Centralne mechanizmy zaburzeń erekcji: co lekarz może chcieć wiedzieć
International Journal of Impotence Research (2003) 15, Suppl 2, S3 – S6. doi: 10.1038 / sj.ijir.3900989
CG Stief1
1Medical School Hannover, Wydział Urologii, Hannover, Niemcy
Abstrakcyjny
Wzajemne oddziaływanie między obwodowymi i centralnymi mechanizmami erekcji nie jest w pełni wyjaśnione, chociaż w tej dziedzinie postępują podstawowe nauki. Z klinicznego punktu widzenia ważne jest zrozumienie tych mechanizmów, abyśmy mogli rozpocząć dalsze postępy terapeutyczne w leczeniu zaburzeń erekcji (ED). Obecnie powszechnie wiadomo, że centralne odhamowanie odgrywa kluczową rolę w indukcji odpowiedzi erekcji, co doprowadziło do opracowania centralnego inicjatora, apomorphine SL (Ixense ™) [apo SL]. Apo SL działa w jądrze przykomorowym podwzgórza jako agonista receptora dopaminy. Działa na tym poziomie jako proerektyczna odżywka, aby zwiększyć reakcję szlaku erekcji po odpowiedniej stymulacji seksualnej. Ten wyjątkowy centralny tryb działania apo SL okazał się zatem skuteczny u około 70% pacjentów z ED, chociaż może być wymagana trwałość w celu uzyskania silnego efektu dla maksymalnej liczby pacjentów.
Wprowadzenie
Chociaż mechanizmy leżące u podstaw funkcji erekcji nie są w pełni zrozumiałe, poczyniono postępy w zakresie wzajemnego oddziaływania mechanizmów centralnych i obwodowych. Zrozumienie tych mechanizmów poprzez podstawową naukę ma kluczowe znaczenie, jeśli poszukiwanie skutecznych leków do leczenia zaburzeń funkcji seksualnych, takich jak zaburzenia erekcji (ED), ma przynieść sukces. Opracowanie klasy leków znanych jako centralni inicjatorzy erekcji, takich jak apo SL, stanowi użyteczny dodatek do uzbrojenia urologa, jednak dalsze prace mogą pomóc w identyfikacji innych potencjalnie skutecznych punktów interwencji w szlaku erekcji.
Centralna kontrola funkcji erekcji
Centralne mechanizmy, zarówno nadrdzeniowe, jak i rdzeniowe, odgrywają ważną rolę w erekcji (ryc. 1). W mózgu inicjowana jest „naturalna” erekcja w wyniku bodźców seksualnych, które wymagają przetworzenia i integracji w celu zainicjowania odpowiedniej odpowiedzi erekcyjnej. Wizualne, węchowe, dotykowe i wyobraźni bodźce z płata potylicznego, nosa, wzgórza i układu limbicznego, odpowiednio, są integrowane i przetwarzane w odpowiedzi erekcyjne w dwóch małych jądrach podwzgórza, jądrze przykomorowym (PVN) i przyśrodkowym obszarze przedocznym (MPOA).
Rysunek 1.
Rolą MPOA jest rozpoznawanie bodźców zmysłowych z wyższych ośrodków mózgowych i integrowanie ich z motywacją seksualną i programami ruchowymi. 1 MPOA jest również zaangażowana w zachowanie matki, 2 termoregulacja3 i pragnienie. 4 PVN odgrywa kluczową rolę w odpowiedź erekcji oraz farmakologiczna lub elektryczna stymulacja tego małego jądra podwzgórza powoduje nasienne wyładowanie w znieczulonym rats5 i erekcję i wytrysk u znieczulonych szczurów. 6 Neurony dopaminergiczne należące do układu dopaminowego obustronno-podwzgórzowego są głównymi składnikami PVN. Te neurony dopaminergiczne oddziałują na oksytocynę zawierającą neurony.7
Rdzeniowa obróbka erekcji
Neurony z PVN spływają przez mózg środkowy, a na tym poziomie jądro paragigantocellularis może przerywać proerektyczne sygnały z wyższych obszarów mózgu, jeśli uzyskanie odpowiedzi erekcji staje się niewłaściwe. 8,9 odbywa się za pośrednictwem mechanizmu serotinergicznego, chociaż zaangażowane są podtypy receptorów nie są w pełni wyjaśnione. 8 Po przejściu przez środkowy mózg sygnały erekcji przechodzą wzdłuż rdzenia kręgowego na obwód. Oprócz transmisji sygnałów neuronowych rdzeń kręgowy ma rolę przetwarzania sygnałów integracyjnych z obwodowych i wyższych obszarów centralnych. Istnieją dwa główne miejsca integracji funkcji erekcji w rdzeniu kręgowym, ośrodek rdzeniowy erekcji krzyżowej od S2 do S4 i centrum oparte na klatce piersiowej od T11 do sygnałów erekcji L2.10 opuszczają ośrodkowy układ nerwowy w tych dwóch ośrodkach, a informacja jest następnie przenoszona przez autonomiczne neurony na peryferie.
Neuroprzekaźniki obwodowe
Istnieje wiele neuroprzekaźników obwodowych związanych z kontrolą erekcji. Przywspółczulny tlenek azotu (skolonizowany acetylocholiną) powoduje relaksację i powoduje erekcję, 10, podczas gdy noradrenergiczne unerwienie współczulne powoduje detumescencję. 11 Inne neuroprzekaźniki zaangażowane w kontrolę funkcji erekcji obejmują tlenek azotu i wazoaktywny peptyd śródmiąższowy (VIP). Kluczowym zdarzeniem obwodowym w indukcji erekcji jest rozluźnienie komórek mięśni gładkich w ścianie ciała jamistego. Działanie to jest inicjowane w odpowiedzi na tlenek azotu, powodując wzrost wewnątrzkomórkowych drugich przekaźników, takich jak cAMP i cGMP, ostatecznie powodując wypływ wapnia z komórek i relaksację.
Rola centralnej dopaminy w funkcji erekcji
Istnieje wiele centralnych neuroprzekaźników, które również biorą udział w inicjacji erekcji; jednym z takich kluczowych neuroprzekaźników jest dopamina. Dopamina jest głównym nadajnikiem w PVN, 5, który, jak omówiono powyżej, odgrywa ważną rolę w centralnej kontroli erekcji. Receptory dopaminy dzielą się na dwie główne rodziny: receptory D1 i D2, które z kolei dzieli się z D1 na D5. Apo SL ma wyższe powinowactwo do receptorów D2-podobnych 13, które są uważane za główne miejsce indukcji erekcji w PVN.14 Apo SL, dlatego postuluje się, że zwiększy odpowiedzi erekcyjne, działając jako odżywka w PVN, zwiększając odpowiedź na bodźce seksualne skutkujące zwiększoną erekcją indukowaną w obwodzie. 15
Skuteczność kliniczna apo SL
Pozostaje następujące pytanie: w jaki sposób ten wyjątkowy centralny mechanizm działania i podstawowa nauka opisana powyżej przekładają się na praktykę kliniczną? Dowody na postulowaną rolę apo SL w indukcji erekcji nagromadziły się podczas szeregu badań klinicznych. W badaniach tych uczestniczyło więcej niż mężczyzn z 5000, którzy otrzymywali dawki 120 000. 16 Pacjenci ci reprezentowali szerokie spektrum pacjentów z ED. Włączono mężczyzn z zaburzeniami współistniejącymi, takimi jak łagodny rozrost gruczołu krokowego, choroba wieńcowa i cukrzyca. 16 Dodatkowo do badania włączono mężczyzn o różnym nasileniu ED, łagodnym, umiarkowanym i ciężkim, ocenianych za pomocą Międzynarodowego Wskaźnika Erekcji (IIEF) w programie badań klinicznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach klinicznych był odsetek prób prowadzących do erekcji wystarczająco silnej do współżycia. Drugorzędowymi punktami końcowymi były procentowe próby stosunku i zadowolenia partnera, z których oba są bardzo istotne klinicznie. Procedury oceny wykorzystywały dzienniki pacjentów i skale ocen, takie jak IIEF.17
Apo SL okazał się skuteczny w zaburzeniach erekcji, szczególnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej ED.16 Około dwie trzecie pacjentów (Rycina 2) będzie miało pozytywną odpowiedź erekcji w ciągu pierwszej minuty 20 przyjmowania leku, chociaż niektórzy pacjenci będzie wymagać dłuższego (Ryc. 3) .16 Skuteczność apo SL poprawia się po wielokrotnym dawkowaniu; dlatego do osiągnięcia stosunku wymagane są co najmniej cztery dawki. Po czterech próbach można oczekiwać silnej reakcji, z dwukrotnym wzrostem odsetka erekcji na tyle silnego, by odbyć stosunek w porównaniu z placebo, przy co najmniej 70% pacjentów odpowiadających (Ryc. 4). 18
Podsumowanie
Centralne odhamowanie odgrywa kluczową rolę w indukcji erekcji. Istnieje wiele struktur centralnych związanych z wyższymi ośrodkami korowymi do jąder podwzgórza, zwłaszcza PVN. Stymulacja receptorów podobnych do D2 w PVN ma działanie proerektyczne. To właśnie ta stymulacja przez agonistę D2 apo SL powoduje jej kliniczną skuteczność u mężczyzn z zaburzeniami erekcji.
Skuteczność kliniczna apo SL została wyraźnie wykazana podczas podwójnie ślepych krzyżowych prób klinicznych u mężczyzn z 5000 o różnym stopniu ED od łagodnego do ciężkiego. Badania te wykazały dwukrotny wzrost odsetka erekcji na tyle silnego, by można było nawiązać stosunek płciowy w porównaniu z placebo, i że apo SL jest szczególnie skuteczny u mężczyzn z łagodną do umiarkowanej ED. Szybki początek działania apo SL, występujący w 20 min u większości pacjentów, może pomóc mężczyznom z ED poprawić spontaniczność w ich relacjach seksualnych. Skuteczność apo SL wzrasta wraz z kolejnymi dawkami u pacjentów, którzy podtrzymują leczenie ponad cztery dawki. Ten schemat leczenia daje pacjentom możliwość osiągnięcia satysfakcjonującej sprawności seksualnej.
Referencje
1. McKenna KE. Centralna kontrola erekcji prącia. Int J Impot Res 1998; 10 (suplement 1): S25 – S34. | Artykuł | PubMed |
2. Numan M. Neuralne podstawy matczynego zachowania szczura. Psychoneuroendokrynologia 1988; 13: 47–62. | PubMed |
3. Kanosue K, Zhang YH, Yanase-Fujiwara M, Hosono T. Sieć podwzgórzowa do dreszczy termoregulacyjnych. Am J Physiol 1994; 267: R275 – R282. | PubMed |
4. Bourque CW, Oliet SH, Richard D. Osmoreceptors, osmoreception i osmoregulation. Front Neuroendocrinol 1994; 15: 231–274. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Eaton RC i in. Receptory D2 w jądrze okołokomorowym regulują odpowiedzi narządów płciowych i kopulację u samców szczurów. Pharmacol Biochem Behav 1991; 39: 177–181. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Chen KK, Chan SH, Chang LS, Chan JY. Udział jąder przedkomorowych podwzgórza w centralnej regulacji erekcji prącia u szczura. J Urol 1997; 158: 238–244. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
7. Buijs RM, Geffard M, Pool CW, Hoorneman EM. Dopaminergiczne unerwienie jądra nadoponowego i okołokomorowego. Badanie mikroskopem świetlnym i elektronowym. Brain Res 1984; 323: 65–72. | PubMed |
8. Marson L, McKenna KE. Identyfikacja miejsca pnia mózgu kontrolującego rdzeniowe odruchy płciowe u samców szczurów. Brain Res 1990; 515: 303–308. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
9. Marson L, McKenna KE. Rola 5-hydroksytryptaminy w malejącym hamowaniu rdzeniowych odruchów płciowych. Exp Brain Res 1992; 88: 313–320. | Artykuł | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Kontrola nerwowa erekcji prącia. Urol Clin North Am 1995; 22: 747–766. | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Andersson KE, Hedlund P, Alm P. Ścieżki współczulne i unerwienie adrenergiczne prącia. Int J Impot Res 2000; 12: S5 – S12. | Artykuł | PubMed | ISI |
12. Wagner G, Mulhall J. Patofizjologia i diagnoza męskich zaburzeń erekcji. BJU Int 2001; 88 (Suplement 3): 3–10. | Artykuł | PubMed |
13. Argiolas A, Hedlund H. Farmakologia i farmakokinetyka kliniczna apomorfiny SL. BJU Int 2001; 88 (Suplement 3): 18–21. | Artykuł | PubMed |
14. Chen KK, Chan JY, Chang LS. Dopaminergiczna neurotransmisja w jądrze przedkomorowym podwzgórza w centralnej regulacji erekcji prącia u szczura. J Urol 1999; 162: 237–242. | Artykuł | PubMed | ChemPort |
15. Rampin O. Sposób działania nowego doustnego leczenia zaburzeń erekcji: apomorfina SL. BJU Int 2001; 88 (Suplement 3): 22–24. | Artykuł | PubMed |
16. Mirone VG, Stief CG. Skuteczność apomorfiny SL w zaburzeniach erekcji. BJU Int 2001; 88 (suplement 3); 25–29. | Artykuł | PubMed |
17. Altwein JE, Keuler FU. Doustne leczenie zaburzeń erekcji apomorfiną SL. Urol Int 2001; 67: 257–263. | Artykuł | PubMed |
18. Heaton JP, Dean J, Sleep DJ. Podawanie sekwencyjne wzmacnia działanie apomorfiny SL u mężczyzn z zaburzeniami erekcji. Int J Impot Res 2002; 14: 61–64. | Artykuł |
19. Gerstenberg T, Hedlund H In: Graugaard C, Hertoft P, Møhl B (red.). Hjerne & Seksualitet: Aspekter af Teori & klinik. Munksgaard, 1997
;
