Zarządzanie zaburzeniami erekcji w przyszłości
Journal of Andrology, tom. 30, No. 4, lipiec / sierpień 2009
Copyright © American Society of Andrology
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Z Wydziału Urologii, The James Buchanan Brady Urological Institute, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland.
Abstrakcyjny Dziedzina zarządzania zaburzeniami erekcji (ED) w czasie była świadkiem różnych interwencji mających na celu umożliwienie mężczyznom odbycia stosunku płciowego. W ostatnim czasie znaczny postęp w badaniach ED doprowadził do coraz skuteczniejszych metod leczenia opartych na dopracowanej wiedzy naukowej na temat erekcji prącia. Obecne koncepcje sugerują, że perspektywy terapeutyczne na horyzoncie obejmują nowe farmakoterapie, terapię czynnikiem wzrostu, terapię genową i medycynę regeneracyjną. Celem tego przeglądu jest przedstawienie podstaw przyszłych terapii w zarządzaniu ED.
Zarządzanie zaburzeniami erekcji (ED) znacznie się rozwinęło w ostatnich latach 25 dzięki wprowadzeniu wielu niezwykłych opcji terapeutycznych. Nie tak dawno temu leczenie zaburzeń erekcji było w dużej mierze ukierunkowane na czynniki psychospołeczne lub hormonalne, zgodnie z założeniem, że były to warunki przyczynowe zaburzenia. W związku z tym terapię zazwyczaj stosowano w postaci psychoanalizy, terapii seksualnej i interwencji hormonalnych. Jeśli takie postępowanie nie zadziałało, zastosowano alternatywne strategie, począwszy od suplementów ziołowych, które miały poprawić sprawność seksualną po urządzenia mechaniczne. Dla tych ostatnich potwierdzono, że wczesne implanty prącia 1950 i technologia pompy próżniowej późnych 1960ów tworzą sztywność prącia, eliminując konieczność pełnej wiedzy lub zastosowania fizjologii lub właściwości biochemicznych odpowiedzi erekcji.
W ostatnim czasie postęp naukowy w fizjologii i molekularnych mechanizmach erekcji prącia przyczynił się do powstania innowacyjnych metod leczenia zaburzeń erekcji. We wczesnym 1970 dość pomysłowym podejściem był opis rewaskularyzacji prącia, mający na celu przywrócenie funkcji przepływu krwi prącia i podstawę do obrzęku prącia. Okazało się, że operacje te będą stanowiły jedynie ograniczoną rolę w armamentarium leczenia ED, obsługując wąską grupę mężczyzn z zaburzeniami erekcji związanymi z traumatycznym pęknięciem głównych tętnic sromowych dostarczających krew do penisa.
Następnie osiągnięto znaczny postęp w dziedzinie terapii farmakologicznych - terapii, które opierały się na ewoluującym zrozumieniu chemii związanej z tkanką cielesną i reaktywnością naczyniową w obrębie prącia. W serii były to farmakoterapia wewnątrzustna wprowadzona we wczesnych 1980, farmakoterapia wewnątrzciśnieniowa wprowadzona do mid-1990 i farmakoterapia doustna wprowadzona w późnych 1990 - wszystkie wykazane w rygorystycznych podstawowych badaniach naukowych i klinicznych w celu przedstawienia ważnych, skutecznych opcji zarządzania ED.
Wraz z tą rewolucją w terapiach ED pojawiły się nowe sposoby myślenia o ocenie i przypisywaniu terapii pacjentom. Pierwszą, która przyszła, była dokładniejsza i bardziej eufemistyczna definicja problemu jako „niezdolności do osiągnięcia i utrzymania erekcji wystarczającej jakości, aby umożliwić satysfakcjonujący stosunek seksualny” (National Institutes of Health, 1992). Ponadto przyjęto, że ED ma subiektywne przypisanie i prawidłowo angażuje pacjenta i partnera w identyfikację, ocenę i rozpoczęcie odpowiedniej terapii. Wraz z tym nowym podejściem do praktyki klinicznej promowano mniej inwazyjne i odwracalne w inny sposób terapie. Ruch ten dodatkowo sugerował, że pacjenci mają coraz większe możliwości podejmowania decyzji w zakresie leczenia zaburzeń erekcji. Uznaje się, że leki doustne, takie jak doustne inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), służą jako terapia pierwszego rzutu; urządzenia próżniowe i zastrzyki z prącia stanowią terapię drugiej linii; a operacja protezy prącia jest określana jako terapia trzeciego rzutu.
Obecne interwencje na rzecz ED są konsekwencjami znaczących postępów w dziedzinie medycyny seksualnej. Nowe terapie szczególnie wskazują na ewolucję w komórkowej i molekularnej nauce fizjologii erekcji. Związki epidemiologiczne stanów chorobowych z zaburzoną biologią naczyniową, neurofizjologią i endokrynologią pomogły również zrewidować myślenie o mechanizmach patofizjologicznych odpowiedzialnych za ED. Obecnie uznaje się, że czynniki ryzyka zaburzeń erekcji obejmują wzrost wieku, choroby układu krążenia, cukrzycę, czynniki ryzyka środowiskowego, takie jak palenie papierosów, oraz czynniki związane ze stylem życia, takie jak brak aktywności fizycznej. Niewątpliwie wspólna działalność naukowa z udziałem specjalistów z różnych dyscyplin biomedycznych przyczyniła się do nowego naukowego zrozumienia i opracowanych strategii, które doprowadziły do skutecznego leczenia zaburzeń erekcji u wielu mężczyzn na całym świecie.
W tym krytycznym momencie w tej dziedzinie, szczególnie w przypadku dostępności skutecznej doustnej terapii zaburzeń erekcji, pojawia się pytanie, czy naprawdę osiągnęliśmy „idealną terapię”. W rzeczywistości, chociaż obecne oferty są łatwiejsze w zarządzaniu, są poparte naukowo i klinicznie udowodnione, że są skuteczne niż te w przeszłości, nadal mają swoje wady. Są to między innymi spostrzeżenia, że nie zawsze są skuteczne lub wygodne w użyciu, a także mają ograniczoną spontaniczność. Co więcej, tak naprawdę nie korygują, nie leczą ani nie zapobiegają zaburzeniom erekcji. Te niedociągnięcia są dobrze rozpoznane w tej dziedzinie i wielu badaczy nadal bada ulepszone metody leczenia zaburzeń erekcji, które spełniłyby podwyższone cele idealnej terapii.
Z tego punktu widzenia niniejszy esej ma na celu przedstawienie kilku głównych kierunków badań biomedycznych, które mogą wspierać odpowiednie kliniczne środki terapeutyczne dla ED w przyszłości. Ogólnie rzecz biorąc, takie kierunki obejmują farmakoterapię, terapię czynnikiem wzrostu, terapię genową i medycynę regeneracyjną, wszystkie zgodne z pogłębianiem wiedzy na temat kluczowych celów molekularnych, a także podstawowych składników biologicznych leżących u podstaw fizjologii erekcji. Przeglądając je, mam nadzieję, że dostrzegę obiecujące, nadchodzące sposoby, które umożliwią lekarzom jeszcze lepsze radzenie sobie z ED poza obecnymi możliwościami w tej dziedzinie.
Farmakoterapia
Wśród perspektyw terapeutycznych ED podejście farmakoterapeutyczne do zarządzania zyskało na znaczeniu w ostatnich latach. Ta obserwacja nie jest zaskoczeniem, z uznaniem faktu, że środki farmakologiczne służą do replikacji cząsteczek efektorowych i w inny sposób aktywują mechanizmy sygnalizacyjne zaangażowane w wytwarzanie odpowiedzi erekcji. W związku z tym strategie terapeutyczne są zwykle klasyfikowane według obwodowych i centralnych poziomów efektów, w odniesieniu do układu neurologicznego. Odniesienie to potwierdza również, że regulacja dotyczy głównie neuroaksji, przy udziale regulatorów hormonalnych i parakrynnych. Zarówno obwodowo, jak i centralnie, postępowanie farmakologiczne powszechnie stosuje się do dychotomicznych schematów strategicznych tłumienia mechanizmów przeciwrepresyjnych lub promowania mechanizmów proerektycznych, lub jakiejś kombinacji obu.
Na obrzeżach w odniesieniu do miednicy i prącia obecne koncepcje podejść do tłumienia mechanizmów przeciwrepresyjnych obejmują antagonistów receptorów adrenergicznych, antagonistów receptora endoteliny i antagonistów receptora angiotensyny II (Andersson, 2001). Dobrze znana jest strategia blokowania receptorów adrenergicznych w celu przeciwdziałania skurczowi tkanki erekcji za pośrednictwem adrenergii (Christ i in., 1990). Istnieje powszechne zastosowanie kliniczne nieswoistego antagonisty receptora adrenergicznego, fentolaminy, w schematach farmakoterapii wewnątrzocznej. Wydaje się, że pojęcie rozwoju antagonistów receptorów dla endotelin i angiotensyny II jako leczenia klinicznego wydaje się atrakcyjne, a ewentualne przyszłe badania kliniczne mogą określić ich zastosowania.
Niedawne badania nad podstawami molekularnymi erekcji prącia potwierdziły główną rolę szlaku sygnałowego kinazy RhoA / Rho jako dominującego regulatora skurczu mięśni gładkich naczyń w ciele, jak również w prąciu (Mills i in., 2001). Szlak faktycznie stanowi molekularne miejsce zbieżności dla mediatorów kurczliwości (np. Noradrenaliny, endoteliny i angiotensyny II), tak że szlak służy jako podstawa efektorowa dla działań molekularnych tych mediatorów w tkance naczyniowej. Na podstawie tej stosunkowo nowej wiedzy oczekuje się, że opracowane zostaną strategie farmakoterapeutyczne ukierunkowane na szlak sygnalizacyjny kinazy RhoA / Rho w prąciu. Szczególny nacisk na rozwój farmakoterapii skupia się na tym, czy działania selektywnie stymulujących lub hamujących białek wiążących dla tego szlaku działają w prąciu i mogą być wykorzystywane do kierowania odpowiedzi erekcji specyficznie i bez negatywnych konsekwencji w innych częściach ciała (Jin i Burnett, 2006 ).
Strategie obwodowe, które koncentrują się na promowaniu mechanizmów proerektycznych, są dość zróżnicowane i obejmują efektory szlaku sygnałowego tlenku azotu (NO), inhibitory fosfodiesterazy (PDE), prostanoidy, agonistów receptorów cholinergicznych, peptydy wazoaktywne i związki otwierające kanały potasowe (Andersson, 2001). Wszystkie te strategie opierają się na naukowych zasadach neurofizjologii i biologii mięśni gładkich naczyń mających znaczenie dla penisa. W tym czasie szlak NO / cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP) / cGMP zależny od kinazy białkowej I stanowi główną podstawę regulacyjną dla erekcji prącia (Burnett i in., 2006). Szlak ten oferuje wiele miejsc molekularnych do celowania farmakologicznego, w tym enzymy katalityczne, biochemiczne kofaktory i produkty oraz enzymy degradacyjne. Ta ścieżka została już wykorzystana do praktyki klinicznej. Najbardziej znane są dostępne w handlu doustnie skuteczne inhibitory PDE5, takie jak sildenafil, wardenafil i tadalafil (Corbin, 2004). Leki te działają farmakologicznie poprzez blokowanie działania enzymu degradującego PDE5 w prąciu (który degraduje drugą cząsteczkę przekaźnikową sygnalizacji NO, cGMP). W ten sposób inhibitory PDE5 wzmagają efekt relaksacji mięśni gładkich cielesnych tego szlaku sygnalizacyjnego. Innym przykładem tej strategii terapeutycznej jest niespecyficzny inhibitor papaweryny PDE stosowany powszechnie w schematach farmakoterapii do ciał jamistych. Przewaga szlaku sygnalizacji NO w fizjologii erekcji wskazuje, że nadal będzie wzbudzać zainteresowanie jako sposób modulowania odpowiedzi erekcji w celach klinicznych. W przyszłości badacze mogą rozwijać konkretne terapie oparte na ukierunkowanych mechanizmach molekularnych wykraczających poza hamowanie PDE5. Szczególnie interesujący jest rozwój aktywatorów cyklazy guanylowej, które służą do napędzania szlaku sygnalizacji niezależnego od stymulacji NO, badano na poziomie przedklinicznym z klinicznie obiecującym potencjałem (Brioni i in., 2002).
Wykazano, że prostanoidy kontrolują fizjologię mięśni gładkich w prąciu, a ich reprezentatywna chemiczna prostaglandyna E1 (znana również jako alprostadil) była stosowana głównie w dogłowowej farmakoterapii ED (Cawello i in., 1997). Trwające badania mające na celu scharakteryzowanie metabolitów prostanoidowych, receptorów i mechanizmów działania w prąciu mogą prowadzić do znaczących strategii farmakoterapeutycznych w przyszłości. Przyjmuje się, że działanie cholinergiczne w prąciu przyczynia się do wzwodu prącia jako mechanizmu neuronalnego stymulującego uwalnianie substancji naczynioaktywnych, w tym śródbłonka NO (śródbłonka) (Andersson, 2001). Ta wiedza sugeruje, że terapie stymulujące stymulację cholinergiczną w penisie mogą być atrakcyjne jako strategia terapeutyczna dla ED. Interesująca jest możliwość opracowania farmakoterapii opartej na działaniu neuropeptydów i peptydów wazoaktywnych w prąciu i jest ona wynikiem silnej podstawowej pracy naukowej wykazującej, że te substancje chemiczne rzeczywiście przyczyniają się do biologii regulacyjnej tkanki erekcji (Becker i in., 2001; Guidone i in. , 2002).
Dodatkowa farmakoterapia prawdopodobnie zostanie wygenerowana dzięki ulepszonej wiedzy dotyczącej właściwości elektrofizjologicznych mięśni gładkich, w tym funkcji kanałów jonowych zaangażowanych w biologię mięśni gładkich ciała. Terapie oparte na mechanizmach homeostazy jonów w tkance mięśni gładkich cielesnych wydają się atrakcyjne ze względu na fundamentalne podstawy regulacyjne związane z ruchami jonowymi, które determinują kurczliwość tkanek (Christ i in., 1993). Przeprowadzono wczesne badania pokazujące, że mechanizmy otwierające kanały potasowe można stosować do celów farmakoterapeutycznych dla ED (Holmquist i in., 1990; Venkateswarlu i in., 2002).
Farmakoterapia na centralnym poziomie kontroli erekcji oferuje zupełnie inne podejście w leczeniu zaburzeń erekcji. Koncepcja, że centralne farmakoterapeutyki mogą być wykorzystane do zarządzania zaburzeniami erekcji, wydaje się intuicyjna ze zrozumieniem, że cały szereg bodźców erekcyjnych przetwarzanych na poziomie mózgu i rdzenia kręgowego wywołuje wzwód prącia (Giuliano i in., 1995). Jednak złożoność centralnych mechanizmów rządzących fizjologią erekcji, w porównaniu z obwodową regulacją tej odpowiedzi, udaremniła dojrzałe opcje terapeutyczne ED. Wykazano jednak, że kilka układów neurochemicznych na poziomie rdzeniowym i nadrdzeniowym odgrywa rolę w odpowiedzi erekcji. Wśród nich wyróżnia się 5-hydroksytryptamina (5-HT; serotonina), dopamina, oksytocyna i NO. 5-HT jest najsilniej związany z rdzeniową regulacją erekcji prącia. Dopaminę najlepiej scharakteryzowano jako główny centralny mediator erekcji prącia działający w jądrze przykomorowym podwzgórza (Argiolas i Melis, 2005). Na tym poziomie uważa się, że regulacja oksytocynergiczna zachodzi na podstawie sygnalizacji dopaminy, jak również sygnalizacji przez inne substancje neurochemiczne, takie jak glutaminian, NO i sama oksytocyna. Dalsza neurochemia i obwody pozostały nieuchwytne dla kierowania farmakoterapeutycznego. Jednak kilka strategii zbadano już na poziomie klinicznym. Na przykład apomorfina działająca jako agonista dopaminergiczny została sformułowana jako doustny środek farmaceutyczny, który był klinicznie stosowany w krajach poza Stanami Zjednoczonymi (Wagner, 2001).
Inny mechanizm, który może zbiegać się w neuronach oksytocynergicznych w jądrach podwzgórza, jest reprezentowany przez szlak regulacyjny melanokortynergiczny (Wessells i in., 2005). W rzeczywistości, działania receptora melanokortyny zostały zidentyfikowane w jądrach podwzgórza, a Melanotan II działający jako nieselektywny agonista receptora melanokortyny był badany we wczesnych fazach badań klinicznych jako potencjalna strategia farmakoterapeutyczna dla ED. Znaczenie centralnej regulacji erekcji prącia wraz ze stałym postępem naukowym w tej dziedzinie skłania do ciągłego rozwoju ukierunkowania farmakoterapeutycznego na centralne poziomy zarządzania ED.
Terapia czynnikiem wzrostu Terapia czynnikiem wzrostu stanowi kolejną pojawiającą się strategię leczenia zaburzeń erekcji, uznając potencjalne role chemicznych czynników troficznych w biologii rozwojowej i funkcjonalnej narządów płciowych. Terapia ta oznaczałaby możliwą użyteczność interwencji neuroprotekcyjnych i naczynioruchowych, które mogłyby być ukierunkowane na elementy biologiczne biorące udział w odpowiedzi erekcji, które są uszkodzone przez chorobę neuropatyczną lub uraz. Zgromadzono obszerny zbiór prac, głównie z wykorzystaniem eksperymentalnych modeli gryzoni, pokazując, że różne neurotrofiny, takie jak czynnik wzrostu nerwów, kwasowy czynnik wzrostu fibroblastów i czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego, jak również atypowe czynniki neurotroficzne, takie jak hormon wzrostu, czynnik morfogenny Białko Sonic hedgehog i erytropoetyna hormon cytokinowy odgrywają główną rolę w czynnościach neuronalnych prącia (Podlasek i in., 2005; Bella i in., 2008). Przede wszystkim badania wykazały, że środki neurotroficzne chronią lub ułatwiają odzyskiwanie autonomicznych nerwów prącia, co z kolei zmniejsza stopień zwyrodnienia tkanki erekcji i sprzyja regeneracji funkcji erekcji. Molekularne podstawy korzystnych efektów mogą obejmować różne mechanizmy, w tym aktywację szlaków kinazy przeżycia komórek nerwowych i indukcję czynników transkrypcyjnych, które prowadzą do syntezy białek nerwowych i regulacji wzrostu neurytów.
Zainteresowanie kliniczne wykorzystaniem postępu naukowego w tej dziedzinie jest wspaniałe. Wyniki eksperymentalne wskazują, że wiele możliwości może służyć jako skuteczne cele interwencji neurobiologicznych w prąciu z zamiarem opanowania ED. W tym czasie wykonano jedynie wstępne prace na poziomie klinicznym, aby ustanowić wszelkiego rodzaju aplikacje dla neurogennych stanów chorobowych ED. Przeprowadzono próby kliniczne kortykosteroidów, ligandów immunofilinowych i stymulacji elektrycznej, co sugeruje różne podejścia do działania neurotroficznego / neuroprotekcyjnego, chociaż wyniki potwierdziły jedynie bezpieczeństwo i nie wykazały jeszcze skuteczności terapeutycznej (Burnett i Lue, 2006). Ciągłe żarliwe badania mogą wytyczyć kolejny poziom związków lub strategiczne formułowanie leków o korzystnym działaniu na warunki ludzkie. Warto zauważyć, że ten kierunek terapeutyczny oferuje korygujące podejście do problemu neurogennego ED, z możliwością przywrócenia normalnej funkcji erekcji. Kluczową kwestią jest to, czy terapie związane z tą dziedziną mogą być podawane bez powodowania niekorzystnych efektów proliferacyjnych na struktury w innych częściach ciała. Kwestia ta ma szczególne znaczenie dla terapii czynnikiem wzrostu nerwów, która może być odpowiednia w przypadku radykalnej prostatektomii, w której mogą pojawić się obawy o wpływ proliferacyjny na prawdopodobnie resztkowe komórki raka gruczołu krokowego po operacji. Istotne będzie również opracowanie sposobów kontrolowania sposobu tego terapeutycznego wpływu na wzrost nerwów.
Terapia czynnikiem wzrostu jest z pewnością istotna ze względu na przewagę stanów chorobowych naczyń wpływających negatywnie na funkcję erekcji. W rzeczywistości położono nacisk na rolę dysfunkcji śródbłonka jako kluczowego czynnika chorobotwórczego leżącego u podstaw całego szeregu stanów klinicznych układu sercowo-naczyniowego. Jest zrozumiałe, że śródbłonek naczyniowy w układzie naczyniowym prącia ma kluczowe znaczenie dla procesów biologicznych, od regulacji hemodynamicznej do homeostazy naczyniowej.
Znaczące prace eksperymentalne w tej dziedzinie, również z wykorzystaniem przede wszystkim modeli zwierzęcych gryzoni, wyjaśniły rolę czynników angiogennych i ich prawdopodobnych skutków troficznych w funkcjonowaniu komórek mięśni gładkich naczyń w prąciu (Burchardt i in., 2005; Xie i in., 2008). Zbadano wiele czynników molekularnych, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów. Tłumaczenie tych badań na kliniczne leczenie naczyń krwionośnych ED w ostatnich latach zyskało na sile, a przyszłe badania kliniczne obiecują, że ta forma terapii czynnikiem wzrostu będzie przydatna. Idea przywrócenia lub promowania mechanizmów naczyniowych / śródbłonkowych w prąciu jest atrakcyjna. Podobnie do założenia terapii czynnikiem wzrostu nerwów, strategie terapeutyczne dla wzrostu i funkcji układu naczyniowego prącia oferują potencjał do przywrócenia prawidłowej erekcji.
Terapia genowa Terapia genowa sugeruje koncepcję science fiction w zarządzaniu ED. Jednakże takie podejście może rzeczywiście stanowić nową granicę w zarządzaniu tym problemem, z możliwymi korzyściami w zapobieganiu ED lub nawet przywróceniu erekcji w obliczu stanów chorobowych szkodliwych dla zdrowia prącia (Strong i in., 2008). Pojęcie to odnosi się do wprowadzenia obcego materiału genetycznego do komórek ludzkich, które albo przywracają, albo uzupełniają normalną funkcję komórkową, która jest wadliwa lub w inny sposób antagonizuje funkcjonalne efekty ekspresji zmutowanego fenotypu genetycznego. Penis stanowi idealną lokalizację dla terapii genowej, zważywszy na jego zewnętrzną lokalizację i dostępność dla skutecznej manipulacji genetycznej. Ponadto raczej jednorodna zawartość miąższu w prąciu sugeruje, że poród może być dostarczany i rozprowadzany konsekwentnie. Sposób, w jaki działa terapia genowa, wymaga transfekcji tylko części komórek, a biorąc pod uwagę właściwości odpowiedzi na tkanki erekcyjne, dzięki którym efekt dostarczania może być przenoszony międzykomórkowo przez połączenia luki cielesnych komórek mięśni gładkich, penis jest atrakcyjnym organem w do prowadzenia terapii genowej.
Podejścia terapeutyczne genów zostały skategoryzowane zgodnie z ich projektami dostarczania, poprzez wirusowe (np. Adenowirusy, wirusy związane z adenowirusami, retrowirusy) lub niewirusowe (np. Nagie DNA, plazmidowe DNA, liposomy) wektory lub inne oparte na komórkach (np. Mioblasty, komórki śródbłonka) systemy dostarczania (Christ and Melman, 1998). Kategoryzacja jest dalej rozumiana na podstawie takich cech, jak wydajność transfekcji, trwałość i profil bezpieczeństwa. Wektory wirusowe generalnie zapewniają wysoką wydajność transdukcji komórkowej. Jednak te wektory mogą wywoływać odpowiedzi immunologiczne i zapalne, co skutkuje osłabionymi efektami. Istnieje również obawa o możliwą integrację DNA z genomem gospodarza i późniejszą aktywację onkogenów. W przeciwieństwie do tego wektory niewirusowe niosą ze sobą niskie ryzyko odpowiedzi immunologicznych lub zapalnych. Terapia genowa oparta na komórkach zapewnia stabilne dostarczanie informacji genetycznej przez zmieniony pojazd komórkowy i opiera się na przyleganiu i trwałości komórki w obrębie wbudowanej tkanki. Kilka podejść do terapii genowej penisa zostało obszernie zbadanych na poziomie przedklinicznym. Obejmują one różne wektory i metody wraz z różnymi dostarczonymi cząsteczkami erekcyjnymi. Badano molekularne czynniki wzrostu śródbłonka naczyniowego, syntazę NO, peptyd związany z genem preprokalcytoniny, wazoaktywny peptyd jelitowy, czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego oraz kanał potasowy (maksi-K) wrażliwy na wapń. Mówiąc prosto, różne podejścia wykazały sukcesy w ułatwianiu odpowiedzi erekcji w zwierzęcych modelach ED. W związku z tym stanowią dowód na to, że terapia genowa może działać na poziomie klinicznym u mężczyzn z zaburzeniami erekcji i sugerować, że różne szlaki molekularne regulujące odpowiedź na tkanki erekcyjne mogą być korzystnie wykorzystane do wytworzenia erekcji prącia.
Godne uwagi jest to, że podejścia do terapii genowej były ostatnio badane wstępnie na poziomie klinicznym. Badanie kliniczne fazy I, w którym gen maxi-K został dostarczony przez plazmid DNA, wykazało wpływ na bezpieczeństwo i prawdopodobnie korzyści w zakresie skuteczności (Melman i in., 2006). Ta próba składała się tylko z niewielkiej liczby pacjentów i nie obejmowała ramienia kontrolnego. Zatem ostateczne osądy na temat sukcesu terapii genowej u ludzi w leczeniu ED pozostają ograniczone. Jednak to badanie dostarczyło wystarczającego zainteresowania, aby stymulować dalsze badania w tej dziedzinie.
Przyszłe zarządzanie ED w oparciu o perspektywy terapeutyczne genów jest bardzo brane pod uwagę. Atrakcyjne jest zaproponowanie podejścia terapeutycznego, które może mieć długoterminowe skutki w zarządzaniu lub nawet zapobieganiu ED. Ta opcja może być rozważona w połączeniu z innymi terapiami, zmniejszając tym samym wymagania dotyczące dawki i zmniejszając niekorzystne skutki związane z innymi terapiami. Dzięki tej obietnicy ważne jest, aby uznać wyzwania, które się utrzymują i trzeba je pokonać, aby doprowadzić tę terapię do skutku. Należy zwrócić uwagę na wybór korzystnych produktów genowych lub ich kombinacji, które będą szeroko przydatne lub w inny sposób szczególnie korzystne dla wybranych prezentacji ED. Ponadto konieczne będzie pokonanie przeszkód związanych z bezpieczeństwem, które były związane z ogólnym zarządzaniem leczeniem genów na poziomie klinicznym.
Medycyna regeneracyjna Koncepcje rekonstrukcji tkanek zastosowano do składników biologicznych odpowiedzialnych strukturalnie za wzwód prącia. W związku z tym medycyna regeneracyjna dla penisa zakłada techniki od inżynierii tkankowej po terapię komórkami macierzystymi, które mają na celu odtworzenie tkanek istotnych dla odpowiedzi erekcji z nerwów prącia na samo ciało jamiste.
Prace naukowe w dziedzinie naprawy strukturalnej lub ponownego połączenia nerwów prącia zostały przeprowadzone przedklinicznie i klinicznie, głównie z myślą o zastosowaniu radykalnej prostatektomii ED (Burnett i Lue, 2006). Uzasadnieniem jest dostarczenie substytutu uszkodzonych lub wyciętych nerwów jamistych, które mogą wystąpić podczas radykalnej prostatektomii. Opisano przewody do przeszczepu nerwów, od autotransplantowanych struktur nerwowych do syntetycznych prowadnic nerwowych, które mogą być wstawiane w trakcie autonomicznego unerwienia prącia. Na większą skalę poczyniono postępy w rekompozycji tkanki cielesnej, która miałaby zastosowanie w warunkach klinicznych znacznej utraty tkanki prącia (Falke i in., 2003). Ta dyscyplina terapeutyczna łączy inżynierię składników tkanki cielesnej i zaawansowane metody dostarczania genów i czynników wzrostu, które promują organogenezę. Pomimo imponującej liczby prac przedklinicznych, które zostały wykonane, potrzeba znacznie więcej postępów, aby wprowadzić koncepcje medycyny regeneracyjnej na arenę kliniczną w leczeniu zaburzeń erekcji. Zrozumiałość wykonalności procedur przeszczepiania nerwów prącia jest z pewnością zrozumiała, choć przekonujące poparcie dla powodzenia tego przedsięwzięcia terapeutycznego pozostaje niejasne. W przypadku rekonstrukcji tkanki cielesnej potrzebny będzie większy cel, aby spełnić wymagania architektoniczne, biomechaniczne i funkcjonalne rodzimych ciał jamistych. Opracowanie nośników do dostarczania komórek i wektorów dla genów i czynników wzrostu wymaganych dla funkcjonalnej tkanki prącia będzie miało zasadnicze znaczenie dla rozwoju tego podejścia terapeutycznego.
Podsumowanie
Od starożytności do chwili obecnej postępy w leczeniu ED znacznie się rozwinęły. Terapie historyczne wywodzą się głównie z podstawowych, jeśli nie teoretycznych przekonań dotyczących czynników psychologicznych, hormonalnych lub chemicznych wpływających na erekcję prącia. Alternatywnie, opracowano urządzenia mechaniczne, zapobiegające naukowym zrozumieniu mechanizmów erekcji, chociaż wytwarzały one skuteczne środki sztywności prącia, gdy były potrzebne do stosunku płciowego. Niedawno badania biologiczne dotyczące tego tematu doprowadziły do coraz bardziej zaawansowanego zrozumienia nauki o reakcji erekcji. Badania te przyczyniły się do naukowo celowego leczenia zaburzeń erekcji, a ponieważ takie prace szybko się rozwijają, ustanowiono nowy etap opracowywania opcji terapeutycznych, które mogą poprawić lub nawet zapobiec tej dysfunkcji seksualnej. Widocznych jest kilka kategorii postępów terapeutycznych, w tym nowe farmakoterapie, terapia czynnikiem wzrostu, terapia genowa i medycyna regeneracyjna. Wśród tych ekscytujących odkryć naukowych przyszłość zarządzania ED jest pełna obietnic.
Przypisy
Artykuł powstał na podstawie prezentacji wygłoszonej na specjalnym sympozjum 12 kwietnia 2008 r. „Strategie terapeutyczne dla zdrowia seksualnego i hormonalnego mężczyzn”, związanej z dorocznym spotkaniem American Society of Andrology, za które autorka prezentacji otrzymała honorarium.
Dr Burnett współpracuje z firmą Pfizer, Eli Lilly and Co oraz American Medical Systems, Inc.
Referencje Andersson KE. Farmakologia erekcji prącia. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417 –450. [Streszczenie / bezpłatny pełny tekst]
Argiolas A, Melis MR. Centralna kontrola erekcji prącia: rola jądra przykomorowego podwzgórza. Prog Neurobiol. 2005; 76: 1 –21. [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Możliwa rola bradykininy i angiotensyny II w regulacji wzwodu prącia i detumescencji. Urologia. 2001; 57: 193 –198. [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Powstające cząsteczki neuromodulujące do leczenia neurogennych zaburzeń erekcji spowodowanych urazem nerwu jamistego. Asian J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Aktywatory rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Zastosowanie czynników angiogennych w terapii zaburzeń erekcji: transfer białka i DNA VEGF 165 do penisa szczura. Urologia. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Terapia neuromodulacyjna w celu poprawy wyników odzyskiwania erekcji po operacji miednicy. J Urol. 2006; 176: 882 –887. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Sygnalizacja tlenkiem azotu / redoks jako cel terapeutyczny w zaburzeniach prącia. Expert Opin Ther Targets. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Farmakokinetyka prostaglandyny E1 i jej głównych metabolitów po iniekcji do ciał jamistych i krótkotrwałej infuzji prostaglandyny E1 u pacjentów z zaburzeniami erekcji. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Christ GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Rola połączeń szczelinowych i kanałów jonowych w modulacji sygnałów elektrycznych i chemicznych w mięśniach gładkich ludzkiego ciała jamistego. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Christ GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Badania farmakologiczne ludzkiej tkanki erekcji: charakterystyka spontanicznych skurczów i zmian w reakcji alfa-adrenergicznej oraz wieku i choroby w izolowanych tkankach. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Christ GJ, Melman A. Zastosowanie terapii genowej w leczeniu zaburzeń erekcji. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. Mechanizmy działania hamowania PDE5 w zaburzeniach erekcji. Int J Impot Res. 2004; 16 (suppl 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Tworzenie struktury tkanek cielesnych in vivo przy użyciu ludzkiego mięśnia jamistego i komórek śródbłonka wysianych na matrycach kolagenowych. Tissue Eng. 2003; 9: 871 –879. [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Neuralna kontrola erekcji prącia. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. Charakterystyka receptorów VIP i PACAP w hodowanych komórkach mięśni gładkich prącia ciał jamistych szczura i ich oddziaływanie z receptorami cyklazy-guanylanowej. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - otwieracze kanałów do odprężenia izolowanej tkanki erekcji prącia u królików. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / kinaza Rho w tkance erekcji: mechanizmy choroby i spostrzeżenia terapeutyczne. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Christ G. hMaxi-K transfer genów u mężczyzn z zaburzeniami erekcji: wyniki pierwszego badania na ludziach. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Wpływ hamowania kinazy Rho na zwężenie naczyń w krążeniu prącia. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273. [Streszczenie / bezpłatny pełny tekst]
Narodowy Instytut Zdrowia. Impotencja. Deklaracja zgodności NIH. Bethesda, MD: National Institutes of Health; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Soniczny jeż, penis i zaburzenia erekcji: przegląd sygnalizacji dźwiękowego jeża w penisie. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Strong TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Specyficzna dla śródbłonka terapia genowa i oparta na komórkach macierzystych zaburzeń erekcji. Asian J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Kanały potasowe i napięcie cielesnych komórek mięśniowych człowieka: cukrzyca i rozluźnienie mięśni gładkich ludzkiego ciała jamistego przez wrażliwe na trójfosforan adenozyny związki potasu i kanałów. J Urol. 2002; 168: 355 –361. [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): nowy sposób leczenia zaburzeń erekcji. Int J Impot Res. 2001; 13 (suppl 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Kontrola melanokortynergiczna erekcji prącia. Peptydy. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, załącznik BH, Donatucci CF. Czynniki wzrostu angiogenezy terapeutycznej w hipercholesterolemicznych zaburzeniach erekcji. Asian J Androl. 2008; 10: 23 –27. [CrossRef] [Medline]
;