Młodzież i androgeny, receptory i nagrody (2008)

Abstrakcja

Przegląd

Okres dojrzewania otwiera mózg zarówno na przyjemność, jak i ryzyko. U nastolatków często przybiera to formę eksperymentowania z narkotykami i seksem. W Stanach Zjednoczonych mediana wieku pierwszego stosunku płciowego u mężczyzn wynosi 16.4 lat, a 65% odbyło stosunek do 12. klasy ( Kaiser Family Foundation, 2005 ). Podobnie, populacja ta ma najwyższy wskaźnik używania nielegalnych narkotyków w Stanach Zjednoczonych. Według Narodowego Badania Używania Narkotyków i Zdrowia z 2004 r., 38% mężczyzn w wieku 18–25 lat zażyło nielegalne narkotyki w ciągu ostatniego roku ( SAMHSA/OAS, 2005 ). Ponadto 31% nastoletnich chłopców zażyło narkotyki lub alkohol podczas swojego ostatniego zbliżenia seksualnego ( Kaiser Family Foundation, 2005 ). Ponadto okres dojrzewania jest kluczowym czasem w etiologii niektórych psychopatologii, takich jak depresja, lęk, zaburzenia odżywiania i zaburzenia zachowania. Zakładamy, że wydzielanie hormonów gonadowych w okresie dojrzewania, aktywacja przez nie receptorów steroidowych w mózgu oraz interakcja między hormonami a doświadczeniami w rozwoju mózgu nastolatków przyczyniają się do zmian w zachowaniu obserwowanych w okresie dojrzewania.

Naszym celem jest dokonanie przeglądu dowodów na to, że androgeny gonadalne pośredniczą w dojrzewaniu młodzieży i osiągnięciach motywowanych zachowań u dorosłych, jak również w nagradzających właściwościach tych zachowań. Prezentujemy również dowody, że sam testosteron jest satysfakcjonujący, co prawdopodobnie przyczynia się do dojrzałych zmian zachowań motywowanych w okresie dojrzewania, kiedy poziom testosteronu wzrasta. W niniejszym artykule skupiono się na naszych badaniach obwodów nerwowych leżących u podstaw męskich zachowań seksualnych, zwłaszcza w chomiku syryjskim, ze szczególnym uwzględnieniem interakcji między testosteronem i dopaminą (DA). Proponujemy, aby androgeny płciowe miały zarówno przejściowy, jak i długoterminowy wpływ na obwody nagrody i zmotywowane zachowania. Dalej stawiamy hipotezę, że suplementacja egzogennymi androgenami w postaci steroidów anaboliczno-androgennych (AAS) zwiększa normalne wpływy dojrzewania androgenów, wpływając negatywnie na rozwój mózgu i zachowania nastolatków.

Dojrzewanie jako wrażliwy okres rozwoju mózgu

Ostatecznie mózg jest zarówno wyzwalaczem, jak i celem działania androgenów w okresie dojrzewania. U młodych chłopców (<12 lat) i młodych chomików (<28 dni) krążące androgeny i gonadotropiny są na poziomie podstawowym. Ponieważ wydzielanie hormonu luteinizującego z przedniego płata przysadki wzrasta w odpowiedzi na hormon uwalniający gonadotropiny w podwzgórzu, stężenie krążącego testosteronu znacznie wzrasta. Dzieje się tak u chłopców w stadium II / III Tannera (14 lat) i chomików w wieku 28 dni. Zanim chłopcy osiągną IV / V stadium Tannera (ok. 16 lat) lub gdy chomiki są w wieku 50–60 dni, poziom endogennego testosteronu jest w zakresie dorosłego mężczyzny. Wydzielanie hormonów w okresie dojrzewania przypada na okres dojrzewania, który u ludzi przypada od około 12 do 20 lat. Hormony dojrzewania oddziałują nie tylko na tkanki obwodowe, powodując pojawienie się drugorzędowych cech płciowych, które są jawnymi oznakami dojrzewania, ale działają również centralnie, wpływając zarówno na przebudowę mózgu nastolatka, jak i na dojrzewanie behawioralne. Co więcej, fizjologiczne i neurologiczne zmiany wywołane przez hormony dojrzewania prowadzą do znaczących zmian w doświadczeniach jednostki, które same w sobie mogą głęboko zmienić przebieg rozwoju mózgu. Zatem wzrost w okresie dojrzewania płciowych hormonów steroidowych, napędzany dojrzewaniem w czasie rozwojowej osi neuroendokrynnej rozrodczej, z kolei kształtuje rozwój behawioralny nastolatków poprzez bezpośredni i pośredni wpływ na układ nerwowy.

Ludzki okres dojrzewania jest obecnie uznawany za główny i dynamiczny okres rozwoju neuronów, podczas którego układy behawioralne są przebudowywane i udoskonalane. Chociaż mózg 5-letniego dziecka jest już 90% jego dorosłego rozmiaru (Dekaban, 1978), znaczna przebudowa jest jeszcze przed nami. Koncepcja ta została zapoczątkowana przez badania zarówno na ludziach, jak i zwierzętach, dokumentujące, że wiele podstawowych procesów rozwojowych zachodzących podczas rozwoju mózgu okołoporodowego jest podsumowywane w okresie dojrzewania. Procesy te obejmują neurogenezę (Eckenhoff i Rakic, 1988; On i Crews, 2007; Pinos, Collado, Rodriguez-Zafra, Rodriguez, Segovia i Guillamon, 2001; Rankin, Partlow, McCurdy, Giles i Fisher, 2003), Zaprogramowana śmierć komórki (Nunez, Lauschke i Juraska, 2001; Nunez, Sodhi i Juraska, 2002), opracowywanie i przycinanie arborizacji i synaps dendrytycznych (Andersen, Rutstein, Benzo, Hostetter i Teicher, 1997; Huttenlocher i Dabholkar, 1997; Lenroot i Giedd, 2006; Sowell, Thompson, Leonard, Welcome, Kan i Toga, 2004), mielinizacja (Benes, Turtle, Khan i Farol, 1994; Paus, Collins, Evans, Leonard, Pike i Zijdenbos, 2001; Sowell, Thompson, Tessner i Toga, 2001) i zróżnicowanie seksualne (Chung, De Vries i Swaab, 2002; Davis, Shryne i Gorski, 1996; Nunez i in., 2001). Tak więc trajektoria rozwojowa mózgu postnatalnego nie jest liniowa, ale charakteryzuje się gwałtownymi zmianami nastolatków i obejmuje zarówno wydarzenia progresywne, jak i regresywne. Jak wie każdy biolog rozwojowy, okresy szybkich zmian rozwojowych sygnalizują zwiększoną wrażliwość i podatność zarówno na zmianę zależną od doświadczenia, jak i na negatywne konsekwencje zaburzeń i zniewag, i nie ma powodu, by sądzić, że rozwój ludzkiego mózgu u nastolatków jest wyjątkiem (Andersen, 2003; Włócznia, 2000). Przewiduje się, że perturbacje w okresie dojrzewania hormonalnego dojrzewania na mózg nastolatka będą miały długotrwałe konsekwencje dla zachowania dorosłych.

Androgeny i obwody nerwowe dla zachowań motywowanych

Ponieważ dojrzewanie jest przejściową i dynamiczną fazą rozwoju, trudno byłoby ocenić mózg i zachowanie nastolatków w izolacji. Zamiast tego, aby docenić wyjątkowy charakter okresu dojrzewania, pomocne jest skontrastowanie go z mózgiem i zachowaniem dojrzałych dorosłych. Tak więc, skupiając się na tym artykule na męskim zachowaniu seksualnym i nagrodzie, ważne jest, aby wprowadzić obwody nerwowe do kopulacji i motywacji seksualnej u dorosłych mężczyzn, w tym rolę hormonów steroidowych gonad w aktywacji behawioralnej i dystrybucji receptorów dla androgenów (AR) i estrogeny (ER).

AR są obecne w grupach komórkowych, które tworzą obwody neuronalne pośredniczące w nagradzających zachowaniach społecznych, takich jak seks. Ponadto, mózgowe AR są wyrażane przed okresem dojrzewania u chomików i są regulowane przez androgeny zarówno u młodych, jak i dorosłych samców ( Kashon, Hayes, Shek i Sisk, 1995 ; Meek, Romeo, Novak i Sisk, 1997 ). W mózgu gryzoni istnieje znaczne nakładanie się w rozmieszczeniu AR i ER ( Wood i Newman, 1995 ) oraz aromatazy ( Celotti, Negri-Cesi i Poletti, 1997 ), w tym obu form α i β receptora estrogenowego ( Shughrue, Lane i Merchenthaler, 1997 ). Po związaniu z ligandem, „klasyczne” AR i ER działają jako czynniki transkrypcyjne, indukując transkrypcję i syntezę nowych białek. Nic dziwnego, że te efekty następują po stosunkowo powolnym przebiegu czasowym, z opóźnionym początkiem działania. Stymulacja zachowań seksualnych samców chomika sterydami ( Noble i Alsum, 1975 ) jest zgodna z działaniami poprzez klasyczne działania genomiczne. Na przykład, 2 tygodnie ekspozycji na sterydy są wymagane do przywrócenia krycia u długotrwale kastrowanych osobników. Nowsze badania na szczurach wykazały również szybkie efekty komórkowe androgenów w obszarach mózgu, które posiadają niewiele klasycznych receptorów ( Mermelstein, Becker i Surmeier, 1996 ). Uważa się, że te działania steroidów są pośredniczone przez receptory niegenomowe. Podczas gdy dystrybucja klasycznych AR i ER w mózgu chomika jest stosunkowo ograniczona ( Wood i Swann, 1999 ), potencjalne cele mózgowe dla niegenomowego działania androgenów są znacznie szersze.

Medialny obszar przedwzrokowy (MPOA) odgrywa kluczową rolę w kopulacji u samców od złotych rybek do ludzi (omówiono w Hull, Wood i McKenna, 2006 ). Co więcej, MPOA chomika transdukuje hormony steroidowe gonadowe poprzez obfite AR i ER, a implanty testosteronu w MPOA są wystarczające, aby przywrócić aktywność seksualną u długoterminowych kastrowanych osobników ( Wood i Swann, 1999 ). U samców szczurów steroidy gonadowe działają w MPOA, regulując podstawowe uwalnianie DA ( Putnam, Sato i Hull, 2003 ) i stymulując gody ( Hull, Du, Lorrain i Matuszewich, 1995 ). Początkowo występuje niewielki wzrost DA, gdy samica jest prezentowana za ekranem. Podczas kopulacji, DA MPOA wzrasta dalej (+50% wartości bazowej), a ten efekt wymaga androgenów ( Hull i in., 1995 ; Putnam i in., 2003 ). Nic dziwnego, że u wykastrowanych samców, które nie kopulują, DA MPOA nie wzrasta ( Hull i in., 1995 ). Trudno jest zinterpretować ten wynik, ponieważ brak uwalniania DA jest utrudniony przez brak aktywności seksualnej. Jednakże uwalnianie DA w MPOA koreluje z utratą kopulacji u kastratów krótkoterminowych ( Hull i in., 1995 ) oraz z przywróceniem aktywności seksualnej wywołanym testosteronem u kastratów długoterminowych ( Du, Lorrain i Hull, 1998 ; Putnam, Du, Sato i Hull, 2001 ).

W obrębie MPOA gryzoni, androgenne i estrogenne metabolity testosteronu odgrywają określone role w regulacji łączenia się w pary ( Putnam i in., 2003 ; Putnam, Sato, Riolo i Hull, 2005 ). Opóźnienie w zainicjowaniu kopulacji (wzlot lub intromit) jest jedną z miar motywacji seksualnej. Opóźnienie w aktywności seksualnej jest wrażliwe na estrogeny, poprzez utrzymanie syntazy tlenku azotu MPOA, która z kolei utrzymuje podstawowe poziomy DA. Kastraci leczeni estrogenem wykazują wysokie podstawowe poziomy DA, które silnie korelują ze zdolnością do zainicjowania kopulacji. Jednak nie wykazują wzrostu uwalniania DA wywołanego przez samice i kopulację, co silnie koreluje z wydajnością seksualną. W konsekwencji ich wydajność seksualna jest poniżej poziomów nienaruszonych. Z drugiej strony, kastraci leczeni wyłącznie niearomatyzowalnymi androgenami nie wykazują podwyższonych podstawowych poziomów DA i nie inicjują kopulacji. Zatem do prawidłowej sprawności seksualnej niezbędne są zarówno estrogeny, jak i androgeny. Sprawność seksualna jest zazwyczaj wyrażana jako miary częstotliwości zbliżeń, intromisji i ejakulacji. Dopiero po zastąpieniu estrogenów i androgenów, kastrowani mężczyźni wykazują podwyższony poziom DA (i krótsze okresy latencji) oraz wzrost poziomu DA wywołany przez samice i kopulację (i zwiększoną częstotliwość). W ten sposób estrogeny w MPOA przyczyniają się do motywacji seksualnej, a zarówno estrogeny, jak i androgeny do sprawności seksualnej.

Chociaż testosteron jest niezbędny do uwalniania DA MPOA podczas zachowań kopulacyjnych samców i do samego kopulacji, ani testosteron ani kopulacja same w sobie nie mogą wywołać DA w MPOA. Zamiast tego, wskazówki chemosensoryczne od samic tego samego gatunku są również wymagane do uwalniania DA w MPOA. U gryzoni bodźce chemosensoryczne są podstawową modalnością sensoryczną inicjującą zachowania seksualne samców ( Ryc. 1 ). Wskazówki chemosensoryczne są przekazywane z cebulek węchowych do MPOA poprzez jądro ciała migdałowatego środkowego i jądro łożyska prążka końcowego, struktury z dużą ilością AR i ER ( Wood i Swann, 1999 ). Aby określić rolę wskazówek chemosensorycznych w DA indukowanej przez kopulację, zmierzyliśmy DA MPOA podczas kopulacji u samców chomików z nienaruszoną gonadą po jednostronnej olfaktorektomii (UBx, Triemstra, Nagatani i Wood, 2005 ). Chociaż obustronne usunięcie cebulek węchowych eliminuje aktywność seksualną i uwalnianie DA MPOA, jednostronna bulbektomia nie zakłóca kopulacji. W tym badaniu, kopulacja indukowała uwalnianie DA MPOA, gdy mierzono ją przeciwstronnie do uszkodzonej cebulki węchowej, ale nie w półkuli ipsilateralnej ( Ryc. 2 ). Podobne wyniki zaobserwowano u samców szczurów z uszkodzeniami ciała migdałowatego przyśrodkowego ( Dominguez, Riolo, Xu i Hull, 2001 ). W powiązanym badaniu, chemiczna stymulacja ciała migdałowatego przyśrodkowego u szczurów indukowała uwalnianie DA MPOA równoważne temu podczas kopulacji ( Dominguez i Hull, 2001 ). Łącznie, dane te sugerują, że testosteron tworzy permisywne środowisko, które pozwala zewnętrznym bodźcom sensorycznym dotrzeć do MPOA i wywołać uwalnianie DA podczas kopulacji.

   

Rys. 2

DA mierzona z dializatów MPOA podczas i po kojarzeniu u chomików męskich, wyrażona jako procent uwolnienia wyjściowego. TOP: Średnie ± SEM uwalnianie DA w kontroli (czarny, n = 11) i obustronnie DA mierzone z dializatów MPOA podczas i po kojarzeniu u chomików męskich, wyrażone jako procent uwolnienia linii podstawowej. TOP: Średnie ± SEM uwalnianie DA w grupie kontrolnej (czarny, n = 11) i obustronnie bulodomizowanej (biała, n = 6) samce. DOLNA: Średnie ± SEM uwalnianie DA u mężczyzn z jednostronnym węchowym bulektomią kontralateralną (czarny, n = 8) lub ipsilateralnym (biały, n = 9) do sondy dializacyjnej. Cieniowanie reprezentuje próbki zebrane podczas krycia. Gwiazdka wskazuje znaczącą różnicę w porównaniu z linią bazową. (Z Triemstra, JL, Nagatani, S. i Wood, RI, 2005).

Ostatecznie zachowania seksualne i inne naturalne nagrody aktywują neuronalne ścieżki nagrody. Mezokortykolimbiczny obwód DA składa się z brzusznego obszaru nakrywki (VTA), jądra półleżącego (Acb) i kory przedczołowej (Pfc). Ciała komórek dopaminowych znajdujące się w VTA projektują rostralnie do Acb i Pfc ( Koob i Nestler, 1997 ). U szczurów DA jest uwalniana do Acb podczas seksu ( Pfaus, Damsma, Nomikos, Wenkstern, Blaha, Phillips i Fibiger, 1990 ). Wiele narkotyków działa również w mezokortykolimbicznym układzie DA, zwiększając uwalnianie DA (amfetaminy) lub hamując wychwyt zwrotny DA (kokaina, Di Chiara i Imperato, 1988 ), wzmacniając w ten sposób ich właściwości uzależniające. W ten sposób testosteron ma potencjał wpływania na uwalnianie DA w Acb zarówno poprzez wzmocnienie zachowań seksualnych, jak i poprzez swoje działanie jako narkotyk (patrz poniżej).

Aktualne dowody sugerują, że układ DA mezokortykolimbiczny dojrzewa w okresie dojrzewania. Gęstość włókien DA Acb dramatycznie wzrasta w okresie dojrzewania u gerbili, co sugeruje, że znaczące dojrzewanie projekcji dopaminergicznych VTA do Acb następuje w okresie dojrzewania ( Lesting, Neddens i Teuchert-Noodt, 2005 ). Ponadto, dopaminergiczne wejście do komórek GABA (kwas γ-aminomasłowy)-ergicznych w przyśrodkowej korze przedczołowej szczura jest wzbogacane i modulowane przez układy serotoninergiczne w okresie dojrzewania ( Benes, Taylor i Cunningham, 2000 ), a manipulacja androgenami u dorosłych szczurów prowadzi do zmian w gęstości aksonów dopaminergicznych w korze przedczołowej ( Kritzer, 2003 ). Pfc, Acb i VTA mają niewiele AR lub ER, chociaż ERβ jest obecny w VTA ( Shughrue i in., 1997 ). Dlatego wydaje się prawdopodobne, że androgeny wpływają na mezokortykolimbiczny układ DA poprzez wrażliwe na androgeny włókna aferentne lub poprzez ERβ w VTA, jak w podwzgórzu (Handa i in., to wydanie). Nasze dane pokazują, że komórki wrażliwe na androgeny u samców chomików projektują do VTA ze struktur związanych z zachowaniami wrażliwymi na steroidy. Na przykład zarówno MPOA, jak i jądro łożyska prążka końcowego (BST) zawierają dużą liczbę komórek AR-dodatnich projektujących do VTA ( Sato i Wood, 2006 ). Brzuszna gałka blada, główny cel eferentny Acb ( Zahm i Heimer, 1990 ), również zawiera wiele komórek AR-dodatnich projektujących do VTA. Projekcje te dają androgenom możliwość modyfikacji aktywności układu DA mezokortykolimbicznego.

Organizacja zachowań zależnych od steroidów w okresie dojrzewania

Tradycyjny pogląd na temat działania hormonów na zachowania nastolatków opiera się na efektach aktywizujących hormonów steroidowych, które odnoszą się do zdolności steroidów do ułatwiania zachowań w określonych kontekstach społecznych poprzez działanie na komórki docelowe w obwodach nerwowych leżących u podstaw zachowania. Efekty aktywizujące są przejściowe w tym sensie, że pojawiają się i znikają wraz z obecnością lub brakiem hormonów i są zazwyczaj związane z ekspresją zachowań dorosłych. Natomiast efekty organizacyjne odnoszą się do zdolności steroidów do kształtowania struktury układu nerwowego w trakcie rozwoju. Organizacja strukturalna jest trwała, utrzymuje się po okresie ekspozycji na hormony i determinuje reakcje neuronalne i behawioralne na steroidy w wieku dorosłym. Nasza wiedza na temat związku rozwojowego między organizacyjnymi a aktywizującymi efektami hormonów steroidowych ewoluowała w ciągu ostatnich 50 lat. Phoenix i współpracownicy jako pierwsi zaproponowali, że reakcje behawioralne (aktywacyjne) na hormony steroidowe u dorosłych są programowane (organizowane) przez hormony steroidowe w okresie maksymalnej wrażliwości rozwoju okołoporodowego ( Phoenix, Goy, Gerall i Young, 1959 ). Później Scott i współpracownicy położyli teoretyczne podwaliny pod istnienie wielu okresów wrażliwych na postępującą organizację układu nerwowego i zauważyli, że okresy wrażliwe najprawdopodobniej występują w okresach szybkich zmian rozwojowych (1974). Następnie Arnold i Breedlove wskazali, że zależna od steroidów organizacja mózgu może występować poza okresami wrażliwymi rozwoju ( Arnold i Breedlove, 1985 ). W ciągu ostatnich 15 lat badania wykorzystujące różnorodne modele zwierzęce i systemy behawioralne jasno pokazują, że mózg nastolatka jest wrażliwy na zarówno aktywacyjne, jak i organizacyjne efekty steroidów gonadowych (przegląd w Sisk i Zehr, 2005 ). I tak jak inne okresy szybkich zmian rozwojowych, okres dojrzewania stanowi określone okno możliwości dla zależnego od steroidów przebudowy mózgu.

Nasze badania z wykorzystaniem chomika jako modelu zwierzęcego dostarczają dowodów na to, że zachowania społeczne samców są modyfikowane przez sterydy w okresie dojrzewania ( Schulz, Menard, Smith, Albers i Sisk, 2006 ; Schulz i Sisk, 2006 ). Przed okresem dojrzewania leczenie testosteronem nie może aktywować zachowań seksualnych u chomików, co sugeruje, że procesy dojrzewania, które czynią obwody neuronalne podatnymi na aktywację lub organizację przez hormony steroidowe, jeszcze nie zaszły ( Meek i in., 1997 ; Romeo, Richardson i Sisk, 2002a ). Z drugiej strony, podczas gdy jawna ekspresja męskich zachowań reprodukcyjnych w wieku dorosłym nie wymaga bezwzględnie obecności sterydów gonadowych w okresie dojrzewania, maksymalna ekspresja zachowań już tak. Porównując męskie zachowania reprodukcyjne u samców kastrowanych przed okresem dojrzewania (NoT@P) lub po okresie dojrzewania (T@P), a następnie leczonych testosteronem w wieku dorosłym, kastraci przed okresem dojrzewania NoT@P mają co najmniej 50% deficyt w zachowaniach męskich w porównaniu z samcami kastrowanymi po okresie dojrzewania ( Rys. 3 , Schulz, Richardson, Zehr, Osetek, Menard i Sisk, 2004 ). Ponadto deficyty w zachowaniach reprodukcyjnych są długotrwałe i nie można ich przezwyciężyć ani poprzez długotrwałe leczenie testosteronem, ani poprzez doświadczenia seksualne w wieku dorosłym ( Schulz i in., 2004 ). Podobnie, po leczeniu estrogenem i progesteronem, samce NoT@P wykazują krótsze latencje lordozy i dłuższy czas trwania lordozy niż samce kastrowane w wieku dorosłym ( Schulz i in., 2004 ), co sugeruje, że kastraci przed okresem dojrzewania są mniej defeminizowani niż samce narażone na testosteron w okresie dojrzewania.

   

Rys. 3

Liczba intromisji wykazywanych przez samce chomików poddanych gonadektomii przed okresem dojrzewania (NoT@P) lub po okresie dojrzewania (T@P). Wszyscy mężczyźni zostali poddani testosteronowi w wieku dorosłym, 7 tygodni po gonadektomii i tydzień przed pierwszym testem behawioralnym. Samce T@P wykazywały znacznie więcej intromisji niż samce NoT@P, nawet po trzech doświadczeniach seksualnych z otwartą kobietą. (Niepublikowane dane od zwierząt w Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA i Sisk, CL, 2004)

Być może samce NoT@P cierpią na zmniejszoną motywację seksualną. Jednym ze sposobów odpowiedzi na to pytanie jest porównanie okresów latencji do angażowania się zarówno w badanie odbytu i narządów płciowych (AGI), jak i w krycie u samców poddanych gonadektomii przed (NoT@P) i po okresie dojrzewania (T@P). Jeśli motywacja seksualna jest zależna od ekspozycji na hormony gonadowe w okresie dojrzewania, moglibyśmy przewidywać dłuższe okresy latencji do angażowania się w zachowania seksualne u samców NoT@P. Rzeczywiście, przy powtarzającej się ekspozycji na samice w rui, samcom NoT@P zajmuje więcej czasu rozpoczęcie AGI i krycia w porównaniu z samcami T@P ( ryc. 4 ). Tak więc, oprócz organizowania aspektów sprawności seksualnej, wydaje się, że hormony dojrzewania organizują również nagradzające aspekty zachowań seksualnych. Na poparcie tej hipotezy, centralne podanie agonisty receptora DA, apomorfiny, w wieku dorosłym, przywraca zachowania samców NoT@P do poziomu typowego dla osobników dorosłych, co sugeruje, że testosteron w okresie dojrzewania prawidłowo organizuje dopaminergiczne obwody neuronalne (Salas-Ramirez, Montalto i Sisk, 2006). Niemniej jednak, pozostaje wiele interesujących pytań. Czy samce NoT@P, stosujące barpress, rozwiną preferencje co do miejsca krycia? Przyszłe badania będą koncentrować się na roli hormonów dojrzewania płciowego w organizacji motywacji seksualnej i sprawności seksualnej.

   

Rys. 4

Czasy latencji i trwania badania anogenitalnego (AGI) u samców chomików poddanych gonadektomii przed okresem dojrzewania (NoT@P) lub po okresie dojrzewania (T@P). Wszystkie samce były poddawane testosteronowi w wieku dorosłym, 7 tygodni po gonadektomii i tydzień przed pierwszym testem behawioralnym. A. Samce T@P wykazywały podobne czasy latencji AGI w trzech testach z samicą w rui, podczas gdy samce NoT@P wydłużyły czasy latencji AGI w trzecim teście z samicą w rui. B. Samce T@P skracały czasy latencji krycia w trzech testach behawioralnych z samicą w rui, podczas gdy samce noT@P nie wykazywały zmian w czasie latencji krycia w trzech testach behawioralnych. Dane te sugerują, że hormony gonadowe okresu dojrzewania mają trwały, wspomagający wpływ na motywację dorosłych samców do angażowania się w zachowania seksualne z samicą. (Niepublikowane dane dotyczące zwierząt w Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA i Sisk, CL, 2004 ).

Prepubertalne reakcje behawioralne na steroidy

Jedną z nieustających zagadek rozwoju behawioralnego w okresie dojrzewania jest to, dlaczego aktywacja zachowań rozrodczych w odpowiedzi na ekspozycję na sterydy jest osłabiona u samców chomików w okresie przedpokwitaniowym. Skoro niski poziom androgenów przed okresem dojrzewania ogranicza ekspresję męskich zachowań seksualnych u samców w okresie przedpokwitaniowym, to suplementacja endogennych androgenów u samców w okresie przedpokwitaniowym powinna sprzyjać kopulacji. Okazuje się, że nie jest to prawdą ( Meek i in., 1997 ; Romeo, Cook-Wiens, Richardson i Sisk, 2001 ; Romeo, Wagner, Jansen, Diedrich i Sisk, 2002b ), pomimo faktu, że liczba i rozmieszczenie AR i ER w całym cyklu godowym są podobne u leczonych hormonami kastratów przedpokwitaniowych i dorosłych ( Meek i in., 1997 ; Romeo, Diedrich i Sisk, 1999 ; Romeo i in., 2002a ). Dlatego wydaje się, że androgeny i AR są konieczne, ale niewystarczające do ekspresji męskich zachowań seksualnych.

Wysiłki mające na celu identyfikację czynników ograniczających aktywność seksualną przed okresem dojrzewania były dotychczas niejednoznaczne. Reakcje fos na sygnały chemosensoryczne pochodzące od samic w rui są podobne u chomików przedpokwitaniowych i dorosłych ( Romeo, Parfitt, Richardson i Sisk, 1998 ). Dane te dowodzą, że mechanizmy transdukcji sensorycznej dojrzewają przed okresem dojrzewania. Zatem młode samce są w stanie wykrywać sygnały chemosensoryczne pochodzące od samic; różnią się one od osobników dorosłych sposobem reagowania na te sygnały. Jednym z potencjalnych wyjaśnień jest to, że samce przedpokwitaniowe nie są zmotywowane do podejmowania zachowań seksualnych. Odkryliśmy, że samce chomików w okresie przedpokwitaniowym nie wykazują zwiększonych reakcji dopaminergicznych w MPOA w odpowiedzi na feromony żeńskie, podczas gdy dorosłe samce, które nie były wcześniej seksualne, wykazują silne reakcje dopaminergiczne MPOA na te same bodźce ( Ryc. 5 , Schulz, Richardson, Romeo, Morris, Lookingland i Sisk, 2003 ). Podobnie, samce w okresie przedpokwitaniowym nie wykazują typowego dla dorosłych wzrostu krążącego testosteronu po ekspozycji na feromony żeńskie ( Parfitt, Thompson, Richardson, Romeo i Sisk, 1999 ). Zatem feromony żeńskie wydają się być bezwarunkowym bodźcem dla odpowiedzi neurochemicznych i neuroendokrynnych u dorosłych, ale nie u samców w okresie przedpokwitaniowym, co sugeruje, że wyrazistość tych społecznie istotnych bodźców sensorycznych zmienia się w trakcie rozwoju dojrzewania, prawdopodobnie w związku z nabywaniem właściwości nagradzających i motywacji seksualnej. Ponadto, chociaż testosteron ułatwia AGI u samic u samców przed okresem dojrzewania, efekt ten zależy od tego, czy samiec miał wcześniej kontakt z samicą w rui. Być może zaskakujące jest to, że leczenie testosteronem skraca okres latencji i wydłuża czas trwania AGI tylko u samców przed okresem dojrzewania, którzy nie byli wcześniej seksualnie naiwni ( Ryc. 6 ). Co więcej, samce przed okresem dojrzewania, które miały już jedno doświadczenie z samicą, wykazują znacznie dłuższe okresy latencji AGI i krótsze czasy trwania AGI niż samce wchodzące w interakcje z samicami receptywnymi po raz pierwszy ( Ryc. 6 ). Dane te sugerują, że interakcje z samicą w rui mają charakter awersyjny, a nie nagradzający przed okresem dojrzewania, eliminując w ten sposób wszelkie ułatwiające efekty testosteronu na AGI podczas kolejnych interakcji z samicą. Interesujące byłoby ustalenie, czy negatywne konsekwencje behawioralne wczesnego kontaktu z samicą w rui utrzymują się w okresie dojrzewania i dorosłości, zwłaszcza że wielokrotny kontakt z samicami w rui w okresie dojrzewania zazwyczaj ułatwia ekspresję zachowań reprodukcyjnych samców ( Molenda-Figueira, Salas-Ramirez, Schulz, Zehr, Montalto i Sisk, 2007 ).

   

Rys. 5

Reakcje dopaminergiczne środkowego obszaru przedwzrokowego (MPOA) u mężczyzn w okresie przedpokwitaniowym i dorosłych na feromony żeńskie zawarte w wydzielinie pochwowej. Dorośli mężczyźni wykazują wzrost aktywności dopaminergicznej MPOA pod wpływem żeńskiej wydzieliny pochwowej, podczas gdy u mężczyzn w okresie przedpokwitaniowym nie obserwuje się zwiększonej reakcji dopaminergicznej MPOA na feromony żeńskie. (Przedruk z: Schulz, KM, Richardson, HN, Romeo, RD, Morris, JA, Lookingland, KJ i Sisk, CL, 2003 ).

 

   

Rys. 6

Opóźnienie chomików płci męskiej przed okresem dojrzewania do udziału w badaniu anogenitalnym (AGI) samicy rui i całkowity czas spędzony na badaniu samicy podczas interakcji minutowej 15. O. Naiwne płciowo samce potraktowane testosteronem przed okresem dojrzewania wykazują krótsze opóźnienia AGI niż samce przed okresem dojrzewania leczone ślepo, ale doświadczenia seksualne eliminują ułatwiające działanie testosteronu na opóźnienie AGI. B. Naiwne płciowo samce leczone testosteronem wykazywały dłuższy czas trwania AGI niż samce leczone ślepo, ale testosteron miał niewielki wpływ na czas trwania AGI u samców doświadczonych seksualnie. Dane te sugerują, że wcześniejsze doświadczenia seksualne zmniejszają motywację do badania kobiety. (Niepublikowane dane od zwierząt w Schulz, KM, Richardson, HN, Zehr, JL, Osetek, AJ, Menard, TA i Sisk, CL, 2004)

 

Chociaż leczenie androgenami w okresie przedpokwitaniowym nie może wywołać kopulacji, ostatnie badania naszego laboratorium sugerują, że układ nerwowy chomika jest wrażliwy na organizujące działanie testosteronu na zachowania reprodukcyjne przed okresem dojrzewania ( Schulz, Zehr, Salas-Ramirez i Sisk, 2007 ). Kastracja plus 19 dni ekspozycji na testosteron przed lub w trakcie okresu dojrzewania, ale nie po nim, ułatwiły zachowania krycia, gdy testosteron został zastąpiony w wieku dorosłym. Samce narażone na testosteron w okresie przedpokwitaniowym wykazywały również więcej intromisji w wieku dorosłym niż samce narażone na testosteron w trakcie lub po okresie dojrzewania ( Schulz i in., 2007 ). Dane te sugerują, że zdolność testosteronu do organizowania behawioralnych obwodów neuronalnych maleje z wiekiem i że okres dojrzewania oznacza koniec przedłużonego postnatalnego okresu wrażliwości na ekspozycję na testosteron.

Androgeny farmakologiczne

Powyższe dane sugerują, że endogenne sterydy gonadalne wzmacniają motywowane zachowania w okresie dojrzewania. Co się stanie, jeśli ktoś sam sobie poda androgeny w stężeniach do 100x przekraczających normalne stężenia fizjologiczne? To jest problem nadużywania sterydów anaboliczno-androgennych (SAA) (omówiono w Brower, 2002 ; Clark i Henderson, 2003 ). Krótka dygresja jest tutaj odpowiednia: wszystkie SAA są pochodnymi testosteronu, wszystkie SAA mają szkielet węglowy z 4 połączonymi pierścieniami, większość ma 19 atomów węgla. SAA są stosowane głównie ze względu na ich działanie anaboliczne (budujące mięśnie). Jednak, jak sama nazwa wskazuje, SAA mają również właściwości androgenne. Testosteron jest logicznym wyborem w badaniach na zwierzętach w celu zbadania podstawowych mechanizmów nagrody androgenowej. Pozostaje popularnym wyborem również dla użytkowników ludzkich, najczęściej w postaci długo działających estrów testosteronu, takich jak propionian testosteronu. W 2006 roku testosteron był najczęściej wykrywaną zakazaną substancją w testach moczu w laboratoriach akredytowanych przez WADA ( WADA, 2006 ). Testosteron stanowił największą frakcję (34%) pozytywnych wyników testów moczu na obecność SAA podczas Igrzysk Olimpijskich w Sydney w 2000 roku ( Van Eenoo i Delbeke, 2003 ). Podobnie w testach moczu użytkowników SAA, 41% dało wynik pozytywny na obecność testosteronu ( Brower, Catlin, Blow, Eliopulos, Beresford, 1991 ). W dużych dawkach SAA powodują znaczące zmiany w zachowaniu. W szczególności, ze względu na ich bliski związek z testosteronem, stosowanie SAA w okresie dojrzewania wydaje się zaburzać normalne środowisko sterydowe rozwijającego się ludzkiego układu nerwowego nastolatka, w tym ilość, czas i rodzaj ekspozycji na sterydy.

Podobnie jak w przypadku innych nielegalnych narkotyków, nadużywanie SAA przez ludzi jest problemem okresu dojrzewania. Według Narodowego Badania Gospodarstw Domowych dotyczącego Używania Narkotyków z 1994 r. ( SAMHSA/OAS, 1996 ), używanie sterydów osiąga szczyt w późnej adolescencji, w wieku 18 lat. Ponadto, w badaniu Monitoring the Future ( Johnston, O'Malley i Bachman, 2003 ), częstość używania sterydów w ciągu całego życia wśród uczniów ostatnich klas szkół średnich (2.7%) była porównywalna z częstością używania cracku (3.5%) lub heroiny (1.4%). Używanie sterydów jest również coraz powszechniejsze w młodszym wieku: 2.5% uczniów ósmej klasy (13–14 lat) używało sterydów, podobnie jak częstość używania cracku (2.5%) i heroiny (1.6%). Ta tendencja do stosowania SAA wśród nastolatków jest szczególnie niepokojąca w świetle obaw, 1) że nastolatkowie mogą być szczególnie podatni na nadużywanie SAA oraz 2) że narażenie nastolatków na działanie SAA w dawkach farmakologicznych może znacząco zmienić normalne dojrzewanie mózgu i zachowanie, powodując przesadne reakcje morfologiczne i behawioralne, zarówno w stadium ostrym, jak i przewlekłym.

Niewłaściwa agresja to reakcja behawioralna najczęściej związana z nadużywaniem AAS przez człowieka. W opublikowanych opisach przypadków stosowanie steroidów jest związane z kilkoma brutalnymi morderstwami (Conacher i Workman, 1989; Pope and Katz, 1990; Pope, Kouri, Powell, Campbell i Katz, 1996; Schulte, Hall i Boyer, 1993). W badaniach dotyczących obecnych użytkowników AAS podwyższona agresja i drażliwość były najczęstszymi behawioralnymi skutkami ubocznymi stosowania AAS (Bond, Choi i Pope, 1995; Galligani, Renck i Hansen, 1996; Midgley, Heather i Davies, 2001; Parrott, Choi i Davies, 1994; Perry, Kutscher, Lund, Yates, Holman i Demers, 2003). Jednakże, biorąc pod uwagę zakres ekspozycji na androgeny, różnorodność objawów psychiatrycznych i potencjał wcześniej istniejącej dysfunkcji psychiatrycznej, trudno jest określić dokładną rolę AAS w tych przypadkach agresji ludzkiej. Wyniki badań prospektywnych ochotników otrzymujących zastrzyki z AAS zostały zmieszane: Tricker i in. (1996) oraz O'Connor i in. (2004) nie odnotowano wzrostu zachowań wściekłych, podczas gdy w innych badaniach zaobserwowano zwiększoną agresję (Daly, Su, Schmidt, Pickar, Murphy i Rubinow, 2001; Hannan, Friedl, Zold, Kettler i Plymate, 1991; Kouri, Lukas, Pope i Oliva, 1995; Pope and Katz, 1994; Su, Pagliaro, Schmidt, Pickar, Wolkowitz i Rubinow, 1993). Niemniej jednak ważne jest, aby pamiętać, że dawki podawane ochotnikom są znacznie niższe niż dawki zalecane na stronach internetowych dotyczących budowy ciała, a czas trwania leczenia jest na ogół krótki. Tak więc, w sumie, wydaje się słuszne wnioskować, że AAS mogą potencjalnie wzmacniać zachowanie agonistyczne, przynajmniej u osób podatnych. Pope i in. (1994) stwierdzili, że AAS wywołuje objawy psychiczne u osób podatnych na zagrożenia.

Badania na zwierzętach dostarczyły również przekonujących dowodów na agresję wywołaną przez SAA. Dorastające samce chomików leczone przewlekle dużymi dawkami sterydów mają krótsze okresy latencji ataku i większą liczbę ataków i ugryzień w kierunku samca intruza w porównaniu z samcami nieleczonymi ( Harrison, Connor, Nowak, Nash i Melloni, 2000 ; Melloni, Connor, Hang, Harrison i Ferris, 1997 ). Podobnie, łagodna prowokacja (uszczypnięcie ogona) powoduje trwały wzrost agresji u dorastających samców szczurów, w tym agresję wobec samic ( Cunningham i McGinnis, 2006 ). Co jeszcze bardziej niepokojące, ekspozycja chomików na SAA w okresie dojrzewania powoduje długotrwały wzrost zachowań agonistycznych, który utrzymuje się po zaprzestaniu stosowania sterydów ( Grimes i Melloni, 2006 ). Tym zmianom behawioralnym towarzyszy trwała przebudowa obwodów neuronalnych w przednim podwzgórzu. W szczególności ekspozycja na SAA w okresie dojrzewania u chomików zwiększa poziom wazopresyny argininowej (AVP, Grimes i Melloni, 2006 ) oraz obniża poziom serotoniny i serotoninergicznych receptorów 5HT1A i 5HT1B ( Ricci, Rasakham, Grimes i Melloni, 2006 ). Nie powinno dziwić, że SAA zmieniają również poziom AR w mózgu. Przewlekła ekspozycja na testosteron lub nandrolon zwiększa poziom AR w jądrach komórkowych u samców szczurów ( Menard i Harlan, 1993 ; Wesson i McGinnis, 2006 ). Zatem istnieje potencjał, aby SAA wzmacniały zachowania zależne od androgenów zarówno poprzez suplementację endogennych androgenów, jak i poprzez zwiększanie reakcji androgenowej poprzez zwiększoną ekspresję AR.

W porównaniu z zachowaniami agonistycznymi, SAA wywierają mniej wyraźny wpływ na zachowania godowe u samców gryzoni, a reakcja zależy od zastosowanego sterydu (opisano w Clark i Henderson, 2003 ). U samców chomików przyjmujących testosteron w postaci roztworów doustnych, ejakulacje wzrastały zależnie od dawki (Wood, 2002). Jednak ani testosteron, ani nandrolon nie poprawiały kojarzenia się u dorastających samców szczurów. Stanozolol, stosunkowo słabszy SAA o minimalnej aktywności androgennej, faktycznie hamował zarówno kojarzenie, jak i agresję (Farrell i McGinnis, 2003), prawdopodobnie poprzez obniżenie poziomu endogennych androgenów.

Szczególnie ważne jest zauważenie, że chomiki w okresie dojrzewania i dorosłe mogą wykazywać różne reakcje behawioralne na ekspozycję na AAS. Podczas gdy AAS wyraźnie nasiliły zachowania agonistyczne u samców w okresie dojrzewania, to samo leczenie w wieku dorosłym spowodowało jedynie niewielki wzrost zachowań agresywnych i znaczące zmniejszenie zachowań seksualnych ( Salas-Ramirez, Montaldo i Sisk, 2008 ). Jest to zgodne z koncepcją okresu dojrzewania jako wrażliwego na działanie androgenów. Ponadto, tak jak dorosłe samce chomików nabywają tolerancję na egzogenny testosteron ( Peters i Wood, 2005 ), uważamy, że rozwijające się samce nabywają tolerancję na testosteron w miarę dojrzewania. Zatem skutki AAS zmieniają się w trakcie rozwoju młodzieńczego, a ekspozycja na AAS w okresie dojrzewania może powodować nadmierne wzorce zachowań agresywnych i seksualnych, które mogą utrzymywać się w wieku dorosłym.

Wzmacniające działanie androgenów

Zarówno krycie, jak i walka są nagradzające (przynajmniej jeśli wygrasz walkę). Samce szczurów będą wielokrotnie naciskać dźwignię, aby kopulować z samicą ( Everitt i Stacey, 1987 ). Podobnie samce myszy i samice chomików wytworzą warunkową preferencję miejsca (CPP) dla lokalizacji, w których wcześniej wygrały walki ( Martinez, Guillen-Salazar, Salvador i Simon, 1995 ; Meisel i Joppa, 1994 ). Jeśli AAS mogą wzmacniać nagradzające zachowania społeczne powyżej poziomów normalnie obserwowanych u samców z nienaruszonymi gonadami, logiczne jest oczekiwanie, że sam testosteron może być nagradzający. Zostało to przetestowane przy użyciu dwóch dobrze ugruntowanych modeli zwierzęcych nagrody i wzmocnienia: CPP i samopodawanie. Wyniki tych badań pokazują, że testosteron jest wzmacniający w kontekście eksperymentalnym, w którym efekty anaboliczne i wyniki sportowe nie mają znaczenia. W przypadku CPP substancja testowa jest wielokrotnie parowana z unikalnym środowiskiem (na przykład konkretną komorą w aparacie testowym). Gdy zwierzę skojarzy wzmacniającą substancję testową z tym środowiskiem, będzie go poszukiwać nawet w przypadku braku nagrody. Pierwsze doniesienia o nagrodzie androgenowej u zwierząt laboratoryjnych wykorzystywały systemowe zastrzyki testosteronu w celu wywołania CPP u samców myszy ( Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis i Gonzalez-Bono, 2000 ; Arnedo, Salvador, Martinez-Sanchis i Pellicer, 2002 ) i szczurów ( Alexander, Packard i Hines, 1994 ; de Beun, Jansen, Slangen i Van de Poll, 1992 ). Następnie w naszym laboratorium wykorzystano samopodawanie testosteronu w celu zademonstrowania wzmocnienia androgenowego ( Johnson i Wood, 2001 ). Stwierdziliśmy, że samce chomików będą dobrowolnie spożywać doustne roztwory testosteronu, stosując zarówno testy wyboru dwóch butelek, jak i picie wywołane jedzeniem. W późniejszych badaniach zademonstrowaliśmy dożylne samopodawanie u samców szczurów i chomików ( Wood, Johnson, Chu, Schad i Self, 2004 ). Podanie dożylne eliminuje potencjalne zakłócające wpływy smaku lub wypełnienia jelit na wchłanianie androgenów.

W kontekście nadużywania SAA, ważne jest rozróżnienie ośrodkowego i obwodowego działania androgenów. Ponieważ testosteron ma szeroko rozprzestrzenione działanie w całym organizmie, można argumentować, że nagroda i wzmocnienie za pomocą ogólnoustrojowych iniekcji testosteronu są wtórne w stosunku do ogólnoustrojowych działań anabolicznych i androgennych testosteronu. Innymi słowy, być może testosteron zmniejsza zmęczenie mięśni i poprawia funkcjonowanie stawów, tak że zwierzęta po prostu czują się lepiej. Rzeczywiście, to wyjaśnienie zostało wykorzystane w literaturze klinicznej (choć bez dowodów eksperymentalnych) do argumentowania przeciwko potencjalnemu uzależnieniu od SAA ( DiPasquale, 1998 ). Jednakże Packard i wsp. ( Packard, Cornell i Alexander, 1997 ) wykazali, że iniekcje testosteronu bezpośrednio do mózgu szczura mogą wywołać CPP. Podobnie, nasze laboratorium wykazało samopodawanie testosteronu do komór mózgowych (ICV) u samców chomików ( Wood i wsp., 2004 ). Domózgowe CPP i samopodawanie testosteronu do komór mózgowych przemawiają za centralnymi celami pośredniczącymi we wzmocnieniu androgenów.

Warto zauważyć, że wzmocnienie testosteronem niekoniecznie podąża za tymi samymi mechanizmami, które wcześniej ustalono dla wpływu sterydów na zachowania seksualne. Jak omówiono wcześniej, MPOA jest kluczowym miejscem organizacji zachowań seksualnych u samców gryzoni ( Hull, Meisel i Sachs, 2002 ). U chomików MPOA ma liczne receptory steroidowe, a implanty testosteronu w MPOA przywracają aktywność seksualną u długoterminowych kastratów ( Wood i Swann, 1999 ). Przebieg czasowy tych efektów sterydowych jest powolny: zachowanie montażowe utrzymuje się przez tygodnie po orchidektomii, a dłuższa ekspozycja na sterydy jest konieczna do przywrócenia krycia u długoterminowych kastratów ( Noble i Alsum, 1975 ). Jednak wstrzyknięcia testosteronu do MPOA u samców szczurów nie wywołują CPP ( King, Packard i Alexander, 1999 ). Sugeruje to, że inne obszary mózgu są ważne dla wzmocnienia androgenami.

Natomiast samce szczurów utworzą CPP na wstrzyknięcia testosteronu w Acb ( Packard i in., 1997 ). Podobnie jak w przypadku innych narkotyków, DA prawdopodobnie jest kluczowym neuroprzekaźnikiem dla wzmocnienia testosteronem: CPP indukowane przez ogólnoustrojowe wstrzyknięcia testosteronu jest blokowane przez antagonistów receptorów dopaminowych D1 i D2 ( Schroeder i Packard, 2000 ). Jednakże, w przeciwieństwie do innych narkotyków, nasze badania na chomikach sugerują, że testosteron nie indukuje uwalniania DA przez Acb ( Triemstra, Sato i Wood, w druku ). Podobnie, badania na samcach szczurów pokazują, że androgeny nie mają wpływu na podstawowe poziomy DA ani na uwalnianie DA stymulowane amfetaminą ( Birgner, Kindlundh-Hogberg, Nyberg i Bergstrom, 2006 ; ale patrz także Clark, Lindenfeld i Gibbons, 1996 ). Ponadto testosteron wywiera stosunkowo niewielki wpływ na poziomy DA w tkance Acb ( Thiblin, Finn, Ross i Stenfors, 1999 ). Dane te sugerują, że chociaż wzmocnienie testosteronem może ostatecznie zmienić aktywność DA w Acb, mechanizmy mogą być inne niż w przypadku kokainy lub innych stymulantów. W związku z tym ostatnie dane sugerują, że przewlekła ekspozycja na SAA może zmieniać wrażliwość na DA poprzez zmianę metabolizmu DA ( Kurling, Kankaanpaa, Ellermaa, Karila i Seppala, 2005 ), poziomów receptorów DA ( Kindh, Lindblom, Bergstrom, Wikberg i Nyberg, 2001 ; Kindlundh, Lindblom i Nyberg, 2003 ) lub transportera DA ( Kindh, Bergstrom, Monazzam, Hallberg, Blomqvist, Langstrom i Nyberg, 2002 ).

Obecnie nie są znane konkretne sygnały steroidowe, receptory ani miejsca działania testosteronu w mózgu, które odpowiadają za wzmocnienie testosteronu. Na podstawie niedawnych badań chomików przeprowadzonych w naszym laboratorium, wzmacniające działanie testosteronu wydaje się być pośredniczone zarówno przez androgeny, jak i estrogeny ( DiMeo i Wood, 2006 ). Do powszechnie nadużywanych SAA należą zarówno aromatyzowalne, jak i niearomatyzowalne androgeny ( Gallaway, 1997 ; WADA, 2006 ). Oznacza to, że zarówno receptory AR, jak i receptory estrogenowe (ER) mogą transdukować bodźce steroidowe w celu uzyskania nagrody. Istnieje również możliwość, że wzmocnienie testosteronem może być pośredniczone przez kombinację receptorów klasycznych i niegenomowych.

Kilka linii dowodów wskazuje na działanie receptorów niegenomowych w efektach wzmacniających AAS. Oprócz rzadkiego rozmieszczenia AR w Acb i VTA, przebieg czasowy wzmocnienia androgenami jest szybki (<30 min), a przetwarzanie sygnału przez klasyczny AR może nie być wystarczająco szybkie dla wzmocnienia. W związku z tym, aby przetestować rolę niegenomowego AR we wzmocnieniu AAS, zastosowaliśmy dwie uzupełniające się techniki ( rys. 7 ). W jednym eksperymencie ( Sato, Johansen, Jordan i Wood, 2006 ) pozwoliliśmy szczurom z mutacją feminizacji jąder (Tfm, patrz ten problem) na samodzielne podawanie dihydrotestosteronu (DHT), niearomatyzującego androgenu. Mutacja Tfm znacznie zmniejsza wiązanie ligandu w AR. Niemniej jednak szczury Tfm i ich dzikie rodzeństwo płci męskiej podawały sobie mniej więcej taką samą ilość DHT. To przemawia za niegenomowymi efektami DHT. W kolejnym badaniu określiliśmy, czy samce chomików będą samodzielnie podawać DHT sprzężony z albuminą surowicy bydlęcej (BSA, ryc. 8 , Sato i Wood, 2007 ). Koniugaty DHT-BSA są nieprzepuszczalne dla błony komórkowej, a zatem ich działanie ogranicza się do powierzchni komórki. Chomiki samodzielnie podawały DHT, jak wykazano wcześniej ( DiMeo i Wood, 2006 ). Wykazywały one podobną preferencję dla koniugatów DHT-BSA, ale nie były w stanie samodzielnie podawać BSA.

    

Rys. 7

Średnie nokauty podczas samo-podawania dihydrotestosteronu (DHT) u szczurów typu dzikiego (WT, lewy, n = 17) i feminizacji jąder (Tfm) (po prawej, n = 13). Nosepoki dla aktywnej dziury (związane z infuzją DHT) są pokazane jako czarne pasy, podczas gdy nozdrza (więcej …)

    

Rys. 8

Średnie i indywidualne współczynniki aktywnego / nieaktywnego nosa w chomikach syryjskich samo-podających DHT, BSA, DHT sprzężonych z BSA za pośrednictwem cząsteczek łącznika [DHT-3-karboksymetyloksym-BSA (DCB), DHT-17-Hemisukcyno-BSA (DHB)], jak również jako DHT z samymi cząsteczkami łącznika (więcej …)

Dane te wskazują na centralną rolę receptorów AR na powierzchni komórki w procesie wzmacniania androgenów. Obecnie dokładna natura takich receptorów nie jest znana. Sugerowano, że androgeny mogą działać na powierzchni komórki poprzez wiązanie się z dedykowanymi receptorami AR na błonie ( Thomas, Dressing, Pang, Berg, Tubbs, Benninghoff i Doughty, 2006 , patrz również ten numer). Może to mieć formę pozajądrowego klasycznego receptora AR, o którym donoszono w hipokampie (Sarkey i in., w tym numerze). Alternatywnie, wcześniejsze badania opisywały również miejsca wiązania steroidów w innych układach neuroprzekaźników. W szczególności, różne hormony steroidowe, w tym SAA, mogą allosterycznie modulować receptor GABA-A ( Henderson, 2007 ; Lambert, Belelli, Peden, Vardy i Peters, 2003 ). Podobnie, neurosteroidy siarczanowane mogą modyfikować aktywność podtypów receptorów N -metylo- D -asparaginowych ( Malayev, Gibbs i Farb, 2002 ). Jest to ważny obszar przyszłych badań.

Dlaczego powinna istnieć membrana AR? Jak omówiono wcześniej, istnieje ścisły związek między wydzielaniem androgenu a nagradzającymi zachowaniami społecznymi. Możemy spekulować, że wzrost wydzielania testosteronu następujący po kryciu lub walce służy wzmocnieniu zachowania. Jeśli tak, konieczne jest szybkie połączenie bodźca (zachowania) i nagrody (testosteronu). Można to najlepiej osiągnąć poprzez wiązanie z membraną AR. W związku z tym interesujące byłoby określenie, czy zaciśnięcie wydzielania androgenu podczas krycia zmniejsza nagradzające skutki zachowań seksualnych.

Podsumowanie

Tutaj przeglądamy dowody na to, że androgeny są silnymi mediatorami zachowań motywowanych dorosłymi, a ponadto, że czas narażenia na androgeny podczas programów rozwojowych jest zależny od androgenów w dorosłym życiu. Sterydy anaboliczne szybko stają się ulubionym narkotykiem nadużywanym przez młodzież w USA. Chociaż AAS może nie mieć uzależniającej mocy kokainy lub heroiny, dopiero zaczynamy rozumieć potencjał wzmacniania androgenów. W szczególności, gdy sporty młodzieżowe stają się bardziej konkurencyjne, rośnie presja na rozwój sportowców do stosowania sterydów, począwszy od młodszego wieku. Ten trend jest niepokojący z uwagi na nowe dowody na dojrzewanie neuronów wrażliwych na steroidy u młodzieży.

Pomimo zwiększonej świadomości zarówno opinii publicznej, jak i społeczności naukowej na temat głębokich zmian neuronalnych towarzyszących okresowi dojrzewania, badania eksperymentalne dotyczące neurobiologii rozwojowej dojrzewania są ograniczone. Potrzebne są zwierzęce modele rozwoju nastolatków, aby zbadać, w jaki sposób czas ekspozycji na hormony w trakcie rozwoju zwiększa ryzyko wystąpienia psychopatologii i używania narkotyków u danej osoby oraz jakie rodzaje doświadczeń łagodzą lub wzmacniają behawioralne skutki odchyleń w czasie dojrzewania. Na przykład czynniki społeczne, takie jak wpływ rówieśników, nasilają skutki czasu dojrzewania na używanie substancji psychoaktywnych i alkoholu ( Biehl, Natsuaki i Ge, 2007 ; Patton, Novy, Lee i Hickok, 2004 ; Simons-Morton i Haynie, 2003 ; Wichstrom i Pedersen, 2001 ). Zwierzęce modele czasu dojrzewania będą również stanowić podstawę badań prowadzonych na ludziach i potencjalnie doprowadzą do skuteczniejszych interwencji terapeutycznych w okresie dojrzewania.

Podziękowanie

Przypisy

Referencje