Receptory dopaminy D2 i transmisja prążkowia w uzależnieniu i otyłości (2013)

Utrata kontroli nad konsumpcją żywności u osób otyłych, które zmagają się i nie kontrolują masy ciała, jest pod wieloma względami podobna do kompulsywnego zażywania narkotyków obserwowanego u narkomanów [1,2]. Opierając się na tych podobieństwach, postawiono hipotezę, że analogiczne lub nawet homologiczne mechanizmy mogą przyczyniać się do tych kompulsywnych zachowań [1,3-6]. Co ciekawe, badania obrazowania u ludzi wykazały, że dostępność receptora dopaminowego D2 (D2R) jest ogólnie niższa w prążkowiu otyłym w stosunku do osobników szczupłych [7 ••, 8 ••, 9]. Podobne deficyty w dostępności D2R wykryto również u osób cierpiących na zaburzenia uzależnienia [10-12]. Osoby ukrywające TaqIA allel A1, który powoduje zmniejszenie o ~ 30 – 40% prążkowia D2R w porównaniu z tymi, które nie noszą allelu [13-15], są nadmiernie reprezentowane w populacjach otyłych i uzależnionych od narkotyków [7 ••, 8 ••, 9, 16-18]. Stąd zmiany w prążkowiu D2R mogą potencjalnie przyczynić się do pojawienia się kompulsywnego jedzenia lub zażywania narkotyków odpowiednio w otyłości i uzależnieniu.

Receptory dopaminy D2 w uzależnieniu i otyłości

Niedawno badaliśmy, czy nałogowe zachowania żywieniowe, mierzone za pomocą smacznego spożywania pokarmów, które są odporne na karę za efekty tłumiące (lub wskazówki przewidujące karę), pojawiają się u szczurów z rozszerzonym dostępem do smacznej diety, która wywołuje hiperfagię i nadmierny przyrost masy ciała. Udostępniliśmy szczurom prawie nieograniczony codzienny dostęp do „diety bufetowej” składającej się z wyboru bardzo smacznych produktów spożywczych o dużej gęstości energetycznej, dostępnych w większości kawiarni i automatów do spożycia przez ludzi, takich jak sernik i boczek, które powodują otyłość u gryzoni. jak ich ludzkie odpowiedniki szczury [19,20]. Gdy te szczury przybierały na wadze, zademonstrowały zachowanie żywieniowe, które było odporne na tłumiące efekty sygnałów przewidujących początek awersyjnego uderzenia stopy [21 ••]. Podobne kompulsywne spożycie obserwuje się u szczurów odpowiadających na wlew kokainy po okresie przedłużonego dostępu do leku [22,23 ••].

IOprócz nadmiernej otyłości i kompulsywnego jedzenia, szczury dietetyczne w stołówkach również miały zmniejszoną ekspresję D2R w prążkowiu [21 ••]. Dlatego oceniliśmy, czy knockdown prążkowia D2R może przyspieszyć pojawienie się kompulsywnego spożycia u szczurów dietetycznych w stołówkach. Biorąc pod uwagę, że lentiwirus podlega bardzo niskim prędkościom transportu wstecznego, to podejście zapewniło, że postsynaptyczne D2R na neuronach w prążkowiu, a nie te zlokalizowane presynaptycznie na wejściach dopaminy, wpłynęły na tę manipulację [21 ••]. Powalenie Striatal D2R rzeczywiście przyspieszyło pojawienie się kompulsywnej konsumpcji kalorycznie gęstej, smacznej żywności. Jednakże, knockdown D2R prążkowia nie wywołał kompulsywnej odpowiedzi na standardową karmę, co sugeruje, że zwierzęta musiały doświadczyć kombinacji powalenia D2R i nawet bardzo ograniczonej ekspozycji na smaczny pokarm przed pojawieniem się kompulsywności [21 ••]. Co zaskakujące, wpływ zakłócenia sygnalizacji D2R prążkowia na kompulsywne wzorce przyjmowania leków nie został jeszcze oceniony.

Transmisja striatopallidalna i nagroda za lek

Główne neurony projekcyjne MSN odpowiadają za 90 – 95% neuronów w prążkowiu. MSN są na ogół rozdzielone na dwie odrębne populacje, określane jako neurony szlaku bezpośredniego i pośredniego, chociaż ta charakterystyka jest prawie na pewno nadmiernym uproszczeniem łączności MSNs prążkowia; na przykład patrz Ref. [24-26]. Tbezpośrednie szlaki MSN, znane również jako neurony prążkowicze, wyrażają receptory dopaminy D1 (D1R) i projektują bezpośrednio z prążkowia do istoty czarnej pars reticulata (SNr) i wewnętrznego segmentu gałki bladej (GPi). Pośrednie szlaki MSN, znane również jako neurony striatopallidalne, wyrażają D2R i projektują pośrednio z prążkowia do SNr / GPi poprzez zewnętrzny segment gałki bladej (GPe) i jądra podwzgórza (STN).

Aktywacja neuronów prążkowiczych ogólnie ułatwia zachowania ruchowe do przodu, podczas gdy neurony prążkowato-ogniskowe wywierają przeciwny wpływ hamujący. Oprócz neuronów striatopallidalnych cholinergiczne interneurony w prążkowiu również wyrażają D2R [27, 28 ••, 29]. Ta heterogenność ekspresji D2R w prążkowiu ma skomplikowane próby zrozumienia mechanizmów, dzięki którym D2R mogą przyczyniać się do rozwoju kompulsywnego przyjmowania leków i żywności. Jednakże rozwój myszy, które wyrażają rekombinazę Cre w określonych populacjach neuronów, w połączeniu z pojawieniem się technik zależnych od Cre w celu kontrolowania aktywności neuronów wyrażających Cre, takich jak optogenetyka [• 30] i Designer Receptors wyłącznie aktywowane przez Designer Drugs (DREADDs) [31,• 32], zaczyna definiować udział określonych populacji komórek prążkowia w przyjmowaniu leków i żywności. Jak podsumowano poniżej, te nowe podejścia ujawniają kluczowy wkład neuronów wyrażających D2 w prążkowiu w przeciwstawianie się stymulującym i nagradzającym właściwościom uzależniających leków, a także przeciwstawianie się pojawieniu się sztywnych, kompulsywnych wzorców konsumpcji żywności lub narkotyków.

Neurony striatopallidalne, ale nie neurony cholinergiczne, wyrażają receptory adenozynowe 2A (A2AR). Opierając się na tym fakcie, Durieux i jego współpracownicy użyli myszy A2AR-Cre do pobudzenia ekspresji receptora toksyny błonicy w (DTR) w neuronach striatopallidalnych, a następnie wstrzyknęli zwierzętom toksynę błonicy w celu wywołania wysoce specyficznych uszkodzeń tych neuronów [33 ••]. Ta manipulacja wywołała głęboką hiperlokomocję i wyraźny wzrost wrażliwości na satysfakcjonujące efekty amfetaminy [33 ••]. Lobo i jego współpracownicy donieśli następnie, że ukierunkowana delecja kinazy B związanej z tropomiozyną (TrkB), receptora pochodzącego z mózgu czynnika neurotropowego (BDNF), w striatonigral zmniejszyła nagradzające właściwości kokainy, podczas gdy nokaut TrkB w MSN wyrażających D2 zwiększył nagrodę kokainową [34 ••]. Co więcej, nokaut TrkB w MSN wyrażających D2 zwiększył ich pobudliwość, z optogenetyczną stymulacją tych neuronów, podobnie zmniejszając nagrodę kokainową [34 ••]. Niedawno Neumeier i współpracownicy wykorzystali DREADD, aby wykazać, że hamowanie neuronów prążkowiczych blokuje pojawianie się uczulonych odpowiedzi lokomotorycznych na amfetaminę, podczas gdy hamowanie neuronów prążkowatych nasila uczulenie [• 35]. Odkrycia te sugerują, że sygnalizacja striatopallidalna sprzeciwia się procesom związanym z nagrodami i może chronić przed neuroplastycznością zależną od uzależnienia.

Transmisja prążkowia i kompulsywne zażywanie narkotyków

Nowsze odkrycia sugerują, że sygnalizacja striatopallidalna w odpowiedzi „elastycznej” - zdolność do zaprzestania reagowania, gdy trwa w zachowaniu, może skutkować negatywnymi konsekwencjami - zakłóceniami, które prawdopodobnie napędzają pojawianie się kompulsywności. Kravitz i współpracownicy odkryli, że stymulacja optogenetyczna neuronów prążkowia spowodowała reakcje podobne do kary u zwierząt, odzwierciedlone w unikaniu stymulacji optycznej [• 36]. Korzystając ze specyficznej dla komórek ekspresji toksyny tężcowej w celu zablokowania uwalniania neuroprzekaźników, Nakanishi i współpracownicy odkryli, że przerwanie sygnalizacji striatopallidalnej zniosło zdolność zwierząt do uczenia się hamującego zachowania unikania (unikanie środowiska, w którym dostarczano elektryczne wstrząsy) [37 ••]. Korzystając z tego samego podejścia opartego na toksynie tężcowej, Nakanishi i współpracownicy odkryli również, że zakłócenie transmisji striatopallidalnej indukowało zachowania nieelastyczne u myszy, w których nie byli oni w stanie zmienić swojego zachowania w odpowiedzi na zaalarmowane przypadkowe zadania [38]. Odkrycia te są zgodne z rolą neuronów striatopallidalnych w regulowaniu elastyczności behawioralnej, kluczowej roli, która zapewnia przełączanie między różnymi strategiami behawioralnymi w celu maksymalizacji szans na nagrodę [38]. Stąd plastyczność indukowana lekiem w neuronach striatopallidalnych, która powoduje ich zmniejszoną aktywność, może potencjalnie wytrącić nieelastyczne, kompulsywne wzorce zachowań związanych z zażywaniem narkotyków. Zgodnie z tą możliwością, Alvarez i współpracownicy ostatnio wykazali, że wzmocnienie synaptyczne na MSN wyrażające D2 w jądrze półleżącym występuje u myszy z historią dożylnego podawania kokainy [39 ••]. To wzmocnienie synaptyczne było odwrotnie skorelowane z pojawieniem się kompulsywnej reakcji na kokainę [39 ••]. Ponadto hamowanie DREADD lub stymulacja optyczna neuronów striatopallidalnych wzrastała lub zmniejszała się, odpowiednio, kompulsywnie odpowiadając na kokainę u myszy [39 ••].

Transmisja prążkowia i kompulsywne jedzenie

TPowyższe odkrycia dostarczają bezpośrednich dowodów na poparcie kluczowej roli MSN wyrażających D2 w kompulsywnej odpowiedzi na kokainę. Rodzi to ważne pytanie, czy neurony striatopallidal są również zaangażowane w kompulsywne spożywanie smacznego pokarmu w otyłości. Co zaskakujące, ta możliwość nie została jeszcze zbadana, co stanowi poważną lukę w wiedzy. Niemniej jednak istnieją intrygujące wskazówki, że tak może być. Jak wspomniano powyżej, A2AR są gęsto wyrażane przez neurony striatopallidalne [40]. Oczekuje się, że jako takie, środki farmakologiczne, które modulują aktywność A2AR, preferencyjnie wpływają na przenoszenie striatopalidów przez agonistów A2AR, które zwiększają transmisję striatopalidową, zmniejszają spożycie zarówno bardzo smacznych i standardowych karm dla szczurów [41] i zmniejszone naciskanie dźwigni w celu zdobycia nagród za żywność [42]. Odwrotnie, farmakologiczna blokada receptorów A2A zwiększyła smaczne spożywanie pokarmu, gdy była podawana osobno, i zwiększyła smaczne przyjmowanie pokarmu wywołane przez podawanie półleżących agonistów receptora opioidowego µ (DAMGO) [43]. TOdkrycia hese przypominają hamujący wpływ stymulacji pośredniej na nagrodę za leki opisane powyżej i sugerują, że MSN wyrażające D2 mogą regulować przyjmowanie pokarmu w taki sam sposób, w jaki regulują nagrody za leki.

Wnioski i przyszłe kierunki

Powyższe odkrycia wspierają kontekstowe ramy, w których przedłużone używanie narkotyków lub przyrost masy napędza reakcje adaptacyjne w neuronach striatopallidalnych, co skutkuje nieelastycznymi wzorami przyjmowania, które stają się coraz bardziej kompulsywne w naturze. Dlatego głównym obszarem przyszłej aktywności w badaniach nad otyłością jest prawdopodobnie określenie dokładnej roli neuronów prążkowia w regulowaniu powstawania kompulsywnego jedzenia. Ważne będzie również ustalenie, czy polepszenie tego rodzaju nieelastycznego jedzenia może stanowić podstawę skutecznych strategii pozwalających osiągnąć długoterminową utratę wagi. Innym obszarem badań, który może wzbudzić duże zainteresowanie zarówno w dziedzinie uzależnień, jak i otyłości, będzie lepsze określenie roli receptorów D2 zlokalizowanych na neuronach cholinergicznych. Optyczne hamowanie cholinergicznych interneuronów w prążkowiu znosi nagradzające działanie kokainy [44]. Receptory D2 na interneuronach cholinergicznych regulują charakterystyczne wzorce pauzy-rozerwania tych komórek w odpowiedzi na istotne bodźce poprzez interakcje z nikotynowymi receptorami acetylocholiny (nAChR) zlokalizowanymi presynaptycznie na terminalach dopaminowych [28]. Co ciekawe, antagonizm nAChR blokuje kompulsywną eskalację przyjmowania kokainy u szczurów z wydłużonym dostępem do leku [45]. Dlatego ważne będzie ustalenie, czy sygnalizacja receptora D2 w cholinergicznych interneuronach prążkowia również przyczynia się do kompulsywnego stosowania leków i zachowania żywieniowego.

Podziękowania

Przypisy

Referencje i zalecana lektura