Farmakologia erekcji prącia (2001)

  1. K.-E. Andersson1

+ Autorzy oddziałów


  1. Katedra Farmakologii Klinicznej, Szpital Uniwersytecki w Lund, Lund, Szwecja
- Nawiguj w tym artykule

Abstrakcyjny

Erekcja jest w zasadzie odruchem rdzeniowym, który może być zainicjowany przez rekrutację prącia aferentnego, ale także przez bodźce wzrokowe, węchowe i wyimaginowane. Odruch obejmuje zarówno odprowadzające autonomiczne, jak i somatyczne, i jest modulowany przez wpływy nadrdzeniowe. Zidentyfikowano kilka centralnych nadajników zaangażowanych w kontrolę erekcji. Dopamina, acetylocholina, tlenek azotu (NO) i peptydy, takie jak oksytocyna i hormon stymulujący adrenokortykotropowy / α-melanocyt, wydają się odgrywać rolę ułatwiającą, podczas gdy serotonina może być zarówno ułatwiająca, jak i hamująca, a enkefaliny są inhibitorami. Obwodowo, równowaga między czynnikami kurczącymi i rozluźniającymi kontroluje stopień skurczu mięśnia gładkiego ciał jamistych i określa stan funkcjonalny prącia. Noradrenalina kurczy zarówno ciała jamiste, jak i naczynia prącia poprzez stymulację α1receptory adrenergiczne. Neurogenny NO jest uważany za najważniejszy czynnik relaksacji naczyń prącia i ciał jamistych. Rola innych mediatorów uwalnianych z nerwów lub śródbłonka nie została definitywnie ustalona. Zaburzenia erekcji (ED) mogą być spowodowane niemożnością rozluźnienia mięśni gładkich prącia. Ta niezdolność może mieć wiele przyczyn. Jednak pacjenci z zaburzeniami erekcji dobrze reagują na aktualnie dostępne leczenie farmakologiczne. Stosowane leki są w stanie częściowo lub całkowicie zastąpić nieprawidłowe funkcjonowanie endogennych mechanizmów kontrolujących wzwód prącia. Większość leków działa bezpośrednio na tkankę prącia, ułatwiając rozluźnienie mięśni gładkich prącia, w tym prostaglandynę E1, Donory NO, inhibitory fosfodiesterazy i antagoniści receptora α-adrenergicznego. Receptory dopaminy w centralnych ośrodkach nerwowych uczestniczących w inicjacji erekcji były celem leczenia ED. Apomorfina, podawana podjęzykowo, jest pierwszym z takich leków


4. Prostanoidy.

Ludzka tkanka ciał jamistych ma zdolność syntezy różnych prostanoidów, a także ma zdolność ich lokalnego metabolizowania (Miller i Morgan, 1994; Andersson i Wagner, 1995; Porst, 1996; Minhas i in., 2000). Produkcja prostanoidów może być modulowana przez napięcie tlenu i tłumiona przez niedotlenienie (Daley i in., 1996a,b). Odpowiadający pięciu podstawowym czynnym metabolitom prostanoidowym: PGD2, PGE2, PGF, ChOG2i tromboksan A2, istnieje pięć głównych grup receptorów, które pośredniczą w ich efektach, mianowicie receptory DP, EP, FP, IP i TP. Sklonowano cDNA kodujące przedstawicieli każdej z tych grup receptorów, w tym kilka podtypów receptorów EP, które ulegają ekspresji w ludzkich ciałach jamistych (Moreland i in., 1999b). Receptory prostanoidowe są sprzężone z białkiem G z różnymi systemami transdukcji (Coleman i in., 1994; Pierce i in., 1995;Narumiya i in., 1999).

Rola różnych receptorów prostanoidowych w fizjologii prącia jest wciąż daleka od ustalenia (Khan i in., 1999). Prostanoidy mogą być zaangażowane w skurcz tkanek erekcji przez PGF i tromboksan A2, stymulowanie receptorów tromboksanu i FP oraz inicjowanie obrotu fosfoinozytem, ​​a także relaksacja za pośrednictwem PGE1 i PGE2, stymulowanie receptorów EP (EP2 / EP4) i inicjowanie wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. PGE1sugerowano również, że zwiotczenie mięśni gładkich ludzkiego ciała jest związane z aktywacją KCa kanały, skutkujące hiperpolaryzacją (Lee i in., 1999b). Escrig i in. (1999) stwierdził, że powtórzono PGE1 leczenie wzmaga reakcje erekcji na stymulację nerwów w prąciu szczura poprzez regulację w górę konstytutywnych izoform NOS.

Prostanoidy mogą również brać udział w hamowaniu agregacji płytek krwi i adhezji białych krwinek, a ostatnie dane sugerują, że prostanoidy i transformujący czynnik wzrostu β1(TGF-β1) może odgrywać rolę w modulacji syntezy kolagenu i regulacji zwłóknienia ciał jamistych (Moreland i in., 1995).

Palmer i in. (1994) stwierdzili, że forskolina, która bezpośrednio stymuluje cyklazę adenylanową, była silnym stymulatorem tworzenia wewnątrzkomórkowego cAMP w hodowanych ludzkich komórkach mięśni gładkich ciał. Stwierdzono, że progowe dawki forskoliny znacznie zwiększają produkcję cAMP przez PGE1, co sugeruje możliwy efekt synergiczny. Traish i in. (1997a) potwierdził ten synergiczny efekt forskoliny i PGE1 w hodowanych ludzkich komórkach ciał jamistych. Wykazali również, że zwiększenie generacji cAMP wywołanej forskoliną przez PGE1i PGE0 pośredniczyły receptory EP i można je było przypisać interakcjom na poziomie cyklazy adenylowej i poziomu białka G. Zarówno forskolin, jak i PGE1 wywoływał zależny od stężenia wzrost wielkości i czasu trwania ciśnienia wewnątrzskórnego u psów bez efektów ogólnoustrojowych (Cahn i in., 1996). Mulhall i in. (1997) wstrzyknięto forskolinę do ciała jamistego pacjentom z zaburzeniami erekcji, którzy nie zareagowali na standardową terapię iniekcyjną i stwierdzili poprawę erekcji w 61% przypadków. Wyniki te sugerują, że możliwe jest zwiększenie efektu cielesnego PGE1i ewentualnie inne środki rozszerzające naczynia, forskolin i analogi (Laurenza i in., 1992) i nie można wykluczyć, że może to dostarczyć nowych strategii leczenia farmakologicznego ED. Inny sposób zwiększenia efektów PGE1 może być połączenie z antagonistami α-AR, takimi jak doksazosyna (Kaplan i in., 1998).

5. ATP i adenozyna.

Wykazano, że ATP i inne puryny zmniejszają zarówno napięcie podstawowe, jak i napięcie stymulowane fenylefryną w izolowanych preparatach ciał jamistych królika (Tong i in., 1992; Wu i wsp., 1993). Sugerowano, że ATP jest nadajnikiem NANC w ciałach jamistych, a transmisja purynergiczna może być ważnym składnikiem zaangażowanym w inicjację i utrzymanie erekcji prącia (Tong i in., 1992). Jednak żadna z badanych puryn nie ułatwiała ani nie hamowała odpowiedzi mięśni gładkich cielesnych na stymulację pola elektrycznego, a zatem ich rola może polegać raczej na modulacji erekcji niż na neuroprzekaźnikach (Wu i wsp., 1993). Stwierdzono, że ATP wstrzykiwany do jam ciała u psów powoduje wzrost ciśnienia wewnątrz ciała jamistego i wzwodu (Takahashi i in., 1992a). Efekt ten, na który nie miały wpływu atropina i heksametonium, można uzyskać bez zmian w układowym ciśnieniu krwi. Ponadto adenozyna powodowała pełną erekcję przy podawaniu jamistym (Takahashi i in., 1992b).

Aktywność zwiotczająca ATP może być pośredniczona przez jej oddziaływanie z receptorami ATP lub przez adenozynę wytwarzaną przez rozkład ATP za pośrednictwem endonukleotydazy. Sugerowano, że adenozyna działa poprzez stymulację receptorów należących do A2a podtyp (Mantelli i in., 1995). Filippi i in. (1999) stwierdzili, że ATP działa jako silny i niezależny od NO środek zwiotczający ciała ludzkie i królika jamistego. Wykazali również, że efekt ATP był częściowo związany z metabolicznym rozpadem ATP na adenozynę, ale był również spowodowany bezpośrednią stymulacją receptorów P2, pozornie różniącą się od klasycznych podtypów receptora P2Y i P2X.Shalev i in. (1999) wykazali, że ludzkie paski ciał jamistych można rozluźnić przez stymulację purynoceptorów P2Y przez uwalnianie NO. W relaksacji pośredniczy mechanizm zależny od śródbłonka. Zasugerowali, że puryny mogą być zaangażowane w fizjologiczną erekcję u człowieka. Jednak role ATP lub adenozyny w fizjologicznych mechanizmach erekcji wciąż pozostają do ustalenia.

6. Inni agenci.

za. Adrenomedullina i peptyd związany z genem kalcytoniny.

Adrenomedullina, która jak sugeruje się, służy jako układowe ciśnienie tętnicze regulujące krążenie hormonu, składa się z aminokwasów 52 i ma podobieństwa strukturalne do peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) (Kitamura i in., 1993). Wstrzyknięty do ciał jamistych kotom adrenomedullina spowodowała wzrost ciśnienia wewnątrz jam ciała i długość prącia (Champion i in., 1997a-c). Ponieważ reakcje erekcji na adrenomedullinę lub CGRP nie uległy zmianie na skutek hamowania syntazy NO przez l-NAME lub KATP zahamowanie kanału za pomocą glibenklamidu sugerowano, że NO lub KATP kanały nie były zaangażowane w odpowiedź. Odpowiedzi na CGRP były zmniejszone przez antagonistę CGRP CGRP (8-37) w dawkach nie wpływających na odpowiedź adrenomedulliny, co sugeruje, że peptydy działały na różne receptory. Adrenomedullina i CGRP obniżały ciśnienie krwi w najwyższych stosowanych dawkach. CGRP może być przydatny w leczeniu ED (Stief i in., 1990). Jednak to, czy adrenomedullin może być stosowany, czy też ma jakąkolwiek przewagę nad CGRP, pozostaje do ustalenia. Czynnikiem ograniczającym dla obu czynników jest to, że muszą być wstrzykiwane do ciał jamistych.

b. Nocyceptyna.

Nocyceptyna jest peptydem aminokwasowym 17, który ma homologię strukturalną z rodziną peptydów dynorfinowych. Różni się od innych peptydów opioidowych brakiem NH2-terminalna reszta, która jest niezbędna dla aktywności receptorów opioidowych μ, δ i κ (Henderson i McKnight, 1997; Calo i in., 2000). Lek jest endogennym ligandem dla sierocego receptora opioidowego, który zidentyfikowano u kilku gatunków: ludzki klon nazywa się ORL1. Jego funkcja nie jest ustalona; może być zaangażowany w hiperalgezję lub analgezję (Henderson i McKnight, 1997).

Champion i in. (1997a) porównała odpowiedzi erekcji z cielesną dawką nocyceptyny z odpowiedziami potrójnej kombinacji leków, VIP, adrenomedulliny i dawcy NO u kotów. Nocyceptyna w dawkach 0.3 na 3 nM wywołała zależny od dawki wzrost ciśnienia wewnątrz jamicy i długość prącia porównywalną z potrójną kombinacją leków, ale czas trwania odpowiedzi był krótszy. Nie wiadomo, czy nocyceptyna jest zaangażowana w mechanizmy erekcji i czy receptor ORL1 może być celem leków poprawiających funkcję erekcji.

C. Transmisja impulsowa

1. Elektrofizjologia.

Chociaż zidentyfikowano wiele kanałów jonowych w komórkach mięśni gładkich ciał jamistych (Christ i in., 1993; Noack i Noack, 1997; Chrystus, 2000), przeprowadzono niewiele badań elektrofizjologicznych preparatów całego mięśnia gładkiego ciała. Jednak aktywność elektryczna ciał jamistych człowieka in vivo, jak wykazano w badaniach elektromiograficznych, jest dobrze zsynchronizowana, a komórki mięśni gładkich cielesnych zachowują się jak funkcjonalne syncytium (Andersson i Wagner, 1995). W proksymalnej części gąbczastego ciała szczura (żarówka prącia), Hashitani (2000) zademonstrował spontaniczne potencjały działania w wewnętrznej warstwie mięśniowej. Z drugiej strony, żadne potencjały czynnościowe nie mogły być wykryte przez badanie elektrofizjologiczne komórek mięśni gładkich hodowanych ludzkich ciał jamistych (Christ i in., 1993). Jeśli jest to ważne dla komórek in vivo, wymaga alternatywnego mechanizmu propagacji impulsów. Taki mechanizm może być zapewniony przez złącza szczelinowe.

2. Połączenia luki.

Jak podkreślono przez Chrystus (2000)transdukcja sygnału w mięśniach gładkich ciał jest bardziej zdarzeniem sieciowym niż prosta aktywacja kaskady lub szlaku fizjologicznego w poszczególnych miocytach. Złącza szczelinowe mogą przyczyniać się do modulacji napięcia mięśni gładkich cielesnych, a tym samym zdolność erekcyjna i komunikacja międzykomórkowa przez połączenia szczelinowe mogą zapewnić korpusom znaczący „współczynnik bezpieczeństwa” lub zdolność do plastyczności / zdolności adaptacji odpowiedzi erekcyjnych.

Złącza szczelinowe tworzą rodzinę genów kanałów jonowych w ciałach mięśni gładkich. Jednostki tworzące pory są utworzone przez heksamery koneksyny. Connexin43 jest dominującym białkiem łączącym luki w miocytach cielesnych (Campos de Carvalho i in., 1993; Moreno i in., 1993; Chrystus, 1995; Brink i in., 1996; Christ i in., 1996; Serels i in., 1998; Christ and Brink, 1999). Złącza szczelinowe reprezentują agregaty kanałów międzykomórkowych, w których każdy kanał jest tworzony przez połączenie, w przestrzeni pozakomórkowej dwóch hemichanneli lub koneksonów, jeden wniesiony przez każdą komórkę sąsiedniej pary. Tratwy tych pojedynczych kanałów (tj. Setki do tysięcy) wyrównane w sąsiednich błonach komórkowych tworzą strukturalną podstawę dla lukowych płytek łączących, które są często, ale nie zawsze, obserwowane między miocytami mięśni gładkich. Funkcjonalnym korelatem tych struktur jest to, że komórki mięśni gładkich cielesnych działają jako sieć (Chrystus, 2000).

3. Koordynacja sygnałów.

Koordynacja aktywności w obrębie cielesnych komórek mięśni gładkich jest istotnym warunkiem prawidłowej erekcji. Autonomiczny układ nerwowy odgrywa ważną rolę w tym procesie, dostarczając heterogenicznego wkładu nerwowego do penisa. Gęstość, rozmieszczenie i role różnych ścieżek neuroefektorów nie są w pełni zrozumiałe, aw rzeczywistości mogą się znacznie różnić między poszczególnymi osobami, jak również w czasie w obrębie tej samej osoby. Na przykład aktywność różnych części autonomicznego układu nerwowego znacznie się różni podczas erekcji, obrzęku i wiotkości (Becker i in., 2000c). W związku z tym staje się coraz bardziej oczywiste, że rola autonomicznego układu nerwowego w normalnej funkcji prącia musi być skoordynowana z fenotypem i aktywnością składowych miocytów cielesnych i tętniczych. Oznacza to, że szybkość wypalania autonomicznego układu nerwowego, pobudliwość miocytów i procesy transdukcji sygnału oraz zakres komunikacji komórka między komórkami mięśni gładkich ciała muszą być starannie zintegrowane, aby zapewnić normalną funkcję erekcji.

Zaproponowano taki mechanizm integracyjny do koordynacji odpowiedzi tkanek (Christ i in., 1993, 1997; Chrystus, 1997) i nazywany „Syncytial Tissue Triad”. Zasady regulujące koordynację reakcji mięśni gładkich cielesnych istnieją na trzech poziomach: 1) sygnał, bezpośrednia aktywacja frakcji cielesnych komórek mięśni gładkich przez pierwszych posłańców; tj. neuroprzekaźniki, neurohumory lub hormony itp .; 2) rozprzestrzenianie się sygnału, rozprzestrzenianie prądu elektrotonicznego i dyfuzja międzykomórkowa odpowiednich cząsteczek / jonów drugiego przekaźnika za pośrednictwem złącz szczelinowych; i 3) transdukcja sygnału, wewnątrzkomórkowa transdukcja sygnału w obrębie cielesnych komórek mięśni gładkich, w której pośredniczy aktywacja białek G przetwornika, tj. drugiego i trzeciego przekaźnika itp. (Christ i in., 1993; Chrystus, 1997).

D. Sprzęgło wzbudzająco-kurczące

1. Dystrybucja jonowa.

Rozkład jonów w błonie komórkowej mięśni gładkich ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia funkcji kanału jonowego. W połączeniu z spoczynkowym potencjałem błony komórkowej mięśni gładkich, rozkład ten ostatecznie określa kierunek przepływu jonów podczas otwierania dowolnego kanału jonowego. Te gradienty jonowe są utrzymywane przez szereg aktywnych membranowych pomp jonowych i kotransporterów i są absolutnie kluczowe dla prawidłowego funkcjonowania cielesnych komórek mięśni gładkich.

2. K+ Kanały.

Co najmniej cztery różne K+ prądy zostały opisane w ludzkich mięśniach gładkich ciała (Chrystus, 2000): 1) wrażliwy na wapń maxi-K (tj. KCa) kanał; 2) metabolicznie regulowany kanał K (tj. KATP); 3) opóźniony kanał K prostownika (tj. KDR); i 4) prąd K typu „A”. KCa kanał i KATP kanał (patrz Baukrowitz i Fakler, 2000) są najlepiej scharakteryzowane i prawdopodobnie najbardziej istotne fizjologicznie.

Rozkład K+ w poprzek cielesnej błony komórkowej mięśni gładkich zapewnia, że ​​otwarcie kanałów potasowych doprowadzi do wypływu K+ z komórki mięśni gładkich, w dół ich gradientu elektrochemicznego. Ruch dodatniego ładunku z komórki powoduje hiperpolaryzację i hamujący wpływ na transmembranę Ca2+ przepływ przez kanały wapniowe zależne od napięcia.

za. KCa Kanał.

Wrażliwy na wapń kanał K został dobrze scharakteryzowany zarówno w ludzkich, jak i szczurzych mięśniach gładkich ciała (Wang i wsp., 2000). KCa mRNA kanałowe i białko wykryto zarówno w świeżo izolowanych ludzkich tkankach cielesnych, jak i hodowanych komórkach mięśni gładkich ciałek (Christ i in., 1999). Zgodne z takimi obserwacjami, przewodnictwo jednokanałowe (N180 pS), prądy zewnętrzne całej komórki oraz czułość napięcia i wapnia KCa Kanał jest bardzo podobny przy porównywaniu danych zebranych za pomocą technik patch clamp na świeżo izolowanych miocytach mięśni gładkich cielesnych w porównaniu z podobnymi eksperymentami na krótkoterminowych komórkach mięśni gładkich hodowanych w eksplantacie (patrz Fan i in., 1995; Lee i in., 1999a,b).

KCa Kanał wydaje się być ważnym punktem zbieżności w modulowaniu stopnia skurczu mięśni gładkich ciała. Aktywność tego kanału jest zwiększona po aktywacji komórkowej szlaku cAMP przez 8-Br-cAMP lub PGE1 (Lee i in., 1999a) lub szlak cGMP przez 8-Br-cGMP (Wang i wsp., 2000). Wydaje się jasne, że dwa najbardziej fizjologicznie istotne endogenne drugie szlaki przekaźnikowe działają modulując napięcie mięśni gładkich cielesnych (tj. Wywołują relaksację), przynajmniej częściowo, poprzez aktywację KCa podtyp kanału. Wynikająca z tego hiperpolaryzacja jest z kolei sprzężona z obniżonym transbłonowym przepływem wapnia przez kanały wapniowe zależne od napięcia typu L (patrz poniżej) i ostatecznie, rozluźnienie mięśni gładkich.

b. KATP Kanał.

Western blot na izolowanych pasmach tkankowych i immunocytochemia hodowanych komórek mięśni gładkich ciał, przy użyciu przeciwciał przeciwko KATPkanał, udokumentowali obecność KATPchannel protein (Christ i in., 1999). Zgodnie z tymi obserwacjami w kilku badaniach udokumentowano, że modulatory kanału K, przypuszczalne aktywatory KATPpodtyp kanału, wywołuje zależne od stężenia złagodzenie izolowanych ludzkich mięśni gładkich cielesnych (Andersson i Wagner, 1995). Ostatnie eksperymenty na świeżo izolowanych komórkach mięśni gładkich ciał udokumentowały obecność dwóch odrębnych K wrażliwych na ATP+ prądy w hodowanych i świeżo zdysocjowanych ludzkich komórkach mięśni gładkich cielesnych (Lee i in., 1999a). Zgodnie z obserwacjami na poziomie pojedynczego kanału, badania patch-clamp całego komórki udokumentowały znaczący wzrost wrażliwości na glibenklamid w całej komórce na zewnątrz K+ prądy w obecności modulatora kanału K levcromakalim (patrz Lee i in., 1999a). Dane te, od molekularnych, poprzez poziomy komórkowe i całe tkanki, wyraźnie dokumentują obecność i znaczenie fizjologiczne KATP kanał podtyp (y) do modulacji napięcia mięśni gładkich ludzkiego ciała.

3. Kanały wapniowe zależne od napięcia typu L.

Dystrybucja jonów wapnia przez błonę komórkową mięśni gładkich ciał zapewnia, że ​​otwarcie kanałów wapniowych doprowadzi do napływu jonów wapnia do cielesnych komórek mięśni gładkich w dół ich gradientu elektrochemicznego. Ruch dodatniego ładunku w komórkę mięśni gładkich ma odwrotny efekt niż ruch K+ z komórki, a zatem doprowadzi do depolaryzacji. W kilku badaniach udokumentowano znaczenie ciągłego transbłonowego napływu wapnia przez zależne od napięcia kanały wapniowe zależne od napięcia do trwałego skurczu mięśni gładkich ludzkiego ciała (Fovaeus i in., 1987; Christ i in., 1989, 1990, 1991, 1992,b). Wydaje się, że istnieje tylko jeden opublikowany raport o wewnętrznym Ca2+ prądy w mięśniach gładkich cielesnych przy użyciu bezpośrednich metod patch clamp (Noack i Noack, 1997). Jednak większość najbardziej przekonujących danych mechanistycznych dotyczących roli kanałów wapniowych w modulowaniu napięcia mięśni gładkich w ciele ludzkim została ustalona przy użyciu mikroskopii cyfrowej obrazującej hodowane komórki mięśni gładkich ciałek Fura-2. Badania te dostarczyły mocnych dowodów na obecność i fizjologiczne znaczenie transbłonowego przepływu wapnia przez zależny od napięcia kanał wapniowy typu L w odpowiedzi na aktywację komórkową za pomocą ET-1 (ETA / Bpodtyp receptora) i fenylefryna (α1-adrenergiczny podtyp receptora (Christ i in., 1992b; Zhao i Chrystus, 1995; Staerman i in., 1997).

4. Kanały chlorkowe.

Wkład kanałów / prądów chlorkowych w modulację napięcia mięśni gładkich ludzkiego ciała jest mniej zrozumiały niż w przypadku innych kanałów jonowych. Mimo rygorystycznej analizy Cl- kanały są utrudnione przez brak prawdziwie selektywnych blokerów kanałów, nadal istnieją mocne dowody na obecność co najmniej dwóch podtypów Cl- kanały na miocytach cielesnych (Christ i in., 1993), jeden wrażliwy na wapń i jeden wrażliwy na rozciąganie. Wrażliwy na wapń Cl- kanał ma bardzo małe prawdopodobieństwo otwarcia, przez co ocena jego potencjalnego znaczenia fizjologicznego jest trudnym zadaniem. Czuły na rozciąganie Cl- Kanał może również stanowić ważny mechanizm serwomechanizmu utrzymywania długości cielesnych komórek mięśni gładkich w obliczu zróżnicowanych gradientów hydrostatycznych lub dodatkowo podczas gwałtownych zmian ciśnienia cielesnego, które występują podczas zmian przepływu krwi do i od penisa podczas normalna erekcja prącia i obrzęk (Fan i in., 1999).

5. Maszyny kontraktowe.

za. Skurcz.

Zmiany w sarkoplazmie Ca.2+stężenie, a tym samym w stanie skurczu komórki mięśni gładkich, może wystąpić z lub bez zmian potencjału błonowego (Somlyo i Somlyo, 1994; Stief i in., 1997). Potencjały działania lub długotrwałe zmiany w błonie spoczynkowej depolaryzują potencjał błonowy, otwierając bramkowany napięciem L-typ Ca2+ kanały (Kuriyama i in., 1998). Tak więc, Ca2+ wchodzi do sarkoplazmy napędzanej gradientem stężenia i wyzwala skurcz. Zmiany potencjału błonowego mogą być również indukowane przez kanały błonowe inne niż Ca2+ kanały. Otwarcie K+ kanały (patrz wyżej) mogą powodować hiperpolaryzację błony komórkowej. Ta hiperpolaryzacja dezaktywuje kanały wapniowe typu L, co powoduje zmniejszenie Ca.2+ napływ i późniejsze rozluźnienie mięśni gładkich.

Główne mechanizmy związane ze skurczami mięśni gładkich, niezwiązane ze zmianami potencjału błonowego, to uwolnienie IP3 i regulacja Ca2+ wrażliwość. Oba mechanizmy mogą być ważne dla aktywacji cielesnych mięśni gładkich. W odniesieniu do fizjologicznie ważnej kaskady fosfatydyloinozytolu, wielu agonistów (np. Α1Agoniści -AR, ACh, angiotensyny, wazopresyna) wiążą się ze swoistymi receptorami związanymi z błoną, które są sprzężone z fosfolipazą C specyficzną dla fosfoinozytydu przez białka wiążące GTP. Fosfolipaza C następnie hydrolizuje fosfatydyloinozytol 4,5-bifosforan do 1,2-diacyloglicerolu (to aktywuje kinazę białkową C) i IP3. Rozpuszczalny w wodzie IP3 wiąże się ze swoim specyficznym receptorem (Berridge i Irvine, 1984; Ferris i Snyder, 1992) na błonie retikulum sarkoplazmatycznego (przedział wewnątrzkomórkowy dla Ca2+ przechowywania), otwierając tym samym Ca2+ kanał. Od czasu Ca.2+ stężenie w siateczce sarkoplazmatycznej wynosi około 1 mM, Ca2+ jest w ten sposób wprowadzany do sarkoplazmy przez gradient stężenia, wywołując skurcz mięśni gładkich. Ten wzrost sarkoplazmy Ca.2+stężenie może aktywować odrębny Ca2+kanał uwalniania retikulum sarkoplazmatycznego (tj. być może kanału sterowanego receptorem ryanodynowym), co prowadzi do dalszego wzrostu Ca2+ stężenie mięśnia sarkoplazmy (Somlyo i Somlyo, 1994; Karaki i in., 1997).

Podobnie jak w mięśniach prążkowanych, ilość wewnątrzkomórkowego wolnego Ca.2+ jest kluczem do regulacji napięcia mięśni gładkich. W stanie spoczynku poziom sarkoplazmatycznego wolnego Ca.2+ wynosi około N100 nM, podczas gdy w płynie pozakomórkowym poziom Ca2+ jest w zakresie 1.5 do 2 mM. Ten gradient krotności 10,000 jest utrzymywany przez błonę komórkową Ca2+ pompa i Na+/ Ca2+ wymiennik. Dość niewielki wzrost poziomu wolnego sarkoplazmy Ca.2+ przez czynnik 3 do 5 do 550 do 700 nM następnie wyzwala fosforylację miozyny (patrz poniżej) i następnie skurcz mięśni gładkich.

W komórce mięśni gładkich, Ca2+ wiąże się z kalmoduliną, co kontrastuje z mięśniami prążkowanymi, gdzie Ca.2+i wiąże się z cienkim białkiem troponiny związanym z włóknami (Chacko i Longhurst, 1994;Karaki i in., 1997). Kompleks wapniowo-kalmodulinowy aktywuje kinazę lekkiego łańcucha miozyny (MLCK) przez połączenie z podjednostką katalityczną enzymu. Aktywna MLCK katalizuje fosforylację podjednostek lekkiego łańcucha regulacyjnego miozyny (MLC20). Fosforylowana MLC20 aktywuje ATPazę miozynową, wywołując w ten sposób cykle główek miozyny (mostków krzyżowych) wzdłuż włókien aktynowych, powodując skurcz mięśnia gładkiego. Zmniejszenie wewnątrzkomórkowego poziomu Ca.2+ indukuje dysocjację kompleksu MLCK wapń-kalmodulina, powodując defosforylację MLC20 przez fosfatazę łańcucha lekkiego miozyny i rozluźnienie mięśni gładkich (Somlyo i Somlyo, 1994; Karaki i in., 1997). Specyficzny długotrwały stan skurczu przy zmniejszonej częstotliwości cykli i zużyciu energii niskiej (ATP) określa się jako a stan zatrzasku. Mechanizm tego stanu wysokiego i niskiego zużycia energii nie jest znany.

W mięśniu gładkim ciał jamistych, który w przeciwieństwie do większości mięśni gładkich, spędza większość swojego czasu w stanie skurczonym, stwierdzono ogólny skład izoformy miozyny, który był pośredni między aortą a mięśniami gładkimi pęcherza, które generalnie wyrażają cechy toniczno-fazowe (Di Santo i in., 1998), odpowiednio.

W mięśniu gładkim siła / Ca2+ współczynnik jest zmienny i zależy częściowo od konkretnych mechanizmów aktywacji. Na przykład agoniści α-AR wywołują większą siłę / Ca2+ stosunek niż wywołany depolaryzacją wzrost (tj. KCl) w wewnątrzkomórkowym Ca.2+, sugerując efekt „uwrażliwiający na wapń” agonistów. Ponadto wykazano, że przy stałym sarkoplazmie Ca.2+ poziom, spadek siły („odczulanie wapnia”) można zaobserwować. W działaniu agonistów uwrażliwiających na wapń pośredniczą białka wiążące GTP, które wytwarzają kinazę białkową C lub kwas arachidonowy jako drugie przekaźniki (Karaki i in., 1997; Kuriyama i in., 1998). Główny mechanizm Ca2+ uwrażliwienie skurczu mięśni gładkich polega na hamowaniu fosfatazy miozyny mięśni gładkich, zwiększając tym samym MLC20 fosforylacja przez aktywność MLCK na poziomie podstawowym. Wynikająca stąd fosforylacja miozyny i następnie skurcz mięśni gładkich występuje zatem bez zmiany w sarkoplazmie Ca.2+ stężenie. Ca2+ uczulenie szlakiem Rho-A / kinazy Rho przyczynia się do fazy tonicznej skurczu wywołanego agonistą w mięśniach gładkich, a nieprawidłowo zwiększona aktywacja miozyny przez ten mechanizm może odgrywać rolę w niektórych chorobach (Somlyo i Somlyo, 2000). Ten uwrażliwiający na wapń szlak Rho-A / kinazy Rho może również odgrywać rolę synergistyczną w zwężaniu naczyń jamistych w celu utrzymania zwiotczenia prącia. Wiadomo, że kinaza Rho hamuje fosfatazę łańcucha lekkiego miozyny i bezpośrednio fosforyluje lekki łańcuch miozyny, co w sumie powoduje wzrost netto aktywowanej miozyny i promowanie skurczu komórkowego. Chociaż białko kinazy Rho i mRNA wykryto w tkance jamistej, rola kinazy Rho w regulacji napięcia jamistego nie jest znana. Stosując antagonistę kinazy Rho Y-27632, Chitaley i in. (2001) zbadali rolę kinazy Rho w tonie jamistym, w oparciu o hipotezę, że antagonizm kinazy Rho powoduje wzrost ciśnienia ciał jamistych, inicjując odpowiedź erekcyjną niezależnie od NO. Odkryli, że antagonizm kinazy Rho stymulował erekcję prącia szczura niezależnie od NO i zasugerował, że ta zasada może być potencjalną alternatywną drogą leczenia ED (Chitaley i in., 2001).

b. Relaks.

Podobnie jak w innych mięśniach gładkich, rozluźnienie mięśni gładkich cielesnych odbywa się za pośrednictwem wewnątrzkomórkowych układów przekaźników cyklicznego nukleotydu / kinazy białkowej. Poprzez specyficzne receptory, np. Β-AR, agoniści aktywują związaną z błoną cyklazę adenylową, która wytwarza cAMP. cAMP następnie aktywuje kinazę białkową A (lub cAK) i, w mniejszym stopniu, kinazę białkową G (lub cGK). Przedsionkowy czynnik natriuretyczny (ANF) działa poprzez związaną z błoną GC (Lucas i in. 2000), podczas gdy NO stymuluje rozpuszczalną postać GC (patrz wyżej); oba generują cGMP, który aktywuje cGKI i, w mniejszym stopniu, cAK. Aktywowane cGKI i cAK fosforylują fosfolamban, białko, które normalnie hamuje Ca.2+ pompować w błonę siateczki sarkoplazmatycznej. Ca2+ następnie pompa jest aktywowana, a w konsekwencji poziom wolnego cytoplazmy Ca.2+jest zmniejszona, co powoduje rozluźnienie mięśni gładkich. Podobnie kinazy białkowe aktywują błonę komórkową Ca2+pompa, prowadząca do zmniejszonego sarkoplazmy Ca.2+koncentracja i późniejszy relaks (Somlyo i Somlyo, 1994;Karaki i in., 1997).

IV. Farmakologia obecnych i przyszłych terapii

A. Zaburzenia erekcji - czynniki ryzyka

ED jest często klasyfikowany na cztery różne typy: psychogenny, naczyniotwórczy lub organiczny, neurologiczny i endokrynologiczny. Może być także jatrogenny i skutkować efektem ubocznym różnych terapii farmakologicznych. Przez długi czas uważano, że dominują czynniki psychogenne. Jednakże, chociaż trudno jest oddzielić czynniki psychogenne od chorób organicznych, stwierdzono, że ED powodują około 75% pacjentów z ED (Deklaracja konsensusu National Institutes of Health, 1993).

ED może być spowodowana niezdolnością do rozluźnienia mięśni gładkich prącia. Ta niezdolność może mieć wiele przyczyn, w tym uszkodzenie nerwów, uszkodzenie śródbłonka, zmianę ekspresji / funkcji receptora lub w szlakach transdukcji, które są zaangażowane w relaksację i kurczenie się komórek mięśni gładkich. Ogólnie pacjenci z zaburzeniami erekcji dobrze reagują na aktualnie dostępne leczenie farmakologiczne. U tych, którzy nie reagują na leczenie farmakologiczne (10 na 15% pacjentów z ED), można podejrzewać zmiany strukturalne w elementach mechanizmu erekcji. Różne choroby często związane z impotencją mogą zmieniać mechanizmy kontrolujące napięcie mięśni gładkich prącia. Często zmiany wlzaangażowany jest system -arginina / NO / cGMP.

Starzenie się jest ważnym czynnikiem ryzyka zaburzeń erekcji i oszacowano, że 55% mężczyzn jest bezsilnych w wieku 75 (Kaiser, 1991; Melman i Gingell, 1999; Johannet i in., 2000). Garban i in. (1995) stwierdzili, że rozpuszczalna aktywność NOS znacząco zmniejszyła się w tkance prącia od starzejących się szczurów. Niższą ekspresję mRNA NOS stwierdzono u starszych szczurów niż u młodszych szczurów (Dahiya i in., 1997). W innym szczurzym modelu starzenia liczba włókien nerwowych zawierających prącie w penisie znacznie się zmniejszyła, a odpowiedź erekcyjna na stymulację centralną i obwodową zmniejszyła się (Carrier i in., 1997). W starzejącym się króliku złagodzono ciałko jamiste zależne od śródbłonka; jednak eNOS był regulowany w górę zarówno w śródbłonku naczyniowym, jak i mięśniu gładkim ciałka (Haas i in., 1998).

Cukrzyca jest często związana z zaburzeniami erekcji (Saenz de Tejada i Goldstein, 1988; Melman i Gingell, 1999; Johannes i in., 2000) oraz z zaburzonymi mechanizmami erekcyjnymi zależnymi od NOS. W izolowanych ciałach jamistych u pacjentów z cukrzycą z impotencją zarówno relaksacja neurogenna, jak i relaksacja zależna od śródbłonka była zaburzona (Saenz de Tejada i in., 1989), i stwierdzono to również u królików, u których alloksan wywołał cukrzycę (Azadzoi i Saenz de Tejada, 1992). Aktywność prącia NOS i zawartość prącia NOS były zmniejszone w szczurzych modelach cukrzycy typu I i typu II z zaburzeniami erekcji (Vernet i in., 1995). Jednak u szczurów z cukrzycą indukowaną streptozotocyną wiązanie NOS wzrosło (Sullivan i in., 1996), a aktywność NOS w tkance prącia była znacznie wyższa niż w grupie kontrolnej, pomimo znacznego pogorszenia zachowania godowego i oznak wadliwej siły erekcji (Elabbady i in., 1995). Sugerowano, że u ludzi cukrzycowa ED ma związek z wpływem zaawansowanych produktów końcowych glikacji na tworzenie NO (Seftel i in., 1997).

Miażdżyca tętnic i hipercholesterolemia są istotnymi czynnikami ryzyka związanymi z rozwojem naczyń krwionośnych ED. Stwierdzono również, że hipercholesterolemia upośledza śródbłonkowe rozluźnienie mięśni gładkich królika ciał jamistych królika (Azadzoi i Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi i in., 1998). Hipercholesterolemia nie wpływała na aktywność NOS, ale osłabiała zależne od śródbłonka, ale nie neurogenne, rozluźnienie tkanki ciał jamistych królika. Ponieważ relaksacja zależna od śródbłonka uległa poprawie po leczeniul-arginina spekulowano, że wystąpił niedobór NO wskutek braku dostępności l-arginina u zwierząt z hipercholesterolemią.

W królikowym modelu miażdżycy ED (Azadzoi i Goldstein, 1992;Azadzoi i in., 1997) wykazano, że przewlekłe niedokrwienie ciał jamistych upośledza nie tylko zależne od śródbłonka, ale także neurogenne rozluźnienie ciał jamistych i aktywność NOS (Azadzoi i in., 1998). Wystąpiła również zwiększona produkcja eikozanoidów drenujących w ciałach jamistych. lPodawanie argininy nie poprawiło relaksacji ciał jamistych, co sugerowano, że jest spowodowane upośledzeniem aktywności NOS i zmniejszeniem powstawania NO.

Palenie jest głównym czynnikiem ryzyka w rozwoju impotencji (Mannino i in., 1994). U szczurów bierne palenie tytoniu powodowało zależne od wieku umiarkowane nadciśnienie ogólnoustrojowe i znaczne zmniejszenie aktywności prącia NOS i zawartości nNOS (Xie i in., 1997). Nie znalazło to odzwierciedlenia w zmniejszeniu odpowiedzi erekcji na elektryczną stymulację nerwów lub zmniejszenie eNOS prącia.

B. Leki stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji

W leczeniu zaburzeń erekcji zastosowano wiele różnych leków. Poczyniono znaczne postępy w zrozumieniu mechanizmów działania leków i mechanizmów wzwodu prącia, a obecnie wydaje się, że istnieje racjonalna podstawa do klasyfikacji terapeutycznej obecnie stosowanych leków. Taka użyteczna klasyfikacja została zasugerowana przezHeaton i in. (1997), w których zabiegi ED podzielono na pięć głównych klas według sposobu działania: I) inicjatorzy centralni; II) inicjatory peryferyjne; III) kondycjonery centralne; IV) urządzenia peryferyjne; i V) inne. Leki mogą być dalej podzielone na przykład przez drogi podawania.

C. Leki dla Intracvernous Administration

Wśród wielu testowanych leków (Jünemann i Alken, 1989;Jünemann, 1992; Gregoire, 1992; Linet i Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Bivalacqua i in., 2000; Levy i in., 2000; Lue i in .; 2000), tylko trzy, używane pojedynczo lub w połączeniu, stały się szeroko akceptowane i zarządzane długoterminowo, mianowicie papaweryna, fentolamina i PGE1 (alprostadil). Doświadczenia eksperymentalne i kliniczne z kilkoma innymi środkami stosowanymi do leczenia i omówione poniżej są ograniczone.

1. Papaweryna.

Papaweryna jest często klasyfikowana jako inhibitor fosfodiesterazy, ale lek ma bardzo złożony sposób działania i może być uważany za „wielopoziomowy lek” (Andersson, 1994). Trudno jest ustalić, który z jego kilku możliwych mechanizmów działania jest ten, który dominuje przy wysokich stężeniach, których można oczekiwać, gdy lek jest wstrzykiwany do ciał jamistych. In vitro wykazano, że papaweryna rozluźnia tętnice prącia, jamiste zatoki i żyły prącia (Kirkeby i in., 1990). U psów Juenemann i in. (1986) wykazali, że papaweryna miała podwójny efekt hemodynamiczny, zmniejszając odporność na napływ tętniczy i zwiększając odporność na odpływ żylny. Ten ostatni efekt, który został zademonstrowany również u człowieka (Delcour i in., 1987), może być związane z aktywacją przez papawerynę mechanizmu żylno-okluzyjnego.

Ponieważ głównym mechanizmem działania papaweryny jest nieselektywne hamowanie PDE, a głównymi działaniami PDE w ludzkich ciałach jamistych wydają się być PDE3 i PDE5, wstrzykiwalne inhibitory PDE z działaniem na te izoenzymy, ale które nie mają „niespecyficznych” skutków ubocznych papaweryny , byłaby interesującą alternatywą.

2. Antagoniści α-adrenoceptora.

za. Fentolamina.

Fentolamina jest konkurencyjnym antagonistą α-AR o podobnym powinowactwie do α1- i α2-ARs, i to jest jego główny mechanizm działania. Jednak lek może blokować receptory dla 5-HT i powodować uwalnianie histaminy z komórek tucznych. Wygląda na to, że fentolamina ma inne działanie, prawdopodobnie z aktywacją NOS (Traish i in., 1998). Ponieważ fentolamina nieselektywnie blokuje α-AR, można oczekiwać, że przez blokowanie przed-funkcjonalnego α2-ARs, zwiększyłoby to uwalnianie NA z nerwów adrenergicznych, przeciwdziałając w ten sposób swojemu pooperacyjnemu α1-AR akcje blokujące. Nie wiadomo, czy takie działanie przyczynia się do ograniczonej skuteczności cielesno podawanej fentolaminy w celu wytworzenia erekcji.

U psów fentolamina taka jak papaweryna zmniejszała odporność na napływ tętniczy do penisa. Jednak papaweryna, ale nie fentolamina, zwiększyła odporność na odpływ żylny (Juenemann i in., 1986). Brak wpływu na odpływ żylny przez jamistą fentolaminę wykazano również u ludzi (Wespes i in., 1989).

Istnieje ogólny brak informacji na temat farmakokinetyki fentolaminy. Lek ma zmniejszoną skuteczność, gdy jest podawany doustnie, prawdopodobnie z powodu rozległego metabolizmu pierwszego przejścia. Wykazano rozbieżność między okresem półtrwania w osoczu (30 min) a czasem trwania efektu (2.5 – 4 h) (Imhof i in., 1975); nie wiadomo, czy można to przypisać czynnym metabolitom. Gdy lek podaje się w jamie jamistej, stężenie fentolaminy w surowicy osiągnie maksimum w 20 do 30 min, a następnie gwałtownie spadnie do niewykrywalnego poziomu (Hakenberg i in., 1990).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi fentolaminy po podaniu dożylnym są hipotonia ortostatyczna i tachykardia. Zgłaszano zaburzenia rytmu serca i zawał mięśnia sercowego, ale są to bardzo rzadkie zdarzenia. Teoretycznie takie efekty można napotkać także po podaniu wewnątrzskórnym, ale jak dotąd nie wydaje się, aby tak było. Ponieważ pojedyncze wstrzyknięcie jamistej fentolaminy nie powoduje w większości przypadków zadowalającej odpowiedzi erekcji, lek jest powszechnie stosowany w połączeniu z papaweryną (Zorgniotti i Lefleur, 1985; Jünemann i Alken, 1989) lub VIP (Gerstenberg i in., 1992).

b. Tymoksamina.

Tymoksamina (moxisylyte) ma konkurencyjne i względnie selektywne działanie blokujące α1-ARs. Ponadto może mieć działanie antyhistaminowe. In vitro, rozluźniony preparat maczetyczny skurczu ciał jamistych u ludzi (Imagawa i in., 1989) ale był słabszy niż prazosyna i fentolamina.

Niewiele wiadomo na temat jego farmakokinetyki, ale po podaniu ogólnoustrojowym ma czas trwania 3 na 4 h. Moxisylyte jest prolekiem, szybko przekształconym w aktywny metabolit w osoczu (deacetylomoksyslyte). Eliminacja aktywnego metabolitu następuje przezN-demetylacja, sulfo- i glukurokoniugacja. TheN-detylowany metabolit jest tylko sulfokoniugowany. Mocz jest główną drogą wydalania (Marquer i Bressole, 1998).

Wykazano, że Moxisylyte wytwarza erekcję po wstrzyknięciu do ciał jamistych (Brindley, 1986), a w podwójnym ślepym badaniu krzyżowym, Buvat i in. (1989) wykazał, że jest bardziej aktywny niż sól fizjologiczna, ale mniej aktywny niż papaweryna. Buvat i in. (1989) opisał doświadczenia jamistych wstrzyknięć moksisyly u pacjentów z 170 z impotencją i wskazał, że lek nie zainicjował, ale ułatwił, wzwód, wywołując przedłużone tumescencję. Podkreślili również, że główną zaletą leku jest jego bezpieczeństwo. Tylko dwóch z wstrzykniętych pacjentów z 170 miało przedłużone erekcje. Buvat i in. (1991), porównując papawerynę i moxisylyte, również odkrył, że moksyisy ma mniejszą tendencję do wytwarzania zwłóknienia cielesnego niż papaweryna (1.3 w porównaniu z 32%). Pozytywne aspekty bezpieczeństwa zostały podkreślone przez Arvis i in. (1996), który nie zgłosił żadnych poważnych skutków ubocznych wśród mężczyzn 104 obserwowanych przez 11 miesięcy i przeprowadzania samo-administracji 7507.

W badaniu porównawczym między moxisylyte i PGE1, Buvat i in. (1996) pokazał, że PGE1 był znacznie skuteczniejszy niż moksyisy (71 w porównaniu z 50% respondentów), zwłaszcza u pacjentów z dysfunkcją arteriogenną (96 w porównaniu z 46%). Jednak moksyisy były znacznie lepiej tolerowane niż PGE1 powodując mniej przedłużonych erekcji i mniej bolesnych reakcji.

Jako lek ułatwiający, moxisylyte może być rozsądną alternatywą dla leczenia ED. Ciekawym zjawiskiem jest nitrozylowana moksyja, która może działać jako połączony donor NO i α1-AR antagonista (de Tejada i in., 1999). Dotychczasowe doświadczenia kliniczne z tym lekiem są niewystarczające.

3. Prostaglandyna E1 (Alprostadil).

PGE1, wstrzykiwany do ciał jamistych lub podawany dootrzewnowo, jest obecnie jednym z najczęściej stosowanych leków do leczenia zaburzeń erekcji (Linet i Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Hellstrom i in., 1996; Padma-Nathan i in., 1997), a kilka aspektów jego skutków i zastosowania klinicznego zostało poddanych przeglądowi (Linet i Ogrinc, 1996; Porst, 1996). W badaniach klinicznych 40 na 70% pacjentów z zaburzeniami erekcji reaguje na wstrzyknięcie PGE do jam ciała1. Powód, dla którego znaczna liczba pacjentów nie odpowiada, nie jest znany. Angulo i in. (2000) scharakteryzował odpowiedzi na PGE1w ludzkich beleczkowatych mięśniach gładkich i tętnicach opornych na prącie, które wykazywały dużą zmienność w odpowiedzi na PGE1. Odkryli korelację odpowiedzi in vitro z kliniczną odpowiedzią erekcji i zasugerowali, że ich wyniki mogą wyjaśniać, dlaczego niektórzy pacjenci odpowiadają, a inni nie do jamistego PGE1.

PGE1 jest metabolizowany w tkance prącia do PHE0 (Hatzinger i in., 1995), który jest biologicznie aktywny i może przyczyniać się do działania PGE1 (Traish i in., 1997a). PGE1 może działać częściowo, hamując uwalnianie NA (Molderings i in., 1992), ale główna akcja PGE1 i PGE0 prawdopodobnie zwiększy wewnątrzkomórkowe stężenia cAMP w komórkach mięśni gładkich ciała jamistego poprzez stymulację receptora EP (Palmer i in., 1994; Lin i wsp., 1995; Cahn i in., 1996; Traish i in., 1997a).

PGE1 wiadomo, że ma różnorodne działanie farmakologiczne. Na przykład, powoduje ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń, zapobiega agregacji płytek i stymuluje aktywność jelitową. Podawany ogólnoustrojowo lek był stosowany klinicznie w ograniczonym zakresie. Niewiele wiadomo na temat jego farmakokinetyki, ale ma krótki czas działania i jest intensywnie metabolizowany. Tak bardzo, że 70% może być metabolizowany w jednym przejściu przez płuca (Gloub i in., 1975), co może częściowo wyjaśniać, dlaczego rzadko powoduje efekty uboczne krążenia po wstrzyknięciu do ciał jamistych.

Angulo i in. (2000) zademonstrował, że połączenie PGE1 z S-nitrosoglutathione (SNO-Glu) konsekwentnie rozluźnia mięśnie gładkie prącia bez względu na to, czy dobrze się odprężył do PGE1. Zasugerowali, że odpowiedź kliniczna na PGE1 u niektórych pacjentów może być ograniczony specyficznym brakiem odpowiedzi mięśnia gładkiego prącia na PGE1 zachowując zdolność do rozluźnienia się w odpowiedzi na środki aktywujące alternatywne szlaki zwiotczające. Połączenie PGE1 a SNO-Glu oddziaływał synergistycznie w celu rozluźnienia mięśni gładkich beleczkowatego prącia i spekulowano, że taka kombinacja może mieć istotne zalety terapeutyczne w leczeniu męskiej ED.

4. Wazoaktywny polipeptyd jelitowy.

Jak wspomniano wcześniej, kilku badaczy postuluje rolę VIP jako neuroprzekaźnika i / lub neuromodulatora w penisie, ale jego znaczenie dla erekcji prącia nie zostało ustalone (Andersson i Wagner, 1995; Andersson and Stief, 1997). Jednak niezdolność VIP do wytworzenia erekcji po wstrzyknięciu do cielesnej mocy (Wagner i Gerstenberg, 1988) lub bezsilni mężczyźni (Adaikan i in., 1986; Kiely i in., 1989; Roy i in., 1990) wskazuje, że nie może być głównym mediatorem NANC dla rozluźnienia tkanek erekcji prącia.

Pokazano, że VIP zapewnia szeroki zakres efektów. Jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne, hamuje aktywność skurczową wielu rodzajów mięśni gładkich, stymuluje kurczliwość serca i wiele wydzielin zewnątrzwydzielniczych. Stymuluje cyklazę adenylanową i tworzenie cyklicznego AMP (Fahrenkrug, 1993).

Wagner i Gerstenberg (1988) stwierdzili, że nawet w wysokich dawkach (60 ug), VIP nie był w stanie wywołać erekcji podczas zastrzyku jamistego u silnych mężczyzn. Z drugiej strony, w połączeniu ze stymulacją wzrokową lub wibracyjną, jamisty VIP ułatwił normalną erekcję.Kiely i in. (1989) wstrzyknięto VIP, papawerynę i kombinacje tych leków z fentolaminą do ciałka dwunastnicy z impotencją o różnej etiologii. Potwierdzili, że sam VIP jest ubogi w indukowanie erekcji prącia u ludzi. Jednakże, w połączeniu z papaweryną, VIP wytworzył sztywność prącia podobną do sztywności uzyskanej z papaweryny i fentolaminy. Gerstenberg i in. (1992) podawać VIP razem z fentolaminą w jamistości pacjentom 52 z niewydolnością erekcji. Czterdzieści procent pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie papaweryną samą lub papaweryną i fentolaminą. Po stymulacji seksualnej wszyscy pacjenci uzyskali erekcję wystarczającą do penetracji. Pacjenci wcześniej leczeni papaweryną lub papaweryną / fentolaminą stwierdzili, że działanie kombinacji VIP było bardziej podobne do normalnego cyklu koitalnego. Żaden pacjent nie rozwinął priapizmu, zwłóknienia cielesnego ani żadnych innych poważnych powikłań (Gerstenberg i in., 1992). Te pozytywne wyniki zostały potwierdzone przez innych badaczy (McMahon, 1996; Dinsmore i Alderdice, 1998; Sandhu i in., 1999). A zatem, Sandhu i in. (1999) stwierdzili, że przy użyciu nowego autowtryskiwacza w podwójnie ślepej próbie kontrolowanej placebo na pacjentach z 304 z psychogenną ED, ponad 81% pacjentów i 76% partnerów zgłosiło poprawę jakości życia.

VIP podawany dożylnie może powodować niedociśnienie, tachykardię i uderzenia gorąca (Palmer i in., 1986; Frase i in., 1987; Krejs, 1988). Jednakże okres półtrwania peptydu w osoczu jest krótki, co może przyczyniać się do tego, że ogólnoustrojowe działania niepożądane występują rzadko, gdy podaje się je do ciał jamistych (McMahon, 1996; Sandhu i in., 1999). Głównym zdarzeniem niepożądanym wydawało się przemijające zaczerwienienie twarzy.

Wydaje się, że VIP podawany dożylnie z fentolaminą może być alternatywą dla bardziej ustalonych zabiegów z papaweryną / fentolaminą lub PGE1, ale potrzeba więcej doświadczenia, aby rzetelnie ocenić zalety i wady tej kombinacji.

5. Peptyd związany z genem kalcytoniny.

Stief i in. (1990)zademonstrował CGRP w nerwach ludzkiego ciała jamistego i zasugerował jego zastosowanie w ED. W ludzkich naczyniach krwionośnych z różnych regionów wiadomo, że CGRP jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia. Jego działanie może być zależne lub niezależne od śródbłonka naczyniowego (Crossman i in., 1987;Persson i in., 1991). Peptyd rozluźnił bydlęcą tętnicę prącia poprzez bezpośrednie działanie na komórki mięśni gładkich (Alaranta i in., 1991), co sugeruje, że może mieć istotny wpływ na unaczynienie prącia.

U pacjentów wstrzyknięcie do ciał jamistych CGRP indukowało zależne od dawki zwiększenie napływu tętniczego prącia, rozluźnienie mięśni gładkich jamistych, zamknięcie odpływu jamistego i reakcje erekcji. Połączenie CGRP i PGE1 może być bardziej skuteczny niż PGE1 sam (Stief i in., 1991b;Djamilian i in., 1993; Truss i in., 1994b).

Jako inicjator erekcji, CGRP może być użyteczny do celów terapeutycznych i nie może być wykluczony jako lek ułatwiający, sam lub w połączeniu z innymi lekami, ale do oceny jego potencjału potrzebne jest więcej doświadczenia.

6. Chlorhydrat Linsidomine.

Rozsądnie jest założyć, że leki działające poprzez NO mogą być przydatne w leczeniu ED. Uważa się, że linsidomina, aktywny metabolit leku przeciwdławicowego, molsydomina, działa poprzez nieenzymatyczne uwalnianie NO (Feelisch, 1992; Rosenkranz i in., 1996), który poprzez stymulację rozpuszczalnego GC zwiększa zawartość cyklicznego GMP w komórkach mięśni gładkich i powoduje relaksację. Linsidomina hamuje również agregację płytek krwi (Reden 1990), aw niektórych krajach jest zarejestrowany do leczenia skurczu naczyń wieńcowych i koronarografii. Donoszono, że okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 1 do 2 h (Wildgrube i in., 1986;Rosenkranz i in., 1996).

Stwierdzono, że linsidomina skutecznie rozluźnia preparaty króliczych i ludzkich ciał jamistych skurczonych przez NA lub ET-1 w sposób zależny od stężenia (Holmquist i in., 1992a). W badaniach wstępnych Stief i in. (1991a, 1992), A Truss i in. (1994a)badali wpływ linsidominy wstrzykiwanej do cielesno u pacjentów bezsilnych i stwierdzili, że lek wywołuje odpowiedź erekcji poprzez zwiększenie dopływu tętniczego i rozluźnienie mięśni gładkich jamistych. Nie wystąpiły żadne ogólnoustrojowe lub miejscowe skutki uboczne, a żaden pacjent nie miał przedłużonej erekcji. Te obiecujące wyniki nie zostały potwierdzone przez innych badaczy (Porst, 1993; Wegner i in., 1994). Należy przeprowadzić kontrolowane placebo randomizowane badania kliniczne w celu upewnienia się, czy linsidomina jest użyteczną alternatywą terapeutyczną dla istniejących leków dostępnych do wstrzyknięć wewnątrzskórnych.

Inny dawca NO, nitroprusydek sodu (SNP), został podany do cielesno do leczenia ED, ale okazał się nieskuteczny (Martinez-Pineiro i in., 1995; Tarhan i in., 1996, 1998) i spowodował głębokie niedociśnienie. Te raczej zniechęcające wyniki z dawcami NO nie wykluczają, że leki działają poprzezlSzlak -argininy / NO / GC / cGMP może być skuteczny w leczeniu ED (patrz poniżej).

D. Narkotyki dla Bezinteresownej Administracji

Leki, które można podawać w inny sposób niż cielesny, mogą mieć kilka zalet w leczeniu zaburzeń erekcji (Morales i in., 1995;Burnett, 1999; Morales, 2000a). Zwykle występuje wysoka odpowiedź placebo (30 na 50%) w stosunku do leków nie podawanych w szaleństwie. Dlatego badania kontrolowane placebo i ważne instrumenty stosowane do pomiaru odpowiedzi są obowiązkowe, aby odpowiednio ocenić efekty.

1. Organiczne azotany.

Uważa się, że nitrogliceryna i inne azotany organiczne powodują rozluźnienie mięśni gładkich poprzez stymulację rozpuszczalnej GC poprzez enzymatyczne uwolnienie NO (Feelisch, 1992). Stwierdzono, że zarówno nitrogliceryna, jak i azotan izosorbidu rozluźniają pojedyncze paski ludzkiego ciała jamistego (Heaton, 1989).

Przezskórne podawanie nitrogliceryny jest dobrze znane w leczeniu dusznicy bolesnej. Obserwacja, że ​​miejscowe stosowanie nitrogliceryny na penisa może prowadzić do erekcji odpowiedniej do stosunku płciowego (Talley i Crawley, 1985) pobudził kilka badań dotyczących skuteczności tego potencjalnego sposobu leczenia zaburzeń erekcji.

Owen i in. (1989) przeprowadził kontrolowane placebo badanie metodą podwójnie ślepej próby dotyczące wpływu maści nitrogliceryny na penisa pacjentów bez impotencji 26 z rozpoznaniem impotencji organicznej, psychogennej lub mieszanej. W odniesieniu do placebo, nitrogliceryna znacząco zwiększyła obwód prącia u pacjentów 18 z 26, aw 7 u pacjentów z 20 zwiększyła przepływ krwi w tętnicach jamistych. Niedociśnienie i ból głowy obserwowano u jednego pacjenta. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą Claes and Bart (1989) leczono bezsilnych mężczyzn z 26 plastrami nitrogliceryny. Zaobserwowali pozytywną odpowiedź na nitroglicerynę z powrotem do satysfakcjonującej funkcji seksualnej u pacjentów z 12 (46%) i pewną poprawę erekcji w 9 (35%). Tylko 1 z 26 poinformował o przywróceniu siły za pomocą plastrów placebo. Dwunastu pacjentów zgłosiło łagodny lub umiarkowany ból głowy podczas leczenia nitrogliceryną.

Wpływ gipsu nitrogliceryny na penisa badano również u pacjentów bez impotencji 10 Meyhoff i in. (1992). Okazało się, że podczas badania w laboratorium wszyscy pacjenci uzyskali odpowiedź erekcji. Gdy tynk był podawany samemu, moc została przywrócona w czterech, a półpłynność niewystarczająca do stosunku obserwowano w dwóch, tumescencja w trzech i brak efektu w jednym. Siedmiu pacjentów skarżyło się na ból głowy. Wystarczającą odpowiedź erekcyjną na ten sam tynk nitroglicerynowy stwierdzono u 5 pacjentów z 17 z uszkodzeniem rdzenia kręgowego (Sønksen i Biering-Sørensen, 1992).

Porównanie przezskórnej nitrogliceryny i iniekcji do ciała jamistego papaweryny u pacjentów 28 ze zmianami rdzenia kręgowego i ED, Renganathan i in. (1997) stwierdzili, że 61% reagował na nitroglicerynę i 93% na papawerynę. Dziewięciu pacjentów miało komplikacje z papaweryną, podczas gdy jedynym efektem ubocznym nitrogliceryny przezskórnej był łagodny ból głowy (21%). Nawet jeśli skuteczność jest ograniczona, a ból głowy wydaje się częstym skutkiem ubocznym, nitrogliceryna przezskórna może być skutecznym leczeniem u wybranych pacjentów.

2. Inhibitory fosfodiesterazy.

W ramach projektulszlak -argininy / NO / GC / cGMP wydaje się być najważniejszy dla erekcji prącia u niektórych gatunków (patrz powyżej), a ostatnie wyniki z sildenafilem, selektywnym inhibitorem PDE5 specyficznego dla cGMP, dodatkowo potwierdzają pogląd, że może to być przypadek również u ludzi (Boolell i in., 1996a,b). Sildenafil jest 4000 razy bardziej selektywny dla PDE5 niż dla PDE3, 70 razy bardziej selektywny dla PDE5 niż PDE4, ale tylko 10 razy bardziej selektywny dla PDE5 niż dla PDE6 (Ballard i in., 1998; Moreland i in., 1998, 1999). Syldenafil jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym (biodostępność 41%) i ma okres półtrwania w osoczu 3 do 5 h.

Wiele randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań kontrolowanych placebo wykazało, że syldenafil może poprawić erekcję u mężczyzn z zaburzeniami erekcji, niezależnie od tego, czy przyczyną są czynniki psychogenne, organiczne czy mieszane (Steruje, 1999; Levy i in., 2000). Ponieważ PDE5 nie jest ograniczony do penisa, ale można go również znaleźć w innych tkankach, mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak przekrwienie błony śluzowej nosa, niestrawność, ból głowy, zaczerwienienie twarzy i klatki piersiowej oraz biegunka. Możliwe skutki uboczne w układzie sercowo-naczyniowym i wzrokowym zdominowały dyskusje na temat bezpieczeństwa. Bezwzględnym przeciwwskazaniem do stosowania syldenafilu jest stosowanie azotanów, a kilka, ale nie wszystkie, zgony związane ze stosowaniem syldenafilu przypisuje się jednoczesnemu stosowaniu azotanów. Jednak na podstawie dotychczasowych doświadczeń syldenafil należy uznać za bezpieczny lek (Conti i in., 1999;Steruje, 1999; Zusman i in., 1999).

Syldenafil wydaje się być jednym z najbardziej obiecujących środków aktywnych doustnie w leczeniu zaburzeń erekcji. Wysoki odsetek odpowiedzi i dobra tolerancja sprawiają, że jest to atrakcyjna pierwsza alternatywa dla pacjentów, którzy wcześniej byli uważani za kandydatów do terapii iniekcyjnej.

Jak wspomniano wcześniej, opracowuje się kilka innych selektywnych inhibitorów PDE5 (Meuleman i in., 1999; Giuliano i in., 2000c; Noto i in., 2000; Oh et al., 2000; Rotella i in., 2000; Stark i in., 2000), ale ilość danych klinicznych dostępnych do oceny jest ograniczona.

3. Prostaglandyna E1.

Środki naczyniowo-czynne można podawać miejscowo na błonę śluzową cewki moczowej i najwyraźniej mogą być wchłaniane przez gąbczasty korpus i przenoszone do ciał jamistych. PGE1 (alprostadil) i PGE1wykazano, że kombinacja prazosyna powoduje erekcję u większości pacjentów z przewlekłym organicznym ED (Peterson i in., 1998). W prospektywnym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z 68 z długotrwałą ED, głównie pochodzenia organicznegoHellstrom i in., 1996), przezcewkowo podawany alprostadil spowodował pełne powiększenie prącia u 75.4%, a 63.6% pacjentów zgłosił stosunek. Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból prącia, występujący u 9.1 u 18.3% pacjentów otrzymujących alprostadil. Nie było epizodów priapizmu. W innym badaniu z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przeprowadzonym na mężczyznach z 1511 z przewlekłą ED z różnych przyczyn organicznych, 64.9% pomyślnie odniósł stosunek płciowy podczas przyjmowania przezcewkowego alprostadilu w porównaniu z 18.6% w grupie placebo (Padma-Nathan i in., 1997). Ponownie najczęstszym działaniem niepożądanym był łagodny ból prącia (10.8%). Pozytywne doświadczenia zostały również zgłoszone przez Guay i in. (2000) retrospektywnie przeglądając pacjentów 270. Dla mężczyzn, u których zastrzyki do ciał jamistych są problematyczne, łatwość podawania alprostadilu do cewki moczowej stanowi opcję. Ból prącia pozostaje problemem u wielu pacjentów.

4. K+ Otwieracze kanałów.

Kilka K+ Wykazano, że środki otwierające kanały (pinacidil, cromakalim, lemakalim i nicorandil) są skuteczne w powodowaniu rozluźnienia izolowanej tkanki jamistej zarówno u zwierząt, jak iu ludzi, a także do wywołania erekcji po wstrzyknięciu do ciał jamistych małp i ludzi (Andersson, 1992; Benevides i in., 1999). Jednak wydaje się, że tylko minoksydyl, środek rozszerzający naczynia tętnicze stosowany jako lek przeciwnadciśnieniowy u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, był wypróbowany u ludzi. Minoksydyl jest prolekiem nieaktywnym in vitro, ale jest metabolizowany w wątrobie do aktywnej cząsteczki, siarczanu minoksydylu NO (McCall i in., 1983). Wykazano, że siarczan minoksydylu ma właściwości K+ otwieracz kanału. Minoksydyl jest dobrze wchłaniany, zarówno z przewodu pokarmowego, jak i przezskórnie, ale jego biotransformacja do czynnego metabolitu nie była oceniana u ludzi. Okres półtrwania leku w osoczu 3 do 4 h, ale czas trwania jego działania naczyniowego to 24 h lub nawet dłużej.

W podwójnie ślepej próbie minoksydyl podawano pacjentom 33 z impotencją neurogenną i / lub tętniczą i porównywano z placebo (żelem smarującym) i nitrogliceryną (2.5 g 10% maści). Minoksydil nakładano na żołądź prącia jako 1 ml roztworu 2%. Minoksydyl przewyższał zarówno placebo, jak i nitroglicerynę pod względem zwiększania sztywności prącia i sugerowano, że lek można uznać za długotrwały sposób leczenia impotencji organicznej (Cavallini, 1991, 1994).

Główne działania niepożądane leku, stosowane w leczeniu nadciśnienia, to zatrzymywanie płynów i soli, skutki sercowo-naczyniowe wtórne do aktywacji barorefleksów i nadmierne owłosienie. Działania niepożądane nie były zgłaszane, gdy lek jest stosowany w leczeniu zaburzeń erekcji, ale doświadczenia są ograniczone.

Zasada K+ otwarcie kanału jest interesujące, a wstępne doświadczenia z minoksydylem wydają się obiecujące, ale potrzebne są bardziej kontrolowane badania kliniczne w celu potwierdzenia i oceny skuteczności i skutków ubocznych leku u pacjentów z zaburzeniami erekcji.

5. Antagoniści α-adrenoceptora.

za. Fentolamina.

Wczesne badania z doustną fentolaminą wykazały pewien sukces u pacjentów z niespecyficzną niewydolnością erekcji (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgnotti i Lizza, 1994).Zorgniotti (1992) uważany za nieciekawego, „na żądanie” podawanie fentolaminy obiecujące podejście do leczenia impotencji. Becker i in. (1998) przeprowadził podwójnie ślepą próbę kontrolowaną placebo przy użyciu 20, 40 i 60 mg doustnej fentolaminy u pacjentów z ED i wysokim prawdopodobieństwem etiologii organogennej i stwierdził, że lek jest korzystny. Nie było poważnych powikłań, ale po 60 mg zaobserwowano pewne działania niepożądane związane z krążeniem.

Według podręczników (Hoffman i Lefkowitz, 1996) stosowanie fentolaminy może wiązać się ze znacznym ryzykiem sercowym, powodującym niedociśnienie, tachykardię, zaburzenia rytmu serca i incydenty niedokrwienne serca. Jednak te działania dotyczą dożylnego stosowania leku. Doustna fentolamina, w dawkach do 150 mg, wydaje się mieć umiarkowane korzystne hemodynamiczne krótkoterminowe skutki u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (Gould i Reddy, 1979; Schreiber i in., 1979). W dawkach potrzebnych do zwiększenia odpowiedzi erekcji (20 – 40 mg) zaobserwowano kilka niekorzystnych skutków sercowo-naczyniowych (Goldstein, 2000; Goldstein i wsp., 2001).

Goldstein (2000) i Goldstein i in. (2001) przeanalizował doświadczenia z doustną fentolaminą w zaburzeniach erekcji i przedstawił wyniki dużych wieloośrodkowych kontrolowanych placebo kluczowych badań klinicznych III fazy. Średnia zmiana w funkcji erekcji oszacowana na podstawie wyników erekcji była istotnie wyższa po zastosowaniu leku aktywnego (40 mg i 80 mg) w porównaniu z placebo. Od trzech do czterech razy więcej pacjentów otrzymujących fentolaminę było zadowolonych lub bardzo zadowolonych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Przy dawkach odpowiednio 40 i 80 mg, 55 i 59% mężczyzn byli w stanie osiągnąć penetrację pochwy dzięki 51 i 53% osiągając penetrację 75% prób. 53% mężczyzn z dawką 80-mg i 40% z dawką 40-mg fentolaminy doświadczył korekty ED lub poprawy w mniej poważnej kategorii dysfunkcji. Wszystkie trendy odpowiedzi były takie same bez względu na jednoczesne leczenie. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były przekrwienie błony śluzowej nosa (10%), ból głowy (3%), zawroty głowy (3%) i tachykardia (3%). Goldstein (2000) iGoldstein i in. (2000) stwierdził, że fentolamina jest bezpieczna, dobrze tolerowana i skuteczna w leczeniu zaburzeń erekcji. To, czy fentolamina jest konkurencyjną alternatywą dla innych doustnych terapii ED, należy wykazać w porównawczych badaniach klinicznych.

b. Johimbina.

Johimbina jest farmakologicznie dobrze scharakteryzowanym α2-AR antagonista stosowany od ponad wieku w leczeniu zaburzeń erekcji (Morales, 2000b). Lek jest względnie selektywny dla α2-AR, a nawet jeśli zostały wykazane inne działania (Goldberg i Robertson, 1983), można je wykazać tylko w stężeniach, których najprawdopodobniej nie można uzyskać u człowieka. Miejsce działania johimbiny jako środka sprzyjającego erekcji prawdopodobnie nie jest obwodowe, ponieważ dominującym podtypem α-AR w tkance erekcji prącia jest α1-rodzaj (Andersson, 1993) i wstrzyknięcie do ciał jamistych innego silniejszego α2-AR antagonista, idazoxan, nie wywołał wzwodu prącia u człowieka (Brindley, 1986). U zdrowych zdrowych ochotników Danjou i in. (1988) stwierdzili, że dożylna infuzja johimbiny nie miała działania erekcyjnego, co nie wyklucza skuteczności johimbiny podawanej doustnie. Stwierdzono, że okres półtrwania johimbiny w osoczu wynosi 0.6 h (Owen i in., 1987), podczas gdy działanie leku zwiększające NA w osoczu trwało przez 12 h (Galitzky i in., 1990). Ta rozbieżność może być wyjaśniona obecnością aktywnego metabolitu (Owen i in., 1987).

Wpływ johimbiny badano w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów z organicznymMorales i in., 1987), psychogenny (Reid i wsp., 1987) i mieszane (Riley i in., 1989; Susset i in., 1989) etiologia do ich impotencji. U pacjentów z impotencją organiczną wykazano marginalne działanie leku, tj. 43% odpowiedział (odpowiedź pełna lub częściowa) na johimbinę i 28% na placebo (różnica nie była znacząca) (Morales i in., 1987). W badaniach tego samego projektu podobne liczby uzyskano u pacjentów z impotencją psychogenną, chociaż tym razem różnica między aktywnym leczeniem a placebo była znacząca (Morales i in., 1987; Reid i wsp., 1987). Pozytywne odpowiedzi u pacjentów z impotencją mieszanych etiologii odnotowano w około jednej trzeciej przypadków (Riley i in., 1989; Susset i in., 1989).

Badanie z podwójną ślepą próbą na pacjentach z 62 z impotencją, w którym skuteczność maści johimbiny podawanej miejscowo na penisa porównywano ze skutecznością placebo, sugerowało pozytywne wyniki w podgrupie pacjentów (Turchi i in., 1992), ale w całej populacji nie stwierdzono znaczących skutków.

Stwierdzono, że wysoka dawka johimbiny (36 mg na dobę) nie ma pozytywnego wpływu w prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym podwójnie ślepym, krzyżowym badaniu pacjentów z 29 z mieszanym typem ED (Kunelius i in., 1997). Inne podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo pacjentów z 86 bez wyraźnie wykrywalnych przyczyn organicznych lub psychologicznych (Vogt i in., 1997) ujawniło, że johimbina była znacznie bardziej skuteczna niż placebo (71 w porównaniu z 45%) pod względem odsetka odpowiedzi.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, Montorsi i in. (1994) stwierdzili, że leczenie skojarzone z johimbiną i trazodonem było skuteczniejsze niż placebo w leczeniu impotencji psychogennej. Metaanalizy wykazały, że johimbina przewyższa placebo w leczeniu ED (Carey i Johnson, 1996;Ernst i Pittler, 1998).

Jacobsen (1992) stwierdzono w badaniu pilotażowym, że ośmiu z dziewięciu pacjentów z impotencją związaną z leczeniem przeciwdepresyjnym blokerem wychwytu zwrotnego serotoniny, fluoksetyną, zareagowało korzystnie na doustną johimbinę. Wykazano wzmocnienie działania johimbiny przez antagonistę receptora opioidowego, naltrekson (Charney i Heninger, 1986).

Zgłaszane działania niepożądane johimbiny, stosowane w celach innych niż ED, obejmują zwiększenie częstości akcji serca i ciśnienia krwi, hipotensję ortostatyczną, lęk, pobudzenie i reakcje maniakalne (Charney i in., 1982, 1983; Price i in., 1984). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z zaburzeniami erekcji są zwykle łagodne (Morales, 2000b).

Nie można wykluczyć, że doustnie podawana johimbina może mieć korzystny wpływ u niektórych pacjentów z zaburzeniami erekcji. Dostępne sprzeczne wyniki można przypisać różnicom w projektowaniu leków, doborze pacjentów i definicjom pozytywnej odpowiedzi. Jednak ogólnie dostępne wyniki leczenia nie są imponujące (Morales, 2000b).

6. Antagoniści receptora opioidowego.

Dobrze udokumentowano, że przewlekłe wstrzykiwanie opioidów może prowadzić do zmniejszenia libido i impotencji (Parr, 1976; Crowley i Simpson, 1978; Mirin i in., 1980; Abs i in., 2000), prawdopodobnie z powodu hipogonadyzmu hipogonadotropowego (Mirin i in., 1980; Abs i in., 2000). Zakładając, że endogenne opioidy mogą być zaangażowane w dysfunkcję seksualną, sugerowano, że antagoniści opioidowi są skuteczni w leczeniu (Fabbri i in., 1989; Billington i in., 1990). U znieczulonych kotów nalokson powodował erekcję (Domer i in. (1988)i zasugerowano, że erekcja może być spowodowana zmienionymi poziomami hormonów uwalnianych z ośrodkowego układu nerwowego lub usuwaniem odruchów hamujących odruch w rdzeniu kręgowym lub zwojach przywspółczulnych krzyżowych. Co ciekawe, nalokson może nasilać erekcję apomorfiny u szczurów (Berendsen i Gower, 1986).

Stwierdzono, że nalokson podawany dożylnie nie ma wpływu na pobudzenie u normalnych osób (Goldstein i Hansteen, 1977). Naltrekson ma działanie podobne do działania naloksonu, ale może być podawany doustnie i ma większą moc i dłuższy czas działania (24-72 h) niż nalokson. Jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, ale podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia, metabolizowany w wątrobie i zawracany przez krążenie jelitowo-wątrobowe. Główny metabolit naltreksonu, 6-β-naltrekson, również wykazuje aktywność antagonisty receptora opioidowego i prawdopodobnie przyczynia się do działania naltreksonu.

W otwartym badaniu pilotażowym Goldstein (1986) stwierdzili, że naltrekson (25 – 50 mg / dzień) przywrócił funkcję erekcji u sześciu z siedmiu mężczyzn z „idiopatyczną” ED. W pojedynczym ślepym randomizowanym badaniu, Fabbri i in. (1989) porównano naltrekson z placebo u mężczyzn 30 z idiopatyczną impotencją erekcji. Stwierdzono, że sprawność seksualna była poprawiona w 11 u pacjentów leczonych naltreksonem 15, podczas gdy placebo nie miało znaczącego wpływu; libido nie zostało naruszone i nie wystąpiły żadne skutki uboczne. Ogólnie, działania niepożądane naltreksonu są przejściowe i łagodne, ale uszkodzenie wątroby może być wywołane dużymi dawkami.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniu pilotażowym pacjentów z 20 z idiopatycznym, nienaczyniowym, nieneurogennym ED, van Ahlen i in. (1995) nie stwierdzono istotnego wpływu na libido lub częstotliwość współżycia seksualnego, ale erekcje wczesnego poranka znacznie wzrosły.

Zwiększonego hamowania przez peptydy opioidowe nie można wykluczyć jako czynnika przyczyniającego się do nieorganicznej niewydolności erekcji i że terapia naltreksonem w tych przypadkach może być użytecznym środkiem terapeutycznym. Brakuje jednak dobrze kontrolowanych badań potwierdzających to.

7. Agoniści receptora dopaminy.

Powszechnie wiadomo, że mechanizmy dopaminergiczne mogą być zaangażowane w regulację męskich zachowań seksualnych u zwierząt (Bitran i Hull, 1987; Foreman and Hall, 1987). Jak omówiono wcześniej, apomorfina, agonista receptora dopaminy, który stymuluje obie dopaminy D1 i D2 wykazano, że receptory indukują wzwód prącia u szczurów (Mogilnicka i Klimek, 1977; Benassi-Benelli i in., 1979) jak również w normalnym (Lal i in., 1984) i bezsilny (Lal i in., 1987, 1989) mężczyźni. l-Dopa może również stymulować erekcję u pacjentów z chorobą Parkinsona (Vogel i Schiffter, 1983). Sugerowano, że dopamina D2 stymulacja receptora może wywoływać wzwód prącia u szczurów, podczas gdy aktywacja D1 receptory mają przeciwny efekt (Zarrindast i in., 1992). U małp rezus chineloran, dopamina D2 agonista receptora, wytwarzał erekcję prącia (Pomerantz, 1991), faworyzując pogląd, że D2stymulacja receptora jest ważna dla tej odpowiedzi. Tak może być również u człowieka (Lal i in., 1989). Jednak badania kliniczne z selektywnym D2 agonistę receptora, chineloran, przerwano przedwcześnie, zanim można było ocenić jego skuteczność.

za. Wstrzyknięta apomorfina.

Lal i in. (1984) wykazano w kontrolowanym placebo podwójnie ślepym badaniu zdrowych ochotników, że apomorfina wstrzyknięta podskórnie (0.25 – 0.75 mg) była w stanie wywołać erekcję. Zostało to potwierdzone przez Danjou i in. (1988), pokazując, że apomorfina indukowała erekcję i nasilała erekcję wywołaną przez wizualną stymulację erotyczną. Nie było wzrostu libido, co było zgodne z wcześniejszymi obserwacjami (Julien and Over, 1984). U pacjentów 28 z impotencją, Lal i in. (1989) stwierdzili, że 17 zareagował erekcją po podskórnej apomorfinie (0.25 – 1.0 g); brak erekcji rozwinął się po placebo. Segraves i in. (1991) podał podskórnie apomorfinę (0.25 – 1.0 g) mężczyznom 12 z impotencją psychogenną w badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. Odkryli zależny od dawki wzrost maksymalnego obwodu prącia. Erekcja przekraczająca 1 cm została uzyskana w 11 pacjentów z 12.

Nie można wykluczyć, że podgrupa pacjentów bezsilnych może mieć zaburzenia centralnych funkcji dopaminergicznych i że zasada stymulacji receptora dopaminowego może być stosowana nie tylko diagnostycznie, ale również terapeutycznie. Wydaje się jednak, że potencjał terapeutyczny podskórnej apomorfiny jest ograniczony głównie z powodu często występujących działań niepożądanych. Wysokie dawki (tj. Do 5 – 6 mg u dorosłych pacjentów) mogą powodować depresję oddechową, aw zakresie niskich dawek (0.25 – 0.75 mg), gdzie można wykazać wpływ na wzwód prącia, wymioty, ziewanie, senność, przejściowe nudności, łzawienie, uderzenia gorąca i zawroty głowy (Lal i in., 1984; Segraves i in., 1991) może wystąpić. Ponadto apomorfina nie jest skuteczna doustnie i ma krótki czas działania. Lal i in. (1987) zaobserwowano, że osoby nie odpowiadające, ale nie reagujące, doświadczyły skutków ubocznych. Jednak apomorfina podawana podskórnie nie wydaje się mieć akceptowalnego stosunku efektów ubocznych.

b. Apomorfina doustna.

Heaton i współpracownicy (1995) donieśli, że apomorfina, wchłaniana przez błonę śluzową jamy ustnej, będzie działać jako czynnik erekcyjny. U bezsilnych pacjentów z 12 o udowodnionym potencjale erekcji, ale bez udokumentowanej choroby organicznej, 3 lub 4 mg apomorfiny w postaci podjęzykowej o kontrolowanym uwalnianiu powodowały znacząco trwałe erekcje w 67% bez działań niepożądanych.

Wyniki te zostały w dużej mierze potwierdzone w randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (Padma-Nathan i in., 1999; Dula i in., 2000). W badaniuPadma-Nathan i in. (1999)badano dawki 2, 4, 5 i 6 mg, uzyskując optymalne efekty (najlepszy efekt i mniej skutków ubocznych) uzyskane przy użyciu 4 mg (apomorfina 58.1% w porównaniu z placebo 36.6%). Występowanie nudności (nie ciężkich) z 4 mg było 21.4%. Podobne wyniki uzyskano w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, w tym u pacjentów z nadciśnieniem 977 (Lewis i in., 1999).

Szerokie doświadczenia kliniczne z podjęzykową apomorfiną 2 i 3 mg doprowadziły ostatnio do zatwierdzenia do stosowania klinicznego w kilku krajach. Dostępne informacje (Heaton, 2000) sugeruje, że podjęzykowa apomorfina jest skuteczną i rozsądną alternatywą dla pacjentów z zaburzeniami erekcji.

8. Trazodon.

Trazodon jest „nietypowym” środkiem przeciwdepresyjnym, chemicznie i farmakologicznie różnym od innych obecnie dostępnych leków przeciwdepresyjnych (Haria i in., 1994). Lek selektywnie hamuje wychwyt centralnego 5-HT i zwiększa obrót dopaminy w mózgu, ale nie zapobiega wychwytowi obwodowemu NA (Georgotas i in., 1982). Wykazano również, że trazodon blokuje receptory dla 5-HT i dopaminy, podczas gdy jego główny metabolit, m-CCP, wykazuje aktywność agonistyczną w 5-HT2C receptory (Monsma i in., 1993). Metabolit ten wywołuje erekcję u szczurów i selektywnie zwiększa spontaniczną szybkość wypalania nerwów jamistych (Steruje i de Groat, 1989). Sposób działania trazodonu w depresji nie jest w pełni zrozumiały; ma wyraźne działanie uspokajające. Trazodon ma okres półtrwania w surowicy około 6h i jest intensywnie metabolizowany (Haria i in., 1994).

Wykazano, że trazodon i jego główny metabolit mają działanie blokujące α-AR w izolowanej ludzkiej tkance jamistej (Blanco i Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada i in., 1991b). Krege i in. (2000) wykazały, że trazodon ma wysokie do umiarkowanego powinowactwo do ludzkiej α1- i α2-AR, odpowiednio, i że lek nie rozróżniał podtypów α1- i α2-ARs. Aktywny metabolit, m-CCP, wydawał się nie mieć znaczących efektów obwodowych.

Podawany doustnie trazodon był związany z priapizmem u silnych mężczyzn (Azadzoi i in., 1990) i ze zwiększoną nocną aktywnością erekcji u zdrowych ochotników (Saenz de Tejada i in., 1991b). Po wstrzyknięciu do ciał jamistych pacjentom z impotencją trazodon powodował obrzmienie, ale nie pełną erekcję (Azadzoi i in., 1990). Dootrzewnowy trazodon działał jako antagonista α-AR, ale nie był tak skuteczny jak papaweryna lub połączenie papaweryny i fentolaminy (Azadzoi i in., 1990). Odnotowano pozytywne doświadczenia kliniczne z lekiem (Lance i in., 1995). Jednak w podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z inną etiologią ED nie można było wykazać wpływu trazodonu (150 – 200 mg / dzień) (Meinhardt i in., 1997; Enzlin i in., 2000).

Nawet jeśli informacje z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie potwierdzają poglądu, że trazodon jest skutecznym lekiem dla większości mężczyzn z zaburzeniami erekcji, lek może być alternatywą u niektórych mężczyzn z lękiem lub depresją.

9. Agoniści receptora melanokortyny.

Melanotan II jest cyklicznym nieselektywnym agonistą receptora melanokortyny i został wstrzyknięty podskórnie, okazał się być silnym inicjatorem wzwodu prącia u mężczyzn z nieorganicznym ED (Wessels i in., 1998, 2000). Jednak ziewanie / rozciąganie, aw niektórych przypadkach ciężkie nudności i wymioty ograniczały jego stosowanie. Niemniej jednak zasada agonizmu receptora melanokortyny z selektywnymi lekami podtypowymi jest nową i potencjalnie użyteczną opcją terapeutyczną.

V. Wnioski

Rozpoznaje się ważną rolę centralnego układu nerwowego w mechanizmach erekcji. Rdzeniowa i nadrdzeniowa regulacja procesu erekcji obejmuje kilka przekaźników, w tym dopaminę, serotoninę, noradrenalinę, tlenek azotu i peptydy, takie jak oksytocyna i ACTH / α-MSH, ale nadal jest tylko częściowo znana. Szczegółowa znajomość tych systemów będzie ważna w odkryciu nowych środków farmakologicznych do leczenia zaburzeń erekcji. Nawet jeśli badania koncentrowały się głównie na obwodowych drogach erekcji i doprowadziły do ​​rozpoznania głównie organicznej podstawy ED, różne etapy zaangażowane w neurotransmisję, propagację impulsów i wewnątrzkomórkową transdukcję sygnałów nerwowych w mięśniach gładkich prącia wymagają dalszych badań. Dalsze badania interakcji między różnymi nadajnikami / modulatorami mogą być podstawą nowych terapii skojarzonych. Zwiększona wiedza na temat zmian w tkankach prącia związanych z zaburzeniami erekcji może prowadzić do lepszego zrozumienia mechanizmów patogenetycznych i zapobiegania zaburzeniu.

Podziękowanie

Badanie to zostało poparte przez Szwedzką Radę Badań Medycznych (Grant 6837) i Wydział Medyczny Uniwersytetu w Lund.

Przypisy

  • 1 Adres do korespondencji: K.-E. Andersson, Zakład Farmakologii Klinicznej, Szpital Uniwersytecki w Lund, S-22185 Lund, Szwecja. E-mail: [email chroniony]

  • Skróty:
    ED
    zaburzenia erekcji
    ACTH
    hormon adrenokortykotropowy
    α-MSH
    hormon stymulujący α-melanocyty
    AR
    adrenoceptor
    cGK
    cykliczna zależna od GMP kinaza białkowa
    CGRP
    peptyd związany z genem kalcytoniny
    NIE
    tlenek azotu
    NOS
    syntaza tlenku azotu
    eNOS
    śródbłonkowy NOS
    iNOS
    indukowalny NOS
    nNOS
    neuronalny NOS
    ET
    endotelina
    GABA
    kwas γ-aminomasłowy
    GC
    cyklaza guanylylowa
    HO
    oksygenaza hemowa
    5-HT
    5-hydroksytryptamina, serotonina
    IP3
    inozytol 1,4,5-trisfosforan
    KATP
    kanał K zależny od trójfosforanu adenozyny
    KCa
    kanał K zależny od wapnia
    MLC20
    regulacyjna lekka podjednostka miozyny
    MLCK
    kinaza lekkiego łańcucha miozyny
    MPOA
    obszar przyśrodkowy przedśrodkowy
    NA
    noradrenaliny
    NANC
    nieadrenergiczny, niecholinergiczny
    l-IMIĘ
    NG-nitrolester metylowy argininy
    m-CPP
    1- (3-chlorofenylo) -piperazyna
    NMDA
    N-metyl-d-aspartan
    PDE
    fosfodiesteraza
    PVN
    jądro przykomorowe
    PG
    prostaglandyna
    PHM
    peptyd histydyna metionina
    sGC
    rozpuszczalna cyklaza guanylowa
    SNO-Glu
    S-nitrosoglutation
    TFMPP
    N-trifluorometylofenylopiperazyna
    TX
    tromboksan
    VIP
    wazoaktywny polipeptyd jelitowy
    YC-1
    3- (5′-hydroksymetylo-2′-furylo) -1-benzylindazol

 

      

Referencje

artykuły cytujące ten artykuł