Według San Diego Sexual Medicine
MECHANIZMY ŚRODKOWE MĘSKIEJ SEKSUALNOŚCI
Regulacja funkcji seksualnych przez ośrodkowy układ nerwowy (OUN) pozostaje słabo poznana. Kontrola wzwodu prącia jest zorganizowana w rozproszonej sieci wielu połączonych ze sobą miejsc w ośrodkowym układzie nerwowym, a określone szlaki neuronalne pozostają w dużej mierze niezdefiniowane. Jednakże poczyniono postępy w identyfikacji kluczowych centralnych struktur, które regulują reakcję podniecenia seksualnego u mężczyzn. Badania wykorzystujące pozytronową tomografię emisyjną (PET) u zdrowych mężczyzn zidentyfikowały określone obszary mózgu, które są aktywowane w odpowiedzi na wywołane wzrokowo podniecenie seksualne. Należą do nich dolna kora skroniowa (obustronna), prawa wyspa, prawa kora czołowa dolna i kora obręczy przedniej lewej; obszary związane ze skojarzeniem wizualnym, przetwarzaniem informacji sensorycznych i stanów motywacyjnych oraz regulacją funkcji autonomicznych i neuroendokrynnych.
Badania eksperymentalne na modelach zwierzęcych okazały się nieocenione w dalszym wyjaśnianiu mechanizmów centralnej kontroli. W szczególności wiadomo, że stymulacja przyśrodkowego obszaru przedostrego (MPOA) i jądra przykomorowego (PVN) w podwzgórzu stymuluje szlaki nerwów wzwodu u szczurów. Oba regiony przetwarzają i integrują informacje z wielu części ośrodkowego układu nerwowego, otrzymując bodźce sensoryczne z stymulacji wzrokowej (potylicznej), dotykowej (wzgórze) i węchowej (rhencephalon), jak również z wyobraźnią (układ limbiczny). Zwiększone poziomy dopaminy i oksytocyny są związane z aktywnością seksualną i uważa się, że te neuroprzekaźniki odgrywają ważną rolę w pośredniczeniu odpowiednio w reakcji erekcji w MPOA i PVN.
Natomiast jądro paragigantocellularis (nPGi) w pniu mózgu wywiera hamujący wpływ na pobudzenie seksualne. Nerwy od projektu nPGi do segmentów krzyżowych rdzenia kręgowego i uwalniania serotoniny. Postulowano to jako powód, dla którego SSRI (specyficzne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) osłabiają funkcje seksualne. Co ciekawe, ponieważ mężczyźni leczeni lekami SSRI najczęściej wykazują opóźniony lub zablokowany wytrysk, przypadki przedwczesnego wytrysku były również skutecznie leczone za pomocą leczenia SSRI. Locus coeruleus wywiera także hamujący wpływ poprzez nerwy współczulne, które łączą się z jądrem podwzgórza, jak również rdzeń kręgowy. Uważa się, że wycofanie wkładu współczulnego z powodu stłumionej aktywności locus coeruleus podczas snu REM (szybki ruch gałek ocznych) prowadzi do epizodów nocnego tumescencji prącia.
Dalsze badania anatomiczne i funkcjonalne powinny poszerzyć naszą wiedzę na temat obwodów nerwowych w OUN, które regulują wzwód prącia. Zdefiniowanie ról neuroprzekaźników nadal jest zadaniem złożonym, ponieważ potencjalnie mogą one wywierać różne efekty w zależności od miejsca działania i rozkładu podtypu receptora w określonych subpopulacjach neuronalnych.
MECHANIZMY PERYFERYJNE MĘSKIEJ SEKSUALNEJ AROUSALI
Neurogenna regulacja wzwodu prącia
Funkcję erekcji prącia regulują autonomiczne (przywspółczulne i współczulne) i somatyczne (czuciowe i motoryczne) szlaki do tkanek erekcji i mięśni prążkowanych krocza. Trzy zestawy nerwów obwodowych unerwiają penisa.
Nerwy współczulne (T10 - L2), odpowiedzialne za detumescencję i utrzymywanie wiotkości, wystają do ciał, a także do prostaty i szyi pęcherza przez nerwy podbrzuszne. Włókna noradrenergiczne postganglionowe przechodzą tylno-bocznie do prostaty w tak zwanych nerwach Walsha, aby dostać się do ciał jamistych przyśrodkowo. Ton adrenergiczny ma kluczowe znaczenie w inicjowaniu detumescencji i utrzymaniu wiotkiego stanu prącia, ponieważ mięśnie gładkie tętnic i beleczek jamistych muszą pozostać aktywnie skurczone. W skurczu beleczkowatych mięśni gładkich jamistych do noradrenaliny pośredniczą receptory alfa-1 adrenergiczne. Przedzłączowe receptory alfa-2 adrenergiczne na nerwach adrenergicznych hamują neurotransmisję i zapewniają samoregulującą pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego wydzielanej noradrenaliny. Nerwy cholinergiczne działają na receptory muskarynowe przed połączeniem, hamując również aktywność nerwów adrenergicznych.
Możliwe, że brak równowagi adrenergicznej w kierunku zwężenia naczyń osłabia erekcję. Podczas gdy określone czynniki, które przyczyniają się do tej nierównowagi, pozostają nieznane, starzenie się i / lub związane z tym stany chorobowe mogą powodować selektywną regulację w górę specyficznych podtypów receptorów adrenergicznych, co skutkuje większą skutecznością działania norepinefryny. Ponieważ noradrenalina jest kluczowym modulatorem czynności erekcji, jest prawdopodobne, że antagoniści receptora alfa-adrenergicznego mogą okazać się przydatni w leczeniu ED. Doświadczenie kliniczne z lekami, takimi jak johimbina i fentolamina, wykazało różną skuteczność u mężczyzn z zaburzeniami erekcji. Rola receptorów alfa-adrenergicznych w fizjologii erekcji prącia jest bardziej kompletnie oceniana gdzie indziej.
Nerwy przywspółczulne, pochodzące z jąder pośrednich i bocznych odcinków rdzenia kręgowego S2 - S4, zapewniają główny pobudzający wkład do prącia i są odpowiedzialne za rozszerzenie naczyń krwionośnych prącia i późniejszą erekcję. Wychodząc przez otwór krzyżowy, nerwy te przechodzą do przodu, bocznie do odbytnicy, jako nerw miedniczy i synapsa w splotu miednicy z post-zwojowymi nieadrenergicznymi, niecholinergicznymi (NANC) włóknami nerwowymi, które przemieszczają się w obrębie nerwów jamistych do ciał jamistych. Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) i tlenek azotu (NO) to dwa neuroprzekaźniki NANC, które często są zlokalizowane w tych samych nerwach w tkance prącia. Jednak rola VIP jako modulatora wzwodu prącia pozostaje niejasna, ponieważ wyniki eksperymentalne z tym peptydem dotyczące funkcji erekcji są niespójne. Do ciał jamistych podania VIP u zwierząt i ludzi przyniosło różne rezultaty, od braku efektu do częściowego obrzmienia do pełnej erekcji. Ponadto brak specyficznych i skutecznych antagonistów VIP utrudnia eksperymentalne badania dotyczące jego roli w erekcji.
Głównym mediatorem przywspółczulnego sygnału wejściowego NANC jest NIE. Zdolność NO, wysoce reaktywnego i niestabilnego gazu, do regulowania szerokiego zakresu funkcji fizjologicznych u ssaków, stała się widoczna dopiero w ciągu ostatnich dwóch dekad. Wraz z tlenkiem węgla NO jest unikalną pierwotną cząsteczką efektorową o właściwościach wewnątrzkomórkowego drugiego przekaźnika, która jest sprzeczna z wcześniejszymi schematami klasyfikacji. Jest najwyraźniej syntetyzowany na żądanie, z niewielką ilością lub bez przechowywania i bezpośrednio aktywuje rozpuszczalny enzym (cyklazę guanylanową), a nie „tradycyjną” cząsteczkę receptora. NO jest wytwarzany przez syntazę tlenku azotu (NOS), która wykorzystuje aminokwas L-argininę i tlen cząsteczkowy jako substraty do produkcji NO i L-cytruliny. NO może z łatwością przenikać przez błony plazmatyczne, aby dostać się do komórek docelowych, gdzie wiąże się ze składnikiem hemu rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej. Ta aktywacja cyklazy guanylanowej stymuluje produkcję cGMP, co prowadzi do aktywacji zależnej od cGMP kinazy białkowej, która reguluje wewnątrzkomórkowe zdarzenia prowadzące do zwiotczenia beleczkowatych mięśni gładkich. Poziomy cGMP są również regulowane przez fosfodiesterazy, które rozkładają cGMP i przerywają sygnalizację. Sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) i wardenafil (Levitra) są silnymi, selektywnymi i odwracalnymi inhibitorami fosfodiesterazy typu 2, głównego enzymu odpowiedzialnego za hydrolizę cGMP w tkance wzwodu prącia. Hamowanie tego enzymu prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego poziomu cGMP i wzmocnienia rozkurczu mięśni gładkich w odpowiedzi na bodźce aktywujące szlak NO / cGMP. Taka aktywność może wyjaśniać skuteczne zastosowanie tych środków w leczeniu męskiego zaburzenia erekcji.
Ostatnio stało się oczywiste, że NO oddziałuje bezpośrednio z innymi celami komórkowymi, w tym receptorami, kanałami jonowymi i pompami, które mogą modulować kurczliwość komórek mięśni gładkich, niezależnie od szlaku cGMP. Zatem, oprócz cyklazy guanylanowej, NO ma inne cele wewnątrzkomórkowe, które mogą odgrywać rolę w regulacji kurczliwości mięśni gładkich naczyń i beleczek.
Aktywność nerwów NANC może być modulowana przez nerwy cholinergiczne, które ułatwiają nieadrenergiczny, niecholinergiczny relaks przez stymulowanie syntezy i uwalniania NO i innych neuroprzekaźników rozszerzających naczynia, takich jak VIP. W związku z tym uwalnianie acetylocholiny może koordynować odstawienie wkładu adrenergicznego i wzrost wkładu NANC przez wiązanie z przed-połączonymi receptorami muskarynowymi na nerwach adrenergicznych i NANC. W niektórych stanach chorobowych, takich jak cukrzyca, zdolność ciał jamistych do syntezy i uwalniania acetylocholiny jest zmniejszona. Takie procesy mogą być częściowo odpowiedzialne za upośledzoną funkcję erekcji związaną z cukrzycą. Nerwy przywspółczulne są również podatne na zabiegi chirurgiczne, takie jak resekcja brzuszno-odbytnicza odbytnicy i radykalna prostatektomia.
Nerwy sromowe obejmują doprowadzające włókna ruchowe i czuciowe, unerwiające mięśnie kulszowo-żuchwowe i żuchwowe, a także skórę prącia i krocza. Ciała komórkowe neuronów ruchowych znajdują się w jądrze Onufa segmentów S2-S4. Nerw sromowy wchodzi do krocza przez mniejsze nacięcie kulszowe na tylnej granicy dołu rzepkowo-odbytniczego i biegnie kanałem Alcocka (kanał sromowy) w kierunku tylnej części błony kroczowej. W tym momencie daje początek nerwowi kroczowemu z gałęziami do moszny i nerwu odbytniczego zaopatrującego dolny obszar odbytnicy. Nerw grzbietowy prącia wyłania się jako ostatnia gałąź nerwu sromowego. Następnie obraca się dystalnie wzdłuż grzbietowego trzonu prącia, bocznie do tętnicy grzbietowej. Wiele pęczków rozchodzi się dystalnie, dostarczając końcówki nerwów proprioceptywnych i czuciowych do grzbietu tułowia albuginea i skóry trzonu prącia i żołędzi prącia.
Modulatory nieneuronalne wznoszenia prącia
Oprócz mechanizmów neurogennych stało się oczywiste, że lokalne czynniki parakrynowe / autokrynne, z efektami naczyniowo-czynnymi i / lub troficznymi, mogą znacząco wpływać na funkcję mięśnia gładkiego prącia. Należą do nich endoteliny, prostanoidy, tlenek azotu i tlen.
Endotelina-1 (ET-1), członek rodziny peptydów endoteliny, jest jednym z najsilniejszych dotychczas opisanych środków zwężających naczynia krwionośne. Podobnie jak w przypadku tlenku azotu, uwalnianie endoteliny z błony wewnętrznej błony śluzowej przedziałów naczyniowych może być wywołane naprężeniem ścinającym. Niewiele jednak wiadomo na temat mechanizmów fizjologicznych czy komórkowych, które regulują jego produkcję. W ciałach jamistych człowieka ET-1 jest syntetyzowany przez śródbłonek i wywołuje silne, trwałe skurcze mięśni gładkich ciał jamistych. Oba główne podtypy receptorów endoteliny (ETA i ETB) zostały zidentyfikowane w ciałach jamistych prącia i są rozmieszczone zarówno w śródbłonku, jak i mięśniach gładkich. Sugerowano również, że endotelina może wywierać działanie rozszerzające naczynia krwionośne w niskich stężeniach poprzez postać receptora ETB o „bardzo wysokim” powinowactwie, potencjalnie poprzez stymulowanie produkcji NO. Jednak znaczenie tego mechanizmu w erekcji prącia pozostaje niejasne. W modelach choroby królików, receptory ETB w ciałach jamistych prącia były podwyższone u królików z cukrzycą indukowaną alloksanem i obniżone u królików Watanabe z hipercholesterolemią. Ponadto odnotowano podwyższone poziomy endoteliny w osoczu zarówno u mężczyzn z cukrzycą, jak i bez cukrzycy z zaburzeniami erekcji. Zatem endotelina może przyczyniać się do utrzymania zwiotczenia prącia poprzez zapewnianie trwałego napięcia beleczkowatym mięśniom gładkim, a zmiany w produkcji endoteliny mogą skutkować zaburzeniami erekcji. Opracowano kilku selektywnych antagonistów podtypu receptora endoteliny, ale ich skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu zaburzeń erekcji nie zostały w pełni ocenione.
Oprócz nerwów NANC śródbłonek naczyniowy syntetyzuje i uwalnia tlenek azotu. Leki rozszerzające naczynia, takie jak acetylocholina i bradykinina, działają poprzez wiązanie odpowiednich receptorów błonowych i zwiększanie wewnątrzkomórkowego Ca2 + w komórkach śródbłonka. Wiadomo również, że bodźce fizyczne, takie jak naprężenia ścinające, zwiększają wytwarzanie NO w śródbłonku. W prąciu, wywołane ścinaniem wytwarzanie NO przez śródbłonek najprawdopodobniej wystąpi podczas początku erekcji, gdy przepływ krwi do ciał jamistych gwałtownie wzrasta. Sposób działania NO pochodzącego ze śródbłonka jest identyczny z NO pochodzącym z nerwów, jak opisano w poprzedniej sekcji.
Prostanoidy (eikozanoidy, prostaglandyny) są pochodnymi dwudziestu węgli wytwarzanymi przez działanie cyklooksygenaz na wspólny prekursor kwasu arachidonowego zarówno w komórkach śródbłonka, jak i mięśniach gładkich ciał jamistych. Prostanoidy działają miejscowo i wywierają zarówno działanie troficzne, jak i toniczne w sposób autokrynny i parakrynny. Chociaż dokładna fizjologiczna rola prostaglandyn w erekcji prącia pozostaje słabo zdefiniowana, dowody doświadczalne wskazują, że mogą one odgrywać ważną rolę w regulacji produkcji macierzy zewnątrzkomórkowej. Ponadto działanie PGI2 (prostacykliny) przeciw agregacji płytek krwi, podobne do NO, może być ważne w zapobieganiu krzepnięciu krwi, ponieważ przepływ krwi w ciałach jamistych jest znikomy podczas pełnego tumescencji prącia. Pięć podstawowych aktywnych związków prostanoidowych w penisie to prostaglandyny PGD2, PGE2, PGF2®, PGI2 i tromboksan A2 (TXA2). Prostanoidy mogą wywoływać zarówno relaksację, jak i skurcz prącia ciał jamistych. PGE jest jedyną endogenną prostaglandyną, która wydaje się wywoływać rozluźnienie ludzkich mięśni gładkich beleczkowatych; inne powodują zwężenie lub nie mają wpływu na napięcie mięśni gładkich. Istnieje pięć głównych grup receptorów prostanoidowych określanych jako DP, EP, FP, IP i TP, które pośredniczą odpowiednio w efektach PGD, PGE, PGF, PGI i tromboksanu. Wielofunkcyjne, zależne od dawki działanie prostanoidów można wyjaśnić przez sprzężenie podtypów receptorów i izoform z różnymi systemami drugiego przekaźnika. Klinicznie prostaglandyna E1 (alprostadil) została opracowana jako pierwszy zatwierdzony przez FDA dożylny lek do wstrzykiwań w leczeniu męskiej ED.
Napięcie tlenu odgrywa aktywną rolę w regulacji erekcji prącia. Pomiary krwi jamistej PO2 u ochotników na ludziach wskazują, że napięcia tlenu zmieniają się gwałtownie od poziomu żylnego (~ 35 mm Hg) do poziomu tętniczego (~ 100 mm Hg) podczas przejścia ze stanu wiotkiego do stanu wyprostowanego. Utrzymanie stałego ciśnienia tlenu jest krytycznym imperatywem w większości tkanek organizmu, ale penis jest jedynym organem, który zmienia się z napięcia żylnego na tętnicze podczas normalnego funkcjonowania. To przejście jest podstawą unikalnego mechanizmu regulacyjnego, który wykorzystuje kluczowe syntetyczne enzymy, które wykorzystują tlen cząsteczkowy jako ko-substrat. Syntaza NO i syntaza prostaglandyn to dwa dobrze zbadane przykłady klasy enzymów znanych jako dioksygenazy. Przy niskim napięciu tlenu, mierzonym w stanie wiotkim prącia, synteza NO jest hamowana, zapobiegając rozkurczowi mięśni gładkich beleczkowatego. To hamowanie wytwarzania NO jest prawdopodobnie konieczne dla utrzymania zwiotczenia prącia. Po rozszerzeniu tętnic oporowych wzrost przepływu tętniczego zwiększa napięcie tlenu. W środowisku wzmocnionym tlenem autonomiczne nerwy rozszerzające i śródbłonek są w stanie syntetyzować NO, pośrednicząc w relaksacji mięśni gładkich beleczkowatych. Synteza prostanoidów jest podobnie regulowana w stanie wiotkim niż wyprostowanym. Dlatego napięcie tlenu może regulować rodzaje substancji naczyniowoczynnych obecnych w tym łożysku naczyniowym. Przy niskim napięciu tlenu, norepinefryna i skurcz indukowany przez endotelinę mogą dominować, podczas gdy przy wysokim napięciu tlenu NO i prostaglandyny są wytwarzane dzięki dostępności tlenu cząsteczkowego, który jest wymagany do ich syntezy.
;