z prawidłowym lub skorygowanym do normalnego widzenia rekrutowano z populacji studentów Uniwersytetu VU w Amsterdamie. Żaden z uczestników nie zgłosił żadnej znanej patologii neurologicznej ani psychiatrycznej. Wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną zgodę i otrzymali € 150 za udział w badaniu oraz odszkodowanie za koszty podróży. Grupa uczestników składała się z samic 17 i samców 9, w wieku od 18 do 32 lat (średnia, 22 yr; sd, 3.9 yr). Dwudziestu trzech uczestników było praworęcznych. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i zatwierdzone przez komisję etyczną Uniwersytetu VU w Amsterdamie.

Interwencja farmakologiczna

Uczestnicy byli badani raz po podskórnym podaniu apomorfiny i raz po placebo, podwójnie zaślepieni. Dwie sesje testowe zaplanowano w odstępie jednego tygodnia, aby zredukować efekty przeniesienia, a kolejność sesji była zrównoważona wśród uczestników.

W sesji apomorfiny lek podawany był przez certyfikowanego badacza w stosunku 0.005 mg / kg. Apomorfinę otrzymano z Brittannia Pharmaceuticals Ltd. (nazwa handlowa Apo-Go). W sesji placebo podawano sól fizjologiczną w taki sam sposób i objętość. Dawki apomorfiny i soli fizjologicznej były dostarczane badaczowi w nierozróżnialnych igłach do wstrzykiwań z kodowaniem zachowanym przez aptekę.

Trzydzieści minut przed podaniem zarówno apomorfiny, jak i placebo, uczestnicy otrzymali doustną dawkę domperidonu 40 mg, antagonisty D2, który selektywnie wpływa na obwodowy układ nerwowy (patrz także [52]). Domperidon uzyskano w doustnych tabletkach 10 mg od Johnson & Johnson (nazwa handlowa Motilium) i podawano go w celu przeciwdziałania znanym działaniom niepożądanym agonistów D2, które obejmują nudności i senność [54]. Niemniej jednak uczestnicy 11 zgłaszali nudności i senność po podaniu apomorfiny. Zgodny z istniejącą pracą wykorzystującą tę kombinację leków [52], [55], te działania niepożądane były krótkotrwałe, zwykle trwały nie dłużej niż 15 minut, a uczestnicy zgłaszali, że po tym okresie byli czujni i gotowi do wykonania zadania.

Procedura i bodźce

Rysunek 3 pokazuje schematyczną reprezentację sesji testowej. Ponieważ apomorfina ma czas narastania 40 do 50, testowanie rozpoczęto czterdzieści minut po wstrzyknięciu [52], [55]. Zastosowaliśmy zmodyfikowane zadanie uczenia się werbalnego von Restorffa, w którym badane są słowa przedstawione standardową czcionką i słowami przedstawionymi w nowej czcionce, a następnie przywołane. Nowe słowa czcionek są zazwyczaj lepiej pamiętane niż standardowe słowa czcionek [31]. Schematyczne przedstawienie zadania pokazano w Rysunek 3. Składał się on z fazy badania, fazy przypomnienia o gotowości i fazy ostatecznego rozpoznania, ale wydajność podczas fazy ostatecznego rozpoznania była na suficie i poniżej przedstawiono jedynie wyniki fazy wycofania z rozpoznania.

Rysunek 3 

Schematyczne przedstawienie sesji testowej i zadania (wycięcie).

Podczas fazy badania uczestnikom przedstawiono listę konkretnych rzeczowników 80 w języku angielskim, przy czym długość słów różniła się między znakami 5 i 10. Użyto dwóch oddzielnych list, po jednej dla każdej sesji testowej, przy czym kolejność tych list była zrównoważona między obiektami. Słowa te były używane przez Van Overschelde i współpracowników [56], uzupełnione za pomocą słownika.

Słowa na każdej liście były prezentowane w standardowej czcionce (Courier New, instancje 60) lub nowatorskiej czcionce (wystąpienia 20). Nowe słowa czcionek miały zmienny kolor (jeden z dziesięciu możliwych kolorów, z każdym kolorem powtarzanym dwukrotnie na liście), zmienny krój pisma (unikalny dla każdego nowego słowa na liście) i większy rozmiar.

Każda lista była pokazywana dwukrotnie w każdej sesji testowej, bez zmiany kolejności, czcionki lub koloru, a uczestnicy zrobili krótką przerwę po pierwszej prezentacji. Słowa były prezentowane w środku szarego ekranu (rozmiar 21 ″) zlokalizowanego 80 cm przed obiektem, tak że standardowe słowa (rozmiar czcionki 17) podpierały 2.5 do 5 stopni kąta widzenia, w zależności od długości słowa i powieści słowa (rozmiar czcionki 30) 5.7 do 9.6 stopni kąta widzenia.

Każda próba rozpoczęła się od przedstawienia krzyża fiksacji dla losowego przedziału 400 do 500 ms (rozkład równomierny). Następnie słowo zostało przedstawione na środku ekranu i pozostało widoczne dla 3500 ms.

W fazie badania uczestnicy zostali poinstruowani, aby nauczyć się słów. W fazie przywoływania uczestnicy otrzymywali wskazówki dotyczące 40 wcześniej wyuczonych słów (nowatorskie słowa 20 i losowy 20 standardowych słów - nie wszystkie standardowe słowa miały na celu skrócenie czasu trwania zadania). Cue składały się z pierwszych dwóch liter każdego słowa, prezentowanych pojedynczo w losowej kolejności, a uczestnicy uzupełniali badane słowo, wpisując pozostałe litery. Każde z badanych słów miało unikalną kombinację pierwszych dwóch liter.

Oprócz bodźców wizualnych słowo, w fazie badania przedstawiono bodziec słuchowy po wizualnym początku każdego słowa po przerwie. Przerwa między początkiem wzrokowym i słuchowym została wybrana losowo z jednorodnego rozkładu 817 do 1797 ms. Dźwięki były dwóch rodzajów; albo standardowy dźwięk „beep” (2.2 KHz, 300 ms), który został zaprezentowany w 58 z prób 80, albo unikalny klip próbny (300 ms), który został zaprezentowany w 22 z prób 80. Nie było związku między bodźcami słuchowymi a słowami wizualnymi, a uczestnikom polecono ignorować dźwięki. Bodźce słuchowe zostały uwzględnione w projekcie eksperymentalnym, aby uzyskać niezależną miarę przetwarzania nowości, ale, zgodnie z innymi późniejszymi wynikami z naszego laboratorium, nie było dowodów w danych dotyczących różnicowego przetwarzania standardowych tonów i unikalnych klipów dźwiękowych i ta manipulacja jest nie omówione dalej.

Nagrania EEG i analiza danych

EEG zarejestrowano z lokalizacji skalpów 128 za pomocą systemu BioSemi Active2 (BioSemi, Amsterdam, Holandia). Elektrody umieszczono zgodnie z radialnym montażem ABC BioSemi. Elektro-oculogram pionowy (EOG) został dodatkowo zarejestrowany z elektrod 2 umieszczonych 1 cm. boczne względem zewnętrznych kantów każdego oka, poziome EOG rejestrowano z elektrod 2 umieszczonych powyżej i poniżej prawego oka, a sygnały odniesienia rejestrowano z elektrod umieszczonych nad prawymi i lewymi mastoidami. Częstotliwość próbkowania wynosiła 512 Hz. Biosemi jest wzmacniaczem napędzanym prawą nogą, a nie tradycyjnym wzmacniaczem różnicowym EEG, a zatem nie wykorzystuje elektrod naziemnych.

Analizę przeprowadzono za pomocą EEGlab [57] i napisane na zamówienie skrypty Matlab. Dane EEG zostały ponownie odniesione do średniej sygnału z dwóch elektrod mastoidowych, ponownie próbkowanych do 500 Hz, filtrowanych cyfrowo (0.05 – 40 hz; jądro skończonego impulsu najmniej kwadratowego z przejściem db 6 z 0.01 hz. Dla filtra dolnoprzepustowego i przejście 6 db dla 2 hz dla filtra górnoprzepustowego) i bazowe w interwale 100 ms poprzedzającym początek bodźca.

Analizę niezależnych komponentów obliczono na podstawie danych zebranych w różnych warunkach [58], [59]. Komponenty odpowiadające za artefakty mrugania zostały ręcznie zidentyfikowane i usunięte z danych, a próby wykazujące znaczne artefakty mięśniowe zostały również zidentyfikowane i odrzucone z dalszej analizy (próg odrzucenia został ustawiony na 100 / −100 µV). Spowodowało to odrzucenie w przybliżeniu 5% danych na osobnika, a kolejne analizy opierają się na średnich na osobnika a.) Nowe badania 37 w stanie leku, b.) Nowe badania 38 w stanie placebo, c.) Standardowe próby 112 w stanie leku i d.) Standardowe próby 116 w warunkach placebo.

Oświadczenie o finansowaniu

MM jest wspierane finansowo przez VIDI grant 452-09-007 z NWO. CH jest wspierane finansowo przez VENI grant 016-125-283 z NWO. Darczyńcy nie mieli żadnej roli w projektowaniu badań, zbieraniu i analizowaniu danych, podejmowaniu decyzji o publikacji lub przygotowaniu manuskryptu.

Referencje

1. Ranganath C, Rainer G (2003) Mechanizmy neuronowe do wykrywania i zapamiętywania nowych wydarzeń. Nat Rev Neurosci 4: 193 – 202 [PubMed]
2. Pritchard W, Shappell S, Brandt M (1991) Psychofizjologia N200 / N400: schemat przeglądu i klasyfikacji. W: Jennings J, Ackles P, redaktorzy. Postępy w psychofizjologii: rocznik badawczy. Londyn: Jessica Kingsley. 43 – 106.
3. Spencer KM, Dien J, Donchin E (1999) Analiza komponentów ERP wywołana nowymi zdarzeniami z wykorzystaniem gęstej matrycy elektrodowej. Psychofizjologia 36: 409 – 414 [PubMed]
4. Giermkowie NK, Giermkowie KC, Hillyard SA (1975) Dwie odmiany fal dodatnich o długim opóźnieniu wywołane przez nieprzewidywalne bodźce słuchowe u człowieka. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 38: 387 – 401 [PubMed]
5. Daffner KR, Mesulam MM, Scinto LF, Calvo V, Faust R i in. (2000) Elektrofizjologiczny wskaźnik nieznajomości bodźca. Psychofizjologia 37: 737 – 747 [PubMed]
6. Tarbi EC, Sun X, Holcomb PJ, Daffner KR (2010) Niespodzianka? Wczesna wizualna obróbka nowości nie jest modulowana przez uwagę. Psychofizjologia 48: 624 – 632 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
7. Ferrari V, Bradley MM, Codispoti M, Lang PJ (2010) Wykrywanie nowości i znaczenia. J Cogn Neurosci 22: 404 – 411 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
8. Folstein JR, Van Petten C (2008) Wpływ kontroli poznawczej i niedopasowania na składnik N2 ERP: przegląd. Psychofizjologia 45: 152 – 170 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
9. Kujala T, Kallio J, Tervaniemi M, Naatanen R (2001) Negatywność niezgodności jako wskaźnik przetwarzania czasowego w przesłuchaniu. Clin Neurophysiol 112: 1712 – 1719 [PubMed]
10. Alho K, Woods DL, Algazi A (1994) Przetwarzanie bodźców słuchowych podczas uwagi słuchowej i wzrokowej, ujawnione przez potencjały związane z wydarzeniami. Psychofizjologia 31: 469 – 479 [PubMed]
11. Szucs D, Soltesz F, Czigler I, Csepe V (2007) Efekty elektroencefalograficzne do niedopasowania semantycznego i nie semantycznego we właściwościach prezentowanych wizualnie pojedynczych znaków: N2b i N400. Neuroscience letters 412: 18 – 23 [PubMed]
12. Crottaz-Herbette S, Menon V (2006) Gdzie i kiedy przednia kora obręczy moduluje reakcję uwagi: połączone dowody fMRI i ERP. Journal of cognitive neuroscience 18: 766 – 780 [PubMed]
13. Kopp B, Wessel K (2010) Potencjały mózgowe związane z wydarzeniami i procesy poznawcze związane z transmisją informacji percepcyjno-motorycznej. Neuronauka poznawcza, afektywna i behawioralna 10: 316–327 [PubMed]
14. Friedman D, Cycowicz YM, Gaeta H (2001) Nowość P3: zdarzenie związane z potencjałem mózgu (ERP), znak oceny nowości mózgu. Neurosci Biobehav Rev 25: 355–373 [PubMed]
15. SanMiguel I, Morgan HM, Klein C, Linden D, Escera C (2010) O funkcjonalnym znaczeniu Novelty-P3: ułatwienie dzięki nieoczekiwanym nowym dźwiękom. Biol Psychol 83: 143 – 152 [PubMed]
16. Courchesne E, Hillyard SA, Galambos R (1975) Nowość bodźca, znaczenie zadania i wizualny potencjał wywołany u człowieka. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 39: 131 – 143 [PubMed]
17. Soltani M, Knight RT (2000) Neuralne pochodzenie P300. Krytyczne recenzje w neurobiologii 14: 199 – 224 [PubMed]
18. Gabbay FH, Duncan CC, McDonald CG (2010) Wskaźniki potencjału nowatorskiego przetwarzania mózgu wiążą się z preferowaniem amfetaminy. Eksperymentalna i kliniczna psychofarmakologia 18: 470 – 488 [PubMed]
19. Grzella I, Muller BW, Oades RD, Bender S, Schall U, et al. (2001) Wywołane nowością niedopasowanie negatywne u pacjentów ze schizofrenią przy przyjęciu i wypisie. Journal of psychiatry & neuroscience: JPN 26: 235–246 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
20. Djamshidian A, O'Sullivan SS, Wittmann BC, Lees AJ, Averbeck BB (2011) Nowatorskie zachowanie poszukiwania w chorobie Parkinsona. Neuropsychologia 49: 2483–2488 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
21. Wittmann BC, Bunzeck N, Dolan RJ, Duzel E (2007) Przewidywanie nowości rekrutuje system nagradzania i hipokampa, jednocześnie promując wspomnienia. Neuroimage 38: 194 – 202 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
22. Garcia-Garcia M, Barcelo F, Clemente IC, Escera C (2011) COMT i interakcja gen-gen ANKK1 modulują kontekstową aktualizację reprezentacji mentalnych. Neuroimage 56: 1641 – 1647 [PubMed]
23. Garcia-Garcia M, Barcelo F, Clemente IC, Escera C (2010) Rola genu DAT1 w szybkim wykrywaniu nowości w zadaniach. Neuropsychologia 48: 4136 – 4141 [PubMed]
24. Polich J, Criado JR (2006) Neuropsychologia i neurofarmakologia P3a i P3b. Int J Psychophysiol 60: 172 – 185 [PubMed]
25. Polich J (2007) Aktualizacja P300: integracyjna teoria P3a i P3b. Clin Neurophysiol 118: 2128 – 2148 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
26. Kenemans JL, Kahkonen S (2011) Jak ludzka elektrofizjologia informuje psychofarmakologię: od przetwarzania od dołu do góry do kontroli odgórnej. Neuropsychofarmakologia 36: 26 – 51 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
27. Redgrave P, Gurney K (2006) Sygnał dopaminowy o krótkim opóźnieniu: rola w odkrywaniu nowych działań? Nat Rev Neurosci 7: 967 – 975 [PubMed]
28. Hazy TE, Frank MJ, O'Reilly RC (2010) Neuralne mechanizmy nabytych fazowych odpowiedzi dopaminowych w uczeniu się. Neurosci Biobehav Rev 34: 701–720 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
29. Ruzicka E, Roth J, Spackova N, Mecir P, Jech R (1994) Apomorphine induced cognitive changes in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 57: 998–1001 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
30. Nakamura K, Kurasawa M, Tanaka Y (1998) Hipoatencja indukowana przez apomorfinę u szczurów i odwrócenie zaburzonego działania przez aniracetam. Eur J Pharmacol 342: 127 – 138 [PubMed]
31. Von Restorff H (1933) Über die Wirkung von Bereichsbildungen im Spurenfeld [Efekty formowania pola w polu śledzenia]. Psychologie Forschung 18: 299 – 234
32. Kishiyama MM, Yonelinas AP, Lazzara MM (2004) Efekt von Restorffa w amnezji: wkład systemu hipokampowego w ulepszenia pamięci związane z nowością. Journal of cognitive neuroscience 16: 15 – 23 [PubMed]
33. Meeter M, Talamini LM, Murre JMJ (2004) Zmiana trybu między przechowywaniem a przypomnieniem w oparciu o wykrywanie nowości w oscylujących obwodach hipokampa. Hippocampus 14: 722 – 741 [PubMed]
34. Hasselmo ME, Bradley P, Wyble BP, Wallenstein GV (1996) Kodowanie i wyszukiwanie wspomnień epizodycznych: rola modulacji cholinergicznej i GABAergicznej w hipokampie. Hippocampus 6: 693 – 708 [PubMed]
35. Kiesel A, Miller J, Jolicoeur P, Brisson B (2008) Pomiar różnic latencji ERP: porównanie metod punktacji opartych na pojedynczym uczestniku i jackknife. Psychofizjologia 45: 250 – 274 [PubMed]
36. Hoormann J, Falkenstein M, Schwarzenau P, Hohnsbein J (1998) Methods for the quantification and Statistical testing of ERP Difference across conditions. Behavior Research Methods Instruments & Computers 30: 103–109
37. Tulving E, Markowitsch HJ, Craik FE, Habib R, Houle S (1996) Aktywacje nowości i znajomości w badaniach PET kodowania i pobierania pamięci. Cereb Cortex 6: 71 – 79 [PubMed]
38. Barcelo F, Knight RT (2007) Teoretyczno-informacyjne podejście do przetwarzania kontekstowego w ludzkim mózgu: dowody ze zmian przedczołowych. Cereb Cortex 17 Suppl 1i51 – 60 [PubMed]
39. Takeshita S, Ogura C (1994) Wpływ antagonisty dopaminy D2 sulpirydu na potencjały związane z wydarzeniem i jego związek z prawem wartości początkowej. Międzynarodowe czasopismo psychofizjologii 16: 99 – 106 [PubMed]
40. Albrecht MA, Martin-Iverson MT, Price G, Lee J, Iyyalol R (2010) Dexamfetamina wywołana zmniejszeniem P3a i P3b u zdrowych uczestników. Journal of psychopharmacology. [PubMed]
41. Prasher D, Findley L (1991) Dopaminergic induced changes in cognitive and motor processing in Parkinson's disease: an electrophysiological study. Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry 54: 603–609 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
42. Garcia-Garcia M, Clemente I, Dominguez-Borras J, Escera C (2010) Transporter dopaminy reguluje poprawę przetwarzania nowości przez negatywny kontekst emocjonalny. Neuropsychologia 48: 1483 – 1488 [PubMed]
43. Rangel-Gomez M, Meeter M (2013) Analiza elektrofizjologiczna roli nowości w efekcie von Restorffa. Mózg i zachowanie. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
44. Potts GF, Liotti M, Tucker DM, Posner MI (1996) Czołowa i dolna aktywność kory skroniowej w detekcji celu wzrokowego: Dowody z wysokich przestrzennie próbkowanych potencjałów zdarzeń. Topografia mózgu 9: 3 – 14
45. Näätänen R, Gaillard AWK, Mäntysalo S (1978) Wczesny efekt selektywnej uwagi na ponownie wywołany potencjał wywołany. Acta Psychologica 42: 313 – 329 [PubMed]
46. Naatanen R, Gaillard AW, Mantysalo S (1980) Potencjał mózgu koreluje z dobrowolną i mimowolną uwagą. Prog Brain Res 54: 343 – 348 [PubMed]
47. Hansenne M, Pinto E, Scantamburlo G, Couvreur A, Reggers J, et al. (2003) Negatywność niezgodności nie jest skorelowana ze wskaźnikami neuroendokrynnymi aktywności katecholaminergicznej u zdrowych osób. Human Psychopharmacology-Clinical and Experimental 18: 201 – 205 [PubMed]
48. Kimura M, Schroger E, Czigler I (2011) Negatywność wizualnego niedopasowania i jego znaczenie w wizualnych naukach poznawczych. Neuroreport 22: 669 – 673 [PubMed]
49. Kellendonk C, Simpson EH, Polan HJ, Malleret G, Vronskaya S, i in. (2006) Przejściowa i selektywna nadekspresja receptorów dopaminy D2 w prążkowiu powoduje uporczywe nieprawidłowości w funkcjonowaniu kory przedczołowej. Neuron 49: 603 – 615 [PubMed]
50. Li YC, Kellendonk C, Simpson EH, nadekspresja receptora Kandel ER, Gao WJ (2011) D2 w prążkowiu prowadzi do deficytu transmisji hamującej i wrażliwości na dopaminę w korze przedczołowej myszy. Proc Natl Acad Sci USA 108: 12107 – 12112 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
51. Costa A, Peppe A, Dell'Agnello G, Carlesimo GA, Murri L, et al. (2003) Dopaminergiczna modulacja wzrokowo-przestrzennej pamięci roboczej w chorobie Parkinsona. Dement Geriatr Cogn Disord 15: 55–66 [PubMed]
52. Schellekens AF, Grootens KP, Neef C, Movig KL, Buitelaar JK, et al. (2010) Wpływ apomorfiny na sprawność poznawczą i bramkowanie sensomotoryczne u ludzi. Psychopharmacology (Berl) 207: 559 – 569 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
53. Bunzeck N, Düzel E (2006) Bezwzględne kodowanie nowości bodźców w ludzkiej substancjach Nigra / VTA. Neuron 51: 369 – 379 [PubMed]
54. Pirtosek Z (2009) „Bad guys” wśród leków przeciw parkinsonizmowi. Psychiatr Danub 21: 114–118 [PubMed]
55. Schellekens AF, van Oosterwijck AW, Ellenbroek B, de Jong CA, Buitelaar JK, et al. (2009) Apomorfina, agonista dopaminy, w różny sposób wpływa na sprawność poznawczą u pacjentów uzależnionych od alkoholu i osób zdrowych. Eur Neuropsychopharmacol 19: 68 – 73 [PubMed]
56. Normy kategorii Van Overschelde JP, Rawson KA, Dunlosky J (2004): Zaktualizowana i rozszerzona wersja norm Battig i Montague (1969). Journal of Memory and Language 50: 289 – 335
57. Delorme A, Makeig S (2004) EEGLAB: zestaw narzędzi open source do analizy dynamiki pojedynczej próby EEG, w tym niezależnej analizy komponentów. J Neurosci Methods 134: 9 – 21 [PubMed]
58. Delorme A, Sejnowski T, Makeig S (2007) Rozszerzone wykrywanie artefaktów w danych EEG przy użyciu statystyk wyższego rzędu i niezależnej analizy komponentów. Neuroimage 34: 1443 – 1449 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
59. Jung TP, Makeig S, Westerfield M, Townsend J, Courchesne E, et al. (2000) Usuwanie artefaktów aktywności oczu z potencjałów związanych ze zdarzeniami wizualnymi u osób normalnych i klinicznych. Clin Neurophysiol 111: 1745 – 1758 [PubMed]