Badania obrazowania pozytronowej tomografii emisyjnej receptorów dopaminy w modelach uzależnienia naczelnych (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. Oct 12, 2008; 363 (1507): 3223 – 3232.

Opublikowane online Jul 18, 2008. doi:  10.1098 / rstb.2008.0092

PMCID: PMC2607324

Ten artykuł został cytowany przez inne artykuły w PMC.

Idź do:

Abstrakcyjny

Modele zwierzęce dostarczyły cennych informacji dotyczących zmiennych cech i stanów związanych z podatnością na uzależnienie od narkotyków. Nasze badania obrazowania mózgu u małp sugerują D2 receptory w uzależnieniu od kokainy. Na przykład odwrotna zależność między D2 udokumentowano dostępność receptorów i wskaźniki samokontroli kokainy. Co więcej, zmienne środowiskowe, takie jak te związane z tworzeniem hierarchii społecznej, mogą wpływać na dostępność receptora i wrażliwość na nadużywane skutki kokainy. Podobnie oba D2 dostępność receptorów i samodzielne podawanie kokainy mogą być zmienione przez przewlekłe podawanie leków i wahania poziomu hormonów. Ponadto, samopodawanie kokainy może być zmieniane w uporządkowany sposób poprzez prezentację ostrego stresora, takiego jak działanie jako intruz w nieznanej grupie społecznej, która może przesunąć krzywą dawka-odpowiedź kokainy w lewo u podrzędnych małp i do prawo u zwierząt dominujących, sugerujące interakcję między zmiennymi społecznymi a ostrymi stresorami. I odwrotnie, niezależnie od rangi społecznej, ostre wzbogacenie środowiska, takie jak zwiększenie wielkości przestrzeni życiowej, przesuwa krzywą dawka-odpowiedź kokainy w prawo. Odkrycia te podkreślają wszechobecny wpływ środowiska na modyfikację wzmacniających efektów kokainy i silnie implikują mózg D2 receptory.

Słowa kluczowe: dopamina, D2 receptory, samokontrola kokainy, zachowania społeczne, modele zwierzęce, naczelne inne niż ludzie

1. Wstęp

Nadużywanie narkotyków nadal stanowi poważny problem zdrowia publicznego na całym świecie (KTO 2004). W USA około 2.9 milionów osób w wieku 12 lub starszych używało nielegalnego narkotyku po raz pierwszy w 2005, a ostatnie szacunki 2.4 milionów Amerykanów potwierdzają bieżące zażywanie kokainy (SAMHSA 2006). W Unii Europejskiej, doświadczenia z kokainą dla samców w wieku 15 – 24 odnotowano w 5 – 13% (KTO 2004). W 2001 56% wszystkich krajów zgłaszających tendencje w kokainie odnotowuje wzrost; w Europie liczba ta wynosiła 67% (KTO 2004). Obecnie nie ma żadnych zatwierdzonych medycznie metod leczenia uzależnienia od kokainy, chociaż rozważa się kilka nowych dróg farmakologicznych (np O'Brien 2005; Elkashef i wsp. 2007). Nadrzędnym celem programu badawczego opisanego w tym przeglądzie jest zbadanie behawioralnych, farmakologicznych i neurochemicznych korelatów podatności, utrzymania i nawrotu uzależnienia od kokainy w modelach naczelnych innych niż ludzie. Ta strategia badawcza zakłada, że ​​lepsze zrozumienie tych zmiennych może prowadzić do poprawy strategii leczenia uzależnienia od kokainy.

Jak zauważył James Mills w 1965, „Każda choroba - w tym uzależnienie od narkotyków - zależy od jej rozprzestrzeniania się na trzy potrzeby: podatną osobę, substancję infekującą i środowisko, w którym mogą się spotkać”. Ostatnio te „potrzeby” zostały opisane w kategoriach „agenta”, „gospodarza” i „kontekstu” (O'Brien 2006). W tym przeglądzie opiszemy, w jaki sposób te trzy zmienne są brane pod uwagę przy opracowywaniu nowych strategii leczenia nadużywania kokainy. Skupiamy się na kokainie, ale nasza hipoteza mówi, że te strategie, które podkreślają kontekst społeczny i warunki środowiskowe, są istotne dla wszystkich narkotyków.

(a) Agent

Kokaina jest pośrednio działającym agonistą monoamin, który wiąże się z w przybliżeniu równym powinowactwem do transporterów dopaminy (DA), serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (Ritz i wsp. 1987; Woolverton i Johnson 1992). Ogromna większość badań nad mechanizmami działania pośredniczącymi w wysokim stopniu nadużywania kokainy koncentruje się na systemie DA. W skrócie, komórki DA z brzusznego obszaru nakrywkowego wysuwają się do struktur w prążkowiu, w tym jądra półleżącego, i projektują do kory (Haber & McFarland 1999); te ścieżki były zaangażowane we wszystkie nagradzające zachowania (Di Chiara & Imperato 1988). DA uwalniany do synapsy jest głównie usuwany przez aktywny wychwyt przez transporter DA. Kokaina działa poprzez blokowanie transportera i podnoszenie poziomów DA pozakomórkowej, co powoduje jego dalsze działanie poprzez wiązanie się z dwoma nadrodziny receptorów DA, D1- i D.2jak receptory (Sibley i wsp. 1993). Prace obrazowe opisane w tym przeglądzie skupią się na D2jak receptory i narzędzia do obrazowania, [11C] raclopopride i [18F] fluoroklebopride (FCP), które nie rozróżniają podtypów D2 nadrodzina (Mach i wsp. 1993). Znaczenie ma również to, czy D2 ligandy emisji pozytronowej (PET) oceniają pre- lub postsynaptyczne D2jak receptory. Oparte na uszkodzeniu pracy (Chalon i wsp. 1999), zakładamy, że zmiany w D2 dostępność receptora wynika przede wszystkim ze zmian w postynaptycznym D2 funkcja receptora (patrz Nader & Czoty 2005).

Badania nad farmakodynamiką i farmakokinetyką kokainy, które prowadzą do jej wysokiego potencjału nadużywania, przyczyniły się do lepszego zrozumienia systemu DA i mechanizmów nagrody. Używanie technik takich jak in vivo wykazano, że mikrodializa u zwierząt chirurgicznie wszczepionych kaniulami ukierunkowanymi na różne struktury mózgu podwyższa poziomy pozakomórkowej DA w obszarach mózgu, które, jak się uważa, pośredniczą w wzmocnieniu (patrz Bradberry 2000; Czoty i wsp. 2002; Howell & Wilcox 2002). U ludzi, stosując nieinwazyjne techniki obrazowania mózgu, takie jak PET, zbadano związek między podwyższeniem DA i subiektywnym wpływem leku (Volkow i wsp. 1999). W tym badaniu podali badacze [11C] Raclopopride, który wiąże się z postsynaptycznym DA-D2 receptory i mierzyli wyparcie tego wskaźnika przez DA u osób nie nadużywających narkotyków. Ponieważ kokainy nie można podawać tym osobom z przyczyn etycznych, badacze wykorzystali innego pośredniego agonistę DA, metylofenidat, który ma działanie wzmacniające u zwierząt i ludzi (np. Johanson & Schuster 1975; Volkow i wsp. 1999). Wystąpił uporządkowany związek między zdolnością metylofenidatu do podniesienia DA i wyparcia [11C] raclopridde z D2podobnie jak receptory i intensywność subiektywnych raportów „wysokich”. Co ważne, u osób, które nie zgłosiły wysokiego stężenia, metylofenidat nie podniósł DA.

Wreszcie, pomimo wyraźnego znaczenia konkretnych działań kokainy w docelowych miejscach neurobiologicznych, ważne jest, aby podkreślić, że naszym założeniem jest, że znaczące skutki kokainy związane z nadużyciami nie są po prostu wyjaśnione przez interakcje farmakologiczne między lekiem a receptorem. Istnieją wyraźne głębokie różnice w behawioralnych skutkach kokainy, gdy badacz podaje je bezwarunkowo w porównaniu z samodzielnym podawaniem przez zwierzę (Dworkin i wsp. 1995; Stefanski i wsp. 1999; Bradberry 2000). Ponadto, jak opisano szczegółowo poniżej, harmonogram dostępności kokainy może mieć głęboki wpływ na konsekwencje ekspozycji na kokainę w OUN.

(b) Gospodarz

Badania opisane poniżej wykorzystywały naczelne inne niż ludzie, w szczególności małpy rezus (Macaca mulatta) lub małpy cynomolgus (Macaca fascicularis). Wraz z pawianami te małpy Starego Świata są najbardziej zbliżonymi do ludzi gatunkami filogenetycznymi, które można wykorzystać w badaniach biomedycznych. Tak więc nasza zdolność do dokładnego generalizowania z modeli zwierzęcych laboratoryjnych do nadużywania narkotyków przez ludzi jest zwiększona przez stosowanie małp jako podmiotów; jest to szczególnie ważne w badaniach obrazowych (Nader & Czoty 2008). Istnieją udokumentowane różnice między układami dopaminergicznymi małp i gryzoni (Berger i wsp. 1991; Joel & Weiner 2000), w tym różnice w powinowactwie DA w D1- i D.2jak receptory (Chwast i wsp. 1998), jak również dowody na różnice gatunkowe w wywołanych kokainą zmianach w funkcjonowaniu mózgu (np Lyon i wsp. 1996) oraz w efektach behawioralnych pośrednio działających agonistów DA, w tym kokainy (np Roberts i wsp. 1999; Lile i wsp. 2003). Istnieją również dane wskazujące, że wiele leków, w tym narkotyków, ma podobne profile farmakokinetyczne u małp i ludzi, które różnią się u gryzoni (np. Banki i wsp. 2007; widzieć Weerts i wsp. 2007 do wglądu).

Małpy pozwalają również na badanie zmiennych społecznych w nadużywaniu kokainy (Morgan i wsp. 2002; Czoty i wsp. 2005); badania te stanowią wyjątkowy element translacyjny naszych badań. Hierarchia społeczna (tj. Stopnie społeczne każdej z czterech małp w grupie) jest określana przez rejestrowanie zwycięzców walk między małpami (Kaplan i wsp. 1982). Małpa pierwszej rangi („dominująca”) jest zdefiniowana jako małpa, która wygrywa walki z pozostałymi trzema małpami. Druga ranga małpy wygrywa wszystkie walki z wyjątkiem pierwszej rangi małpy i tak dalej. Małpa, która traci walkę ze wszystkimi innymi w piórze, jest wyznaczana jako małpa o najniższym rankingu („podwładna”).

Seks jest czynnikiem, który w dużej mierze przeoczono w badaniach nad narkotykami. Podczas gdy większość naszych badań skupia się na osobnikach płci męskiej, istnieje coraz więcej dowodów na różnice w zachowaniu seksualnym, farmakologii i neurochemicznych działaniach nadużywanych leków (Zlinczować i wsp. 2002; Lynch 2006; Terner & de Wit 2006). Co ważne, te zgłaszane różnice między płciami wykraczają poza nadużywanie narkotyków i obejmują większość zaburzeń psychiatrycznych, w tym schizofrenię, chorobę Parkinsona i zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (np. Seeman 1996; Wieck i wsp. 2003). U kobiet istnieje dowód, że faza cyklu miesiączkowego może zmienić wrażliwość na narkotyki (patrz Terner & de Wit 2006). Samice makaków mają cykl menstruacyjny w przybliżeniu 28-dniowy, z wahaniami estrogenów i progesteronu przypominającymi kobiety (np. Jewitt & Dukelow 1972; Appt 2004), co czyni je idealnymi do studiowania chorób związanych ze zdrowiem kobiet. Chociaż nie zostało to omówione w tym artykule, badania związane z ekspozycją na leki w okresie prenatalnym również skorzystałyby na wykorzystaniu zwierząt z rzędu naczelnych. Na przykład okres ciąży u makaków wynosi około sześciu miesięcy, co jest zbliżone do ciąży u człowieka i znacznie dłuższe niż u gryzoni (Sandberg & Olsen 1991).

Z punktu widzenia tematu tego przeglądu zbadaliśmy ostatnio, w jaki sposób faza cyklu miesiączkowego wpłynęła na pomiary DA-D2 dostępność receptorów u samic małp cynomolgus (Czoty i wsp. 2008). Jak zostanie opisane poniżej, wydaje się, że istnieje związek między D2 dostępność receptorów i wzmacniające działanie kokainy. Tak więc, jeśli faza cyklu miesiączkowego wpływa na D2 poziomy receptorów, może to być podstawowy mechanizm różnic w skutkach nadużywania kokainy (lub innych nadużywanych leków) u kobiet testowanych w różnych porach miesiąca (Sofuoglu i wsp. 1999). Trzy badania obrazowania PET u kobiet dotyczyły D2 dostępność receptora jako funkcja cyklu miesiączkowego; odnotowano trzy różne wyniki. Wong i wsp, (1988) zgłosili tendencję do niższego wychwytu radioznacznika w prążkowiu kobiet badanych w fazie pęcherzykowej w porównaniu z fazą lutealną. W nowszym badaniu odkryli niższy poziom D2 miary receptora w skorupie (ale nie jądrze ogoniastym lub prążkowiu brzusznym) u kobiet w fazie lutealnej w porównaniu z folikularną (Munro i wsp. 2006). Wreszcie, Nordstrom i wsp, (1998) nie znaleziono dowodów na zależne od cyklu miesiączkowego zmiany D2 dostępność receptora w skorupie u pięciu kobiet. Kilka czynników może tłumaczyć te odmienne wyniki, w tym poziom stresu i historię narkotyków wśród kobiet. Co ważne, czynniki te można kontrolować w badaniach na zwierzętach. W siedmiu eksperymentalnie naiwnych, zazwyczaj cyklicznych samicach małp cynomolgus, odkryliśmy, że D2 dostępność receptora była istotnie (około 13%) niższa w fazie folikularnej w porównaniu z tymi samymi małpami badanymi w fazie lutealnej (Czoty i wsp. 2008). Taki wynik wspiera różnice w wrażliwości na działanie leków na różnych etapach cyklu miesiączkowego i podkreśla znaczenie środowiska hormonalnego jako czynnika gospodarza, który może wpływać na działanie nadużywanych leków. Ponadto dane te sugerują, że badania u kobiet powinny minimalizować wpływ wahań cyklu miesiączkowego poprzez wykonywanie pomiarów w tej samej fazie cyklu miesiączkowego podczas przeprowadzania badań podłużnych.

(c) Kontekst

W naszych badaniach postrzegamy kontekst jako obejmujący wszystkie bodźce środowiskowe, historię eksperymentalną i status społeczny. W tym dokumencie ograniczymy kontekst do krótkiego opisu modeli stosowanych do oceny wzmocnienia kokainy i zachowania społecznego naczelnych innych niż człowiek. Opisując modele samopodawania leków w odniesieniu do harmonogramu wzmocnienia, należy dokonać istotnego rozróżnienia między wzmocnieniem „efektów” a wzmocnieniem „siły”. Efekt wzmacniający oznacza po prostu, że reakcja prowadząca do prezentacji leku zachodzi z większą szybkością niż reakcja prowadząca do prezentacji pojazdu. Dla każdego leku, który ma działanie wzmacniające, kształt krzywej dawka-odpowiedź jest zbliżony do odwróconego kształtu litery U. Oznacza to, że istnieje wznosząca się kończyna charakteryzująca się zależnym od dawki wzrostem odpowiedzi, dawka, która powoduje szczytowe szybkości odpowiedzi i zstępującą kończynę, w której wzrost dawki skutkuje niższymi wskaźnikami odpowiedzi (patrz Zernig i wsp. 2004). Ponieważ na kształt krzywej wpływa kilka czynników, niemożliwe jest porównanie krzywych dawka-odpowiedź z różnych leków i sformułowanie stwierdzeń dotyczących tego, który lek jest „bardziej wzmacniający” (Woolverton i Nader 1990). Jednak inne harmonogramy mogą być wykorzystywane do dokonywania ocen związanych ze wzmocnieniem siły; zostaną one opisane bardziej szczegółowo poniżej. Najważniejszym punktem, który należy podkreślić, jest to, że różne harmonogramy wzmacniania mają cechy, które czynią je odpowiednimi do odpowiadania na różne pytania dotyczące behawioralnych skutków kokainy. Na przykład, pytania dotyczące względnego znaczenia poszukiwania narkotyków (tj. Po prostu samo-podawania kokainy) w stosunku do całkowitego spożycia kokainy w wywoływaniu zmian w mózgu można ocenić badając różne schematy samopodawania kokainy. Takie rozróżnienie ma wyraźne znaczenie przy rozważaniu możliwości leczenia nadużywania narkotyków - czy ma znaczenie, ile leku zażył pacjent lub jak długo (a) nadużywał narkotyku? Volkow i wsp, (1999) stwierdził, że poziomy DA-D2 dostępność receptora zmierzona za pomocą PET była bardziej zależna od czasu trwania zażywania kokainy niż od ilości leku użytego przed badaniem. Odkrycie to sugeruje, że zachowania prowadzące do pobierania leków, niezależnie od farmakologii kokainy, mogą przyczynić się do zgłaszanych zmian w dostępności receptora DA u osób nadużywających kokainy i poparły hipotezę, że środowisko może mieć głęboki wpływ na mózg.

Wykorzystanie naczelnych innych niż ludzie, obrazowanie PET i różne harmonogramy wzmocnienia dały możliwość bezpośredniej oceny znaczenia poszukiwania leków w porównaniu z całkowitym spożyciem kokainy (Czoty i wsp. 2007a,b). Aby bezpośrednio przetestować tę hipotezę, 12 eksperymentalnie naiwne małpy rezus otrzymały podstawowe badania PET za pomocą D2 ligand receptora [18F] FCP. Sześć z tych małp zostało następnie przeszkolonych do samodzielnego podawania kokainy zgodnie z harmonogramem drugiego rzędu, bardzo chudego harmonogramu wzmocnienia, w którym poszukiwanie narkotyków było utrzymywane przez prezentację uwarunkowanych bodźców podczas sesji 60 min, aż kokaina została ostatecznie podana (Katz 1980). Zgodnie z ostatnimi parametrami harmonogramu pierwsza odpowiedź po 3min (stały interwał; FI 3min) spowodowało zmianę bodźca (S) związaną ze wzmocnieniem kokainy, a dziesiąta ukończona FI (tj. stały stosunek 10) spowodowała prezentację kokainy (oznaczona FR 10 [FI 3min: S]). Sesje zakończyły się po dwóch wstrzyknięciach kokainy (0.1mgkg-1wtrysk-1). Tak więc zwierzęta te miały rozległą historię poszukiwania narkotyków, ale bardzo niski poziom spożycia kokainy. Druga grupa sześciu małp została przeszkolona, ​​aby odpowiadać w ramach prezentacji kokainy FR 30. Warunki dla tej grupy zostały zorganizowane w celu modelowania „binge” dostępu - małpy mogły otrzymywać do 30 zastrzyki 0.3mgkg-1 kokaina dwa razy dziennie, 2 dni w tygodniu. Tak więc, w stosunku do innej grupy małp, ten zestaw osobników otrzymał znacznie więcej kokainy, ale poszukiwanie leków było tylko 2 dni w tygodniu. Stwierdziliśmy, że nadmierny dostęp do kokainy spowodował znaczne zmniejszenie D2 dostępność receptora w każdym punkcie czasowym, podczas gdy „szukanie leku” w ramach schematu drugiego rzędu nie wpływało znacząco na D2 dostępność receptora w roku 1. Wyniki te sugerują, że redukcje D2 dostępność obserwowana u ludzi wynikała głównie z bezpośredniego wpływu kokainy na poziomy receptora DA.

(i) Organizm × interakcje środowiskowe: część 1

Na nabycie wzmocnienia narkotykowego wpływają cechy danej osoby (tj. Zmienne cechy), jak również cechy środowiska (np. Zmienne stanu). Jedno z pierwszych badań zależności między zmiennymi cechowymi a wrażliwością na wzmocnienie leków zostało dostarczone przez Kwadrat i wsp, (1989) w którym dwie grupy szczurów różnicowano w oparciu o aktywność lokomotoryczną w aparacie typu open-field jako osoby o wysokiej odpowiedzi (HR) lub osoby o niskiej odpowiedzi (LR). Szczurom implantowano dożylne cewniki dożylne i uzyskiwano dostęp do niskich dawek d-amfetamina zgodnie z harmonogramem FR. Nabyte szczury HR d-amfetaminę samopodawającą w niższych dawkach niż szczury LR. Wykorzystanie tego prostego harmonogramu pozwoliło na scharakteryzowanie podatności na nieodłączne cechy behawioralne, a mianowicie na aktywność lokomotoryczną w otwartym polu.

Niedawno w badaniach na zwierzętach laboratoryjnych zbadano zachowania związane z „impulsywnością”, cechą wykazującą dużą liczbę osób nadużywających kokainy (Moeller i wsp. 2002). Szczury scharakteryzowane jako bardziej impulsywne nabyły kokainę we własnym zakresie szybciej niż szczury mniej impulsywne (Dalley i wsp. 2007). Wino z gruszek i wsp, (2005) zwrócił uwagę, czy impulsywność poprzedza nadużywanie narkotyków. W tym badaniu szczury były szkolone w procedurze dyskontowania opóźnienia, w której reakcja na jedną dźwignię w przypadku przygodności FR 1 spowodowała natychmiastowe dostarczenie jednego granulatu pokarmowego, podczas gdy reakcja na inną dźwignię w przypadku awaryjnym FR 1 spowodowała dostarczenie trzech pokarmów granulki po zmiennym opóźnieniu. Jeśli szczur wybrał opcję natychmiastową, wartość opóźnienia zmniejszyła się podczas kolejnej próby alternatywnej; jeśli wybrano opcję opóźnienia, wartość opóźnienia wzrosła podczas następnej próby. Średnią wartość skorygowanego opóźnienia (MAD) obliczono dla każdego szczura, uśredniając wszystkie wartości opóźnienia w próbach. Jak opisano przez Wino z gruszek i wsp, (2005), MAD służył jako ilościowa miara stopnia, w jakim każdy szczur dyskontował opóźnione wzmacniacze żywności. Wyższe wartości MAD, reprezentujące dłuższe opóźnienia, wskazywały na niską impulsywność, podczas gdy mniejsze wartości MAD wskazywały na bardziej impulsywne zachowanie. Szczury podzielono na dwie grupy, wysoką i niską impulsywność (odpowiednio HiI i LoI) na podstawie wartości MAD. Gdy badano nabywanie kokainy, zwierzęta HiI nabrały samopodawania szybciej i na wyższych poziomach niż szczury LoI. Podsumowując, odkrycia te potwierdzają hipotezę, że istnieją cechy behawioralne, które predysponują jednostki do nadużywania narkotyków i można je badać za pomocą modeli zwierzęcych.

Nasza grupa badała zmienne cech i interakcje gen-środowisko w związku z nadużywaniem narkotyków u naczelnych innych niż ludzie od ponad dziesięciu lat. Wiele naszych badań zostało przeprowadzonych na małpach, które nie były uprzednio zażywane kokainą, przed narażeniem na kokainę w celu wyeliminowania luk w danych klinicznych - pytań, na które nie można odpowiedzieć u ludzi z powodu problemów etycznych. Na przykład, jak opisano powyżej, osoby nadużywające kokainy mają niższy poziom D2 dostępność receptora niż osobników kontrolnych (Volkow i wsp. 1990, 1993; Martinez i wsp. 2004) i osoby nadużywające narkotyków z niższymi podstawowymi poziomami D2 dostępność receptora wykazała, że ​​metylofenidat bardziej wzmacnia (Volkow i wsp. 1999). Nie wiadomo, czy niski D2 poziomy były wynikiem używania kokainy lub wcześniej istniejącej cechy, która nadawała podatność na wzmacniające działanie kokainy. Pytanie brzmi, czy D2 dostępność receptora jest znacznikiem cech podatności na nadużywanie kokainy. Bezpośrednio zajęliśmy się tym pytaniem na dwa sposoby. Najpierw skorelowaliśmy podstawowe D2 dostępność receptorów u małp nieleczonych kokainą z kolejnymi wskaźnikami samopodawania kokainy. Po drugie, badaliśmy zmiany w D2 dostępność receptorów u małp nieleczonych kokainą w roku 1 w celu ustalenia, czy wzmocnienie kokainy obniżyło te poziomy (Nader i wsp. 2006). Podsumowanie wyników przedstawiono w Rysunek 1. Początkowo małpy naiwne kokainą skanowano za pomocą D2 ligand receptora [18F] FCP, a następnie przeszkolony, aby odpowiadać w ramach FI 3Min. harmonogram prezentacji żywności. Gdy reakcja była stabilna, każdej małpie wszczepiono chirurgicznie założony na stałe cewnik żylny, dawkę kokainy (0.2mgkg-1wtrysk-1) został zastąpiony przez żywność i odnotowano odsetek odpowiedzi. Ważną kwestią jest to, że nie było szkolenia w ramach paradygmatu samo-podawania kokainy - małpy były po prostu narażone na lek i odnotowano odsetek odpowiedzi. Znaleźliśmy odwrotną zależność między linią bazową D2 dostępność receptora i wskaźniki samopodawania kokainy (Rysunek 1a). Małpy z niskim D2 poziomy receptorów samodzielnie podawały kokainę w wyższych dawkach w porównaniu z małpami z wysokim D2 dostępność receptora. Wyniki te są bardzo podobne do obserwacji autorstwa Volkow i wsp, (1999) przy użyciu osób nadużywających narkotyków i metylofenidatu. Odkryliśmy również, że w okresie 1, w którym spożycie kokainy stale wzrastało, D2 dostępność receptora spadła niezależnie od początkowego poziomu D2 dostępność receptora była dla każdej małpy (Rysunek 1b). Tak więc wydaje się, że niski D2 dostępność receptora sprawia, że ​​jednostka jest bardziej podatna na wzmocnienie kokainy, a ciągła ekspozycja na kokainę dodatkowo obniża te poziomy (Nader i wsp. 2002, 2006).

Rysunek 1 

(a) Korelacja między linią bazową D2 dostępność receptora i wskaźniki samokontroli kokainy u samców małp rezus. (b) Reprezentatywne dane od jednej małpy (R-1241) pokazujące skumulowane spożycie kokainy i związane z nią zmiany w D2 dostępność receptora. ...

Powyższe ustalenia wyraźnie potwierdzają ideę, że istnieją zmienne cech biologicznych, w tym przypadku D2 dostępność receptorów, które wpływają na podatność na nadużywanie kokainy. Zbadaliśmy również wpływ zmiennych środowiskowych na D2 dostępność receptora i czy te efekty wpłynęły na podatność na wzmocnienie kokainy. Wcześniejsze prace z naszej grupy wykazały związek między D2 dostępność receptora i pozycja społeczna u samic małp, tak, że małpy podrzędne miały niższy poziom D2 poziomy receptorów niż dominujące małpy (Dotacja i wsp. 1998). Następnie oceniliśmy, czy D2 dostępność receptora była zmienną cechy, która przewidywała rangę społeczną. Do tych badań użyliśmy 20 eksperymentalnie naiwnych i indywidualnie trzymanych samców małp cynomolgus. Po wyjściowym skanowaniu PET za pomocą [18F] Przeprowadzono FCP, małpy umieszczono w grupach społecznych składających się z czterech małp na pióro i po trzech miesiącach zostały ponownie przeskanowane za pomocą [18F] FCP (Morgan i wsp. 2002). re2 dostępność receptora nie była znacznikiem cech ostatecznej rangi społecznej. Po trzech miesiącach mieszkalnictwa socjalnego zaobserwowaliśmy ten sam efekt, który zgłosił Dotacja i wsp, (1998) u samic małp, które żyły razem przez ponad 3 - podrzędne małpy miały niższą D2 dostępność receptora w porównaniu z dominującymi małpami. Stało się to jednak w sposób przeciwny do tego, czego się spodziewaliśmy. Postawiliśmy hipotezę, że niższy D2 poziomy receptorów u małp podrzędnych w porównaniu z małpami dominującymi powstały w wyniku przewlekłego stresu społecznego, którego jednoznacznie doświadczają podrzędne małpy (Kaplan i wsp. 1982; Shively & Kaplan 1984). Jednak w naszym badaniu różnica 20% między małpami dominującymi i podrzędnymi wynikała ze znacznego zwiększać w D2 dostępność receptorów u dominujących małp, podczas gdy podwładni średnio się nie zmieniają. Te wzrosty w D2 środki były w tym samym kierunku, co doniesienia z badań na gryzoniach, wykazujące wpływ wzbogacenia środowiska na funkcję DA - w tym zwiększone D2 gęstości receptorów (np Kręgle i wsp. 1993; Rilke i wsp. 1995; Hall i wsp. 1998). Opierając się na tych badaniach na gryzoniach i na naszych odkryciach, istniała odwrotna zależność między D2 dostępność receptorów i samodzielne podawanie kokainy, wysunęliśmy hipotezę, że podporządkowane małpy podają sobie więcej kokainy niż dominujące małpy. Nasza hipoteza została potwierdzona (Morgan i wsp. 2002). W rzeczywistości kokaina nie była wzmacniana u dominujących małp, gdy oceniano ją według harmonogramu wzmocnień FR 50 (patrz Nader & Czoty 2005 dla dodatkowej dyskusji).

Zbadaliśmy również inne zachowania, które hipotetycznie można określić jako zmienne cech predykcyjne rangi społecznej. W naszym wstępnym badaniu (Morgan i wsp. 2000), aktywność lokomotoryczna przewidywała ewentualną rangę społeczną w tym, że ewentualne podwładne małpy miały wyższe wyniki lokomotoryczne w porównaniu z ewentualnymi dominującymi małpami; co ciekawe, nie dotyczyło to samic małp (Riddick i wsp. złożone). Ostatnio rozszerzyliśmy nasze działania, aby uwzględnić zachowania uważane za oceniające impulsywność w wysiłkach mających na celu rozszerzenie najnowszych prac u gryzoni (np. Wino z gruszek i wsp. 2005; Dalley i wsp. 2007). W grupie eksperymentalnie naiwnych i indywidualnie trzymanych samic małp cynomolgus wykorzystaliśmy miarę nowatorskiej reaktywności obiektu do oceny impulsywności u każdego zwierzęcia przed jego społecznym przetrzymywaniem (Riddick i wsp. złożone). Małpy, które ostatecznie stały się podporządkowane, miały krótsze opóźnienia, aby zbliżyć się do nowego obiektu w porównaniu z ewentualnymi dominującymi małpami. Przypuszcza się, że krótsze opóźnienie reprezentuje większą impulsywność. To, czy bardziej impulsywne małpy są również bardziej podatne na samopodawanie kokainy, jak zgłaszano u gryzoni wg Wino z gruszek i wsp, (2005) i Dalley i wsp, (2007) jest obecnie oceniany.

(ii) Organizm × interakcje środowiskowe: część 2

W naszych trzymanych społecznie męskich małpach przedłużyliśmy wcześniejszą pracę w celu dalszego ulepszenia naszego homologicznego modelu ludzkiej kondycji. Eksperymenty te skupiają się przede wszystkim na zmieniających się warunkach środowiskowych. Na przykład, odkryliśmy, że efekt ochronny związany z byciem dominującą małpą może być osłabiony przez ciągłą ekspozycję na kokainę (Czoty i wsp. 2004). To znaczy, podczas gdy występowały różnice we wskaźnikach samorządności, gdy początkowo wystawiono je na harmonogram FR 50 (Morgan i wsp. 2002) powtarzające się narażenie na kokainę w okresie 1 spowodowało, że kokaina stała się wzmocnieniem u dominujących małp (patrz np. Rysunek 2a). Po kilku miesiącach do lat samodzielnego podawania kokainy, ani wskaźniki odpowiedzi, ani D2 dostępność receptorów była różna pod względem dominacji w porównaniu z małpami podrzędnymi (Czoty i wsp. 2004). Jak wspomniano powyżej, proste harmonogramy nie dostarczają informacji dotyczących wzmocnienia siły. Zbadaliśmy zatem, czy będą różnice między szeregami społecznymi w warunkach, w których kokaina była dostępna w kontekście alternatywnego, nielekowego wzmocnienia (Czoty i wsp. 2005). Odkryliśmy, że podporządkowane małpy były znacznie bardziej wrażliwe na wzmacniające działanie kokainy przy użyciu tej procedury, tak że wybierałyby mniejszą dawkę kokainy na pokarm w porównaniu z dominującymi małpami (Rysunek 2b). Odkrycia te podkreślają kilka ważnych aspektów interakcji organizmów i środowiska. Dane te potwierdzają obserwacje, że środki wzmacniające siłę dostarczają różnych informacji związanych z samopodawaniem kokainy niż środki wzmacniające. Ponadto wyniki te wskazują, że po latach życia w tych stabilnych grupach wpływ kontekstu społecznego był nadal widoczny.

Rysunek 2 

(a) Krzywa dawka-odpowiedź kokainy u dominującej męskiej małpy (C-5386). Wypełnione kręgi (początkowe) zostały zrobione wkrótce po ustabilizowaniu się hierarchii społecznych (z Morgan i wsp. 2002); otwarte koła to ponownie określone reakcje na dawkę kokainy ...

Często zadawane pytanie brzmi: „co, jeśli okoliczności się zmienią, a dominująca małpa stanie się podporządkowana, a podrzędna małpa stanie się dominująca?”. Aby odpowiedzieć na to pytanie, przestawiliśmy grupy w taki sposób, że jedno pióro składało się z czterech wcześniej dominujących (pierwszej rangi) małp, a inne składały się z czterech wcześniej podporządkowanych (czwartej rangi) małp. Dodatkowe pióra składały się z małp pośrednich (drugiej i trzeciej pozycji) oraz eksperymentalnie naiwnych małp (Czoty i wsp. w przygotowaniu). Po trzech miesiącach mieszkalnictwa socjalnego w tych nowych warunkach przeprowadzono badania PET i zbadano samopodawanie kokainy w ramach równoległego harmonogramu wzmacniania jedzeniem jako alternatywą. Związek między nową rangą społeczną a D2 dostępność receptora nie była widoczna - to znaczy nowo dominujące małpy nie miały znacząco wyższych poziomów D2 dostępność receptora w porównaniu z nowo podporządkowanymi małpami. (Uwaga: niektóre z dominujących małp były wcześniej podporządkowane, a niektóre z podrzędnych małp były kiedyś dominujące.) Ponadto nie było różnic w wyborze kokainy między małpami. Dodatkowe badania, w których zastosowano inne miary, w tym reaktywność nowych obiektów, wykazały, że poprzednia ranga była bardziej predykcyjna dla wyniku niż bieżąca pozycja. Istnieje długa i obszerna literatura na temat historii behawioralnej i farmakologicznej wpływającej na zachowanie i wpływ leków (np Barrett i wsp. 1989) i badania te poszerzają te odkrycia o historię interakcji społecznych.

Inny przykład interakcji organizmu z otoczeniem wiąże się z wykorzystaniem małp społecznych w celu zbadania zmian zachowań społecznych wywołanych przez narkotyki oraz konsekwencji tych skutków dla późniejszego samopodawania kokainy. Istnieje obszerna literatura na temat interakcji rangi społecznej ze skutkami leku u naczelnych innych niż ludzie (np Smith & Byrd 1985; Martin i wsp. 1990; zrecenzowany przez Miczek i wsp. 2004). Na przykład Miczek i współpracownicy (np Miczek i Yoshimura 1982; Miczek & Gold 1983a) wykazały, że na wpływ alkoholu, amfetaminy lub kokainy może wpływać ranga społeczna i kontekst środowiskowy. W jednym badaniu (Winslow & Miczek 1985), niskie do pośrednich dawek alkoholu spowodowały wzrost agresji u dominujących małp, ale nie miały wpływu na agresję podległych zwierząt. Jednak jednoczesne podawanie alkoholu i testosteronu podległym małpom powodowało wzrost agresji. Crowley i wsp, (1974, 1992) zbadał wpływ wielu nadużywanych leków na zachowania społeczne makaków. Metamfetamina spowodowała wyraźny wzrost poruszania się i stereotypów, a także spadek zachowań żerujących na jedzeniu i agresji. W małpiej rangi wysokie dawki metamfetaminy powodowały tak głęboki wzrost zachowań uległych, że ilość agresji skierowanej od (nieleczonych) dominujących małp na zwierzę traktowane lekiem wzrosła. Spośród wszystkich badań oceniających wpływ leków na zachowania społeczne, ten wynik jest jednym z niewielu opisów zachowania nieleczonych małp. W naszych małpach przetrzymywanych społecznie przetestowaliśmy hipotezę, że jeśli wzmacniające się dawki kokainy spowodowałyby zwiększoną agresję i zmiany w randze społecznej, to częstotliwość samopodawania kokainy w tej małpie zwiększyłaby się w kolejnych sesjach eksperymentalnych.

Małpy żyły w stabilnych grupach społecznych trzyosobowych, a ranga społeczna była określana w każdym piórze, jak opisano powyżej. W tych badaniach tylko jedna małpa z grupy społecznej otrzymała dostęp do kokainy (sól fizjologiczna, 0.01 – 0.1mgkg-1wtrysk-1) zgodnie z harmonogramem wzmocnień FR 50, podczas gdy pozostałe małpy w piórze miały dostęp do prezentacji żywności zgodnie z harmonogramem FR 50; warunki pozostały w mocy przez pięć kolejnych sesji. Po zakończeniu sesji małpy wracały do ​​grup społecznych, a zachowania agonistyczne i uległe rejestrowano za pomocą 15min. Wszystkie małpy (dominujące, pośrednie i podrzędne) badano we wszystkich dawkach kokainy. Interakcje społeczne nie wpłynęły na wskaźniki odpowiedzi ani na spożycie kokainy u żadnej małpy. Jednak zmiany zachowań społecznych wywołane kokainą zależały od rangi małpy. Niezależnie od tego, które zwierzę w wstrzykiwanej kokainie samodzielnie podawało kokainę, małpy pierwszego i drugiego miejsca wykazywały wzrost agresji; podporządkowana małpa nigdy nie wykazała agresji w trakcie badania. Dane te wskazują, że ranga społeczna jest najważniejszym czynnikiem determinującym zmiany zachowań społecznych wywołane kokainą. Jednym z możliwych powodów, dla których samodzielna administracja była niewrażliwa na konsekwencje zachowań społecznych, jest to, że dostęp do kokainy nie był zaplanowany do około 24 godzin po interakcji społecznej. Bieżące badania badają skutki indukowanych kokainą zmian w zachowaniach społecznych na samopodawanie kokainy, które są bardziej powiązane w czasie.

2. Wnioski

Celem tego przeglądu było podkreślenie kilku ważnych czynników, które pośredniczą w nadużywaniu narkotyków za pomocą modeli zwierzęcych. Wszystkie modele zwierzęce są co najmniej prognostyczne dla niektórych wyników klinicznych. Modele zwierzęce samopodawania leków są prawdopodobnie najbardziej wiarygodnym zwierzęcym modelem stanu ludzkiego dostępnego dla naukowców (patrz Griffiths i wsp. 1980). W przypadku uwzględnienia zachowań społecznych naczelnych innych niż ludzie i samokopii kokainy modele te są homologicznymi modelami nadużywania narkotyków przez ludzi. Opisaliśmy badania, w których badano zmienne behawioralne i neurofarmakologiczne, które zostały zidentyfikowane jako zmienne cech dla podatnego fenotypu. Opisaliśmy również sytuacje, w których warunki społeczne i środowiskowe spowodowały zmiany, które zwiększyły lub zmniejszyły podatność na nadużywanie narkotyków.

Rozważając modele uzależnienia od narkotyków, naukowcy skupili się na czynnikach, które mogą zwiększyć lub zmniejszyć samopodawanie leku. Na przykład od pewnego czasu wiemy, że stres może zwiększyć podatność na samodzielne podawanie kokainy. Być może bardziej znaczące klinicznie jest zrozumienie, że wzbogacenie środowiska może osłabić wzmacniające działanie leków. Nie tylko wykazano, że alternatywne wzmacniacze nielekowe mogą zmniejszać podatność (Carroll i wsp. 1989) i utrzymywanie samozarządzania kokainą (Nader & Woolverton 1991, 1992), ale to doświadczenie z tymi alternatywnymi wzmacniaczami, często określane jako wzbogacenie środowiska, może znacznie zmniejszyć wzmocnienie kokainy. Jako ostatni przykład tego przeglądu, podkreślamy dwa wstępne badania, które udokumentowały te rozbieżne skutki na wzmocnienie kokainy u małp społecznych. Ostre stresory, takie jak włamanie do pióra innych małp (patrz Miczek & Gold 1983b; Miczek i Tidey 1989) może wpływać na wzmacniającą siłę kokainy. Chociaż dane są wstępne, wydaje się, że skutki bycia intruzem w ustalonej grupie społecznej są różne w zależności od rangi społecznej intruza. Kiedy podporządkowana małpa jest intruzem w dobrze ugruntowanej kojcu składającym się z czterech mieszkających społecznie małp płci męskiej, krzywa reakcji na dawkę kokainy podrzędnego zwierzęcia prawdopodobnie przesunie się w lewo, podczas gdy ta sama manipulacja intruzem z dominującą małpą może spowodować przesunięcie w prawo na krzywej dawka-odpowiedź kokainy. Na drugim końcu kontinuum umieszczenie małp (niezależnie od ich rangi społecznej) w większych pomieszczeniach z nowymi przedmiotami na 3 dni przed badaniem samopodawania spowodowało przesunięcie w prawo na krzywej dawka-odpowiedź kokainy, tak że dawki, które były wybrane zamiast żywności przed warunkiem wzbogacenia nie były już wzmacniające. Odkrycia te sugerują, że wzbogacenie środowiska, nawet u małp, które były narażone na chroniczne stresory, takie jak zwierzęta podległe, może mieć potężny wpływ na prawdopodobieństwo samodzielnego podawania leku. Odkrycia te są zgodne z badaniami na ludziach pokazującymi, że alternatywne wzmacniacze i wzbogacenie środowiska mogą wydłużyć czas trwania abstynencji od kokainy (Higgins 1997). Badania opisane w tym przeglądzie konsekwentnie pokazują, że środowisko może mieć głęboki wpływ na zażywanie narkotyków i że występują zmiany neurobiologiczne towarzyszące tym skutkom. Wierzymy, że połączenie wzbogacania środowiska i farmakoterapii będzie najbardziej skuteczne w leczeniu uzależnienia od kokainy.

Podziękowanie

Wszystkie eksperymentalne manipulacje opisane w tym przeglądzie zostały przeprowadzone zgodnie z National Research Council Wytyczne dotyczące opieki nad ssakami w badaniach neurologicznych i behawioralnych i zostały zatwierdzone przez Komitet Ochrony Zwierząt i Użytkowania Uniwersytetu Wake Forest. Wzbogacenie środowiska przeprowadzono zgodnie z zaleceniami Komitetu ds. Opieki nad Zwierzętami i Użytkowania na Uniwersytecie Wake Forest University Non-Human Prymat.

Dziękujemy KA Grantowi, LJ Porrino, RH Machowi, JR Kaplanowi i HD Gage za ich wieloletnią współpracę i wkład w te badania, a także Susan Nader, Tonya Calhoun, Mikki Sandridge, Michelle Icenhower i Nicholasowi Garrettowi za doskonałą pomoc techniczną w tych dziedzinach projekty badawcze. Badania z naszego laboratorium i przygotowanie tego manuskryptu były częściowo wspierane przez granty NIDA DA 10584, DA 017763, DA 14637 i DA 06634.

Przypisy

Jeden wkład 17 w dyskusję na temat spotkania „Neurobiologia uzależnienia: nowe perspektywy”.

Referencje

  1. Appt SE Przydatność modelu małpy do badania roli soi w zdrowiu kobiet po menopauzie. ILAR J. 2004; 45: 200–211. [PubMed]
  2. Banks ML, Sprague JE, Kisor DF, Czoty PW, Nichols DE, Nader MA Wpływ temperatury otoczenia na indukowaną przez 3,4-metylenodioksymetamfetaminę (MDMA) termodysregulację i farmakokinetykę u samców małp. Drug Dispos. Metab. 2007; 35: 1840 – 1845. doi: 10.1124 / dmd.107.016261 [PubMed]
  3. Barrett JE, Glowa JR, Nader MA Historia behawioralna i farmakologiczna jako determinanty tolerancji i zjawisk podobnych do działania uczulającego w działaniu leków. W: Goudie AJ, Emmett-Oglesby MW, redaktorzy. Leki psychoaktywne. Humana Press; Clifton, NJ: 1989. str. 181 – 219.
  4. Berger B, Gaspar P, Verney C. Dopaminergiczne unerwienie kory mózgowej: nieoczekiwane różnice między gryzoniami i naczelnymi. Trendy Neurosci. 1991; 14: 21 – 27. doi:10.1016/0166-2236(91)90179-X [PubMed]
  5. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT Wpływ wzbogacenia środowiska na stymulowaną amfetaminą aktywność ruchową, syntezę dopaminy i uwalnianie dopaminy. Neuropsychofarmakologia. 1993; 32: 885 – 893. [PubMed]
  6. Bradberry CW Ostra i przewlekła dynamika dopaminy w nieludzkim modelu naczelnego zażywania kokainy. J. Neurosci. 2000; 20: 7109 – 7115. [PubMed]
  7. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL Równoczesnie dostępne wzmacniacze nieprofesjonalne zapobiegają nabyciu lub zmniejszeniu zachowania wzmacnianego kokainą. Psychofarmakologia. 1989; 97: 23 – 29. doi: 10.1007 / BF00443407 [PubMed]
  8. Chalon S, Edmond P, Bodard S, Vilar MP, Thiercelin C, Besnard JC, Builloteau D. Przebieg czasowy zmian w transporterach dopaminy prążkowia i D2 receptory ze specyficznymi markerami jodowymi w szczurzym modelu choroby Parkinsona. Synapsa. 1999; 31: 134–139. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199902)31:2<134::AID-SYN6>3.0.CO;2-V [PubMed]
  9. Crowley TJ, Stynes ​​AJ, Hydinger M, Kaufman IC Ethanol, metamfetamina, pentobarbital, morfina i zachowania społeczne małp. Łuk. Gen. Psychiatria. 1974; 31: 829 – 838. [PubMed]
  10. Crowley TJ, Mikulich SK, Williams EA, Zerbe GO, Ingersoll NC Cocaine, zachowania społeczne i picie alkoholu przez małpy. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 1992; 29: 205 – 223. doi:10.1016/0376-8716(92)90094-S [PubMed]
  11. Czoty PW, Ginsburg BC, Howell LL Serotonergiczne osłabienie wzmacniających i neurochemicznych skutków kokainy u małp wiewiórczych. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 831 – 837. doi: 10.1124 / jpet.300.3.831 [PubMed]
  12. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA Charakterystyka dopaminy D1 i D2 funkcja receptora w samospalającej się kokainie małp cynomolgus. Psychofarmakologia. 2004; 174: 381 – 388. doi: 10.1007 / s00213-003-1752-z [PubMed]
  13. Czoty PW, McCabe C, Nader MA Ocena wzmacniającej siły kokainy u małp trzymanych społecznie z zastosowaniem procedury wyboru. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 312: 96 – 102. doi: 10.1124 / jpet.104.073411 [PubMed]
  14. Czoty PW, Gage HD, Nader SH, Reboussin BA, Bounds M, Nader MA Akwizycja kokainy do samodzielnego podawania nie zmienia dopaminy D2 dostępność receptora lub transportera u małp rezus. J. Addict. Med. 2007a; 1: 33 – 39. doi:10.1097/ADM.0b013e318045c038 [PubMed]
  15. Czoty PW, Reboussin BA, Calhoun TL, Nader SH, Nader MA Długotrwałe samopodawanie kokainy w ustalonych proporcjach i harmonogramy drugiego rzędu u małp. Psychofarmakologia. 2007b; 131: 287 – 295. doi: 10.1007 / s00213-006-0665-z [PubMed]
  16. Czoty, PW, Riddick, NV, Gage, HD, Sandridge, M., Nader, SH, Garg, S., Bounds, M., Garg, PK & Nader, MA 2008 Wpływ fazy cyklu miesiączkowego na dostępność receptora dopaminowego D2 u samice małp cynomolgus. Neuropsychopharmacology (doi: 10.1038 / npp.2008.3) [PubMed]
  17. Czoty, PW, Nader, SH, Gage, HD & Nader, mgr W przygotowaniu. Wpływ reorganizacji społecznej na dopaminę D.2 dostępność receptorów i samopodawanie kokainy u trzymanych społecznie samców małp cynomolgus.
  18. Dalley JW, i in. Nucleus accumbens D2 / 3 receptory przewidują impulsywność cechy i wzmocnienie kokainy. Nauka. 2007; 315: 1267 – 1270. doi: 10.1126 / science.1137073 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  19. Di Chiara G, Imperato A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1988; 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  20. Dworkin SI, Mirkis S, Smith JE Zależna od odpowiedzi a niezależna od odpowiedzi prezentacja kokainy: różnice w śmiertelnym działaniu leku. Psychofarmakologia. 1995; 117: 262 – 266. doi: 10.1007 / BF02246100 [PubMed]
  21. Elkashef A, Biswas J, Acri JB, Vocci F. Biotechnologia i leczenie zaburzeń uzależniających. BioDrugs. 2007; 21: 259 – 267. doi: 10.2165 / 00063030-200721040-00006 [PubMed]
  22. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH Wpływ statusu społecznego na dopaminę D prążkowia2 charakterystyka wiązania receptora u małp cynomolgus oceniana za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Synapsa. 1998; 29: 80 – 83. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(199805)29:1<80::AID-SYN7>3.0.CO;2-7 [PubMed]
  23. Griffiths, RR, Bigelow, GE i Henningfield, JE 1980 Podobieństwa zachowań związanych z przyjmowaniem narkotyków przez ludzi i zwierzęta. W Postępy w nadużywaniu substancji, vol. 1 (red. NK Mello), str. 1 – 90. Greenwich, CN: JAI Press.
  24. Haber SN, McFarland NR Koncepcja prążkowia brzusznego u naczelnych innych niż ludzie. Ann. NY Acad. Sci. 1999; 877: 33 – 48. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09259.x [PubMed]
  25. Hall FS, Wilkinson LS, Humby T, Inglis W, Kendall DA, Marsden CA, Robbins TW Isolation hodowanie u szczurów: zmiany przed- i postsynaptyczne w układach dopaminergicznych prążkowia. Pharmacol. Biochem. Behav. 1998; 58: 859 – 872. doi:10.1016/S0091-3057(97)00510-8 [PubMed]
  26. Higgins ST Wpływ alternatywnych wzmacniaczy na używanie i nadużywanie kokainy: krótki przegląd. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997; 57: 419 – 427. doi:10.1016/S0091-3057(96)00446-7 [PubMed]
  27. Howell LL, Wilcox KM Funkcjonalne obrazowanie i neurochemiczne korelaty stymulującego samopodawania u naczelnych. Psychofarmakologia. 2002; 163: 352 – 361. doi: 10.1007 / s00213-002-1207-y [PubMed]
  28. Jewitt DA, Dukelow WR Cykliczność i długość ciąży Macaca fascicularis. Naczelne ssaki. 1972; 13: 327 – 330. doi: 10.1007 / BF01730578
  29. Joel D, Weiner I. Połączenia układu dopaminergicznego z prążkowiem u szczurów i naczelnych: analiza w odniesieniu do funkcjonalnej i przedziałowej organizacji prążkowia. Neuroscience. 2000; 96: 451 – 474. doi:10.1016/S0306-4522(99)00575-8 [PubMed]
  30. Johanson CE, Schuster CR Procedura wyboru wzmacniaczy leków: kokainy i metylofenidatu u małp rezus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975; 193: 676 – 688. [PubMed]
  31. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM Status społeczny, środowisko i miażdżyca u małp cynomolgus. Miażdżyca tętnic. 1982; 2: 359 – 368. [PubMed]
  32. Katz JL Harmonogram wstrzyknięcia domięśniowego kokainy u małp wiewiórki drugiego rzędu: porównanie z prezentacją żywności i wpływem d-amfetaminy i promazyny. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1980; 212: 405 – 411. [PubMed]
  33. Lile JA, Wang Z, Woolverton WL, Francja JE, Gregg TC, Davies HML, Nader MA Wzmacniająca skuteczność psychostymulantów u małp rezus: rola farmakokinetyki i farmakodynamiki. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 356 – 366. doi: 10.1124 / jpet.103.049825 [PubMed]
  34. Lynch WJ Różnice płci w podatności na samopodawanie leków. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2006; 14: 34 – 41. doi: 10.1037 / 1064-1297.14.1.34 [PubMed]
  35. Lynch WJ, Roth ME, Carroll ME Biologiczne podstawy różnic płci w narkomanii: badania przedkliniczne i kliniczne. Psychofarmakologia. 2002; 164: 121 – 137. doi:10.1007/s00213-002-1183-2 [PubMed]
  36. Lyons D, Friedman DP, Nader MA, Porrino LJ Cocaine zmieniają metabolizm mózgu w brzusznym prążkowiu i korze limbicznej małp. J. Neurosci. 1996; 16: 1230 – 1238. [PubMed]
  37. Mach RH, et al. 18Radioligandy znakowane F do badania dopaminy D2 receptor z pozytronową tomografią emisyjną. J. Med. Chem. 1993; 36: 3707 – 3720. doi: 10.1021 / jm00075a028 [PubMed]
  38. Martin SP, Smith EO, Byrd LD Wpływ rangi dominacji na wzrost agresji wywołany przez d-amfetaminę. Pharmacol. Biochem. Behav. 1990; 37: 493 – 496. doi:10.1016/0091-3057(90)90018-D [PubMed]
  39. Martinez D, et al. Uzależnienie od kokainy i D2 dostępność receptorów w funkcjonalnych podjednostkach prążkowia: związek z zachowaniem szukającym kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2004; 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420 [PubMed]
  40. Miczek KA, Złota LH d-Amfetamina u wiewiórek o różnym statusie społecznym: wpływ na zachowanie społeczne i agonistyczne, ruchliwość i stereotypy. Psychofarmakologia. 1983a; 81: 183 – 190. doi: 10.1007 / BF00427259 [PubMed]
  41. Miczek KA, Złoto LH Analiza etologiczna działania amfetaminy na zachowania społeczne małp wiewiórczych (Saimiri sciureus) W: Miczek KA, redaktor. Etofarmakologia: modele naczelne zaburzeń neuropsychiatrycznych. Alan R. Liss; Nowy Jork, NY: 1983b. str. 137 – 155. [PubMed]
  42. Miczek, KA i Tidey, JW 1989 Amfetaminy: zachowania agresywne i społeczne. W Farmakologia i toksykologia amfetaminy i związanych z nią leków (red. K. Asghar i E. De Souza). Monografia badawcza NIDA, nr. 94, s. 68–100. Waszyngton: Drukarnia Rządu Stanów Zjednoczonych.
  43. Miczek KA, Yoshimura H. Zakłócenie zachowania społecznego naczelnych przez d-amfetaminę i kokainę: antagonizm różnicowy przez leki przeciwpsychotyczne. Psychofarmakologia. 1982; 76: 163 – 171. doi: 10.1007 / BF00435272 [PubMed]
  44. Miczek KA, Covington HE, Nikulina E, Hammer RP Agresja i porażka: trwały wpływ na samopodawanie kokainy i ekspresję genów w obwodach mezokortykolimbicznych peptydergicznych i aminergicznych. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004; 27: 787 – 802. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.005 [PubMed]
  45. Młyny, park igieł J. 1965. Life Magazine, 5 marca.
  46. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Oderinde V, Mathias CW, Harper RA, Swann AC Zwiększona impulsywność u osób uzależnionych od kokainy niezależnie od antyspołecznego zaburzenia osobowości i agresji. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 2002; 68: 105 – 111. doi:10.1016/S0376-8716(02)00106-0 [PubMed]
  47. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA Predyktory statusu społecznego u małp cynomolgus (Macaca fascicularis) po utworzeniu grupy. Rano. J. Primatol. 2000; 52: 115 – 131. doi:10.1002/1098-2345(200011)52:3<115::AID-AJP1>3.0.CO;2-Z [PubMed]
  48. Morgan D, et al. Dominacja społeczna u małp: dopamina D2 receptory i kokaina samopodawanie. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169 – 174. doi: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  49. Munro CA i in. Różnice płciowe w uwalnianiu dopaminy z prążkowia u zdrowych dorosłych. Biol. Psychiatria. 2006; 59: 966 – 974. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.01.008 [PubMed]
  50. Nader MA, obrazowanie dopaminy D PET Czoty PW2 receptory u małp: predyspozycje genetyczne a modulacja środowiskowa. Rano. J. Psychiatria. 2005; 162: 1473 – 1482. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1473 [PubMed]
  51. Nader MA, Czoty PW Obrazowanie mózgu u naczelnych innych niż ludzkie: wgląd w uzależnienie od narkotyków. ILAR. 2008; 49: 89 – 102. [PubMed]
  52. Nader MA, Woolverton WL Skutki zwiększenia wielkości alternatywnego wzmocnienia w wyborze leku w procedurze wyboru badań dyskretnych. Psychofarmakologia. 1991; 105: 169 – 174. doi: 10.1007 / BF02244304 [PubMed]
  53. Nader MA, Woolverton WL Wpływ zwiększonego wymogu odpowiedzi na wybór między kokainą a jedzeniem u małp rezus. Psychofarmakologia. 1992; 108: 295 – 300. doi: 10.1007 / BF02245115 [PubMed]
  54. Nader MA, Daunais JB, Moore T, Nader SH, Moore RJ, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ Wpływ samopodawania kokainy na układy dopaminowe prążkowia u małp rezus: początkowe i przewlekłe narażenie. Neuropsychofarmakologia. 2002; 27: 35 – 46. doi:10.1016/S0893-133X(01)00427-4 [PubMed]
  55. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH PET obrazowanie dopaminy D2 receptory podczas przewlekłego samopodawania kokainy u małp. Nat. Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056. doi: 10.1038 / nn1737 [PubMed]
  56. Nordstrom AL, Olsson H, Halldin C. Badanie PET D2 gęstość receptora dopaminy w różnych fazach cyklu miesiączkowego. Psychiatry Res. 1998; 83: 1 – 6. doi:10.1016/S0925-4927(98)00021-3 [PubMed]
  57. O'Brien CP Leki przeciwgorączkowe w zapobieganiu nawrotom: możliwa nowa klasa leków psychoaktywnych. Jestem. J. Psychiatry. 2005; 162: 1423-1431. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1423 [PubMed]
  58. O'Brien CP Uzależnienie od narkotyków i nadużywanie narkotyków. W: Brunton L, Lazo JS, Parker KL, redaktorzy. Goodmana i Gilmana farmakologiczne podstawy terapii. McGraw-Hill; New York, NY: 2006. s. 607–627. rozdz. 23.
  59. Perry JL, Larson EB, niemiecki JP, Madden GJ, Carroll ME Impulsywność (dyskontowanie opóźniające) jako predyktor samo-podawania kokainy dożylnej u samic szczurów. Psychofarmakologia. 2005; 178: 193 – 201. doi:10.1007/s00213-004-1994-4 [PubMed]
  60. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Czynniki, które przewidują indywidualną podatność na samopodawanie amfetaminy. Nauka. 1989; 245: 1511 – 1513. doi: 10.1126 / science.2781295 [PubMed]
  61. Riddick, NR i wsp Przesłane. Cechy behawioralne i neurobiologiczne wpływające na kształtowanie się hierarchii społecznej u samic małp cynomolgus. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  62. Rilke O, maj T, Oehler J, Wolffgramm J. Wpływ warunków mieszkaniowych i spożycia etanolu na właściwości wiązania D2, 5-HT1Aoraz receptory benzodiazepinowe szczurów. Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52: 23 – 28. doi:10.1016/0091-3057(95)00093-C [PubMed]
  63. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ Receptory kokainy na transporterach dopaminy są związane z samopodawaniem kokainy. Nauka. 1987; 237: 1219 – 1223. doi: 10.1126 / science.2820058 [PubMed]
  64. Roberts DCS, Phelan R., Hodges LM, Hodges MM, Bennett BA, Childers SR, Davies H. Samo podawanie analogów kokainy przez szczury. Psychofarmakologia. 1999; 144: 389 – 397. doi: 10.1007 / s002130051022 [PubMed]
  65. SAMHSA: 2006: Nadużywanie substancji psychoaktywnych i administracja usług zdrowia psychicznego Wyniki krajowego badania 2005 dotyczącego używania narkotyków i zdrowia: ustalenia krajowe Seria NSDUH H-30, publikacja DHHS nr. SMA 06-4194. Rockville, MD: Office of Applied Studies, SAMHSA.
  66. Farmakokinetyka Sandaine JA, Olsen GD Cocaine u ciężarnej świnki morskiej. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991; 258: 447 – 482. [PubMed]
  67. Schizofrenia Seeman MV, płeć i afekt. Mogą. J. Psychiatria. 1996; 41: 263 – 264. [PubMed]
  68. Shively C, Kaplan JR Wpływ czynników społecznych na masę nadnerczy i związaną z tym fizjologię Macaca fascicularis. Physiol. Behav. 1984; 33: 777 – 782. doi:10.1016/0031-9384(84)90047-7 [PubMed]
  69. Sibley DR, Monsma FJ, Jr, Shen Y. Molekularna neurobiologia receptorów dopaminergicznych. Int. Rev. Neurobiol. 1993; 35: 391 – 415. [PubMed]
  70. Smith EO, Byrd LD d-amfetamina wywołała zmiany we wzorcach interakcji społecznych. Pharmacol. Biochem. Behav. 1985; 22: 135 – 139. doi:10.1016/0091-3057(85)90496-4 [PubMed]
  71. Sofuoglu M, Dudish-Poulsen S, Nelson D, Pentel PR, Hatsukami DK Różnice w seksie i cyklu miesiączkowym w subiektywnych skutkach wędzonej kokainy u ludzi. Exp. Clin. Psychopharmacol. 1999; 7: 274 – 283. doi: 10.1037 / 1064-1297.7.3.274 [PubMed]
  72. Stefanski R, Ladenheim B, Lee SH, Cadet JL, Goldberg SR Neuroadaptacje w układzie dopaminergicznym po aktywnym samopodawaniu, ale nie po biernym podaniu metamfetaminy. Eur. J. Pharmacol. 1999; 371: 123 – 135. doi:10.1016/S0014-2999(99)00094-1 [PubMed]
  73. Terner JM, de Wit H. Faza menstruacyjna i reakcje na narkotyki u ludzi. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 2006; 84: 1 – 13. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2005.12.007 [PubMed]
  74. Volkow ND, et al. Wpływ przewlekłego nadużywania kokainy na postsynaptyczne receptory dopaminy. Rano. J. Psychiatria. 1990; 147: 719 – 724. [PubMed]
  75. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP Zmniejszona dopamina D2 dostępność receptora jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177. doi: 10.1002 / syn.890140210 [PubMed]
  76. Volkow ND, et al. Blokada transporterów dopaminy prążkowia przez dożylny metylofenidat nie jest wystarczająca do wywołania samo-zgłaszania „wysokiego” J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999; 288: 14 – 20. [PubMed]
  77. Weed MR, Woolverton WL, Paul IA Dopamina D1 i D2 selektywności receptorów fenylo-benzazepin w prążkowiu małpy rezus. Eur. J. Pharmacol. 1998; 361: 129 – 142. [PubMed]
  78. Weerts EM, Fantegrossi WE, Goodwin AK Wartość naczelnych innych niż ludzie w badaniach nadużywania narkotyków. Exp. Clin. Psychopharmacol. 2007; 15: 309 – 327. doi: 10.1037 / 1064-1297.15.4.309 [PubMed]
  79. KTO. Światowa Organizacja Zdrowia; Genewa, Szwajcaria: 2004. Neurobiologia używania i uzależnienia od substancji psychoaktywnych.
  80. Wieck A, Davies RA, Hirst AD, Brown N, Papadopoulos A, Marks MN, Checkley SA, Kumar RC, Campbell IC Wpływ cyklu miesiączkowego na funkcję receptora dopaminy w podwzgórzu u kobiet z chorobą afektywną dwubiegunową w wywiadzie. J. Psychopharmacol. 2003; 17: 204 – 209. doi: 10.1177 / 0269881103017002009 [PubMed]
  81. Winslow JT, Miczek KA Status społeczny jako wyznacznik wpływu alkoholu na zachowanie agresywne u małp wiewiórczych (Saimiri sciureus) Psychofarmakologia. 1985; 85: 167 – 172. doi: 10.1007 / BF00428408 [PubMed]
  82. Wong DF, et al. In vivo pomiar receptorów dopaminy w ludzkim mózgu za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej. Różnice wieku i płci. Ann. NY Acad. Sci. 1988; 515: 203 – 214. doi: 10.1111 / j.1749-6632.1988.tb32986.x [PubMed]
  83. Woolverton WL, Johnson KM Neurobiologia nadużywania kokainy. Trendy Pharmacol. Sci. 1992; 13: 193 – 200. doi:10.1016/0165-6147(92)90063-C [PubMed]
  84. Woolverton WL, Nader MA Eksperymentalna ocena działania wzmacniającego leków. W: Adler MW, Cowan A, redaktorzy. Testowanie i ocena narkotyków. Wiley-Liss; Nowy Jork, NY: 1990. str. 165 – 192.
  85. Zernig G, Wakonigg G, Madlung E, Haring C, Saria A. Czy przesunięcia w pionie w stosunku dawka-odpowiedź w procedurach warunkowania operantu wskazują na „uczulenie” na „pragnienie narkotyków”? Psychofarmakologia. 2004; 171: 352 – 363. doi:10.1007/s00213-003-1601-0 [PubMed]