Dopamina pośredniczy w wywołanej testosteronem społecznej premii u samców chomików syryjskich (2013)

Dojrzewanie młodzieży w odpowiedzi na bodźce społeczne jest niezbędne dla typowo socjoseksualnych zachowań dorosłych. Naturalnie występujące zmiany rozwojowe w reakcjach męskiego chomika syryjskiego na najistotniejsze sygnały społeczne, wydzieliny z pochwy samicy chomika (VS), stanowią dobry modelowy model do badania mechanizmów neuroendokrynnych zmiany młodzieży w nagrodzie społecznej. Dorosłe, nie naiwne płciowo samce wykazują uwarunkowaną preferencję miejsca (CPP) względem VS, co wskazuje, że VS nie przynosi satysfakcji przed okresem dojrzewania. W tej serii eksperymentów autorzy zbadali rolę aktywacji testosteronu i receptora dopaminy w pośredniczeniu w uzyskiwaniu przez młodzież pozytywnej wartości VS. Eksperyment 1 wykazał, że zastąpienie testosteronu jest konieczne dla dorosłych chomików gonadektomicznych, aby utworzyć CPP na VS. Eksperyment 2 wykazał, że leczenie testosteronem jest wystarczające dla młodych chomików do formowania CPP na VS, a antagonista receptora dopaminy, haloperidol blokuje tworzenie CPP na VS u tych zwierząt. Eksperymenty 3 i 4 wykazały, że zakłócenie VS CPP za pomocą niskich dawek haloperidolu jest wynikiem zmniejszenia atrakcyjnych właściwości VS i nie jest związane z awersyjnymi właściwościami haloperidolu. Badania te pokazują razem, że bezwarunkowe nagradzające właściwości wskazań społecznych niezbędnych dla udanych interakcji socjoseksualnych dorosłych powstają w wyniku dojrzewania krążącego testosteronu u samców chomików. Ponadto tej nagrodzie społecznej można zapobiec przez antagonizm receptorów dopaminowych, co wskazuje, że podwzgórzowe i / lub mezokortykolimbiczne obwody dopaminergiczne są celem hormonalnej aktywacji nagrody społecznej.

Zwierzęta

Chomiki syryjskie (Mesocricetus auratus) uzyskano z Harlan Laboratories (Madison, Wisconsin) i umieszczono w vivarii o kontrolowanej temperaturze i wilgotności z cyklem światło: ciemność 14 godzin światło: 10 godzin ciemności i dostęp do pożywienia ad libitum (dieta Teklad Rodent 8640; Harlan Laboratories) i woda. Po przybyciu na miejsce (patrz szczegółowe doświadczenia dotyczące wieku) młode samce trzymano razem z samcami z miotu i biologicznymi matkami do momentu odsadzenia w wieku 18 lat. Odsadzone i dorosłe samce trzymano pojedynczo w przezroczystych klatkach z poliwęglanu (30.5 × 10.2 × 20.3 cm). Wszyscy mężczyźni byli naiwni seksualnie w czasie badania i wykorzystani tylko w jednym eksperymencie. Sześćdziesiąt dorosłych samic chomików, w wieku około 12 miesięcy, trzymano w podobnych warunkach w oddzielnych vivaria i wykorzystywano jako źródło VS. Samice chomików poddano wycięciu jajników na kilka tygodni przed podaniem hormonu w celu doświadczalnej kontroli dnia, w którym wystąpiła ruja wywołana hormonem, kiedy wydzielanie VS jest maksymalne. Wstrzyknięto im podskórnie 10 μg benzoesanu estradiolu i 500 μg progesteronu w oleju sezamowym odpowiednio 52 i 4 godziny przed pobraniem VS przez delikatne badanie palpacyjne pochwy. Wszystkie eksperymenty prowadzono pod światłem czerwonym <4 luksów przez 1 do 5 godzin w fazie ciemnej. Chomiki były leczone zgodnie z National Institutes of Health Poradnik dotyczący opieki i użytkowania zwierząt laboratoryjnychi protokoły zostały zatwierdzone przez Komitet ds. Opieki nad Zwierzętami i Użytkowania Zwierząt Uniwersytetu Stanowego Michigan.

Operacja i implantacja hormonów

Chomiki w grupach doświadczalnych z gonadektomią (GDX) poddano operacji znieczulenia izofluranem. Wykonano obustronne podłużne nacięcia mosznowe, a jądra usunięto z nacięciem dystalnym do podwiązania (dorośli) lub kauteryzacją (młode). Grupom GDX + 0 i GDX + T wszczepiono również podskórnie odpowiednio 2 puste lub zawierające silosteryczne kapsułki zawierające testosteron (jeden 5 mm i jeden 13 mm testosteronu [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], zapieczętowany na każdym końcu Klej silikonowy 4 mm; średnica wewnętrzna 1.98 mm; średnica zewnętrzna 3.18 mm). Kapsułki te wytwarzają dorosłe fizjologiczne poziomy krążącego testosteronu (∼2 – 7 ng / ml, Tabela 1). Pacjenci otrzymywali podskórne wstrzyknięcie ketoprofenu przeciwbólowego w czasie zabiegu i ponownie 24 godziny po.

 

Tabela 1.

Końcowa wielkość grupy, masa ciała i stężenie testosteronu w osoczu w czasie poświęcenia

Środki testosteronu w osoczu

Godzinę po zakończeniu testu CPP lub ostatniego testu węchowego chomiki uśmiercono przedawkowaniem pentobarbitalu sodu (150 mg / kg, dootrzewnowo) i pobrano końcową próbkę krwi przez nakłucie serca w celu oznaczenia radioimmunologicznego krążącego testosteronu w osoczu. Powielone próbki 50 – μl testosteronu w osoczu analizowano w pojedynczym teście, stosując zestaw Coat-A-Count Total Testosterone (produkty diagnostyczne, Los Angeles, Kalifornia). Minimalnym wykrywalnym stężeniem i współczynnikiem zmienności wewnątrz testu były 0.08 ng / ml i 7.9% w doświadczeniach 1 i 2 oraz 0.12 ng / ml i 5.8% odpowiednio w eksperymentach 3 i 4. Pięć (eksperymentalnych 2) i 2 (eksperyment 3) chomików usunęło swoje kapsułki testosteronowe i zostało wykluczone z analiz behawioralnych lub testosteronowych. Ostateczne rozmiary grup podano w Tabela 1.

Testy CPP

Kondycjonowanie preferencji miejsca miało miejsce jak opisano wcześniej (6, 7) w aparacie z środkową komorą 1 i zewnętrznymi komorami 2 (Med Associates, St. Albans, Vermont). Te zewnętrzne przedziały zostały zaprojektowane tak, aby umożliwić skojarzenia specyficzne dla przedziału, z wyraźnymi wskazówkami wizualnymi, dotykowymi i zapachowymi. Zwierzęta aklimatyzowano do obsługi i nowych komór 2 d przed rozpoczęciem reżimu CPP. Schemat CPP obejmował test wstępny, sesje kondycjonowania 10 i test, z których wszystkie miały miejsce o tej samej porze dnia (± 1 h) dla każdego chomika. Aby zmniejszyć liczbę wymaganych kohort i zapobiec narażeniu zwierząt kontrolnych na zapach bodźców, zwierzęta kontrolne umieszczono w oddzielnym pomieszczeniu, w którym rozpoczęła się ciemna faza w 8: 00 am i test w 9: 00 am. Zwierzęta doświadczalne trzymano w pomieszczeniach, w których ciemna faza rozpoczęła się w 2: 00 pm i testowano w 3: 00 pm.

Test wstępny (2 minuty w przedziale środkowym, a następnie 15 minut dostępu do wszystkich przedziałów) zastosowano do określenia początkowych preferencji przedziałów każdego chomika bez obecności jakiegokolwiek bodźca. Przedział zewnętrzny, w którym chomik spędzał więcej czasu, określono jako przedział preferowany początkowo. Wynik preferencji, zdefiniowany jako [czas w początkowo nie preferowanym przedziale / (czas w początkowo preferowanym przedziale + czas w początkowo nie preferowanym przedziale)] oraz wynik różnicy, zdefiniowany jako [czas w początkowo preferowanym przedziale - czas w początkowym przedziale niepreferowany przedział] obliczono dla każdego zwierzęcia (6). Aby upewnić się, że każdy chomik miał możliwość dokonania świadomej preferencji, chomiki, które nie weszły do ​​każdego przedziału przynajmniej razy 5, zostały wykluczone z dalszego szkolenia. Zwierzęta przydzielono do grup eksperymentalnych i kontrolnych, aby zrównać grupy do początkowych preferencji w komorze i wyników preferencji oraz reprezentacji miotu w różnych grupach.

Po teście wstępnym chomiki otrzymały łącznie 10 30-minutowe sesje kondycjonowania w przedziałach bocznych, sesję 1 dziennie w kolejnych dniach, naprzemiennie sesje 5 bez bodźca i 5 sparowane z bodźcami. Podczas sesji warunkowania bez bodźców chomiki zarówno w grupie eksperymentalnej, jak i kontrolnej zostały umieszczone w ich początkowo preferowanych przedziałach, gdzie pozostawały same. Podczas sesji kondycjonowania sparowanych bodźcami chomiki w grupie doświadczalnej umieszczono w początkowo niepreferowanych przedziałach z bodźcem. Chomiki w grupach kontrolnych były również umieszczane w ich początkowo niepreferowanych przedziałach, ale nie otrzymywały bodźca. Ta grupa służyła do ilościowego określenia wszelkich zmian preferencji lub wyniku różnic w testach, które można przypisać przyzwyczajeniu podczas warunkowania. Aparat CPP dokładnie oczyszczono za pomocą 25% etanolu pomiędzy każdym zwierzęciem i za pomocą 75% etanolu pod koniec każdego dnia kondycjonowania.

W eksperymentach 1 i 2, VS były używane jako bodziec w sesjach kondycjonowania. Godzinę przed użyciem pobrano około 500 μl VS od samic 30 i zmieszano razem, aby zapewnić, że każdy samiec był narażony na ten sam bodziec. Około 15 μl VS nałożono na zwilżoną wodą gazę bawełnianą zapakowaną w probówkę Eppendorfa 2-ml, probówkę 1 dla każdego samca. Bezpośrednio przed badaniem probówkę umieszczono poza zasięgiem mężczyzny w górnej części tylnej ściany w początkowo niepreferowanym przedziale w sesjach kondycjonowania VS dla grupy VS. Puste probówki Eppendorfa stosowano dla grupy kontrolnej we wszystkich sesjach kondycjonowania i dla grupy VS w sesjach warunkowania bez bodźców. Aby zapewnić ekspozycję na nielotne składniki VS, pozostałe N200 μl VS zmieszano z 1.5 ml oleju mineralnego, a około 10 μl tej mieszaniny naniesiono metalową szpatułką bezpośrednio na nos chomików w grupie VS bezpośrednio przed chomiki umieszczono w przedziale VS. Czysty olej stosowano do nosa chomików w grupie kontrolnej dla wszystkich sesji kondycjonujących i tych w grupie VS dla sesji warunkowania bez bodźców.

Dwadzieścia cztery godziny po ostatniej sesji kondycjonowania chomiki przetestowano pod kątem preferencji miejsca, stosując tę ​​samą procedurę, co w przypadku testu wstępnego. Podobnie jak w teście wstępnym, nie było żadnego bodźca, a wyniki dla każdego zwierzęcia były oceniane preferencyjnie i różnicowo.

Bezwarunkowy test atrakcji

Analiza statystyczna

Aby potwierdzić, że wszystkie grupy kontrolne i eksperymentalne miały podobne preferencje początkowe i wyniki różnicowe, zastosowano jednoczynnikową ANOVA. Aby ocenić, czy bodźce wywołały CPP lub CPA w eksperymentach 1 na 3, przeanalizowano zmiany preferencji i wyniki różnic, jak opisano wcześniej (7). Zmiany w wynikach preferencji i różnic oceniano odejmując pomiary przed testem od pomiarów testowych dla każdego chomika. U zwierząt kontrolnych średnie miary zmiany dla wyniku preferencji i punktacji różnicy zostały określone, aby zapewnić standard dla bezwarunkowej zmiany. Następnie od wyników każdego zwierzęcia doświadczalnego odjęto kontrolne miary zmiany preferencji i różnic w punktach, aby skorygować każdą bezwarunkową zmianę. Dlatego środki kontroli nie są pokazane na rysunkach. Następnie w jednej próbie zastosowano skorygowane zmiany preferencji i wyniki różnic t testy w każdej grupie, porównując wartość do zera, aby ocenić znaczące różnice w stosunku do preferencji przypadku. Te procedury statystyczne są podobne do tych z poprzednich badań, które stosowano w parach t testy określające zmiany preferencji i wyniki różnic w grupie (6, 38-43). Ponadto korygowanie bezwarunkowych zmian obserwowanych u zwierząt kontrolnych zmniejsza szanse na uzyskanie wyników fałszywie dodatnich, ponieważ dowolne wstępne preferencje dla przedziału zewnętrznego mogą czasami zostać zmniejszone po wielokrotnym równoważnym narażeniu na te komory (6, 7). Aby stwierdzić, że CPP został ustalony, konieczne były znaczące zmiany zarówno w preferencjach, jak i wynikach różnic. Aby ocenić wpływ haloperidolu na zmienne fizjologiczne w eksperymencie 3, próbki sparowane t testy zastosowano do porównania ruchu i wydalania boli w kale w komorach połączonych haloperidolem i nośnikiem, w każdej grupie dawek haloperidolu.

Aby ocenić, czy haloperidol, antagonista receptora dopaminy, wpłynął na bezwarunkowe przyciąganie do VS w eksperymencie 4, zastosowano ANOVA z powtarzanymi pomiarami w celu zbadania wpływu dawki haloperidolu na wynik przyciągania, z t kontynuacje testów i poprawki Bonferroniego. Ponadto próbka 1 t Testy zastosowano do określenia, czy preferencje każdej grupy dawkowania i wyniki różnic istotnie różniły się od przypadku, odpowiednio o połowę lub zero. Pomiary z wstrzyknięć nośnika w pierwszym i ostatnim dniu badania nie różniły się i zostały uśrednione razem na zwierzę. Powtarzane pomiary ANOVA zastosowano do określenia wpływu leku na liczbę skrzyżowań linii, aby wskazać wpływ leku na aktywność lokomotoryczną. We wszystkich analizach P <05 uznano za znaczące, a wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą oprogramowania SPSS (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois).

Eksperyment 1: Czy hormony jąder są niezbędne do wytworzenia CPP na VS u dorosłych chomików?

Długoterminowe chomiki dorosłych GDX nie stworzyły CPP dla VS (Rysunek 1). Żadne zmiany w preferencjach lub wynikach różnic grupy GDX + 0 nie były postrzegane jako wynik warunkowania VS, jak próbka 1 t testy wykazały, że ani poprawiona zmiana preferencji (t₍₉₎ = −1.98, NS) lub różnica (t₍₉₎ = 1.19, NS) wyniki były znacząco różne od zera. Natomiast grupa GDX + T pokazała CPP na VS, jako sposób 1 t testy wykazały, że poprawiona zmiana preferencji (t₍₉₎ = 4.06, P <01) i różnica (t₍₉₎ = -4.23, P <01) wyniki znacznie różniły się od zera. Grupy nie różniły się pod względem początkowego wyniku preferencji (F_(2,29) = 2.17, NS) lub wynik różnicy (F_(2,29) = 1.95, NS). Dlatego ostatnia ekspozycja na hormony jąder jest konieczna dla CPP indukowanego VS.

 

Rysunek 1.

Uwarunkowana preferencja miejsca (CPP) dla wydzieliny z pochwy (VS) u dorosłych chomików poddanych manipulacji hormonalnej. Pokazano poprawione zmiany preferencji i wyniki różnic, średnia ± SE. * Wskazuje różnicę od braku zmian (zero), P <05. Długoterminowy ...

Eksperyment 2: Czy aktywacja testosteronu i receptora dopaminy jest niezbędna do CPP na VS u młodych chomików?

Testosteron był wystarczający do promowania CPP dla VS u młodych chomików (Rysunek 2). Grupa GDX + T VS, która otrzymała wstrzyknięcie pojazdu, wykazała CPP na VS, jako sposób 1 t testy wykazały, że poprawiona zmiana preferencji (t₍₅₎ = 3.11, P <05) i różnica (t₍₅₎ = -2.77, P <05) wyniki istotnie różniły się od zera. Grupa GDX + 0 VS nie wykazała istotnej skorygowanej zmiany ani w wyniku preferencji, ani w wyniku różnicy w wyniku warunkowania (t₍₆₎ = 0.09 [NS] i t₍₆₎ = −1.74 [NS], odpowiednio), efekty replikujące obserwowane u młodych osobników nienaruszonych gonadami z podobnymi stężeniami krążącego hormonu (7). Dodatkowo, antagonizm receptora dopaminy blokował CPP dla VS u młodych chomików leczonych T (Rysunek 2). CPP był blokowany przez haloperidol we wszystkich dawkach 3: grupy 0.05-, 0.15- i 0.45-mg / kg GDX + T VS nie wykazały skorygowanych zmian w punktacji preferencji (t₍₇₎ = 0.35 [NS], t₍₆₎ = 0.52 [NS] i t₍₇₎ = −0.10 [NS], odpowiednio) lub wyniki różnic (t₍₇₎ = −0.44 [NS], t₍₆₎ = −0.18 [NS] i t₍₇₎ = 0.31 [NS], odpowiednio), które znacząco różniły się od zera w wyniku warunkowania. Grupy nie różniły się początkowym wynikiem preferencji (F_(5,47) = 0.27, NS) lub wynik różnicy (F_(5,47) = 0.26, NS).

 

Rysunek 2.

Uwarunkowana preferencja miejsca (CPP) dla wydzieliny z pochwy (VS) u młodych chomików manipulowanych hormonami i dopaminami. Pokazano poprawione zmiany preferencji i wyniki różnic, średnia ± SE. * Wskazuje różnicę od braku zmian (zero), P < ...

Eksperyment 3: Czy sam antagonizm receptora dopaminy zmienia preferencje miejsca u młodych chomików?

Niższe dawki haloperidolu w 2 nie były awersyjne (Rysunek 3). Ani grupa 0.05 ani 0.15 mg / kg nie wykazywały CPA dla haloperidolu, jak 1-way t testy wykazały, że ani poprawiona zmiana preferencji (t₍₇₎ = −0.23 [NS] i t₍₈₎ = 0.55 [NS], odpowiednio) ani różnica (t₍₇₎ = −0.02 [NS] i t₍₉₎ = −0.54 [NS], odpowiednio) wyniki były znacząco różne od zera. Wykryto CPA do najwyższej dawki haloperidolu. Jednokierunkowa t testy wykazały, że skorygowana zmiana wyniku preferencji była znacząco różna od zera (t₍₇₎ = 2.55, P <05), ale skorygowana zmiana wyniku różnicy nie wyniosła (t₍₇₎ = −1.88, NS). Grupy nie różniły się początkowym wynikiem preferencji (F_(3,32) = 0.01, NS) lub wynik różnicy (F_(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol miał niewielki wpływ na aktywność lokomotoryczną i liczbę boli kałowych (Rysunek 4). Sparowane próbki t testy wykazały, że haloperidol nie miał wpływu na ruch w dawkach 0.00-, 0.05-, 0.15- lub 0.45-mg / kg (t₍₈₎ = −0.26 [NS], t₍₈₎ = 0.28, [NS], t₍₈₎ = 0.26 [NS] i t₍₈₎ = 1.21 [NS], odpowiednio). Wydajność boli w kale była zwiększona przy dawce 0.45-mg / kg (t₍₈₎ = -2.67, P <05), ale nie przy dawkach 0.00-, 0.05- lub 0.15-mg / kg (t₍₈₎ = −1.10 [NS], t₍₈₎ = −0.59 [NS] i t₍₈₎ = −1.74 [NS], odpowiednio).

 

Rysunek 3.

CPA do 0.45 mg / kg haloperidolu u młodych chomików manipulowanych testosteronem. Wyświetlane są poprawione zmiany preferencji i wyniki różnic; średnia ± SE. * Wskazuje różnicę od braku zmian (zero), P <05. Dwie niższe dawki dopaminy ...

 

Rysunek 4.

Ruch (u góry) i wydalanie boli z kału (u dołu) chomików w komorach sparowanych pojazdem i haloperidolem, średnia ± SE. * Wskazuje różnice między komorami w obrębie zwierzęcia, P <05. Haloperidol nie wpływał na ruch, ale zwiększał się ...

Eksperyment 4: Czy antagonizm receptora dopaminy wpływa na przyciąganie VS u młodych chomików?

Antagonizm receptora dopaminy wpływa na przyciąganie do VS w sposób zależny od dawki (Rysunek 5). W analizie powtarzanych pomiarów zaobserwowano istotny wpływ dawki na wynik przyciągania z korekcją Greenhouse-Geisser, F_(1.42,11.38) = 9.802, P <01, takie, że w okresie obserwacji t testy, wyniki pojazdu były znacząco różne od wyników dawek 0.05-, 0.15- i 0.45-mg / kg (t₍₈₎ = −4.74, −3.46 i −3.80, wszystko P <01). Jednak testy t dla 1 próbki, porównujące wyniki różnic z przypadkową preferencją między slajdami (zero), wskazują, że przyciąganie do VS było nadal nienaruszone w grupie 0.15 mg / kg, tak jak w grupie nośnika: 0.00- i 0.15- Wyniki przyciągania dawki w mg / kg były znacząco różne od przypadku (t₍₈₎ = 4.22, P <.01 i t₍₈₎ = 2.81, P <05), podczas gdy wyniki dawki 0.05 i 0.45 mg / kg nie różniły się od przypadku (t₍₈₎ = 1.72 i −0.11, oba NS, odpowiednio). Nie stwierdzono wpływu dawki na liczbę przejść przez linię za pomocą powtarzanych pomiarów ANOVA (F_(3,24) = 0.11, NS), dane nie są pokazane. Tak więc haloperidol znacząco zmniejszał przyciąganie do VS w niektórych dawkach.

 

Rysunek 5.

Ocena wyników dla wydzieliny z pochwy (VS) u chomików leczonych haloperidolem, średnia ± SE. # Wskazuje różnicę w stosunku do pojazdu. * Wskazuje różnicę od braku preferencji (zero), P <05. Haloperidol zmniejszał pociąg do VS we wszystkich dawkach, ale ...

Środki fizjologiczne

Środki fizjologiczne pokazano w Tabela 1 i potwierdzają skuteczność kapsułek testosteronowych w zwiększaniu krążącego testosteronu w obu grupach wiekowych. Grupy w tym samym wieku nie różniły się masą ciała.

Testosteron i nagroda społeczna

Biorąc pod uwagę konieczność testosteronu w nagrodzie VS w wieku dorosłym oraz zdolność testosteronu do promowania nagrody VS u młodych zwierząt, przypuszczamy, że 1) satysfakcjonujące dla dorosłych odpowiedzi na VS pojawiają się normalnie z powodu dojrzewania krążącego testosteronu i 2 ) żadne inne hormonalne procesy rozwojowe zależne od hormonów lub niezależne od nich nie są konieczne dla nagrody VS. Rzeczywiście, efekty organizacyjne testosteronu w okresie dojrzewania nie są wymagane dla nagrody VS, ponieważ zwierzęta pozbawione hormonów gonadalnych w okresie dojrzewania i leczone testosteronem w wieku dorosłym wykazują silny CPP na VS (35). Aktywizujący wpływ testosteronu w VS CPP odzwierciedla działania obserwowane w badaniach nad przyciąganiem do VS zarówno u młodocianych, jak i dorosłych oraz zachowań seksualnych, które normalnie wzrastają w okresie dojrzewania (5, 9, 44). Chociaż mechanizm, za pomocą którego testosteron ułatwia reakcje nagrody na VS, nie został konkretnie zidentyfikowany, proponujemy, aby promował on ton dopaminergiczny poprzez aktywację receptora D2.

Dopamina i nagroda społeczna

Nasze badanie wykazuje rolę aktywacji receptora D2 w nagradzającej interpretacji VS, ponieważ haloperidol, antagonista receptora D2, zablokował CPP na VS. Blokada ta jest spowodowana zmniejszeniem atrakcyjnych i satysfakcjonujących właściwości VS, co wykazał test bezwarunkowego przyciągania. Chociaż efekty te teoretycznie mogą być związane z indukowaną haloperidolem redukcją zdolności węchowych (45) Wykazano, że aktywacja receptora D2 zmniejsza wrażliwość węchową i dyskryminację (46-48). Ponadto w badaniach pilotażowych chomiki narażone nawet na najwyższą dawkę haloperidolu były nadal w stanie wykryć wskazówki zapachowe żywności (49). Ponadto, blokada CPP nie była związana z awersyjnymi właściwościami haloperidolu, który powodował, że zwierzę unikało przedziału CPP związanego z haloperidolem, ponieważ eksperyment 3 wykazał, że niższe dawki haloperidolu, 2 i 0.05 mg / kg 0.15 nie były awersyjne. Ponadto haloperidol nie wpływał na ruch i nie wpływał na wydalanie boli z kału tylko przy najwyższej dawce. Ponieważ produkcja boli w kale była klasycznie stosowana jako wskaźnik niepokoju i niechęci (50), wyniki te są równoległe z powstaniem CPA do najwyższej dawki haloperidolu, chociaż jednym zastrzeżeniem jest to, że aktywacja receptora D2 hamuje motorykę jelit w jelitowym układzie nerwowym (51). Podsumowując, jest mało prawdopodobne, aby haloperidol zakłócał wykrywanie sensoryczne VS lub sam w sobie był awersyjny przy niższych dawkach stosowanych w tym badaniu; dlatego dochodzimy do wniosku, że aktywacja receptora D2 jest wymagana, aby VS był postrzegany jako satysfakcjonujący.

Wcześniej dopamina była zaangażowana w wiele aspektów zachowań seksualnych, w tym w zachowania antycypacyjne lub apetyczne (52), zachowania kopulacyjne lub konsumpcyjne (53) oraz wzmacniające reakcje na interakcje seksualne (23). Ponadto działanie dopaminergiczne na receptory D2 jest prawdopodobnie ważne dla powiązania bodźców socjoseksualnych z sygnałami środowiskowymi lub innymi. Układowe niskie dawki niespecyficznego bloku antagonisty dopaminy warunkują preferencję partnera u samic szczurów (54), a agonista D2 podczas wspólnego pożycia z pachnącym partnerem tej samej płci wywołuje preferencje partnera tej samej płci dla podobnie pachnących mężczyzn u samców szczurów (55). Praca w monogamicznych nornikach preriowych dodatkowo potwierdza znaczenie receptora D2 w kojarzeniu nagrody seksualnej z bodźcami lub jednostkami, jako że ogólnoustrojowe zastrzyki D2, ale nie D1, agonista receptora i antagonista ułatwiają i zakłócają preferencje partnera odpowiednio w męskich nornikach (56). Obecne badania potwierdzają rolę aktywacji receptora D2 we wzmacnianiu reakcji na nieuwarunkowane sygnały społeczne u zwierząt wcześniej nieleczonych seksualnie i przypomina działanie haloperidolu w zmniejszaniu motywacji dla pierwotnych kobiecych sygnałów wzrokowych, słuchowych i chemosensorycznych u płci męskiej szczurów płci męskiej57).

Ponieważ odkryliśmy, że wiele wrażliwych na dopaminę regionów mózgu, w tym ciała migdałowatego, MPOA i Acb, bierze udział w reakcjach behawioralnych na VS (7, 18) interwencja ogólnoustrojowa była stosowana do antagonizowania receptorów dopaminy w wielu domniemanych miejscach działania. Chociaż miejsca (ów) działania dopaminy nie można określić na podstawie tego badania, istnieje kilka prawdopodobnych kandydatów. Agoniści dopaminy i antagoniści MPOA ułatwiają i zmniejszają odpowiednio zachowanie seksualne u samców i samic szczurów (58-61). Ponadto MPOA ma związek z przewidywaniem zachowań seksualnych i preferencjami kobiet (62, 63). System mezolimbiczny nie wydaje się być zaangażowany w wykonywanie zachowań kopulacyjnych, z wyjątkiem ogólnych zdolności motorycznych (63, 64). Jednak działanie dopaminergiczne w Acb może być związane z przewidywaniem zachowań seksualnych, takich jak zwiększona aktywność lokomotoryczna i erekcja w odpowiedzi na sygnały żeńskie, niezależnie od efektów motorycznych (62, 65). Ponadto Acb jest ważny w powiązaniu par i kojarzeniu partnerów, o czym świadczy praca w nornikach (66, 67). Zatem działanie dopaminy w MPOA, Acb lub obu regionach może być ważne dla CPP dla VS.

Modulacja testosteronu układów dopaminergicznych

Wcześniejsze badania pokazują związane z dojrzewaniem zmiany w zawartości dopaminy, transporterów, receptorów i odpowiedzi synaptycznych w Acb (68-73). Nie badano, czy zmiany te zależą od dojrzewania testosteronu w okresie dojrzewania, z godnym uwagi wyjątkiem, że wzorzec nadprodukcji u nastolatków, a następnie przycinanie receptorów D1 i D2 u szczura Acb występuje niezależnie od obecności lub braku hormonów gonadalnych (74). Chociaż zmiany rozwojowe dopaminy MPOA zostały dobrze przebadane u samic gryzoni (75), mniej wiadomo o zmianach w poziomie dopaminergicznym nastolatków w męskim MPOA. Jednakże czułość hormonalna MPOA u dorosłych jest dobrze znana. Kilka badań wykazało, że długotrwała gonadektomia (2 – 8 wk) powoduje wzrost kilku miar tonu dopaminergicznego w MPOA, w tym zawartości tkanek i indukowanego amfetaminą uwalniania dopaminy, ale spadek pozakomórkowej dopaminy u szczurów w spoczynku (27, 76-79). Co ważne, reakcje dopaminergiczne MPOA na bodźce żeńskie u dorosłych samców szczurów są podobnie modulowane przez testosteron (11, 28). Chociaż efekty kastracji w prążkowiu brzusznym są mniej spójne niż w MPOA, gonadektomia 28 d ogólnie zmniejsza stężenia dopaminy i DOPAC w tkance Acb (27, 80, 81). Tak więc jest prawdopodobne, że normatywny wzrost krążącego testosteronu w okresie dojrzewania sprzyja uwalnianiu dopaminergicznemu w odpowiedzi na VS, w MPOA, Acb lub w obu, tym samym promując nagrodę VS. Jednak wiele z tych badań przeprowadzono na dorosłych zwierzętach i potrzeba więcej pracy, aby potwierdzić tę hipotezę w rozwijających się mózgach, ponieważ wpływ ekspozycji na testosteron u młodych zwierząt może być inny niż u dorosłych (34).

Podsumowując, badania te pokazują znaczenie testosteronu i dopaminy w nagradzaniu reakcji na bezwarunkowy bodziec społeczny. Zarówno testosteron, jak i systemy dopaminowe dojrzewają w okresie dojrzewania, kiedy zazwyczaj uzyskuje się satysfakcjonującą jakość VS. Należy zauważyć, że obwód dopaminergiczny może być funkcjonalny u młodych zwierząt, aby pośredniczyć w CPP na VS, ale zależna od testosteronu aktywacja innych obwodów nerwowych jest również konieczna dla nagrody VS. Jednak najbardziej oszczędnym wyjaśnieniem, biorąc pod uwagę dowody potwierdzające, jest to, że leczenie testosteronem u młodych zwierząt naśladuje podwyższenie normatywne w okresie dojrzewania testosteronu, co z kolei wpływa na układ dopaminergiczny, aby umożliwić nagrodę VS.

Autorzy z wdzięcznością dziękują Jane Venier, Andrew Kneynsbergowi, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paasewe, Jennifer Lampen i Shannon O'Connell za ich wielogodzinną pomoc w CPP. Ponadto autorzy doceniają pomocne opinie Kayli De Lorme i Maggie Mohr na temat projektowania eksperymentalnego i pisania.

Praca ta była wspierana przez National Institutes of Health dotacje R01-MH068764 (na CS), T32-MH070343 (na MB) i T32-NS44928 (na MB).

Podsumowanie ujawnienia: Autorzy nie mają nic do ujawnienia.