Różnice w dostępności receptora dopaminowego D2 i reakcja na nowość u trzymanych społecznie samców małp podczas abstynencji od kokainy (2010)

UWAGI: pokazuje, że dominujące zwierzęta mają wyższy poziom receptorów D2 i dłużej zajmuje badanie nowego przedmiotu umieszczonego w klatce. U ludzi dominacja przekłada się na dobre samopoczucie o sobie i swoim życiu. Mniejsze zainteresowanie nowością oznacza mniejsze prawdopodobieństwo uzależnienia i zadowolenia z tego, co masz.

Psychofarmakologia (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Abstrakcyjny

racjonalne uzasadnienie

Badania na małpach przebywających w domach opieki społecznej wykazały wpływ pozycji w hierarchii dominacji społecznej na receptory D2 dopaminy w mózgu oraz wzmacniające działanie kokainy, która rozprasza się po długotrwałym samozastosowaniu kokainy.

Cel

Celem badań było zbadanie wpływu abstynencji od kokainy na receptory D2 u małp przebywających w domach opieki społecznej oraz rozszerzenie charakterystyki behawioralnej na miary reaktywności na nowy obiekt.

Materiały i metody

Zastosowano dwunastu przebywających społecznie samców małp cynomolgus z dużym doświadczeniem w samodzielnym podawaniu kokainy (średnie dzienne spożycie ~ 270 i 215 mg / kg odpowiednio dla dominujących i podrzędnych małp). Abstynencja trwała około X miesięcy 8, po czym oceniano dostępność receptora D2 za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej i liganda D2 [18F] fluoroklebopryd. Oceniano także reakcję na nowość u tych osobników, a także dziewięciu indywidualnie trzymanych małp.

Efekt

Podczas abstynencji dostępność receptora D2 w jądrze ogoniastym była znacznie wyższa u małp dominujących w porównaniu z małpami podporządkowanymi. Średnie opóźnienie dotyku nowego obiektu było również znacznie wyższe u dominujących małp w porównaniu z małpami podwładnymi lub indywidualnie trzymanymi. U małp doświadczonych społecznie zaobserwowano istotną dodatnią korelację między dostępnością receptora D2 jądra ogoniastego a opóźnieniami w dotknięciu nowego obiektu.

wnioski

Chociaż przewlekłe samodzielne podawanie kokainy osłabia zdolność dominacji społecznej do zmiany dostępności receptora D2 i wrażliwości na wzmacniające działanie kokainy, wpływ ten pojawia się ponownie podczas abstynencji. Ponadto dane sugerują, że wcześniejsze doświadczenia z dominacją społeczną mogą prowadzić do dłuższych opóźnień w reakcji na nowość - cechę osobowości związaną z niską podatnością na nadużywanie kokainy.

Słowa kluczowe: Ranga społeczna, Reakcja na nowość, Obrazowanie PET, Podatność, Naczelne

Wcześniejsze prace w hodowanych społecznie naczelnych wykazały, że dostępność receptora dopaminy (DA) D2, oceniana za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), była wyższa u dominujących małp w porównaniu do zwierząt podległych (Grant i in. 1998; Morgan i in. 2002). W jednym z tych badań dostępność receptora D2 wzrosła o około 20% u małp, które osiągnęły dominację, ale nie uległy zmianie u podwładnych (Morgan i in. 2002). Te zmiany w dostępności receptora D2 miały konsekwencje behawioralne, tak że dominujące małpy samodzielnie podawały znacznie mniej kokainy w porównaniu do zwierząt podległych. Wydaje się zatem, że wysoki poziom receptora D2 „chronił” dominujące małpy przed wzmacniającym działaniem kokainy, co jest zgodne z danymi dotyczącymi ludzi i zwierząt laboratoryjnych (Volkow i in. 1999; Thanos i in. 2001; Nader i in. 2006; Dalley i in. 2007).

Badania te wykazały, że pozycja w hierarchii społecznej może wpływać na podatność na wzmacniające działanie kokainy podczas wczesnego narażenia; mniej wiadomo jednak o wpływie rangi społecznej na małpy z obszerną historią samo-administracji kokainy. U opisanych powyżej małp trzymanych w grupie różnice społeczne związane z dostępnością receptora D2 i samodzielnym podawaniem kokainy nie zostały zaobserwowane, gdy małpy przyjmowały kokainę przez kilka lat (Czoty i in. 2004). Tak więc wpływ środowiska społecznego rozproszył się w czasie, rzekomo z powodu pośredniego działania farmakologicznego kokainy na receptory D2. Głównym celem niniejszego badania było zbadanie, czy różnice społeczne związane z dostępnością receptora D2 pojawią się ponownie podczas abstynencji od kokainy lub, alternatywnie, czy długotrwałe narażenie na kokainę trwale zmieniło mózg, tak że neuroplastyczność związana z rangą społeczną nie była już dłużej możliwy.

Innym celem tego badania było zbadanie związku między dostępnością receptora D2 a pomiarami cech osobowości u małp doświadczających kokainy. Badania przedkliniczne wykazały związek między aspektami osobowości a podatnością na nadużywanie substancji (Dawe i Loxton 2004; Verdejo-Garcia i in. 2008). U zwierząt laboratoryjnych pomiary różnych aspektów impulsywności, takich jak reakcja na nowość, mogą przewidywać wrażliwość na związane z nadużywaniem działanie psychostymulantów (np. Piazza i in. 1989, 2000; Bardo i in. 1996; Perry i in. 2005; Dalley i in. 2007). Wysoki poziom poszukiwania nowości był ogólnie związany z niższą dostępnością podkorowego receptora D2, wyższymi poziomami pozakomórkowego DA i zwiększoną podatnością na samodzielne podawanie leku (Piazza i in. 1991; Hooks i in. 1991; Rouge-Pont i in. 1993; Dalley i in. 2007). W niniejszym badaniu oceniliśmy związek reakcji na nowość i dostępności receptora D2 w jądrze ogoniastym i skorupie małp doświadczonych z kokainą, przebywających społecznie; opóźnienie dotknięcia nowego obiektu porównano z danymi pochodzącymi od indywidualnie trzymanych małp kontrolnych, które nie były naiwne. Opierając się na związku między dostępnością receptora D2 a miarami poszukiwania nowości u szczurów, postawiliśmy hipotezę, że dominujące małpy byłyby mniej reaktywne niż podwładni (tj. Dłuższe opóźnienia w dotknięciu nowego obiektu) i że różnice społeczne w reakcji na nowość związane z rangą równoległe różnice w dostępności receptora D2.

Materiały i metody

Tematy

Dwadzieścia jeden dorosłych samców małp cynomolgus (Macaca fascicularis) służył jako podmioty. Dwanaście z tych małp miało historię przebywania w grupach po trzy lub cztery osoby przez ponad 2 lat (Czoty i in. 2004, 2005b). Na początku obecnych eksperymentów sześć małp żyło w dwóch grupach społecznych po trzy małpy na grupę, a sześć małp przebywało razem w parach. We wszystkich 12 podawano kokainę samodzielnie przez kilka dni w tygodniu przez ponad 2 lat zgodnie z harmonogramem prezentacji kokainy o stałym stosunku (FR) (Czoty i in. 2004) lub równoległy harmonogram prezentacji żywności i kokainy we Francji (Czoty i in. 2005b). Nie stwierdzono różnic w średnim okresie przyjmowania kokainy w ciągu całego życia ani w ubiegłym roku między małpami dominującymi i podporządkowanymi, chociaż te pierwsze były nieco wyższe u małp dominujących (Tabela 1). Pozostałe dziewięć małp było indywidualnie trzymanych i nie miało wcześniej kontaktu z kokainą. Zwierzęta te uwzględniono w celu lepszej oceny wpływu mieszkań socjalnych na nasz podstawowy behawioralny punkt końcowy (reaktywność na nowy obiekt). Każda małpa została wyposażona w nylonowy kołnierz (Primate Products, Redwood City, Kalifornia, USA) i przeszkolona do spokojnego siedzenia w standardowym fotelu przytrzymującym dla naczelnych (Primate Products) przy użyciu specjalnie zaprojektowanego drążka ze stali nierdzewnej, który przymocowany do obroży (Primate Products) . Małpy ważono co tydzień i codziennie karmiono wystarczającą ilością pożywienia (Purina Monkey Chow oraz świeże owoce i warzywa), aby utrzymać masy ciała na poziomie około 95% poziomów wolnego karmienia. Masy ciała, które uśredniły 5.3 kg (SEM, 0.7 kg), nie zmieniły się znacząco podczas abstynencji i nie różniły się między dominującymi i podrzędnymi małpami. Woda była dostępna ad libitum w klatce domowej.

Tabela 1  

Opis historii kokainy małp (miligramy na kilogram), czasu trwania abstynencji (dni) i zachowań operantów podczas abstynencji, według rangi społecznej

Małpy żyły w klatkach ze stali nierdzewnej (0.71 × 1.73 × 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, USA) z wyjmowanymi przegrodami z siatki drucianej, które dzieliły małpy na ćwiartki (0.71 × 0.84 × 0.84 m). Społecznie trzymane małpy były oddzielane codziennie przez kilka godzin podczas sesji behawioralnych i karmienia; przegrody pozostały na miejscu dla indywidualnie trzymanych małp. Status społeczny został wcześniej ustalony dla każdej małpy na podstawie wyników spotkań agonistycznych przy użyciu procedur podobnych do opisanych wcześniej (patrz Kaplan i in. 1982; Czoty i in. 2005b, 2009). W skrócie, dwóch obserwatorów oddzielnie przeprowadziło kilka sesji obserwacji 15-min na pióro. Zachowania agresywne, uległe i afiliacyjne rejestrowano zgodnie z wcześniej opisanym etogramem (patrz Tabela 1 w Morgan i in. 2000) z wykorzystaniem oprogramowania Noldus Observer (Noldus Information Technology; Wageningen, Holandia). Podczas sesji grup fokusowych rejestrowano zarówno inicjatorów, jak i odbiorców zachowań. Małpa w każdym piórze agresywna w stosunku do wszystkich innych i nie poddająca się żadnemu uzyskała pozycję #1 (najbardziej dominująca). Małpa wyznaczona jako najbardziej podporządkowana wykazywała niską częstotliwość zachowań agresywnych i poddała się wszystkim innym małpom w zagrodzie. W każdym kojcu trzech małp małpa w rankingu # 2 poddała się najbardziej dominującej małpie i była agresywna wobec najbardziej podporządkowanej małpy; tak więc hierarchie w kojcach składających się z trzech małp były liniowe i przechodnie. W obecnych badaniach dominujące były małpy z rankingu # 1 (n= 5), a wszystkie inne małpy zostały uznane za podrzędne (n= 7). Pomieszczenia dla zwierząt i obchodzenie się z nimi oraz wszystkie procedury eksperymentalne przeprowadzono zgodnie z 2003 National Research Council Wytyczne dotyczące opieki nad ssakami w badaniach neurologicznych i behawioralnych i zostały zatwierdzone przez Komitet Ochrony Zwierząt i Użytkowania Uniwersytetu Wake Forest. Wzbogacenie środowiska przeprowadzono zgodnie z zaleceniami Komitetu ds. Opieki nad Zwierzętami i Użytkowania na Uniwersytecie Wake Forest University Non-Human Prymat.

Obrazowanie MR i PET

Anatomiczną reprezentację mózgu uzyskano dla każdej trzymanej w odosobnieniu małpy za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). W przybliżeniu 20 min przed skanem pacjentów znieczulono ketaminą (15 mg / kg, im) i przetransportowano do placówki MRI. Znieczulenie utrzymywano podczas procedury skanowania za pomocą suplementów ketaminy, gdy było to konieczne. 3D pozyskano zepsute przywołanie gradientu w obrazach mózgu w stanie ustalonym (czas echa 5, czas powtarzania 45, kąt odwrócenia 45, szerokość pasma odbiornika 15.6 kHz, pole widzenia (FOV) 18 cm, 256 × 192 matryca, grubość przekroju 2 mm, liczba pobudzeń 3) za pomocą skanera 1.5-T GE Signa NR (GE Medical Systems). Obrazy całego mózgu ważone metodą T1 zostały użyte do anatomicznego zdefiniowania sferycznych obszarów zainteresowania (ROI), w tym jądra prawego i lewego jądra ogoniastego, skorupy (promień 0.5 mm) i móżdżku (promień 0.8 mm), do późniejszej wspólnej rejestracji z obrazami PET. Indywidualnie trzymane zwierzęta nie były badane z PET.

Podczas abstynencji przeprowadzono badania PET u każdej małpy w celu zmierzenia dostępności receptora D2 za pomocą radioliganda receptora D2 [18F] fluoroklebopride (FCP), który nie rozróżnia podtypów nadrodziny podobnej do D2 (tj. D2, D3i D4 receptory; Mach i in. 1996). Czas trwania abstynencji od kokainy nie różnił się znacząco między małpami dominującymi i podporządkowanymi (Tabela 1). Przed każdym badaniem małpy znieczulono 10 mg / kg ketaminy i przewieziono do centrum PET. Szczegóły dotyczące [18F] Synteza FCP, protokół akwizycji danych PET, procedura pobierania krwi i analiza metabolitów zostały w pełni opisane wcześniej (Mach i in. 1993a, b, 1996, 1997; Nader i in. 1999). W skrócie, cewnik tętniczy i żylny wprowadzono przezskórnie w sztyfcie odpowiednio do pobierania krwi i wstrzyknięcia znacznika. Podano środek paraliżujący (0.07 mg / kg wekuronium Br, iv) i wentylację utrzymywano za pomocą respiratora podczas całego badania PET 3-h. Dodatkowe dawki wekuronium (0.1 mg / h) podawano w trakcie badania. Temperaturę ciała utrzymywano w 40 ° C, a objawy czynności życiowych (częstość akcji serca, ciśnienie krwi, częstość oddechów i temperatura) były monitorowane podczas procedury skanowania.

Obrazy zostały zakupione na skanerze General Electric Advance NXi PET. W jednym skanie Advance NXi dostarczył 35 poprzeczne wycinki z odstępem X -UMX-mm w osi w polu widzenia 4.25-cm. Transaxial rozdzielczość skanera waha się od 15.2 mm w środku FOV do 3.8 mm promieniowej i 7.3 mm stycznej w promieniu 5.0 cm po rekonstrukcji z filtrem rampowym. Rozdzielczość osiowa waha się od 20 mm w środku do 4.0 mm w promieniu 6.6 cm po rekonstrukcji z filtrem rampowym. Aby uzyskać więcej informacji na temat wydajności tego skanera, zobacz DeGrado i in. (1994). Na początku skanowania około 5 mCi [18F] FCP wstrzyknięto, a następnie 3 ml heparynizowanej soli fizjologicznej. Przeprowadzono skany i obrazy zarejestrowano w MRI każdego pacjenta (patrz Czoty i in. 2005a). Wygenerowano krzywe tkanka-czas-aktywność dla stężeń wskaźnika rentgenowskiego we wskaźnikach ROI określonych na współrejestrowanym MRI każdego pacjenta. Współczynniki objętości dystrybucji (DVR) jądra ogoniastego i skorupy obliczono, stosując móżdżek jako region odniesienia i metodę graficzną Logan i in. (1996). Dlatego rejestrator służył jako indeks konkretnych [18F] Wiązanie FCP w każdym ROI.

Odpowiedzi utrzymywane przez żywność

W okresie abstynencji od kokainy osiem małp nie otrzymało żadnych innych narkotyków. Trzy małpy (C-6528, C-6628 i C-6629) otrzymały wstrzyknięcia agonisty receptora serotoninowego 1A 8-OH-DPAT (<0.4 mg / kg łącznie przez kilka tygodni) przed sesjami behawioralnymi, w których odpowiadały równoczesny harmonogram FR dostępności żywności i soli fizjologicznej (Czoty i in. 2005b). Przez kilka miesięcy C-6526 miał ekspozycję na 4.7 mg / kg benzodiazepiny midazolamu zgodnie z jednoczesnym harmonogramem dostępności żywności i midazolamu (badania niepublikowane). Co najmniej 4.5 miesięcy minęło po tej ekspozycji na lek przed skanowaniem PET. W tym czasie i przez czas trwania abstynencji u wszystkich zwierząt, małpy uczestniczyły w badaniach behawioralnych mniej więcej raz na tydzień w celu utrzymania zachowania operanta po przerwaniu sesji samodzielnego podawania. Każdego dnia małpy rozdzielano, dzieląc klatkę na ćwiartki. Następnie każdą małpę usadzono w fotelu przytrzymującym i umieszczono w wentylowanej komorze tłumiącej dźwięk (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, USA). Podczas sesji odpowiedzi 50 na dźwigni operanta (FR50) doprowadziły do ​​dostarczenia granulatu żywności 1-g. Sesje trwały do ​​momentu uzyskania wzmocnień 30 lub upłynięcia 60 min, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Odpowiedź na nowość

Podczas abstynencji od kokainy u małp społecznie zamieszkałych i u wszystkich zwierząt trzymanych w odosobnieniu ustalono opóźnienie dotyku nowego obiektu. Najpierw usunięto małpę w klatce przylegającej do klatki domowej pacjenta, przegrodę usunięto spomiędzy klatek i osobnik przeniesiono do sąsiedniej klatki. Następnie wymieniono przegrodę, a nowy przedmiot, pudełko o wymiarach 30.5 × 20.3 × 20.3 cm wykonane z czarnej pleksi, umieszczono w pustej klatce domowej małpy. Ostatecznie partycja została ponownie usunięta, a opóźnienie małpy w dotyku obiektu zostało zarejestrowane. Jeśli małpa nie dotknęła obiektu w ciągu 15 min, przypisano wynik 900 s. Wszystkie sesje zostały nagrane na wideo i ocenione przez obserwatora niewidomego w stosunku do rangi społecznej małpy. Chociaż nieco arbitralny, maksymalny czas trwania 900 był oparty na wstępnych danych (A Bennett i P Pierre, niepublikowane) i został ustalony przed rozpoczęciem tego eksperymentu.

Analiza danych

Rejestratory DVR w jądrze ogoniastym i skorupie porównywano między małpami dominującymi i podrzędnymi t testy. W odniesieniu do nowatorskiej reaktywności obiektu, ponieważ niektóre dominujące małpy nie dotknęły obiektu w 900 s, w związku z czym przypisano im wynik 900, zastosowano (nieparametryczną) jednokierunkową analizę wariancji Kruskala – Wallisa (ANOVA), a następnie post hoc Manna –Whitney U testy. Wreszcie w społecznie przebywających małpach korelacje między opóźnieniami dotykającymi nowego obiektu i [18F] Rejestratory FCP w jądrze ogoniastym i skorupie zostały obliczone przy użyciu (nieparametrycznego) współczynnika korelacji rang Spearmana. We wszystkich przypadkach różnice uznano za istotne statystycznie, kiedy p

Efekt

Obrazowanie PET podczas abstynencji

Średni DVR w jądrze ogoniastym był znacznie wyższy u dominujących małp w porównaniu do małp podległych (t10= 2.96, p<0.05; Rys. 1). Dominujące małpy miały również wyższą średnią DVR w skorupie, ale różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej (p= 0.121).

Rys. 1  

Dostępność receptora D2 ([18F] FCP DVR) w jądrze ogoniastym i skorupie w pięciu dominujących (D) i siedmiu podległych (S) małpy. Listy wskaż poszczególne małpy (patrz Tabela 1). Linia pozioma wskazuje średnią [18F] FCP DVR. *p

Reakcja podtrzymywana pokarmem podczas abstynencji

Średnia (± SEM) liczba wzmacniaczy i średnie (± SEM) wskaźniki odpowiedzi (odpowiedzi na sekundę) w ciągu ostatnich pięciu sesji behawioralnych przed skanowaniem PET małp są pokazane w Tabela 1. Żadna z tych zmiennych nie różniła się między szeregami, jak określono za pomocą t testów.

Odpowiedź na nowość

ANOVA Kruskala-Wallisa wskazała główny wpływ grupy na opóźnienie dotykania nowego obiektu (K= 8.73, p<0.05). Jak pokazano w Rys. 2opóźnienia u dominujących małp dotykających nowego obiektu były znacznie dłuższe niż u podwładnych (Mann – Whitney U= 3.00, p<0.05) i małpy trzymane pojedynczo (Mann-Whitney U= 2.00, p<0.01). Dwie ostatnie grupy nie różniły się znacząco od siebie. Co więcej, u małp doświadczonych społecznie zaobserwowano istotną dodatnią korelację między latencją dotknięcia nowego obiektu a dostępnością receptora D2 w jądrze ogoniastym (Rys. 3; Spearman rho = 0.663, p<0.05), ale nie w skorupie (Spearman rho = 0.4718, p= 0.122).

Rys. 2  

Opóźnienie w sekundach, aby dotknąć nowego obiektu w pięciu dominujących (DOM), siedmiu podwładnych (SUB), i dziewięć indywidualnie trzymanych (IND) małpy. Listy wskaż poszczególne małpy (patrz Tabela 1), *p
Rys. 3  

Zależność między dostępnością receptora D2 ([18F] FCP DVR) w jądrze ogoniastym lub skorupie i reakcja na nowość (opóźnienie w sekundach dotknięcia nowego obiektu) u małp społecznych

Dyskusja

Poprzednie badania na małpach wykazały, że osiągnięcie dominacji społecznej jest związane ze wzrostem dostępności receptora D2 w zwojach podstawy mózgu i niższą wrażliwością na wzmacniające działanie kokainy w porównaniu z małpami podrzędnymi (Morgan i in. 2002). Dane wykazały ponadto odwrotną zależność między dostępnością receptora D2 a wrażliwością na wzmacniające działanie kokainy, jak widać w innych badaniach na zwierzętach laboratoryjnych i ludziach (Volkow i in. 1999; Thanos i in. 2001; Nader i in. 2006; Dalley i in. 2007). Po tym, jak małpy podawały kokainę samodzielnie przez kilka lat, dostępność receptora D2 w jądrze ogoniastym i skorupie nie różniła się między małpami dominującymi i podrzędnymi, pomimo utrzymywania mieszkań socjalnych (Czoty i in. 2004). W niniejszym badaniu różnice rangowe w dostępności receptora D2 pojawiły się ponownie, podczas gdy małpy pozostały społecznie trzymane podczas abstynencji od kokainy samopodawania. Po około 8 miesiącach abstynencji od kokainy, średnia dostępność receptora D2 w jądrze ogoniastym dominujących małp była 26% wyższa niż u podwładnych - efekt istotny statystycznie. Dostępność D2 w skorupie była 15% wyższa u dominujących małp w porównaniu z podwładnymi, ale zmienność między osobnikami była wystarczająco duża, aby wykluczyć istotność statystyczną. Dane te dostarczają dowodów na neuroplastyczność, tak że pomimo kilku lat ekspozycji na samodzielnie podawaną kokainę 5 dni / tydzień, receptory D2 w mózgu pozostawały wrażliwe na czynniki środowiskowe, gdy ekspozycja na kokainę została przerwana. Ponadto, dominujące małpy były mniej reaktywne na nowość niż podwładni, i ta miara była dodatnio skorelowana z dostępnością receptora D2 w jądrze ogoniastym.

Nasze oryginalne badanie wykazało, że dostępność receptora D2 wzrosła u małp, które stały się dominujące, ale nie uległy zmianie u podwładnych (Morgan i in. 2002). Konceptualizowaliśmy hierarchię dominacji jako kontinuum doświadczeń społecznych, od jednoznacznego stresu doświadczanego przez podległe małpy do wzbogacania środowiska doświadczanego przez dominujące zwierzęta (Nader i Czoty 2005). Zatem jedną interpretacją niniejszych wyników jest to, że związana z rangą różnica w dostępności receptora D2 obserwowana po miesiącach abstynencji 8 była wynikiem narażenia na wzbogacenie środowiska u dominujących małp. Na początku tych eksperymentów zamierzaliśmy ocenić tę hipotezę bardziej bezpośrednio, określając procentową zmianę u poszczególnych małp ”[18F] Rejestratory FCP tuż przed (tj. Czoty i in. 2005b) i podczas abstynencji. Niestety, to porównanie było skomplikowane ze względu na zmiany rangi społecznej, które wystąpiły podczas abstynencji u niektórych małp. Możliwe, że na obecne wyniki mogą wpływać indywidualne różnice w poziomach lub stopniu powrotu do zdrowia po zmniejszeniu dostępności receptora D2, które wynikało z długotrwałego samodzielnego podawania kokainy, zjawiska, które wcześniej wykazaliśmy u osobników trzymanych osobno (Rhesus małpy) (Nader i in. 2006). Warto jednak zauważyć, że średnie spożycie kokainy przez małpy w ubiegłym roku Nader i in. (2006) badanie było prawie dziesięciokrotnie wyższe niż u małp w niniejszym badaniu (787.8 ± 128.0 mg / kg w porównaniu do 84.4 ± 29.7 mg / kg). Chociaż problemy te komplikują zrozumienie mechanizmów, dzięki którym dominujące i podrzędne małpy różniły się dostępnością receptora D2, po około 8 miesiącach abstynencji, rejestratory DVR dominujących małp były znacznie wyższe niż rejestrów podwładnych. Znaczenie kliniczne tego odkrycia polega na wykazaniu plastyczności mózgowych układów receptorów DA napędzanych przez środowisko, co sugeruje, że mózg osoby uzależnionej od kokainy może pozostać wrażliwy na pozytywne zmiany w środowisku.

Dodatkowym celem tych badań było zbadanie związku między doświadczeniem społecznym, dostępnością receptora D2 i reakcją na nowość - cechą związaną ze zwiększoną podatnością na wzmacniające działanie nadużywanych narkotyków (np. Piazza i in. 1989, 2000; Bardo i in. 1996). W niniejszym badaniu średni czas oczekiwania dominujących małp na dotknięcie nowego obiektu umieszczonego w klatce domowej był znacznie dłuższy niż u małp podporządkowanych i indywidualnie trzymanych, co sugeruje, że doświadczenie dominacji (tj. Wzbogacania środowiska) zmniejszyło tę miarę reakcja na nowość. Należy zauważyć, że poprzednie badania badały początkowe doświadczenia badanych z kokainą, podczas gdy małpy w obecnych badaniach miały duże doświadczenie w samodzielnym podawaniu kokainy. Tak więc jedną ważną implikacją tych wyników jest to, że wpływ dominacji społecznej na reakcję na nowość nie został wyeliminowany z powodu historii spożycia kokainy przez małpy. Jednym z alternatywnych wyjaśnień jest to, że różnice indywidualne mogły wcześniej występować w budownictwie socjalnym i wpływać na ustalenie ostatecznej rangi. Oznacza to, że możliwe jest, że małpy, które wykazują większą reaktywność na nowość, są bardziej podatne na podporządkowanie. Opierając się na tej możliwości, opóźnienia u samic cynomolgus dotykające nowatorskiego obiektu ocenionego przed mieszkaniem socjalnym były predykcyjne dla ostatecznej rangi społecznej, a kierunek efektów był podobny do obserwowanego w niniejszym badaniu (Riddick i in. 2009). Jednak w niniejszym badaniu opóźnienia u pojedynczo trzymanych samców małp były niskie, przy niewielkiej zmienności między podmiotami, co sugeruje, że mogą przewidzieć przyszłą pozycję społeczną. W rzeczywistości, kiedy małpy te zostały ostatecznie umieszczone w grupach społecznych, opóźnienie nie przewidywało rangi dotknięcia nowego obiektu (nie pokazano). Należy jednak zauważyć, że w niniejszym badaniu bezpośrednie porównanie małp z doświadczeniem społecznym i bez niego może być zakłócone przez doświadczenie samodzielnego podawania kokainy. Czynniki leżące u podstaw różnicy między wynikami u samców i samic małp pozostają do zbadania, ale mogą być spowodowane względnie małą wielkością próby w niniejszym badaniu.

Biorąc pod uwagę, że dominujące małpy miały znacznie wyższą dostępność receptora jądra ogoniastego D2 i wyższe opóźnienia w dotknięciu nowego obiektu, nie jest zaskakujące, że te dwie ostatnie miary były dodatnio skorelowane. Dane te są zgodne z danymi PET u ludzi, które sugerują odwrotny związek między poszukiwaniem nowości a dostępnością receptora D2 (Zald i in. 2008) i dodatkowo wspierają związek między receptorami dopaminy D2 a zmiennymi temperamentalnymi odzwierciedlonymi w laboratoryjnych ocenach różnych wymiarów impulsywności, w tym poszukiwania nowości. Wskaźnik radiowy zastosowany w niniejszym badaniu, FCP, wiąże się z D.2, D3i D4 podtypy rodziny receptorów D2; badania genetyczne uwikłały te podtypy w pośredniczenie w reakcji na nowość i innych środkach związanych z impulsywnością (np. Retz i in. 2003; Mufano i in. 2008). Co więcej, Dalley i współpracownicy (2007) zgłosiły stosunkowo niższą dostępność receptora D2 w jądrze półleżącym szczurów, które okazały się bardziej impulsywne, a następnie samodzielnie podały większe ilości kokainy. Chociaż procesy poznawcze mierzone za pomocą różnych laboratoryjnych testów „impulsywności” i nakładanie się tych aspektów temperamentu ocenianych u ludzi i zwierząt jest niejasne (Dellu i in. 1996; Stoffel i Cunningham 2007), zdolność prognostyczna tych środków sugeruje, że stanowią one wiarygodny fenotyp behawioralny odzwierciedlający zwiększoną podatność na związane z nadużywaniem działanie środków psychostymulujących. Ponadto obecne i poprzednie badania na małpach przebywających w domach opieki społecznej (Morgan i in. 2002; Czoty i in. 2004, 2005b) pokazują, że na te trzy cechy mogą mieć wpływ zmienne środowiskowe. W szczególności popierają intrygującą hipotezę, że dominacja społeczna jest formą wzbogacania środowiska, która może skutkować wzrostem dostępności receptora D2, zmniejszeniem reakcji na nowość (tj. Dłuższym opóźnieniem zbliżenia i dotknięcia nowego obiektu) oraz zmniejszeniem wrażliwości na związane z nadużywaniem skutki kokainy. Dla klinicysty badania te sugerują, że pozytywne zmiany w środowisku uzależnionego od narkotyków mogą być skutecznym składnikiem leczenia uzależnień.

Podziękowanie

Badanie zostało wsparte grantem National Institute on Drug Abuse R37 DA10584. Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów i chcieliby docenić pomoc w ocenach reaktywności nowych obiektów przeprowadzonych przez dr. Allyson Bennett i Peter Pierre oraz pomoc techniczna Kimberly Black, Robert W. Gould i Michelle Icenhower.

Referencje

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Psychobiologia poszukiwania nowości i zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków. Behav Brain Res. 1996; 77: 23 – 43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Charakterystyka funkcji receptora dopaminowego D1 i D2 u samotnie przyjmujących kokainy małp cynomolgus. Psychofarmakologia. 2004; 174: 381 – 388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. Obrazowanie PET prążkowatych receptorów D2 dopaminy u naczelnych innych niż ludzie: wzrost dostępności spowodowany przewlekłym leczeniem racloprydem. Synapsa. 2005a; 58: 215 – 219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Ocena siły wzmacniającej kokainy u małp przebywających w domach opieki społecznej przy użyciu procedury wyboru. J Pharmacol Exp Ther. 2005b; 312: 96 – 102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Związek między pozycją społeczną a stężeniem kortyzolu i testosteronu u samców małp cynomolgus (Macaca fascicularis) J Neuroendocrinol. 2009; 21: 68 – 76. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens Receptory D2 / 3 przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Nauka. 2007; 315: 1267 – 1270. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Rola impulsywności w rozwoju nadużywania substancji i zaburzeń odżywiania. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 343 – 351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Charakterystyka wydajności skanera PET całego ciała. J Nucl Med. 1994; 35: 1398 – 1406. [PubMed]
  9. Dellu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Poszukiwanie nowości u szczurów - cechy behawioralne i możliwy związek z cechą poszukiwania wrażeń u człowieka. Neuropsychobiologia. 1996; 34: 136 – 145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Wpływ statusu społecznego na prążkowia charakterystykę wiązania receptora D2 dopaminy u małp cynomolgus ocenianych za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Synapsa. 1998; 29: 80 – 83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr Odpowiedź na nowość przewiduje reakcję lokomotoryczną i jądra półleżącego na kokainę. Synapsa. 1991; 9: 121 – 128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Status społeczny, środowisko i miażdżyca u małp cynomolgus. Arterioskleroza. 1982; 2: 359 – 368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Współczynniki objętości dystrybucji bez pobierania krwi z analizy graficznej danych PET. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834 – 840. [PubMed]
  14. Mach RH, Elder ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV, i in. Zastosowanie jodku [18F] 4-fluorobenzylu (FBI) w syntezie radiotracerów PET: modelowe badania alkilacji i jego zastosowanie w projektowaniu środków obrazujących opartych na receptorze D1 i D2 dopaminy. Nucl Med Biol. 1993a; 20: 777 – 794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, Elder ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, i in. Benzamidy znakowane 18F do badania receptora dopaminowego D2 za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. J Med Chem. 1993b; 36: 3707 – 3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Porównanie dwóch pochodnych benzamidowych znakowanych fluorem-18, które wiążą się odwracalnie z receptorami dopaminowymi D2: badania wiązania in vitro i pozytronowa tomografia emisyjna. Synapsa. 1996; 24: 322 – 333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Wykorzystanie pozytronowej tomografii emisyjnej do badania dynamiki indukowanego psychostymulantem uwalniania dopaminy. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 57: 477 – 486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Predyktory statusu społecznego u małp cynomolgus (Macaca fascicularis) po utworzeniu grupy. Am J Primatol. 2000; 52: 115 – 131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Dominacja społeczna u małp: receptory dopaminy D2 i samo-podawanie kokainy. Nat Neurosci. 2002; 5: 169 – 174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Stowarzyszenie genu receptora dopaminy D4 (DRD4) i cechy osobowości związane z podejściem: metaanaliza i nowe dane. Biol Psychiatry. 2008; 63: 197 – 206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. Badania obrazowania PET receptorów D2 dopaminy w małpich modelach nadużywania kokainy: predyspozycje genetyczne a modulacja środowiskowa. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1473 – 1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. Obrazowanie PET receptorów dopaminowych D2 za pomocą [18F] fluoroklebopryd u małp: skutki znieczulenia indukowanego izofluranem i ketaminą. Neuropsychofarmakologia. 1999; 21: 589 – 596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. Obrazowanie PET receptorów D2 dopaminy podczas przewlekłego samopodawania kokainy u małp. Nature Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, niemiecki JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulsywność (opóźnianie dyskontowania) jako predyktor nabywania dożylnego podawania kokainy samicom szczurów. Psychofarmakologia. 2005; 178: 193 – 201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Czynniki, które przewidują indywidualną podatność na samopodawanie amfetaminy. Nauka. 1989; 245: 1511 – 1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Aktywność dopaminy jest zmniejszona w korze przedczołowej i zwiększona w jądrze półleżącym szczurów predysponowanych do rozwoju samodzielnego podawania amfetaminy. Brain Res. 1991; 567: 169 – 174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Pionowe przesunięcia w funkcjach samopodawania dawka-odpowiedź przewidują fenotyp wrażliwy na lek predysponowany do uzależnienia. J Neurosci. 2000; 20: 4226 – 4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamine D3 gen receptor polimorfizm i gwałtowne zachowanie: związek z impulsywnością i psychopatologią związaną z ADHD. J Transmisja neuronowa. 2003; 110: 561 – 572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Cechy behawioralne i neurobiologiczne wpływające na tworzenie hierarchii społecznej u samic małp cynomolgus. Neuroscience. 2009; 158: 1257 – 1265. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M., Le Moal M., Simon H. Wyższe i dłuższe wywołane stresem zwiększenie stężenia dopaminy w jądrze półleżącym zwierząt predysponowanych do samodzielnego podawania amfetaminy. Badanie mikrodializy Brain Res. 1993; 602: 169 – 174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Związek między reakcją lokomotoryczną na nowe środowisko a odhamowaniem behawioralnym u szczurów. Uzależnienie od alkoholu. 2007; 92: 69 – 78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Nadekspresja receptorów dopaminowych D2 zmniejsza samo-podawanie alkoholu. J Neurochem. 2001; 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulsywność jako marker podatności na zaburzenia związane z używaniem substancji: przegląd wyników badań wysokiego ryzyka, problemowych hazardzistów i badań nad powiązaniami genetycznymi. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 777 – 810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Przewidywanie wzmacniających odpowiedzi na psychostymulanty u ludzi przez mózgowe receptory dopaminowe D2. Amer J Psychiatry. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Dostępność receptora dopaminowego śródmózgowia jest odwrotnie związana z cechami poszukiwania nowości u ludzi. J Neurosci. 2008; 28: 14372 – 14378. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]