Nucleus accumbens tryb przełączania interakcji dopaminy / glutaminianu w celu wygenerowania pożądania w porównaniu ze strachem: D1 sam dla apetycznego jedzenia, ale D1 i D2 razem dla strachu (2011)

J Neurosci. Rękopis autora; dostępny w PMC Mar 7, 2012.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna bezpłatnie pod adresem J Neurosci

Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Idź do:

Abstrakcyjny

Przyśrodkowa powłoka jądra półleżącego (NAc) i jego mezolimbiczne dopaminy dopełniają formy strachu i motywacji motywacyjnej. Na przykład, albo zachowania apetyczne i / lub aktywnie bojaźliwe są generowane we wzorze klawiatury przez zlokalizowane zakłócenia glutaminianu w NAc (poprzez mikroiniekcję antagonisty receptora AMPA DNQX) w różnych miejscach anatomicznych wzdłuż gradientu rostrocaudalnego w środkowej powłoce szczurów. Dziurawe zakłócenia glutaminianu powodują intensywny wzrost odżywiania, ale bardziej ogołocone zakłócenia powodują coraz bardziej przerażające zachowania: wokalizacje w niebezpieczeństwie i próby ucieczki przed ludzkim dotykiem oraz spontaniczną i ukierunkowaną odpowiedź przeciwprzebiegacza zwaną defensywnym kroczeniem / grzebaniem. Lokalna endogenna dopamina jest wymagana, aby albo intensywna motywacja była generowana przez zakłócenia AMPA. Poniżej podajemy, że tylko endogenna lokalna sygnalizacja w receptorach dopaminy D1 jest potrzebna do rostralnego generowania nadmiernego jedzenia, potencjalnie pociągając za sobą bezpośredni wkład szlaku wyjściowego. Natomiast generowanie strachu w miejscach ogona wymaga jednoczesnej sygnalizacji zarówno D1, jak i D2, potencjalnie sugerując pośredni wkład szlaku wyjściowego. Wreszcie, kiedy wartość motywacji generowana przez zakłócenia AMPA w miejscach pośrednich została odwrócona poprzez manipulowanie otoczeniem środowiskowym, od przeważnie apetycznego w komfortowym środowisku domowym, po przeważnie strach w stresującym środowisku, role lokalnej sygnalizacji D1 w porównaniu z sygnalizacją D2 w interakcji dopaminy / glutaminianu w mikroiniekcji witryny zmieniały się także dynamicznie, aby dopasować się do generowanej obecnie motywacji. Tak więc receptory NAc D1 i D2 oraz związane z nimi obwody neuronowe odgrywają różne i dynamiczne role, umożliwiając generowanie pożądania i strachu przez zlokalizowane zakłócenia glutaminianu NAc w środkowej powłoce.

Wprowadzenie

Intensywna nieprawidłowa motywacja jest ważną cechą zaburzeń psychopatologicznych, od intensywnej motywacji apetycznej w uzależnieniu i objadania się po bardziej przerażającą paranoję w schizofrenii i zaburzeniach lękowych (Barch, 2005; Kalivas i Volkow, 2005; Howes i Kapur, 2009; Woodward i in., 2011). Zarówno motywacje apetyczne, jak i lękliwe obejmują interakcje między dopaminą i glutaminianem w nakładających się obwodach mezokortykolimbicznych, które zbiegają się w jądrze półleżącym (NAc) (Kelley i in., 2005; Faure i wsp., 2008; Meredith i in., 2008; Carlezon i Thomas, 2009; Kalivas i wsp., 2009; Humphries i Prescott, 2010).

Układy NAc i dopaminy są najlepiej znane z ról w motywacji apetycznej (Schultz, 2007; Wise, 2008), ale biorą również udział w niektórych formach awersyjnej motywacji związanej ze strachem, stresem, obrzydzeniem i bólem (Levita i in., 2002; Salamone i wsp., 2005; Ventura i in., 2007; Matsumoto i Hikosaka, 2009; Zubieta i Stohler, 2009; Cabib i Puglisi-Allegra, 2011). W środkowej skorupie NAc, kodowanie neuroanatomiczne odgrywa ważną rolę w określaniu apetytowej i lękliwej wartościowości intensywnych motywacji generowanych przez zakłócenia glutaminianu.

Lokalna blokada AMPA (np. Przez mikroiniekcję DNQX) powoduje intensywne odżywianie i / lub straszne reakcje w anatomicznym wzorze klawiatury wzdłuż gradientu rostrocaudalnego (Reynolds i Berridge, 2001, 2003; Faure i wsp., 2008; Reynolds i Berridge, 2008). W miejscach dziobowych w środkowej skorupie, czysto pozytywne / apetyczne zachowanie, takie jak intensywne jedzenie, jest wytwarzane przez lokalne zakłócenia glutaminianu (Maldonado-Irizarry i in., 1995; Kelley i Swanson, 1997). W przeciwieństwie do tego, gdy lokacje poruszają się ogonowo, zakłócenia generują coraz bardziej przerażające zachowania, w tym reaktywne wokalizacje i ucieczki w odpowiedzi na dotyk oraz spontanicznie czynne, bojaźliwe zachowania, takie jak reakcja anty-drapieżna defensywnego deptania / zakopywania, w której gryzonie używają gwałtownie ruchy przedniej łapy w celu rzucania piasku lub pościeli przy groźnym bodźcu (np. grzechotnik) (Coss i Owings, 1978; Treit i in., 1981; Reynolds i Berridge, 2001, 2003; Faure i wsp., 2008; Reynolds i Berridge, 2008). W miejscach pośrednich w powłoce NAc zakłócenia glutaminianu generują mieszankę obu zachowań, a dominująca walencyjność może być elastycznie odwracana między pozytywną a negatywną poprzez zmianę atmosfery środowiskowej między znaną i stresującą (Reynolds i Berridge, 2008).

Wcześniej informowaliśmy, że endogenna aktywność dopaminy była wymagana lokalnie dla zaburzeń glutaminianu w powłoce NAc, aby wywołać karmienie lub strach (Faure i wsp., 2008). Nieznane są relatywne role receptorów dopaminy D1-podobnych i receptorów dopaminopodobnych D2 oraz związanych z nimi bezpośrednich i pośrednich obwodów wyjściowych w motywacjach generowanych przez DNQX. Tutaj zajęliśmy się tymi rolami i odkryliśmy, że tylko stymulacja receptora D1, potencjalnie obejmująca bezpośrednią drogę do nakrywki brzusznej, była potrzebna do zakłóceń glutaminergicznych, aby generować apetyczne jedzenie w miejscach rostral. Przeciwnie, endogenna aktywność zarówno receptorów D1, jak i D2, potencjalnie rekrutujących silniejszą rolę pośredniej drogi do bladości brzusznej i bocznego podwzgórza, była potrzebna, aby DNQX wytworzył strachliwe zachowanie w miejscach ogona. Co więcej, odkryliśmy, że motywacyjna walencja przewyższała lokalizację rostrocaudalną w elastycznych miejscach pośrednich, która przełączała się odwracalnie między trybem apetycznym, który wymagał tylko neurotransmisji D1, a trybem strachu wymagającym jednoczesnej neurotransmisji D1 i D2.

Metody

Tematy

Samce szczurów Sprague-Dawley (ogółem n = 87; grupy testujące karmienie i strach, n = 51; grupy pióropuszy Fos, n = 36), ważące 300 - gramy 400 w chirurgii, umieszczono w ~ 21 ° C na odwrotnym 12: 12 light: dark cycle. Wszystkie szczury miały ad libitum dostęp do żywności i wody. Wszystkie następujące procedury eksperymentalne zostały zatwierdzone przez Uniwersytetowy Komitet ds. Użytkowania i Opieki nad Zwierzętami na Uniwersytecie Michigan.

Operacja kaniulacji czaszki

Szczury znieczulono dootrzewnowymi zastrzykami chlorowodorku ketaminy (80 mg / kg) i ksylazyny (5 mg / kg) i potraktowano atropiną (0.05 mg / kg), aby zapobiec zaburzeniom oddechowym, a następnie umieszczono w aparacie stereotaktycznym (David Kopf Instruments ). Pręt siekacza ustawiono na 5.0 mm powyżej zera wewnątrzusznego, trajektoria kaniuli kątowej, aby uniknąć przenikania do komór bocznych. W znieczuleniu chirurgicznym szczury (n = 87) otrzymały obustronną implantację stałych kaniul czaszkowych (14 mm, 23 ze stali nierdzewnej) wycelowanych w rozłożone w czasie punkty w obrębie rostrocaudalnego zasięgu środkowej powłoki NAc. Kaniule wprowadzano obustronnie we współrzędnych między przednio-tylnym (AP) + 2.4 do + 3.1, mediolateralnym (ML) +/−. 9 do 1.0 mm i dorsoventralnym (DV) −5.6 do 5.7 mm od bregma. Kaniuli zakotwiczono do czaszki za pomocą śrub chirurgicznych i akrylu dentystycznego. Obturatory ze stali nierdzewnej (miernik 28) umieszczono w kaniulach, aby uniknąć okluzji. Po zabiegu każdy szczur otrzymał podskórne wstrzyknięcie chloramfenowego bursztynianu sodu (60 mg / kg), aby zapobiec zakażeniu i karprofen (5 mg / kg) w celu złagodzenia bólu. Szczury otrzymały ponownie karprofen 24 po godzinie i pozwolono im wyzdrowieć przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badania.

Leki i mikroiniekcje śródmózgowe

Zlokalizowane zakłócenia glutaminianu w środkowej powłoce indukowano przed testami behawioralnymi przez dwustronne mikroiniekcje DNQX, antagonisty receptora glutaminianowego AMPA / kainianu (6,7-dinotroquinoxaline-2,3 (1H, 4H) -dion; Sigma, St. Louis, MO) w dawce 450 ng / 0.5 μl na stronę. DNQX lub nośnik (0.5 μl na stronę) był wstrzykiwany sam lub w połączeniu z a) selektywnym antagonistą D1 SCH23390 (R(+) - 7-chloro-8-hydroksy-3-metyl1-fenylo-2,3,4,5, -tetrahydro-1H-3-benzazepina, Sigma) w dawce 3 μg / 0.5 μl na stronę; lub b) selektywny antagonista D2, rakloprid (3,5-dichloro-N - {[(2S) -1-etylopirolidyn-2-ylo] metylo} -2-hydroksy-6-metoksybenzamid) w dawce 5 μg / 0.5 μl na z boku, lub c) zarówno SCH23390, jak i rakloprid. Dawki leku wybrano na podstawie Faure i in. (2008) i Reynolds and Berridge (2003). Wszystkie leki rozpuszczono w nośniku 50% DMSO zmieszanym z solą fizjologiczną 50% 0.15 M i mikrowstrzykiwano w objętości 0.5 μl na stronę. PH normalizowano do 7.0 do 7.4 przy użyciu HCl zarówno dla mikrowstrzyknięć leku jak i nośnika. W dniach testowych roztwory doprowadzono do temperatury pokojowej (~ 21 ° C), sprawdzono w celu potwierdzenia braku opadów i obustronnie wlewano z prędkością 0.3 μl / minutę za pomocą pompy strzykawkowej przez przewód PE-20 przez wtryskiwacze ze stali nierdzewnej ( 16 mm, miernik 29) rozciągający się 2 mm poza kaniule prowadzące, aby dotrzeć do celów NAc. Wtryskiwacze pozostawiono na miejscu dla minuty 1 po mikroiniekcji, aby umożliwić dyfuzję leku, po czym wymieniono obturatory i szczury natychmiast umieszczono w komorze testowej.

Grupa interakcji glutaminian / dopamina

Każdy szczur testowany pod kątem zmotywowanego zachowania (n = 23) otrzymał następujące mikrowstrzyknięcia leku 5 w różnych dniach, rozstawionych w odstępach 48 godzin, w kolejności przeciwwagi: 1) sam nośnik, 2) sam DNQX (w celu wywołania zmotywowanego zachowania), 3) mieszanina DNQX plus SCH23390 (blokada D1), 4) DNQX plus raclopopride (blokada D2) i 5) DNQX plus zarówno SCH23390, jak i rakloprid (połączone blokowanie dopaminy) (Faure i wsp., 2008).

Niezależna grupa blokująca dopaminę

Osobną grupę szczurów (n = 18) badano pod kątem zmotywowanego zachowania po otrzymaniu mikroiniekcji samych antagonistów dopaminy (bez DNQX) lub samego DNQX lub nośnika, aby upewnić się, że antagoniści dopaminy w powłoce NAc nie zapobiegły generowaniu przez DNQX motywacji po prostu eliminacja zdolności motorycznych lub normalnego zmotywowanego zachowania. Zastosowanie różnych grup zapewniło, że liczba mikroiniekcji, jaką otrzymał każdy szczur, była ograniczona do 5 lub 6. Ta grupa antagonistów dopaminy otrzymała następujące warunki leku 5: 1) nośnik, 2) sam SCH23390, 3) sam raclopride, 4) SCH23390 plus raclopopride i 5) sam DNQX (jako pozytywny kontrast, aby potwierdzić, że motywowane zachowania mogą być generowane w wysokie intensywności u tych szczurów). Wszystkie warunki lekowe podawano w zrównoważonej kolejności w każdej grupie, a testy były rozstawione co najmniej w odstępach 48 godzin.

Grupa zmian środowiskowych

Oddzielna grupa zmian środowiskowych (n = 10) została wykorzystana do oceny, czy zmiana otoczenia środowiskowego elastycznie zmieniła tryb interakcji dopaminowo-glutaminianowych w określonym miejscu w pośrednich dwóch trzecich powłoki środkowej, która jest zdolna do generowania zarówno apetytu, jak i straszne motywacje (Reynolds i Berridge, 2008). Szczury w tej grupie miały kaniulę mikroiniekcji skierowaną do pośrednich miejsc rostalno-ogonowych. Każdy szczur był testowany w różnych dniach w dwóch środowiskach: wygodnym i znanym „domu” w porównaniu z nadmiernym pobudzeniem i „stresującym” (opisanym poniżej) w zrównoważonym porządku. Szczury testowano w każdym środowisku trzy razy, również w przeciwwagach, po mikroiniekcji: 1) pojazdu, 2) DNQX lub 3) DNQX plus raclopridde. Tak więc każdy szczur otrzymał warunki testu 6; wszystkie rozdzielone co najmniej 48 godzin w zrównoważonej kolejności.

Testy behawioralne spontanicznych zmotywowanych zachowań

Po dniach przeżycia 3 wszystkie szczury testowane pod kątem zmotywowanego zachowania (n = 51) przyzwyczaiły się do procedury testowania i aparatu w dniach 4 dla każdej godziny 1. Na 4th dzień przyzwyczajenia, szczury otrzymywały pozorowane mikroiniekcje pojazdu przed wejściem do komory testowej, aby przyzwyczaić je do procedury mikroiniekcji. W każdym dniu testu, szczury otrzymywały jeden z opisanych wcześniej stanów leku i umieszczano je natychmiast w przezroczystej komorze testowej (23 × 20 x 45 cm), która zawierała wstępnie zważoną żywność (~ 20g szczura karma) i ad libitum woda, aby umożliwić wyrażenie apetycznego zachowania. Komora zawierała również ziarnistą ściółkę kolczastą rozłożoną na głębokości ~ 3 cm, aby umożliwić zachowanie defensywnego kroczenia. Zachowanie w komorze zostało zarejestrowane na podstawie minut 60, a następnie ocenione w trybie offline do analizy. Pod koniec każdej sesji szczury były usuwane przez rękawicę eksperymentatora przy użyciu znormalizowanego, powolnego ruchu ręki w celu określenia ilości przerażających wezwań pomocy, prób ucieczki lub ukąszeń obronnych wywołanych przez ludzki dotyk. Po drugim podejściu do klatki testowej eksperymentator powoli sięgnął w kierunku szczura, wykonując ~ 5 sekund. Po kontakcie eksperymentator lekko szczotkował bok szczura opuszkami palców w rękawiczkach, wykonując ~ 2 sek, po czym podniósł szczura z komory delikatnym ruchem trwającym ~ 1 sek. Obserwator odnotował wszelkie próby ucieczki szczura podczas dotykania, a także ukąszenia i słyszalne wokalizacje cierpienia.

Wszystkie testy behawioralne dla powyższych grup (n = 41) przeprowadzono w „standardowym” środowisku laboratoryjnym (Reynolds i Berridge, 2008), po krótkim transporcie z pokoju domowego. Standardowe środowisko miało być podobne do większości laboratoriów behawioralnej neurologii w zakresie oświetlenia, dźwięków i zapachów, a także mieć względnie neutralne otoczenie (pomiędzy pozytywnym domem a negatywem Stresujące w następnym eksperymencie). To standardowe środowisko składało się z konwencjonalnego laboratorium badawczego (warunki oświetlenia światłem dziennym białego światła fluorescencyjnego 550 – 650 lux, natężenie dźwięku otoczenia 65 - 70 decybele), jak opisano wcześniej (Reynolds i Berridge, 2008).

Szczury z grupy zmian środowiskowych były testowane w 2 środowiskach o przeciwnych skrajnych wartościach: 1) w środowisku „domowym”, które składało się z normalnego przyćmionego czerwonego oświetlenia (5–10 luksów) i cichego poziomu hałasu otoczenia (65–70 decybeli, głównie hałas szczurów i hałas statyczny z systemów wentylacyjnych), a także znajome zapachy i widoki z własnego pokoju szczura; w porównaniu z 2) „Stresowe” środowisko stymulacji sensorycznej o wysokiej intensywności, które zostało przeprowadzone w standardowym laboratorium, z tym, że dodatkowe żarówki były skierowane na komorę testową (1000–1300 luksów w klatce), a głośny, nieprzewidywalny dźwięk był nieprzerwanie przez cały test (hałaśliwa muzyka rockowa ze ścieżki dźwiękowej z całego albumu „Raw Power” Iggy & The Stooges [1973; reedycja Iggy Pop 1997]; 80–86 decybeli). W testach preferencji szczury wolą środowisko domowe nad standardowym i preferują standardowe środowisko laboratoryjne od stresującego (Reynolds i Berridge, 2008).

Kodowanie behawioralne

Częstość wywoływanych przerażających wokalizacji cierpienia, ucieczek i prób ukąszenia skierowanych na rękę eksperymentatora była oceniana, gdy szczur został delikatnie podniesiony pod koniec sesji testowej (Reynolds i Berridge, 2003), po czym zarejestrowano całkowitą ilość konsumowanych granulek chow. Zachowania emitowane spontanicznie i nagrywane na wideo podczas testu 1-hr były następnie oceniane przez eksperymentatorów ślepych na leczenie przez łączny łączny czas trwania (w sekundach) dla każdego z poniższych: zachowania żywieniowego (obejmującego zarówno podejście apetyczne, jak i dobrowolne rozpoczęcie przyjmowania pokarmu oraz konsumujące żucie i przełykanie) jedzenia), zachowania związane z piciem (lizanie z wylewu wody) i lękliwe defensywne kroczenie / zakopywanie (definiowane jako aktywne rozpylanie lub pchanie pościeli z szybkimi naprzemiennymi pchnięciami przednich łap, przestrzennie skierowane ogólnie w kierunku jasno oświetlonego przodu lub rogów klatki ). Ponadto odnotowano również liczbę ataków zachowań apetytowych, takich jak noszenie żywności i węszenie żywności, a także mniej wartościowe zachowania, takie jak wychowanie, krzyże w klatkach i zachowanie uwodzenia.

Histologia

Po testach behawioralnych szczury zostały głęboko znieczulone przedawkowaniem pentobarbitalu sodu. Szczury, u których mierzono pióropusze Fos, poddano perfuzji i mózgi leczono jak opisano wcześniej (Reynolds i Berridge, 2008). Obejmowały one szczury testowane behawioralnie w grupie zmian środowiskowych (n = 10; dlatego otrzymały 7th końcowe wstrzyknięcie leku lub nośnika i test behawioralny 90 minut przed perfuzją) i oddzielna dedykowana grupa Fos (n = 36; które oceniano histologicznie po jednym pojedynczym wstrzyknięciu leku lub nośnika do miejsc rozłożonych w czasie przez środkową powłokę, podawanych w warunkach identycznych z pierwszy dzień testów na szczury behawioralne). Zadaniem dedykowanej grupy Fos było oszacowanie maksymalnego lokalnego promienia uderzenia i uniknięcie niebezpieczeństwa niedoszacowania rozmiaru pióropusza z powodu postępującej martwicy / gliozy w serii mikrowstrzyknięć, które mogłyby zmniejszyć końcowy pióropusz. Jeśli skurcz wystąpił w grupie badanej behawioralnie, to z kolei mogłoby spowodować zbyt precyzyjne oszacowanie lokalizacji funkcji na mapach mózgu. To potencjalne zniekształcenie oszacowań wpływu przez kurczenie się pióropuszy zostało uniemożliwione w dedykowanej grupie, która otrzymała tylko jedną mikroiniekcję.

Wszystkie szczury zastosowane do analizy Fos znieczulono i przezsercowo perfundowano 90 minut po ich końcowym lub jedynym obustronnym mikroiniekcji nośnika (n = 10), samego DNQX (n = 13), DNQX plus SCH23390 (n = 6), DNQX plus raclopindde (n = 10), DNQX plus raclopridde (n = 23390), DNQX plus raclopopride i SCH3 (n = 3) lub brak rozwiązania (normalne, n = 488). Plasterki mózgu poddano obróbce pod kątem immunoreaktywności podobnej do Fos przy użyciu NDS, koziego anty-cfos (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) i osiołka anty-koziego Alexa Fluor XNUMX (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure i wsp., 2008; Reynolds i Berridge, 2008). Skrawki zamontowano, wysuszono na powietrzu i nakryto szkiełkiem z odczynnikiem przeciwporostowym ProLong Gold (Invitrogen). Strefy, w których ekspresja fluorescencyjnych Fos była podwyższona w neuronach otaczających miejsca mikroiniekcji („pióropusze Fos”) oceniano za pomocą mikroskopu, jak opisano wcześniej (Reynolds i Berridge, 2008).

Inne mózgi usunięto i utrwalono w 10% paraformaldehydzie dla 1 – 2 dni i w roztworze 25% sacharozy (0.1 M NaPB) przez 3 dni. W celu oceny lokalizacji miejsc mikroiniekcji u testowanych behawioralnie szczurów, mózgi krojono w mikronach 60 na mikrotomie zamrażającym, montowano, suszono na powietrzu i barwiono fioletem krezolowym w celu weryfikacji miejsc mikroiniekcji. Obustronne miejsca mikroiniekcji dla każdego szczura umieszczano na koronalnych plasterkach z atlasu mózgu szczura (Paxinos i Watson, 2007), które wykorzystano do ekstrapolacji położenia każdego miejsca na jednym przekroju strzałkowym. Mapowanie w widoku strzałkowym pozwala na prezentację na tej samej mapie całego zakresu rostrocaudalnego i grzbietowo-środkowego powłoki środkowej NAc. Efekty funkcjonalne na zachowania apetyczne i przerażające zostały zmapowane za pomocą kodowania kolorami, aby wyrazić intensywność zmian zachowań motywowanych u poszczególnych testowanych behawioralnie szczurów. Symbole zostały dobrane tak, aby odpowiadały maksymalnej średnicy pióropuszy Fos mierzonych w sposób opisany poniżej. Miejsca zostały sklasyfikowane jako skorupy dziobowe, jeśli ich rozmieszczenie NAc znajdowało się + 1.4 do + 2.6 mm przed bregma, oraz jako skorupa ogonowa, jeśli ich umiejscowienie znajdowało się + 0.4 do + 1.4 mm przed bregmą.

Analiza statystyczna

Wpływ DNQX na zachowania parametryczne oceniano za pomocą trójczynnikowej mieszanej ANOVA wewnątrz- i międzyosobniczej (grupa leku x [interakcja glutaminian / dopamina w porównaniu z niezależną blokadą dopaminy] × poziom anatomiczny [rostral w stosunku do ogona]) w celu zweryfikowania wywoływania jedzenia i zachowanie obronne wzdłuż gradientu rostrocaudalnego. Wpływ antagonizmu na receptory podobne do D1 i D2 na zachowanie indukowane DNQX oceniano przy użyciu dodatkowego dwuczynnikowego wymieszanego w obrębie i pomiędzy ANOVA osobnika w celu porównania z zachowaniem na samym DNQX (antagonizm D1 x antagonizm D2). Skutki modulacji środowiskowej oceniano przy użyciu dwuczynnikowej ANOVA w obrębie podmiotu (środowisko × lek). Gdy stwierdzono znaczące efekty, szczury podzielono według lokalizacji anatomicznej i przeprowadzono dodatkową analizę przy użyciu jednokierunkowej analizy wariancji ANOVA i porównań parami przy użyciu poprawek Sidaka dla wielokrotnych porównań. W przypadku danych nominalnych różnice między warunkami leku oceniano za pomocą testu powtarzanych pomiarów McNemara.

Efekt

Lokalna blokada receptora AMPA w środkowej skorupie wywołuje zachowania związane z jedzeniem i obroną w gradiencie rostrocaudalnym

Zlokalizowane zakłócenia glutaminianu w środkowej powłoce indukowane przez mikroiniekcje DNQX, antagonisty receptora glutaminianowego AMPA / kainianu, stymulowały intensywne zachowania apetyczne i / lub strachliwe w zależności od umieszczenia wzdłuż gradientu rostrocaudalnego zgodnie z oczekiwaniami (Rysunek 1a). W miejscach dziobowych w środkowej skorupie, zakłócenia glutaminianu NAc generowały silne podwyższenie prawie 5-razy ponad poziom pojazdu w ilościach zachowań związanych z jedzeniem i spożywaniem pokarmu podczas testu 1-hr (łączny czas trwania jedzenia: interakcja lek × miejsce, F (1,32) = 10.0, p = .003; spożycie pokarmu mierzone w gramach zużyte: interakcja lek × miejsce, F (1,32) = 14.5, p = .001, Rysunki 2a – b, , 3a) .3a). I odwrotnie, w miejscach ogona w środkowej powłoce mikrowstrzyknięcia DNQX nie podniosły spożycia pokarmu (a u niektórych szczurów ogonowych faktycznie tłumiono spożycie pokarmu i pokarmu poniżej poziomu pojazdu kontrolnego; Rysunek 2a – b), ale zamiast tego wygenerował znaczny wzrost częstości występowania przerażających wokalizacji cierpienia (Rysunki 2d, , 3c; 3c; 73% szczurów po mikroiniekcji DNQX vs 0% po pojeździe, test McNemara, p = .001) i przerażających prób ucieczki człowieka (Rysunki 2e, , 3c; 3c; 40% szczurów po DNQX vs 0% po pojeździe, test McNemara, p = .031). Podobnie, mikroostrzykawka DNQX do ogona generowała prawie 10-krotny wzrost spontanicznej emisji defensywnych zachowań podczas ukrywania nad poziomami kontroli pojazdu (Rysunki 2c, , 3b; 3b; interakcja lek × miejsce w skumulowanym czasie stąpania, F (1,32) = 6.9, p = .013, Rysunek 1a). Defensywne kroczenie zazwyczaj nie było rozproszone ani losowe, ale raczej było ukierunkowane na określony cel: zwykle w kierunku przezroczystego przodu klatki (poza którą można było zobaczyć przedmioty i ludzi w pomieszczeniu) oraz w kierunku odbijających światło przednich rogów przezroczystego komora z tworzywa sztucznego.

Rysunek 1 

Mapy podsumowujące zachowanie i analiza pióropusza Fosa
Rysunek 2 

Wykresy podsumowujące zachowania motywowane
Rysunek 3 

Wpływ antagonizmu D1 i D2 na indukowane DNQX odżywianie i lękliwe zachowania obronne

Sama transmisja receptora dopaminy D1 potrzebowała DNQX do generowania zachowań apetycznych w miejscach rostral

Nowatorskim odkryciem było to, że endogenna miejscowa stymulacja dopaminy była potrzebna tylko w przypadku receptorów D1-podobnych (D1, D5) wokół miejsca mikroiniekcji w powłoce dziobowej w celu wytworzenia intensywnego zachowania apetycznego przez mikroiniekcje DNQX. Rostralne receptory podobne do D2 (D2, D3, D4) okazały się zasadniczo nieistotne dla wzmocnienia związanego z glutaminianem zachowania żywieniowego i spożycia pokarmu (Ryciny 1-3). To znaczy, gdy antagonista dopaminy D1, SCH23390, został dodany do rostral DNQX mikroiniekcji, blokada D1 zniosła zdolność DNQX do zwiększenia czasu spędzonego na jedzeniu lub przyjmowaniu pokarmu, pozostawiając zachowanie jedzenia i spożycie na poziomach kontroli obserwowanych po mikroiniekcji pojazdu (Rysunki 2a – b i And 3a, 3a, jedzenie: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Rysunek 2b, spożycie gramów: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

W przeciwieństwie do tego połączenie antagonisty raclopopride-podobnego do D2 z mikroiniekcją DNQX w miejscach rostralnych nie zapobiegło lub nawet nie pogorszyło poprawy jedzenia DNQX (łączny czas trwania; Rysunki 2a – b i And 3a, 3a, racloprid, F (1,8) <1, p = 743) lub spożycie pokarmu (gramy spożytego; Rysunek 2b, racloprid, F (1,8) <1, p = 517). Wręcz przeciwnie, przynajmniej w miejscach, w których występuje otoczka ogonowa, dodanie antagonisty D2 pozwoliło ogonowemu DNQX na dalsze zwiększenie czasu spędzanego na jedzeniu do jeszcze wyższych poziomów, które były o 245% powyżej poziomu pojazdu lub 156% powyżej poziomów jedzenia wytwarzanych przez sam DNQX (Rysunki 2a, , 3a; 3a; Stymulacja DNQX jedzenia w miejscach ogonowych była zazwyczaj niska ze względu na gradient rostrocaudalny: średnia 566 s +/− 101 s na DNQX plus raclopopride w porównaniu do 362 s na samych DNQX i 230 sec na pojeździe; raclopridde × DNQX, F (1,10) = 6.0, p = 0.035). Nieznaczne zastrzeżenie do tego dodatkowego ulepszenia polega na tym, że dodanie antagonisty D2 w rzeczywistości nie zwiększyło fizycznej ilości spożywanego pokarmu dla tej grupy, mimo że niemal podwoiła się proporcja czasu podczas próby, w której szczury jadły (Rysunek 2b, racloprid, F (1,11) <1, p = 930; zauważamy jednak, że racloprid zwiększył stymulację spożycia pokarmu, a także zachowań żywieniowych w przypadku ogonowych mikroiniekcji DNQX w oddzielnym eksperymencie testowanym poniżej (w testach przeprowadzonych w bardziej stresującym środowisku).

Zgodnie z oczekiwaniami połączenie zarówno antagonisty D1, jak i antagonisty D2 wraz z DNQX całkowicie uniemożliwiło DNQX zwiększenie jedzenia (podobnie jak w przypadku antagonisty D1 powyżej) i utrzymało poziomy spożycia równoważne poziomom wyjściowym nośnika (Rysunek 2a – b; w porównaniu z nośnikiem: spożycie gramów, F (1,7) <1, p = 973; jedzenie, F (1,7) = 1.1, p = 322). Jednak mieszanina antagonistów D1 – D2 nie była bardziej skuteczna niż dodanie samego antagonisty D1 do DNQX, co również całkowicie zapobiegło wzrostowi apetytu (Rysunek 2a; jedzenie, SCH23390 plus racloprid w porównaniu z samym SCH23390, F <1, p = 1.000). Krótko mówiąc, wnioskujemy, że tylko lokalna endogenna neurotransmisja receptora D1 jest potrzebna, aby umożliwić zakłócenia glutaminianu w przednich miejscach przyśrodkowej skorupy w celu stymulowania zachowania apetytowego i przyjmowania pokarmu. W przeciwieństwie do tego, lokalna neuroprzekaźnictwo receptora D2 jest zasadniczo nieistotne dla rostralnej stymulacji jedzenia, nie jest ani konieczne, ani nawet nie przyczynia się addytywnie w żaden wykrywalny sposób (a być może nawet hamuje stymulację jedzenia w miejscach ogonowych, być może poprzez generowanie przerażających reakcji opisanych poniżej, które mogłyby konkurować z apetytowym jedzeniem lub go powstrzymywać).

Wykluczając ogólne tłumienie apetycznych / lękliwych zachowań przez antagonistów dopaminy

Wreszcie, zapobieganie wywołanemu przez DNQX wzrostowi spożycia lub jedzenia poprzez blokadę receptora D1 wydaje się odzwierciedlać raczej specyficzną interakcję receptorów dopaminy z zaburzeniami glutaminianowymi, a nie ogólne niezależne tłumienie motywacji lub zdolności do jedzenia wywołane blokadą dopaminową. Ani mikroiniekcje samego antagonisty D1 (bez DNQX), ani samego antagonisty D2 (bez DNQX) nie tłumiły podstawowego poziomu jedzenia poniżej poziomu kontrolnego nośnika wynoszącego około 1 grama karmy na sesję (jedzenie: SCH23390, F (1,14 ) = 1.9, p = 194, 149 s +/− 52 SEM na SCH23390 w porównaniu z 166 s +/− 54 SEM na pojeździe; racloprid: F (1,14) <1, p = 389, 227 s +/− 56 SEM; spożycie gramów: SCH23390, F (1,14) <1, p = 514, 1.15 grama +/- 36 SEM na SCH23390 w porównaniu z 94 grama +/- 23 SEM w pojeździe; racloprid, F (1,14 , 3.9) = 068, p = 1.82, 42 grama +/- 1 SEM). Tak więc lokalna blokada dopaminy w NAc przy tych dawkach nie osłabiła ani normalnego poziomu motywacji do jedzenia, ani zdolności motorycznej do ruchów pokarmowych. Zamiast tego, nasze wyniki wydają się odzwierciedlać specyficzną rolę sygnałów dopaminowych receptora DXNUMX w umożliwieniu lokalnym zaburzeniom glutaminianu receptora AMPA w otoczce jajnika w celu stymulowania zachowań żywieniowych do wysokiego poziomu.

Straszne zachowania wywołane miejscowym zaburzeniem glutaminianu zależą od jednoczesnej lokalnej stymulacji receptora D1 i D2 z endogennej dopaminy

Natomiast jednoczesna endogenna sygnalizacja zarówno w receptorach D1, jak i D2 w ogonowych miejscach skorupy przyśrodkowej okazała się niezbędna dla mikroiniekcji DNQX w celu wytworzenia intensywnych, bojaźliwych zachowań (Ryciny 1-3). Mieszanie antagonisty D1 lub antagonisty D2 z DNQX skutecznie zapobiegało wytwarzaniu defensywnego stąpania w miejscach ogona, a także generowaniu wszelkich wezwań do cierpienia lub reakcji ucieczki na dotyk człowieka, które w przeciwnym razie byłyby wzmacniane przez mikroiniekcje DNQX (Rysunki 2c – e, 3b – c; defensywne kroczenie: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, racloprid, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; próby ucieczki i skoki: sam DNQX: 40% szczurów, DNQX plus SCH23390: 0%, p = 0.031 [w porównaniu z DNQX, test McNemara], DNQX plus racloprid: 13%, p = 219; wezwania pomocy: sam DNQX: 73% szczurów, DNQX plus SCH23390: 13% szczurów, p = 012, DNQX plus racloprid: 20% szczurów, p = 008). Krótko mówiąc, wszystkie przerażające zachowania pozostawały na prawie zerowym poziomie kontrolnym, gdy którykolwiek z antagonistów dopaminy został zmieszany z DNQX.

Wykluczenie ogólnej supresji przez mikroiniekcje antagonisty dopaminy

Ponownie, wkład receptorów D1 i D2 w indukcję strachu DNQX wydawał się odzwierciedlać specyficzną interakcję tych receptorów dopaminy z zakłóceniem glutaminianu w powłoce ogonowej, ponieważ podanie mikroiniekcji jednego lub obu antagonistów dopaminy przy braku DNQX nie zmieniło defensywnego kroczenia z nośnika poziomy wyjściowe (kroczenie: SCH23390, F (1,14) <1, p = 913; racloprid, F (1,14) <1, p = 476). Należy jednak zauważyć, że poziomy przerażających zachowań pojazdów były już bliskie zeru, co podnosi prawdopodobieństwo, że efekt podłogowy mógł przesłonić ogólne tłumienie przerażających zachowań przez blokadę dopaminy. Dlatego zwracamy się do innych dowodów, które również sugerują, że mikroiniekcje antagonistów dopaminy, czy to z DNQX, czy same, nie zapobiegały większości zachowań. Na przykład uwodzenie się, niezwalczone zachowanie, które było emitowane ze znaczną częstotliwością po pojeździe, pozostawało nienaruszone przez lokalną blokadę receptorów D1 lub D2. Sami antagoniści dopaminy nie hamowali spontanicznego uwodzenia się (średnio 9.33 +/- 1.35 ataków na nośniku w porównaniu z 8.09 +/- 1.13 w przypadku SCH23390 i 8.40 +/- 1.22 w przypadku raclopridu; F <1). Podobnie, dodanie antagonistów dopaminy do DNQX nie zahamowało uwodzenia (F <1). Mikroiniekcje antagonistów dopaminy sam umiarkowanie tłumiło lokomocję wyrażoną jako tyły i krzyże w klatce o około 50% od poziomu pojazdu, chociaż to tłumienie nie było tak silne, jak zniesienie wywołanego przez DNQX wzrostu jedzenia lub strachu defensywnego kroczenia opisanego powyżej (rears: SCH23390, F (1,13 , 17.6) = 001, p = 1,13, racloprid, F (9.8) = 008, p = 23390; krzyże klatkowe: SCH1,13, F (19.3) = 001, p <1,13, racloprid, F ( 13.1) = 002, p = 23390). Co więcej, mikroiniekcje DNQX stymulowały lokomocję do poziomu podwójnego lub potrójnego nośnika, a dodanie SCH1,33 lub raclopridu do mikroiniekcji DNQX nie zapobiegło temu wzrostowi krzyżowań w klatkach i tyłach (główny efekt DNQX: krzyżowania w klatkach, F (12.0) = 002, p = 1,33; tyłki, F (6.8) = 014, p = 23390; SCH1: F <1,19 dla tyłu i krzyżyk z klatką; raclopride: krzyże z klatką, F (2.2) = 154, p = 1,19 ; tył, F (3.2) = 091, p = XNUMX). Zatem brakowało ogólnych efektów supresyjnych antagonistów dopaminy lub były one minimalne i nie wydawały się wystarczające, aby wyjaśnić zniesienie motywowanych zachowań stymulowanych DNQX opisanych powyżej.

Lokalny tryb interakcji dopamina-glutaminian zmienia się elastycznie, ponieważ atmosfera odwraca walory motywacyjne

Środowiskowa atmosfera odwraca motywacyjną walencję

Zgodnie z oczekiwaniami, dla większości miejsc w pośrednich dwóch trzecich powłoki przyśrodkowej (tj. Wszystkie miejsca między daleko wysuniętym 20% i dalekim ogonem 20%), zmieniająca się atmosfera otoczenia z ciemności, spokoju i znajomości (podobnie jak w pokoju rodzinnym szczurów) na stresująco jasne i głośne (dodatkowe światło i hałaśliwa muzyka) odwróciło walencję motywowanego zachowania generowanego przez mikroiniekcje DNQX (Reynolds i Berridge, 2008) (Rysunek 4). Szczury emitowały prawie wyłącznie apetyczne zachowanie w środowisku domowym po mikroiniekcji DNQX, ale emitowały znaczne ilości strasznych zachowań, jak również podczas testowania w stresującym środowisku po DNQX w tych samych ośrodkach NAc. Znane, niskie pobudzenie i przypuszczalnie komfortowe warunki środowiska domowego (które szczury preferowały standardowe warunki oświetlenia laboratoryjnego; Reynolds i Berridge, 2008) spowodowało, że strefa pobudzająca apetyt wewnątrz NAc rozszerzyła się z miejsc dziobowych i zaatakowała również miejsca ogona w środkowej skorupie, tak że 90% wszystkich lokalizacji powłok środkowych spowodował intensywne zachowania żywieniowe i spożycie pokarmu (większe niż 200% pojazdu; Rysunek 4a). Jednocześnie środowisko domowe praktycznie wyeliminowało wywołujące DNQX wywołujące strach zachowania, takie jak wokalizacje w niebezpieczeństwie, próby ucieczki lub defensywne kroczenie (Rysunek 4a – b; kroczenie, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = 102; interakcja lek × miejsce, F (1,7) <1, p = 476). W konsekwencji, rozmiar strefy wywołującej strach znacznie się zmniejszył w środowisku domowym, pozostawiając większość miejsc śródogonowych niezdolnych do wywoływania przerażających reakcji. Tak więc tylko jeden szczur (który miał najdalsze miejsce na muszli ogonowej) wykazywał ponad 20 sekund defensywnego deptania w środowisku domowym lub wydawał dźwięk niepokoju po dotknięciu po teście (Rysunek 4b).

Rysunek 4 

Środowiskowa atmosfera zmienia tryb interakcji glutaminian-dopamina

W przeciwieństwie do tego głośne i jasne Stresujące środowisko (które szczury unikają w warunkach laboratoryjnych i szybko uczą się wyłączać, gdy mają taką możliwość); Reynolds i Berridge, 2008) rozszerzyła strefę wywołującą strach ogona, obejmując znaczne obszary środkowej dziury środkowej skorupy i zwiększyła poziomy defensywnej depresji stymulowanej przez DNQX do ponad 600% odpowiadających poziomów wywołanych w środowisku domowym (Rysunek 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; miejsce × interakcja lekowa, F (1,7) <1, p = 429). Podobnie, stresujące środowisko zwiększyło pięciokrotnie częstość występowania niepokojących wokalizacji generowanych po DNQX, gdy szczury zostały dotknięte przez eksperymentatora pod koniec sesji w porównaniu ze środowiskiem domowym (Rysunek 4d; 50% szczurów wobec 10% w domu; Test McNemara, p = .063). I odwrotnie, środowisko Stresujące wyeliminowało czyste apetyczne miejsca w środkowej strefie rostrocaudalnej, przekształcając je w mieszane wartościowości lub miejsca czysto przerażające (Rysunek 4c). Stresujące środowisko zmniejszyło również intensywność zachowań apetytowych indukowanych przez DNQX w miejscach midrostralnych do około 50% poziomów domu, nawet w przypadku witryn, które nadal generowały jakiekolwiek jedzenie (średnia 507 sec +/− 142 SEM w stresującym środowisku w porównaniu z 879 sec + / - 87 SEM w środowisku domowym, interakcja lek × środowisko, jedzenie, F (1,7) = 6.0, p = .044; spożycie pokarmu, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Tryb strachu wymaga zaangażowania receptora D2, ale tryb apetyczny nie

Najważniejszym nowym odkryciem było to, że wymagania receptora D1 / D2 dla endogennej stymulacji dopaminy w danym miejscu zmieniały się dynamicznie wraz z przesunięciem otoczenia środowiskowego w sposób związany z walencją motywacyjną generowaną przez DNQX raczej niż z lokalizacją rostrocaudalną per se. Każda strona DNQX miała dwa tryby: apetyczny i przerażający, w zależności od zewnętrznego otoczenia chwili. Tryb apetytowy (tj. Stymulacja DNQX jedzenia indukowanego przez ciemne, ciche i znajome środowisko domowe) nie wymagał aktywacji receptora D2 w celu zwiększenia jedzenia, podczas gdy tryb przerażający (tj. Stymulacja DNQX defensywnego zachowania w krokach i wokalizacji dystresu indukowanej przez głośne i jasne Stresujące środowisko) zawsze wymagało aktywacji receptora D2 dla każdego miejsca w celu pobudzenia strachu, niezależnie od lokalizacji rostrocaudalnej (tak jak miejsca ogona wymagały D2 dla generacji strachu DNQX w poprzednim eksperymencie) (Rysunek 4). Flipy w trybie walencyjnym, między apetytem a obroną, wystąpiły dla 90% badanych miejsc, które obejmowały prawie wszystkie możliwe pośrednie lokalizacje rostrocaudalne w środkowej skorupie. Dla pozostałych 10% miejsc (n = 1), mikroiniekcja DNQX do dalekiej skorupy ogonowej zawsze generowała przerażające zachowania w obu środowiskach (a strachowe zachowania były zawsze eliminowane przez blokadę D2).

Dokładniej mówiąc, dodanie antagonisty D2 do mikrowstrzykiwania DNQX całkowicie zablokowało wywołania niepokoju i zachowanie defensywne we wszystkich miejscach, które w inny sposób generowały strach po DNQX w stresującym środowisku (Rysunek 4; rostral miejsca, racloprid, F (1,4) = 19.9, p = 021, wszystkie szczury, racloprid, F (1,7) = 10.7, p = 022, miejsce × interakcja lekowa, F (1,7) < 1, p = 730). Jednak antagonista D2 nigdy nie blokował ani nie tłumił zachowań żywieniowych (tj. Motywacji apetytowej) generowanych w tych samych miejscach przez DNQX w środowisku domowym; w rzeczywistości dodanie antagonisty D2 faktycznie zwiększyło poziomy zachowań żywieniowych generowanych przez DNQX w stresującym środowisku do 463% poziomów w pojazdach i 140% poziomów w samym DNQX dla tych samych miejsc (Rysunek 4c; średnio 712 sekund +/- 178 SEM dla DNQX plus racloprid w porównaniu z 507 sekund dla samego DNQX i 153 sekund dla pojazdu). W środowisku stresującym, blokada D2 zwiększyła stymulację DNQX jedzenia i zwiększyła gramów spożytego pożywienia, niezależnie od lokalizacji rostrocaudalnej (w strefie pośredniej), potwierdzając, że lokalna neurotransmisja D2 jest nie tylko niepotrzebna dla polepszenia odżywiania, ale w rzeczywistości może przeciwdziałać intensywne jedzenie poprzez blokadę miejscowego receptora AMPA w przyśrodkowej skorupce (jedzenie, racloprid, F (1,7) = 18.5, p = 008; miejsce × interakcja lekowa, F (1,7) <1, p = 651; spożycie pokarmu , racloprid, F (1,7) = 5.6, p = 064, interakcja miejsce × lek, F (1,6) = 2.5, p = 163). Podczas gdy w środowisku standardowym blokada D2 odhamowała jedzenie DNQX tylko w muszli ogonowej (Rysunek 2a), Stresujące środowisko rozszerzyło strefę generującą strach i podobnie rozszerzyło strefę, w której blokada D2 odhamowuje jedzenie DNQX, obejmując strefy środkowo-dziobowe środkowej powłoki (Rysunek 4c; jedzenie, rakloprid × środowisko × oddziaływanie na miejsce, F (1,25) = 6.2, p = .020).

Role receptora dopaminy odwracalnie odwracają się między wieloma przejściami

U szczurów, które wykazywały ambiwalentne (obie) motywacje w stresującym środowisku (60% szczurów), jedzenie indukowane DNQX osiągnęło szczyt w pierwszych minutach 15, podczas gdy defensywne kroczenie osiągnęło szczyt później w próbie (30 - 45 minut po mikroiniekcji, Rysunek 5a). W okresie 20 minut maksymalnego nakładania się zachowań apetycznych i defensywnych (minuty 10 - 30), większość szczurów zmieniła się z apetycznej na obronną tylko raz (16%) lub 2 na 6 razy (50%). Przy stosunkowo niewielkiej liczbie przejść w ciągu godziny każda pojedyncza minuta może składać się raczej z zachowań motywowanych raczej niż mieszanych (Rysunek 5b), zgodne z wcześniejszymi raportami (Reynolds i Berridge, 2008). Blokada receptora dopaminowego D2 nie blokowała zachowania żywieniowego (które dominowało w pierwszych minutach sesji 20), ale skutecznie blokowało zachowanie defensywne (dominujące w ostatnich minutach 20).

Rysunek 5 

Zachowania apetyczne i obronne wywołane przez mieszane miejsca walencyjne w stresującym środowisku

Jednak dwa szczury wyróżniały się jako szczególnie ambiwalentne, przechodząc między zachowaniem apetycznym i obronnym więcej niż 25 razy w ciągu godziny po czystych mikrowstrzyknięciach DNQX w stresującym środowisku. Stanowiło to najbliższe podejście do jednoczesnego pokazywania przeciwnych motywów, które zaobserwowaliśmy. Jednak nawet u tych szczurów blokada receptora D2 konsekwentnie blokowała tylko zachowania obronne emitowane w głośnych i jasnych warunkach i nigdy apetyczne zachowanie (w środowisku Stresującym lub Domowym) (przykład szczur, Rysunek 5c) które nadal występowały na podobnych poziomach i punktach czasowych po mikroiniekcji DNQX plus D2, jak po czystej DNQX w odpowiednim środowisku. Tak zmotywowane zachowanie wywołane interakcjami dopaminowo-glutaminianowymi zdawało się szybko i wielokrotnie zmieniać pomiędzy trybami apetycznymi i przerażającymi. Gdy warunki środowiskowe sprzyjały ambiwalencji u podatnej osoby, strona mogłaby zmienić tryby wartościowości bardziej niż 20 razy w ciągu jednej godziny.

Analiza pióropusza Fos: określenie wielkości lokalnego oddziaływania mikrowstrzykiwania

Lokalizację funkcji wspomagano przez ocenę zasięgu lokalnego wpływu mikrowstrzyknięć leku na pobliską tkankę, co znalazło odzwierciedlenie w pióropuszach Fos wokół centrum mikroiniekcji (Rysunek 1b). Szczury używane wcześniej do testów behawioralnych w grupie ze zmianą środowiskową oceniano pod kątem pióropuszy Fos po zakończeniu eksperymentu. Jednak zgodnie z przewidywaniami potwierdziliśmy, że u szczurów, które przeszły już testy behawioralne, zmniejszyły się pióropusze Fos w porównaniu z dedykowaną grupą Fos, która otrzymała tylko jedno mikroiniekcję, co wskazuje, że pióropusze wywołane DNQX od szczurów, które otrzymały 6 wcześniejszych mikroiniekcji, nie reprezentują już maksymalnej promień wpływu rozprzestrzeniania się narkotyków. DNQX wytworzył smugi w dedykowanej grupie Fos, które były prawie 4 razy większe pod względem objętości (prawie 2 razy większe w promieniu) niż w grupie poprzednio testowanej behawioralnie (F (9,90) = 3.3, p <002). Dlatego podczas mapowania funkcjonalnego rozprzestrzeniania się leku na wszystkich rysunkach, oparliśmy się na danych dotyczących promienia smugi z dedykowanej grupy Fos (dopasowanych do początkowych warunków testu behawioralnego), aby uniknąć niedoszacowania podczas oceny maksymalnego rozprzestrzeniania się lokalnego wpływu mikroiniekcji oraz skonstruować mapy smugi dla lokalizacja funkcji. Jednak wszystkie inne dane, poza promieniem pióropusza pokazanym na mapach, uzyskano wyłącznie z grupy testowanej behawioralnie (tj. Kolory i wykresy słupkowe odzwierciedlające intensywność jedzenia i przerażające zachowania wywołane w poszczególnych miejscach).

Czyste mikrowstrzyknięcia DNQX wytworzyły centra pióropuszów o podwójnej intensywności ekspresji Fos na poziomie pojazdu, w małej objętości 0.02 mm3 dla dedykowanej grupy Fos (Rysunek 1b, górny środek; promień = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Szczury, które otrzymały wcześniejsze mikrowstrzyknięcia 6, miały nawet mniejszy środek objętości 0.004 mm3 (promień = 0.1 mm). Wokół centrów pióropuszy ekspresja Fos w grupie maksymalnej miała większe halo 0.23 mm3 objętość łagodniejszego wzniesienia> 1.5-krotność poziomu nośnika (promień = 0.38 +/- 0.05 mm SEM; szczury wcześniej testowane 6 razy miały mniejsze zewnętrzne obwódki 0.05 mm3 objętość, promień = .23 mm). Dodanie antagonisty D1 (SCH23390) zmniejszyło ilość oparów i osłabiony intensywność wzniesień wywołanych DNQX w lokalnej ekspresji Fos (Rysunek 1b, dolna środkowa; DNQX w porównaniu z DNQX plus SCH23390, porównanie parami post hoc z poprawkami Sidaka, p <0.01). SCH23390 zmniejszył całkowitą objętość pióropuszy DNQX Fos do mniej niż 0.18 mm3 (zewnętrzny promień halo = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Natomiast dodanie antagonisty D2 (raclopridde) rozszerzyło intensywne centra ekspresji Fos i wzmocnione Wzniesienie wywołane DNQX w lokalnej ekspresji Fos (Rysunek 1b, na dole po lewej; DNQX w porównaniu z DNQX plus racloprid, porównania parami post hoc z poprawkami Sidaka, p <0.05). Raclopride rozszerzył wewnętrzne centrum podwojonej ekspresji Fos wytwarzanej przez DNQX do objętości 0.15 mm3 (promień = .33 +/− 0.042 mm SEM) i pozostawiono niezmieniony promień i intensywność zewnętrznej halo pióropusza (wyrażenia 1.5x). Zauważamy, że antagonista D1 najwyraźniej dominuje nad antagonistą D2 w działaniu na miejscowe Fos, gdy oba są mikrowstrzykiwane wspólnie z DNQX, ponieważ smugi DNQX Fos kurczą się po dodaniu połączonych antagonistów D1 i D2 (Faure i wsp., 2008).

Dyskusja

W muszli dziobowej potrzebna była tylko endogenna sygnalizacja dopaminowa w receptorach podobnych do D1 dla mikroiniekcji DNQX, aby stymulować wzrost 5-krotnego jedzenia. W przeciwieństwie do tego, w skorupie ogonowej jednoczesna sygnalizacja w receptorach podobnych do D1 i D2 była potrzebna, aby DNQX wygenerował 10-razy wzrost w strasznych reakcjach (wezwania pomocy, próby ucieczki i aktywne kroczenie defensywne skierowane na obiekty w klatce lub poza nią). Jednak miejsca dziobowe w środkowej skorupie nie były po prostu dominujące w D1, podobnie jak miejsca ogona D1 – D2 współdominujące do generowania motywacji przez zaburzenia glutaminianu. Większość miejsc pośrednich w powłoce zmieniła się elastycznie między generowaniem apetycznych i przerażających motywacji, gdy zmieniła się atmosfera otoczenia. Dla tych miejsc aktywność D2 była zawsze wymagana do generowania strachu przez mikroiniekcję DNQX (w stresującym środowisku), ale nigdy nie była wymagana do apetycznego generowania jedzenia (w znanym środowisku domowym). Nie tylko niepotrzebne było sygnalizowanie D2, ale blokada receptora D2 faktycznie powstrzymywała stymulację DNQX od jedzenia w miejscach, w których kombinacja umieszczenia / środowiska ułatwiała strach. Krótko mówiąc, umiejscowienie rostrocaudalne silnie zniekształca wartościowość motywacji wynikającej z zaburzeń glutaminergicznych, ale tryby interakcji dopaminy są ściślej związane z wartościowością apetyczną / lękliwą generowaną w danym momencie niż z lokalizacją per se (Reynolds i Berridge, 2008).

Mechanizm interakcji między blokadą dopaminy i glutaminianu

Dokładny mechanizm interakcji dopaminy-glutaminianu NAc w generowaniu intensywnego efektu zachęty w stosunku do strachliwego znaczenia pozostaje zagadką. Czysto spekulacyjnie oferujemy kilka możliwości. W przypadku braku wkładu glutaminergicznego podczas blokady AMPA, neurony NAc zmniejszają już niskie wskaźniki wypalania, stają się hiperpolaryzowane i prawdopodobnie hamują dalsze cele w brzusznej bladości (VP), bocznym podwzgórzu (LH) i komorze brzusznej (VTA) w celu stymulowania zachowań motywowanych (Taber i Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith i in., 2008; Roitman i wsp., 2008; Krause i in., 2010). Jeśli jednak dopamina przede wszystkim moduluje depolaryzacje glutaminergiczne (Calabresi i in., 1997) wtedy dopamina może być postrzegana jako w dużej mierze nieistotna dla takich hiperpolaryzacji.

Jedną z możliwości jest jednak to, że aktywacja receptora D2 osłabia pozostające pobudzające oddziaływanie postsynaptyczne AMPA (Cepeda i in., 1993), a więc blokada D2 może zapobiec tłumieniu AMPA, zakłócając lokalne hiperpolaryzacje. Alternatywnie, aktywacja receptora D1 może ułatwiać hiperpolaryzację w stosunkowo zahamowanych neuronach (Higashi i in., 1989; Pennartz i in., 1992; Moyer i in., 2007; Surmeier i in., 2007), a więc blokada D1 może również zakłócić te hiperpolaryzacje. Mechanizmy presynaptyczne mogą również przyczyniać się, w oparciu o potencjalne tłumienie uwalniania glutaminianu przez aktywację receptora NAc D1 na terminalach hipokampa lub ciała migdałowatego, i podobne presynaptyczne tłumienie D2 w terminalach przedczołowych (Pennartz i in., 1992; Nicola i in., 1996; Charara i Grace, 2003; Bamford i in., 2004). Presynaptyczna blokada dopaminy może zakłócić takie tłumienie, aw konsekwencji zwiększyć uwalnianie glutaminianu, potencjalnie przezwyciężając efekty DNQX.

Pozostała klasa wyjaśnień może obejmować bardziej subtelną interakcję dopaminy / glutaminianu. Na przykład mikrowstrzyknięcia DNQX mogą przesunąć stosunki aktywacji AMPA / NMDA w kierunku NMDA, potencjalnie istotne, jeśli receptory NMDA dostarczają obecnego udziału w przypadku braku prądów AMPA (Cull-Candy i Leszkiewicz, 2004; Hull i wsp., 2009). Dodatkowo indukowana przez DNQX hiperpolaryzacja lokalna może, poprzez połączenia GABAergiczne między sąsiadami, bocznie odhamować otaczające neurony (Mao i Massaquoi, 2007; Faure i wsp., 2008 ; Tepper i in., 2008). Blokada dopaminy mogłaby przeciwdziałać obu tym efektom, przerywając oba prądy za pośrednictwem NMDA (Cepeda i in., 1993; Surmeier i in., 2007; Sun i wsp., 2008) i hamowanie boczne (Taverna i in., 2005; Grace i in., 2007; Moyer i in., 2007; Nicola, 2007). Rzeczywista rola tych lub innych mechanizmów w generowaniu tych zjawisk będzie wymagała wyjaśnienia w przyszłości.

Bezpośrednie i pośrednie ścieżki wyjścia w motywacji zależnej od D1 i D2

Bezpośrednie i pośrednie ścieżki z powłoki mogą w różny sposób przyczyniać się do motywacji w porównaniu z motywacją awersyjną (Hikida i in., 2010). Ogólnie rzecz biorąc, prążkowie, wyjścia wyrażające D2 przemieszczają się głównie poprzez ścieżkę pośrednią, a wyjścia wyrażające D1 przemieszczają się drogą bezpośrednią (Gerfen i Young, 1988; Gerfen i in., 1990; Bertran-Gonzalez i in., 2008; Matamales i in., 2009). W szczególności w przypadku środkowej powłoki NAc neurony eksprymujące D1 podobnie tworzą bezpośrednią ścieżkę wyjścia do VTA, podczas gdy równe populacje neuronów dominujących D1 i D2 projektują wzdłuż pośredniej ścieżki do VP i LH (Rysunek 6) (Haber i in., 1985; Heimer i in., 1991; Lu i wsp., 1998; Zhou i wsp., 2003; Humphries i Prescott, 2010). Dodatkowo, 15% - 30% neuronów powłokowych, prawdopodobnie wystających wzdłuż ścieżki pośredniej, współeksprymuje zarówno receptory D1, jak i D2, które czasami tworzą połączony heteromer (Humphries i Prescott, 2010; Perreault i in., 2010; Perreault i in., 2011). Spekulatywnie, znaczenie receptorów D1 w umożliwianiu zaburzeń glutaminianu generujących apetyczne zachowanie może odzwierciedlać prymat bezpośredniej ścieżki z NAc do VTA. W przeciwieństwie do tego, potrzeba koaktywacji D1 i D2 w celu generowania strachu przed DNQX może podkreślić większy wkład ścieżki pośredniej.

Rysunek 6 

Obwody mezokortykolimbiczne pod wpływem interakcji glutaminian-dopamina

Przesunięcia trybu walencyjnego i odchylenia rostrocaudalne: obwody mezokortykolimbiczne

Przesunięcia między znanym i stresującym otoczeniem środowiskowym modulują obwody mezokortykolimbiczne, prawdopodobnie zmieniając wkład glutaminergiczny do NAc z kory przedczołowej, ciała podstawno-bocznego ciała migdałowatego (BLA), hipokampa i wzgórza (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon and Grace, 2008), które mogą wchodzić w interakcje z sygnałami dopaminy D1 / D2. Na przykład, po wystrzeleniu błysku theta z BLA, neurony powłoki dziobowej mogą wykazywać zmniejszoną reaktywność na kolejne stymulacje BLA, podczas gdy neurony w skorupie ogonowej są bardziej skłonne do zwiększania późniejszego odpalania do tej samej stymulacji BLA, co jest różnicą wymagającą receptorów D2 i która może modulować wielkość stref apetycznych i stref strachu w środkowej skorupie (Gill and Grace, 2011). Szczególne cechy wejść mezokortykolimbicznych mogą być również istotne dla wewnętrznego gradientu rostrocaudalnego skorupy. Na przykład norepinefryna z tylnego mózgu jest uwalniana głównie w ogonowych obszarach skorupy, ułatwiona przez stymulację dopaminą D1, ale hamowana przez D2 i może pomóc modulować wartościowość motywacji (Berridge i wsp., 1997; Delfs i in., 1998; Vanderschuren i in., 1999; Schroeter i in., 2000; Park i wsp., 2010). Wreszcie, celowanie kortykolimbiczne punkt-punkt ze stref kory przedczołowej do podregionów powłoki środkowej, VP / LH i ich dalszych celów, pozwala na wielokrotne segregowane pętle do przemieszczania się przez obwody mezokortykolimbiczne (Thompson i Swanson, 2010), co mogłoby dodatkowo przyczynić się do lokalizacji generatorów pożądania i strachu.

Ostrzeżenia dotyczące receptorów D1 i D2 w zachowaniu motywowanym

Wierzymy, że nasze odkrycia niekoniecznie stoją w sprzeczności z doniesieniami innych osób o zaangażowaniu D2 / D3 w motywację motywacyjną (Bachtell i wsp., 2005; Bari i Pierce, 2005; Xi i in., 2006; Heidbreder i in., 2007; Gardner, 2008; Khaled i in., 2010; Song i in., 2011). Jak zastrzegamy, zauważamy, że nasze odkrycia są ściśle ograniczone do mechanizmów, które jednocześnie obejmują: a) interakcje glutaminian-dopamina, b) w obrębie powłoki środkowej NAc, że c) generują intensywne podniesienie motywacji apetycznych / lękliwych. Chociaż nasze wnioski są zgodne z doniesieniami, że blokada D1 (ale nie D2) w powłoce NAc zapobiega apetycznemu stymulowaniu VTA (MacDonald i in., 2004) i zapobiega apetytowej samo-stymulacji poprzez optogenetyczną aktywację projekcji glutaminergicznych ciał migdałowatych-NAc (Stuber i in., 2011), a także raporty, że sygnalizacja D2 przyczynia się do aktywnych zachowań obronnych (Filibeck i in., 1988; Puglisi-Allegra i Cabib, 1988), nasze wyniki nie wykluczają innych ról receptorów D2 / D3 w generowaniu motywacji apetycznej w różnych sytuacjach. W szczególności nie zaprzeczamy apetycznym rolom wytwarzanym w różnych strukturach mózgu, obejmującym różne reakcje (np. Wyuczone niż bezwarunkowe) lub obejmujące deficyty poniżej normalnego poziomu motywacji. Zrozumienie ról receptora dopaminy w generowaniu motywacji będzie ostatecznie wymagać integracji wszystkich istotnych faktów.

GABA i metabotropowe wytwarzanie glutaminianu z motywacją

Sugerujemy, że dziurawe interakcje dopaminy / glutaminianu generują pozytywny efekt zachęty, sprawiając, że jedzenie jest postrzegane jako bardziej atrakcyjne do jedzenia. W przeciwieństwie do tego, interakcje ogonowe lub wartościowane negatywnie generowały strach, wywierając wrażenie na obiektach i eksperymentatorach. Wcześniej informowaliśmy o metabotropowej blokadzie glutaminianu w miejscach w środkowej powłoce, aby wywołać strach i obrzydzenie (Richard and Berridge, 2011), i zgłosili lokalne hiperpolaryzacje GABAergiczne w celu wygenerowania rostrocaudalnych gradientów karmienia i strachu, podobne do opisanego tutaj wzoru klawiatury (Reynolds i Berridge, 2001; Faure i wsp., 2010). Nie sugerujemy jednak, że interakcje dopaminy z zidentyfikowanymi tu jonotropowymi zaburzeniami glutaminergicznymi mają bezwzględnie zastosowanie do metabotropowych lub GABAergicznych mechanizmów motywacji. Udział dopaminy w tych pozostaje kwestią otwartą. Istnieje kilka różnic neuronalnych (np. Bezpośrednie hiperpolaryzacje GABAergiczne neuronów w porównaniu z hiperpolaryzacją za pośrednictwem blokady glutaminianowej) i różnice funkcjonalne (np. Przesunięcia w oddziaływaniu hedonicznym w porównaniu z indukcją zachowań motywowanych), które mogą okazać się ważne.

Implikacje dla psychopatologii

Interakcje dopaminowo-glutaminowe z kortykolimbią są powiązane zarówno z intensywnym pobudzeniem i znacznym wyzwaniem, przyczyniając się do apetycznej motywacji do uzależnienia, jak i do intensywnej bojaźliwej motywacji w psychotycznej paranoi (Wang i McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor i wsp., 2005; Lapish i in., 2006; Faure i wsp., 2008; Jensen i in., 2008; Kalivas i wsp., 2009). Mogą również wystąpić odwrotności wartościowości patologicznie intensywnego odruchu motywacyjnego (Morrow i in., 2011). Osoby uzależnione od amfetaminy mogą odczuwać straszliwą „psychozę amfetaminową” podobną do paranoi, która może wiązać się z patologicznymi przesadami ze strachu (Featherstone i in., 2007; Jensen i in., 2008; Howes i Kapur, 2009). I odwrotnie, niektórzy pacjenci ze schizofrenią wykazują wyższe aktywacje mózgu, które kodują apetyt zachęta salience (Elman i in., 2006; Diaconescu i in., 2011). Podsumowując, zrozumienie, w jaki sposób interakcje glutaminian-dopamina w powłoce NAc powodują intensywne apetyczne i / lub przerażające motywacje, może rozjaśnić mechanizmy leżące u podstaw tak intensywnych, ale przeciwnych zaburzeń motywacji.

Podziękowanie

Badania te były wspierane przez National Institutes of Health Grants (DA015188 i MH63649 dla KCB) oraz przez stypendium National Research Service Award dla JMR (MH090602). Dziękujemy Stephenowi Burwellowi i Andy'emu Deneenowi za pomoc w histologii, a Brandonowi Aragonie, Geoffreyowi Murphy'emu, Joshui Berke i Benjaminowi Saundersowi za pomocne komentarze i dyskusje.

Referencje

  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Wpływ podania jądra półleżącego na agonistów i antagonistów dopaminy na przyjmowanie kokainy i zachowania poszukujące kokainy u szczura. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
  • Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosynaptyczna neurotransmisja dopaminy wybiera zestawy końców kortykostriatalnych. Neuron. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed]
  • Barch DM. Związki między poznaniem, motywacją i emocjami w schizofrenii: ile i jak mało wiemy. Schizophr Bull. 2005; 31: 875 – 881. [PubMed]
  • Bari AA, Pierce RC. Antagoniści receptora dopaminy D1-podobnego i D2 podawani do subregionu otoczki jądra półleżącego szczurów zmniejszają kokainę, ale nie pokarm, wzmocnienie. Neuroscience. 2005; 135: 959 – 968. [PubMed]
  • Belujon P, Grace AA. Krytyczna rola kory przedczołowej w regulacji przepływu informacji Hippocampus-Accumbens. J Neurosci. 2008; 28: 9797 – 9805. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Dystrybucja immunoreaktywnych włókien podobnych do beta-hydroksylazy dopaminy w podregionie otoczki jądra półleżącego. Synapsa. 1997; 27: 230 – 241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Przeciwne wzory aktywacji sygnalizacyjnej w neuronach prążkowia wyrażających receptory dopaminy D1 i D2 w odpowiedzi na kokainę i haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671 – 5685. [PubMed]
  • Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dopamina w radzeniu sobie ze stresem. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Plastyczność synaptyczna i interakcje fizjologiczne między dopaminą i glutaminianem w prążkowiu. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 519 – 523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thomas MJ. Biologiczne substraty nagrody i awersji: hipoteza aktywności jądra półleżącego. Neuropharmakologia. 2009; 56: 122 – 132. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodulacyjne działanie dopaminy w prążkowiu zależy od aktywowanych podtypów receptora aminokwasów pobudzających. Proc Natl Acad Sci US A. 1993; 90: 9576 – 9580. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Charara A, Grace AA. Podtypy receptora dopaminy selektywnie modulują pobudzające neurony aferentne z hipokampa i ciała migdałowatego do neuronów jądra półleżącego szczura. Neuropsychofarmakologia. 2003; 28: 1412 – 1421. [PubMed]
  • Coss RG, Owings DH. Snake-Directed Behaviour Snake Naiwny i doświadczony California Ground Squirrels w symulowanej norce. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-Journal of Comparative Ethology. 1978; 48: 421 – 435.
  • Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Rola różnych podtypów receptora NMDA w synapsach centralnych. Sci STKE. 2004; 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Pochodzenie aferentnych noradrenergicznych do subregionu skorupy jądra półleżącego: anterograde i retrograd tract-tracing badania na szczurach. Brain Res. 1998; 806: 127 – 140. [PubMed]
  • Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Nieprawidłowa skuteczna łączność u pacjentów ze schizofrenią podczas warunkowania apetycznego. Front Hum Neurosci. 2011; 4: 239. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Elman I, Borsook D, Lukas SE. Spożycie pokarmu i mechanizmy nagrody u pacjentów ze schizofrenią: implikacje dla zaburzeń metabolicznych i leczenie lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 2091 – 2120. [PubMed]
  • Faure A, Richard JM, Berridge KC. Pożądanie i strach przed jądrem półleżącym: glutaminian korowy i podkorowy GABA różnie generują motywację i wpływ hedoniczny na szczura. PloS jeden. 2010; 5: e11223. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mezolimbiczna dopamina w pożądaniu i strachu: umożliwienie generowania motywacji przez zlokalizowane zakłócenia glutaminianu w jądrze półleżącym. J Neurosci. 2008; 28: 7184 – 7192. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Stan uczulony wywołany amfetaminą jako model schizofrenii. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1556 – 1571. [PubMed]
  • Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Przewlekła kokaina poprawia zachowanie obronne u myszy laboratoryjnej: zaangażowanie receptorów dopaminy D2. Psychopharmacology (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
  • Gardner EL. Wykorzystanie modeli zwierzęcych do opracowania leków przeciwdepresyjnych. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377 – 384. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd Dystrybucja striatonigralnych i striatopallidalnych neuronów peptydowych zarówno w przedziale, jak i kompartmentach macierzy: histochemia hybrydyzacji in situ i fluorescencyjne śledzenie wstecz. Brain Res. 1988; 460: 161 – 167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 i D2 regulowana przez receptor dopaminy ekspresja genów neuronów striatonigralnych i striatopallidalnych. Nauka. 1990; 250: 1429 – 1432. [PubMed]
  • Gill KM, Grace AA. Heterogeniczne przetwarzanie danych wejściowych ciała migdałowatego i hipokampa w podregionach dziobowych i ogonowych jądra półleżącego. Int J Neuropsychopharmacol. 2011: 1 – 14. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulacja odpalania neuronów dopaminergicznych i kontrola zachowań ukierunkowanych na cel. Trendy w neurobiologii. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]
  • Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Skuteczne połączenia brzusznej bladości: dowody na podwójną ścieżkę bliznowatości striato. Journal of Comparative Neurology. 1985; 235: 322 – 335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Dowody na rolę receptorów dopaminowych D3 w doustnym podawaniu alkoholu operantowego i przywrócenie zachowania poszukiwania alkoholu u myszy. Biologia uzależnień. 2007; 12: 35 – 50. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Specyfika w wzorach projekcji rdzenia i skorupy półleżącej u szczura. Neuroscience. 1991; 41: 89 – 125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Wzmocnienie działania dopaminy na jądrze szczura accumbens neurony in vitro po wstępnym leczeniu metamfetaminą. J Physiol. 1989; 408: 587 – 603. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Odrębne role transmisji synaptycznej w bezpośrednich i pośrednich ścieżkach prążkowia do zachowań nagradzających i awersyjnych. Neuron. 2010; 66: 896 – 907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. Hipoteza dopaminy schizofrenii: wersja III-025EFT końcowa wspólna ścieżka. Biuletyn Schizofrenii. 2009; 35: 549 – 562. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Kadłub C, Isaacson JS, Scanziani M. Mechanizmy postsynaptyczne sterują wzbudzeniem różnicowym neuronów korowych przez wejścia wzgórzowe. J Neurosci. 2009; 29: 9127 – 9136. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Humphries MD, Prescott TJ. Brzuszne zwoje podstawne, mechanizm selekcji na skrzyżowaniu przestrzeni, strategii i nagrody. Prog Neurobiol. 2010; 90: 385 – 417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Tworzenie nieprawidłowych powiązań w schizofrenii: dowody neuronalne i behawioralne. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 473 – 479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Neuralna podstawa uzależnienia: patologia motywacji i wyboru. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Transmisja glutaminianu w uzależnieniu. Neuropharmakologia. 2009; 56: 169 – 173. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Kelley AE. Neuronowe działania integracyjne podregionów jądra półleżącego w odniesieniu do uczenia się i motywacji. Psychobiologia. 1999; 27: 198 – 213.
  • Kelley AE, Swanson CJ. Karmienie indukowane przez blokadę receptorów AMPA i kainianowych w prążkowiu brzusznym: badanie mapowania mikroinfuzji. Behavioral Brain Research. 1997; 89: 107 – 113. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Obwody korowo-prążkowato-podwzgórzowe i motywacja pokarmowa: integracja energii, działania i nagrody. Physiol Behav. 2005; 86: 773 – 795. [PubMed]
  • Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Selektywny antagonista receptora dopaminy D3 SB 277011-A, ale nie częściowy agonista BP 897, blokuje przywrócenie wywołane przez cue poszukiwania nikotyny. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13: 181 – 190. [PubMed]
  • Krause M, niemiecki PW, Taha SA, Fields HL. Aby zainicjować i utrzymać karmienie, konieczna jest przerwa w wystrzeliwaniu neuronów jądra półleżącego. J Neurosci. 2010; 30: 4746 – 4756. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Kotransmisja glutaminianu i dopaminy i przetwarzanie nagrody w uzależnieniu. Badania alkoholowo-kliniczne i eksperymentalne. 2006; 30: 1451 – 1465. [PubMed]
  • Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens ponownie dopaminy i nauczył strachu ponownie: przegląd i kilka nowych ustaleń. Behavioral Brain Research. 2002; 137: 115 – 127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. Ekspresja receptora D1, receptora D2, substancji P i informacyjnego RNA enkefaliny w neuronach wystających z jądra półleżącego. Neuroscience. 1998; 82: 767 – 780. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Zmiany w przyjmowaniu pokarmu przez szlaki sygnałowe opioidów i dopaminy między brzusznym obszarem nakrywkowym a skorupą jądra półleżącego. Brain Res. 2004; 1018: 78 – 85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Receptory glutaminianowe w powłoce jądra półleżącego kontrolują zachowanie żywieniowe poprzez boczne podwzgórze. Journal of Neuroscience. 1995; 15: 6779 – 6788. [PubMed]
  • Mao ZH, Massaquoi SG. Dynamika współzawodnictwa zwycięzców w powtarzających się sieciach neuronowych z bocznym hamowaniem. IEEE Trans Neural Netw. 2007; 18: 55 – 69. [PubMed]
  • Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striatalne średniej wielkości neurony kolczaste: identyfikacja przez barwienie jądrowe i badanie subpopulacji neuronów u myszy transgenicznych BAC. PLoS One. 2009; 4: e4770. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Matsumoto M, Hikosaka O. Dwa typy neuronów dopaminowych wyraźnie przekazują pozytywne i negatywne sygnały motywacyjne. Natura. 2009; 459: 837 – 841. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Strukturalne podstawy mapowania zachowania na prążkowiu brzusznym i jego podziały. Brain Struct Funct. 2008; 213: 17 – 27. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Indywidualna zmienność w skłonności do przypisywania bodźca motywacyjnego do apetycznego wskazania przewiduje skłonność do przypisywania istotności motywacyjnej do awersyjnej wskazówki. Behav Brain Res. 2011; 220: 238 – 243. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Wpływ modulacji dopaminergicznej na integracyjne właściwości brzusznego średniego neuronu kolczastego prążkowia. J Neurophysiol. 2007; 98: 3731 – 3748. [PubMed]
  • Nicola SM. Jądro półleżące jako część obwodu wyboru zwojów podstawy mózgu. Psychopharmacology (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
  • Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psychostymulanty obniżają pobudzającą transmisję synaptyczną w jądrze półleżącym poprzez presynaptyczne receptory dopaminy D1-podobne. J Neurosci. 1996; 16: 1591 – 1604. [PubMed]
  • Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. Woltamperometryczne monitorowanie uwalniania katecholamin in vivo w podziemiach jądra półleżącego. Neuroscience. 2010; 169: 132 – 142. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Mózg szczura o współrzędnych stereotaktycznych. New York: Academic Press; 2007.
  • Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presynaptyczne receptory dopaminy D1 osłabiają pobudzające i hamujące wejścia limbiczne do regionu otoczki jądra półleżącego szczurów badanych in vitro. J Neurophysiol. 1992; 67: 1325 – 1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Homooligomery receptora dopaminy i heterooligomery w schizofrenii. CNS Neurosci Ther. 2011; 17: 52 – 57. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Heteromer receptora dopaminy D1 – D2 lokalizuje się w neuronach dynorfiny / enkefaliny: podwyższony stan wysokiego powinowactwa po amfetaminie i schizofrenii. J Biol Chem 2010 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. Dowody farmakologiczne na rolę receptorów dopaminy D2 w zachowaniu obronnym myszy. Behav Neural Biol. 1988; 50: 98 – 111. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Strach i żerowanie w jądrze półleżącym: segregacja rostrocaudalna zachowań obronnych wywołanych przez GABA a zachowania żywieniowe. Journal of Neuroscience. 2001; 21: 3261 – 3270. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Zespoły motywacyjne glutaminianowe w jądrze półleżącym: gradienty skorupy strostrocaudalnej strachu i żerowania. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187 – 2200. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Środowiska emocjonalne dostrajają wartościowość funkcji apetycznych i przerażających w jądrze półleżącym. Nat Neurosci. 2008; 11: 423 – 425. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Richard JM, Berridge KC. Blokada receptora glutaminianu metabotropowego w powłoce jądra półleżącego przesuwa wartościowość afektywną w kierunku strachu i obrzydzenia. Eur J Neurosci. 2011; 33: 736 – 747. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Reakcje chemiczne w czasie rzeczywistym w jądrze półleżącym różnicują bodźce nagradzające i awersyjne. Nat Neurosci. 2008; 11: 1376 – 1377. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Poza hipotezą nagrody: alternatywne funkcje jądra półleżącego dopaminy. Aktualna opinia w farmakologii. 2005; 5: 34 – 41. [PubMed]
  • Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Immunolokalizacja transportera l-norepinefryny wrażliwego na kokainę i antydepresanty. J Comp Neurol. 2000; 420: 211 – 232. [PubMed]
  • Schultz W. Behawioralne sygnały dopaminy. Trendy Neurosci. 2007; 30: 203 – 210. [PubMed]
  • Piosenka R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: nowy antagonista receptora dopaminy D (3), który hamuje samopodawanie kokainy u szczurów i myszy, ale nie u myszy pozbawionych receptora D (3). Addict Biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci A. Transmisja pobudzająca z ciała migdałowatego do jądra półleżącego ułatwia poszukiwanie nagrody. Nature 2011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Ostra i przewlekła stymulacja receptora dopaminy moduluje ruch receptora AMPA w neuronach jądra półleżącego współhodowanych z neuronami kory przedczołowej. J Neurosci. 2008; 28: 4216 – 4230. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, Day M, Wang Z, Shen W. D1 i D2 modulacja receptora dopaminy w prążkowiu sygnalizacji glutaminergicznej w neuronach kolczastych średnich prążkowia. Trendy w neurobiologii. 2007; 30: 228 – 235. [PubMed]
  • Swanson LW. Anatomia duszy odbita w półkulach mózgowych: obwody nerwowe leżące u podstaw dobrowolnej kontroli podstawowych zachowań motywacyjnych. J Comp Neurol. 2005; 493: 122 – 131. [PubMed]
  • Taber MT, Fibiger HC. Wywoływane przez karmienie uwalnianie dopaminy w jądrze, półleżące: regulacja przez mechanizmy glutaminergiczne. Neuroscience. 1997; 76: 1105 – 1112. [PubMed]
  • Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Receptory dopaminy D1 modulują boczne hamowanie między głównymi komórkami jądra półleżącego. J Neurophysiol. 2005; 93: 1816 – 1819. [PubMed]
  • Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Neuralna odpowiedź na istotność emocjonalną w schizofrenii. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 984 – 995. [PubMed]
  • Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Feedforward i hamowanie sprzężenia zwrotnego w neuropatalnych GABAergicznych neuronach kolczastych. Brain Res Rev. 2008; 58: 272 – 281. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Thompson RH, Swanson LW. Analiza powiązań strukturalnych oparta na hipotezach wspiera sieć nad hierarchicznym modelem architektury mózgu. Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107: 15235 – 15239. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Warunkowe zakopywanie obronne: nowy paradygmat badania leków przeciwlękowych. Farmakologia, biochemia i zachowanie. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Przeciwna rola receptorów dopaminy D1 i D2 w modulacji szczurzego jądra półleżącego uwalniania noradrenaliny. Journal of Neuroscience. 1999; 19: 4123 – 4131. [PubMed]
  • Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Układ katecholaminowy przedczołowy / półleżący określa przynależność motywacyjną do bodźców związanych z nagrodą i awersją. PNAS. 2007; 104: 5181 – 5186. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang JQ, McGinty JF. Interakcje glutaminian-dopamina pośredniczą w działaniu leków psychostymulujących. Biologia uzależnień. 1999; 4: 141 – 150. [PubMed]
  • Mądry RA. Dopamina i nagroda: hipoteza anhedonii 30 lat później. Neurotox Res. 2008; 14: 169 – 183. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Korelacja indywidualnych różnic w cechach osobowości schizotypowej z uwalnianiem dopaminy wywołanej przez amfetaminę w obszarach mózgu prążkowia i skrajnych. Am J Psychiatry. 2011; 168: 418 – 426. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Nowy antagonista receptora dopaminowego D3, NGB 2904, hamuje nagradzające działanie kokainy i wywołane kokainą przywrócenie zachowań poszukiwawczych leków u szczurów. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 1393 – 1405. [PubMed]
  • Zahm DS. Ewoluująca teoria funkcjonalno-anatomicznych „makrosystemów” podstawnej części przodomózgowia. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 148-172. [PubMed]
  • Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Chemiczna organizacja neuronów projekcyjnych w jądrze półleżącym szczura i guzku węchowym. Neuroscience. 2003; 120: 783 – 798. [PubMed]
  • Zubieta JK, Stohler CS. Neurobiologiczne mechanizmy odpowiedzi placebo. Ann NY Acad Sci. 2009; 1156: 198 – 210. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]