Testosteron i funkcja erekcji: od badań podstawowych do nowego paradygmatu klinicznego w leczeniu mężczyzn z niewydolnością androgenową i zaburzeniami erekcji (2007)

Testosteron i funkcje erekcji: od podstawowych badań do nowego paradygmatu klinicznego w zarządzaniu mężczyznami z niedoborem androgenów i zaburzeniami erekcji

Eur Urol. Rękopis autora; dostępny w PMC 2008 October 7.

Eur Urol. 2007 lipiec; 52 (1): 54 – 70.

Abdulmaged M. Traish, ab * Irwin Goldstein, c i Noel N. Kimb

Abstrakcyjny

Cele

Androgeny są niezbędne dla rozwoju i wzrostu penisa, a także regulują fizjologię erekcji za pomocą wielu mechanizmów. Naszym celem jest przedstawienie zwięzłego przeglądu podstawowych badań i tego, w jaki sposób wiedza ta może zostać przełożona na nowy paradygmat kliniczny zarządzania pacjentami. Ponadto ten nowy paradygmat może służyć jako podstawa do stymulowania konstruktywnej debaty dotyczącej stosowania testosteronu u mężczyzn oraz do promowania nowych, innowacyjnych badań podstawowych i klinicznych w celu dalszego zrozumienia mechanizmów działania androgenów w przywracaniu fizjologii erekcji.

Metody

Dokonano przeglądu literatury z wykorzystaniem bazy danych PubMed amerykańskiej National Library of Medicine.

wyniki

Na podstawie dowodów uzyskanych z badań na zwierzętach laboratoryjnych i danych klinicznych postulujemy, że niedobór androgenów zakłóca szlaki sygnalizacji komórkowej i powoduje zmiany patologiczne w tkankach prącia, prowadząc do zaburzeń erekcji. W tym przeglądzie omówiono zależne od androgenu mechanizmy komórkowe, molekularne i fizjologiczne modulujące funkcje erekcji w modelu zwierzęcym oraz wpływ tej wiedzy na stosowanie testosteronu w warunkach klinicznych w leczeniu zaburzeń erekcji. Nowy paradygmat kliniczny obejmuje wiele spójnych punktów widzenia omówionych w tradycyjnych algorytmach konsen- sowanych, przeznaczonych wyłącznie dla mężczyzn z niedoborem androgenów. Istnieją jednak nowe i innowacyjne różnice w stosunku do tego nowego paradygmatu klinicznego. Ten paradygmat stanowi nowy wysiłek w celu zapewnienia obowiązkowych i opcjonalnych strategii zarządzania dla mężczyzn z zarówno niedoborem androgenów, jak i zaburzeniami erekcji.

wnioski

Nowy paradygmat kliniczny jest oparty na dowodach i stanowi jedną z pierwszych prób rozwiązania logicznego planu zarządzania dla mężczyzn z towarzyszącymi problemami ze zdrowiem hormonalnym i seksualnym.

1. Wprowadzenie

Zdrowie tkanek naczyniowych prącia i mięśni krocza i mięśnia wyrostka robaczkowego, które podtrzymują proksymalny prącie, ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowej erekcji [1-4]. Rola androgenów w regulacji fizjologii erekcji u ludzi ma duże znaczenie i zasługuje na dalsze badania. Literatura pełna jest artykułów i anegdot sugerujących, że androgeny mają niewielką lub pasywną rolę w funkcji erekcji. Natomiast znacząca i gromadząca się wiedza sugeruje, że androgeny odgrywają ważną rolę w fizjologii erekcji u ludzi. Te niespójności mogą wynikać z faktu, że znaczna część literatury opiera się na badaniach klinicznych z różnymi metodologiami i populacjami pacjentów. Ponadto czynniki genetyczne, zdrowotne i kulturowe zwykle nie są brane pod uwagę. Niemniej jednak badania na zwierzętach dostarczyły podstawowych podstaw do zrozumienia fizjologii erekcji i roli androgenów w tym procesie. W tym przeglądzie omawiamy wiedzę uzyskaną z badań na zwierzętach w celu zwięzłej analizy komórkowych, molekularnych i fizjologicznych mechanizmów androgenów w fizjologii erekcji oraz tego, jak taka wiedza może zostać przełożona na nowy paradygmat kliniczny w leczeniu pacjentów z androgenem niedobór i zaburzenia erekcji (ED). Naszym celem jest zaangażowanie czytelników w konstruktywną i stymulującą debatę dotyczącą stosowania testosteronu u mężczyzn oraz promowanie nowych, innowacyjnych badań podstawowych i klinicznych w celu dalszego zrozumienia podstawowych komórkowych i molekularnych mechanizmów działania androgenów w przywracaniu fizjologii erekcji.

2. Modulacja fizjologii erekcji przez androgeny: mechanizmy komórkowe, molekularne i fizjologiczne

2.1. Testosteron reguluje strukturę i funkcję nerwów

Badania Meusburgera i Keasta [5] i Keast i in. [6] przedstawili eleganckie demonstracje potencjalnej roli androgenów w utrzymaniu struktury i funkcji wielu neuronów zwojowych miednicy. Sugerują, że testosteron ma kluczowe znaczenie dla dojrzewania i utrzymania końcowej gęstości aksonów i ekspresji neuropeptydów w nasieniowodów. Giuliano i in. [7] zasugerował, że testosteron działający obwodowo na rdzeń kręgowy zwiększa odpowiedź erekcji nerwu jamistego. Rogers i in. [8] wykazali, że kastracja zmienia ultrastrukturę nerwu grzbietowego u szczura jednocześnie z utratą funkcji erekcji. Autorzy wykazali ponadto, że leczenie testosteronem wykastrowanych zwierząt przywróciło włókna nerwowe i strukturę osłonki mielinowej, podobne do obserwowanych w grupie pozorowanej (kontrolnej). Baba i in. [9,10] donosili, że integralność włókien nerwowych barwionych NADPH w błonie śluzowej szczurzego ciała jamistego i nerwu grzbietowego zależy od androgenów. Ostatnio zbadaliśmy wpływ kastracji na integralność strukturalną i funkcję nerwu jamistego (Traish et al, obserwacje niepublikowane). Zauważyliśmy, że wystąpiły znaczące zmiany strukturalne w nerwie jamistym od zwierząt wykastrowanych w porównaniu z kontrolą (zwierzęta pozornie operowane) lub kastrowane zwierzęta leczone androgenami (Rys. 1). Te zmiany strukturalne mogą być częściowo odpowiedzialne za wyraźne zmniejszenie ciśnienia wewnątrzcałkowego (osłabiony przepływ krwi) obserwowane u zwierząt doświadczalnych [11]. Ponadto ostatnie badania wykazały, że wzwód prącia u szczurów, wywoływany przez stymulację przyśrodkowego obszaru przedbrzusza, jest zależny od testosteronu [12]. Zatem testosteron może regulować centralne mechanizmy erekcji prącia, a także obwodowe mechanizmy neuronalne. Oczywiście, dokładniejsze badania są uzasadnione w celu określenia dokładnej roli androgenów w sieci nerwów prącia i określenia, w jaki sposób androgeny modulują odpowiedź prącia na stymulację seksualną.

Rys. 1

Wpływ androgenów na strukturę nerwu jamistego prącia szczura. Skrawki tkankowe nerwów jamistych z nienaruszonych (operowanych pozornie) lub wykastrowanych szczurów utrwalano w aldehydzie glutarowym i barwiono błękitem toluidynowym w celu uwidocznienia mielinowanych włókien nerwowych (powiększenie ...

2.2. Testosteron reguluje ekspresję i aktywność syntazy tlenku azotu

Szlak syntazy tlenku azotu / cykliczny monofosforan guanozyny (NOS / cGMP) uznano za krytyczny dla funkcji erekcji [13]. Tlenek azotu (NO) pośredniczy w rozluźnieniu mięśni gładkich naczyń tętnic oporowych ciał jamistych i beleczek w celu ułatwienia wzwodu prącia. Przeważająca liczba dowodów przemawia za rolą androgenów w regulacji ekspresji i aktywności izoform NOS w ciałach jamistych w modelach zwierzęcych [14-25]. U zwierząt wykastrowanych podawanie testosteronu lub 5α-dihydrotestosteronu (DHT) przywróciło odpowiedź erekcji i ekspresję NOS w prąciu [9-11,16,18,19,21,23,24]. Co ciekawe, bardzo niewiele badań wykroczyło poza te początkowe obserwacje, wykazując wpływ testosteronu na ekspresję NOS. Potrzebne są dalsze badania, aby określić molekularne podstawy aktywacji receptora androgenowego genów NOS i baterii czynników, które modulują aktywność receptora androgenowego w tkance prącia. Podczas gdy skupienie się na szlaku NOS / cGMP dostarczyło bodźca do zrozumienia fizjologii erekcji, wiele innych ścieżek otrzymało niewiele uwagi. Na przykład rola prostanoidów / eikozanoidów i czynników wzrostu w regulacji fizjologii erekcji nie została jeszcze w pełni zbadana. Uzasadniona jest ponowna ocena wielu szlaków biorących udział w tej bardzo krytycznej funkcji fizjologicznej.

2.3. Testosteron reguluje fosfodiesterazę (typ) 5

Fosfodiesteraza (typ) 5 (PDE5) hydrolizuje cGMP w mięśniach gładkich naczyń i beleczków w GMP. Aktywacja PDE5 przerywa indukowaną przez NO relaksację mięśni gładkich za pośrednictwem cGMP, co prowadzi do przywrócenia podstawowej kurczliwości mięśni gładkich i zwiotczenia prącia. W tkance prącia równowaga między poziomami wewnątrzkomórkowymi cGMP i GMP jest regulowana głównie przez aktywność NOS i PDE5. Zatem jest prawdopodobne, że każde zakłócenie ekspresji lub aktywności tych enzymów doprowadzi do patofizjologii. Wykazano, że kastracja zmniejsza ekspresję i aktywność PDE5 u królików i szczurów [11,27,28] i wykazano, że suplementacja androgenem zwiększa ekspresję i aktywność PDE5 [11,26-28]. Ponadto podawanie samego inhibitora PDE zwierzętom wykastrowanym medycznie lub chirurgicznie ma niewielki wpływ na ciśnienie w jamie macicy w odpowiedzi na stymulację nerwu miednicy [27,29], sugerując, że androgeny mają kluczowe znaczenie nie tylko dla regulacji aktywności NOS, ale także dla modulowania aktywności PDE5. Chociaż te działania mogą być postrzegane jako paradoks, w tym, że androgeny regulują zarówno inicjatory sygnału (NOS), jak i terminatory sygnału (PDE5), interpretujemy to jako mechanizm homeostatyczny, który utrzymuje względnie stały stosunek krytycznych enzymów do tego szlaku (Rys. 2). Postulujemy, że ekspresja PDE5 może być kontrolowana przez NO. Zwiększenie ekspresji NOS przez androgeny może prowadzić do zwiększonej syntezy NO, która następnie zwiększa ekspresję i aktywność PDE5. Odwrotnie, obniżenie poziomu NOS przez deprywację androgenów powoduje obniżenie ekspresji i aktywności PDE5. Trwają badania nad tym delikatnym i kluczowym mechanizmem działania androgenów.

Rys. 2

Potencjalna regulacja syntazy tlenku azotu (NOS) i fosfodiesterazy (typu) 5 (PDE5) przez androgeny. Hipotetyczny mechanizm, dzięki któremu androgeny mogą regulować w górę białka NOS i PDE5.

2.4. Testosteron reguluje wzrost i różnicowanie komórek

Pozbawienie androgenów przez kastrację chirurgiczną lub medyczną powoduje znaczące zmniejszenie zawartości mięśni gładkich beleczkowatych i wyraźny wzrost odkładania tkanki łącznej26,29]. Te zmiany strukturalne są również związane z utratą funkcji erekcji. Przy użyciu transmisyjnej mikroskopii elektronowej, mięsień gładki ciał jamistych u wykastrowanych zwierząt wydaje się zdezorganizowany dużą liczbą wakuoli cytoplazmatycznych, podczas gdy u nietkniętych zwierząt komórki mięśni gładkich wykazują normalną morfologię i są ułożone w klastry [1,8]. Shen i in. [30] wykazali, że na strukturę albuginea tunica u szczurów wpływają również androgeny. Cztery tygodnie po kastracji tunica była cieńsza z mniejszą liczbą włókien elastycznych, a kolagen wydawał się bardziej zdezorganizowany. Zmniejszenie ilości włókien elastycznych i zwłóknienie zastępcze odnotowano również u nietkniętych szczurów leczonych finasterydem, chociaż grubość tuniki nie różniła się od nietkniętych kontroli. Podsumowując, wyniki te sugerują, że androgeny mają głęboki wpływ na strukturę komórkową i organizację ciał jamistych, i że te zmiany mogą przyczyniać się do utraty funkcji erekcji. Takie badania nie zostały przeprowadzone w ludzkiej tkance prącia.

Oprócz zmian w mięśniach gładkich i tkance łącznej, komórki zawierające tłuszcz zaobserwowano w obszarze podtunalnym skrawków tkanek prącia od zwierząt z osiągniętymi zmianami [31]. Zmianom składu i struktury tkanki jamistej towarzyszyła zmniejszona odpowiedź erekcji na stymulację nerwu miednicy [11,31]. Interesujące jest spekulowanie, że obecność komórek tłuszczowych w subtunical regionie ciał jamistych może przyczynić się do wycieku żylnego u zwierząt osiągniętych lub z niedoborem androgenów. Nieprawidłowe odkładanie się komórek zawierających tłuszcz i zmniejszoną odpowiedź relaksacyjną na nitroprusydek i acetylocholinę obserwowano również w prąciu ciał jamistych nienaruszonych królików, którym podawano substancje zaburzające gospodarkę hormonalną bisfenol A i tetrachlorodibenzodioksyn (TCDD) [32,33]. W szczególności wykazano, że bisfenol A przyspiesza końcowe różnicowanie fibroblastów 3T3L1 do adipocytów za pośrednictwem PI3 ścieżka kinse [34]. Co ciekawe, w badaniach rozwojowych Goyal i in. [35-38] wykazali, że podawanie walerianianu estradiolu lub dietylostilbestrolu agonisty receptora estrogenowego szczurom 2-dniowym powodowało niepłodne dojrzałe zwierzęta (120 d) i akumulację komórek zawierających tłuszcz w ciałach jamistych prącia. W przeciwieństwie do tego, zwierzęta traktowane nośnikiem nie wykazywały komórek zawierających tłuszcz i pozostawały płodne. Autorzy wykazali, że leczenie estrogenami było związane z niskim poziomem testosteronu w osoczu, co mogło przyczynić się do zmian w anatomii i morfologii prącia, niepłodności i ED. Ponieważ wiadomo, że estrogeny działają jako antyandrogeny w niektórych tkankach [39-41], badania te wskazują na potencjalne znaczenie androgenów w utrzymaniu struktury ciał jamistych prącia.

Wznawia się zainteresowanie zrozumieniem mechanizmów, dzięki którym androgeny regulują wzrost i różnicowanie komórek mięśni gładkich naczyń. Bhasin i in. [42] oraz Singh i in. [43,44] wysunął hipotezę, że androgeny promują zaangażowanie pluripotencjalnych komórek macierzystych w linię mięśniową i hamują ich różnicowanie w linię adipocytów. Całkowita liczba krążących naczyniowych komórek progenitorowych może również zależeć od poziomów testosteronu [45]. Regulacja różnicowania komórek progenitorowych jest procesem złożonym, zależnym od licznych hormonów, czynników wzrostu i specyficznej aktywacji kaskady ekspresji genów [42,46-51]. Krytyczne regulatory różnicowania adipocytów obejmują C / EBPα (białko wiążące CCAAT / wzmacniacz), PPARγ2 (receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów) i LPL (lipaza lipoproteinowa) [47,48,52-57]. Alternatywnie może wystąpić transdyferencjacja komórek mięśni gładkich na inne fenotypy [58-61]. Hamowanie aktywności reduktazy 5α indukuje przebudowę zrębu i odróżnicowanie mięśni gładkich w gruczole krokowym, co sugeruje, że niedobór 5α-DHT sprzyja odróżnicowaniu mięśni gładkich [62]. Podczas gdy te mechanizmy różnicowania komórek prekursorowych lub transdyferencjacji mięśni gładkich nie zostały jeszcze zbadane w tkance prącia, przyszłe badania z wykorzystaniem ekspresji markerów biochemicznych, jak również zmian w ultrastrukturze są potrzebne do przetestowania tych hipotez w ciałach jamistych w różnych stanach deprywacji androgenów i suplementacja. Zatem penis jest unikalnym układem modelowym, który zawiera wiele typów tkanek o różnych odpowiedziach androgenowych. Postulujemy, że w ciałach jamistych prącia androgeny są krytyczne dla promowania i utrzymania linii miogenicznej (Rys. 3).

Rys. 3

Proponowany mechanizm regulacji różnicowania komórkowego przez androgeny w ciałach jamistych prącia. Androgeny, poprzez aktywację receptorów androgenowych (AR), mogą stymulować komórki prekursorowe zrębu do różnicowania się w komórki mięśni gładkich (ciało stałe ...

2.5. Testosteron przywraca erekcję u zwierząt z cukrzycą

Zhang i in. [63] wykazali, że cukrzyca wywołana przez alloksan u cukrzycy wywołanej przez króliki i streptozotocynę u szczurów powodowała zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu i atrofię zależnych od androgenów gruczołów dodatkowych. Suplementacja testosteronem u szczurów z cukrzycą zwiększyła odpowiedź erekcyjną i ekspresję PDE5 i śródbłonkowych i neuronalnych syntaz NO. W łaźniach narządowych zwiększono relaksację do acetylocholiny w paskach tkanek ciał jamistych zwierząt z cukrzycą leczonych testosteronem. Autorzy doszli do wniosku, że normalizujący testosteron w osoczu u zwierząt z cukrzycą przywraca NOS i PDE5 i przywraca wrażliwość na bodźce zwiotczające i reaktywność na sildenafil in vivo.

2.6. Funkcja erekcji zależy od dawki progowej testosteronu

Armagan i in. [11] wykazali, że erekcja u szczurów jest utrzymywana przez szeroki zakres układowych poziomów testosteronu, tak niskich jak 10 – 12% normalnych stężeń fizjologicznych w osoczu. Jednak poniżej tych stężeń funkcja erekcji jest znacznie osłabiona, a to osłabienie jest dodatnio skorelowane ze stężeniem testosteronu w osoczu. Poziom testosteronu w zakresie 10% normalnego fizjologicznego stężenia w osoczu może reprezentować wartość progową, poniżej której funkcja erekcji spada w sposób zależny od dawki. Ta koncepcja wartości progowej jest poparta ostatnimi badaniami klinicznymi [64]. Co ciekawe, u szczurów masa tkanki prostaty była dodatnio skorelowana z poziomami testosteronu w osoczu w całym badanym zakresie stężeń testosteronu. Ponadto znaczenie korelacji między testosteronem w osoczu a wzrostem tkanek zależnych od androgenów (wag) było zmienne, przy czym pęcherzyki nasienne wykazywały najbardziej znaczącą korelację. Dane te sugerują, że różne tkanki zależne od androgenów mają różne wrażliwości na krążące poziomy testosteronu, które mogą objawiać się zarówno odpowiedziami troficznymi, jak i funkcjonalnymi.

3. Paradygmat kliniczny dla połączonego leczenia niedoboru androgenów i ED

Androgeny stosowano do leczenia problemów seksualnych [65], jak również w celu rozszerzenia rozszerzenia naczyń [66-69] u pacjentów z dławicą i chromaniem przez ponad sześć dekad. W świetle ustalonego historycznego powiązania androgenów zarówno z ułatwianiem funkcji seksualnych, jak i funkcji rozszerzania naczyń, nie jest zaskakujące, że współczesne zarządzanie starzejącymi się mężczyznami i ich problemami zdrowia seksualnego wymaga częstego stosowania inhibitorów PDE5 i stosowania androgenów poza etykietą [70-76]. Te zastosowania kliniczne opierają się częściowo na niedawnej eksplozji podstawowych danych naukowych i klinicznych dotyczących androgenów i fizjologii erekcji [1,3,77-83]. Takie podstawowe dane naukowe i dane z badań klinicznych potwierdzają oparty na dowodach paradygmat diagnostyczny i terapeutyczny dla mężczyzn z zarówno niedoborem androgenów, jak i ED. Częstość występowania niedoboru androgenów i ED u starzejących się mężczyzn odnotowano u 1.7% [84] do 35% [85], co oznacza, że ​​miliony mężczyzn cierpi na oba zaburzenia. W poniższej sekcji przedstawiamy zintegrowane podejście do leczenia mężczyzn z niedoborem androgenu i zaburzeniami erekcji, w tym strategie opieki krokowej, które obejmują identyfikację problemów hormonalnych i seksualnych, edukację pacjenta i partnera, modyfikację odwracalnych przyczyn, terapie hormonalne i niehormonalne i inne zabiegi (Rys. 4). Pozostałe sekcje tego przeglądu obejmują informacje pochodzące z wytycznych Europejskiego Stowarzyszenia Urologii, Międzynarodowego Towarzystwa Andrologicznego (ISA) i Międzynarodowego Towarzystwa Badań nad Starzeniem się Mężczyzn (ISSAM) [86]. Ponadto proponujemy nowy paradygmat kliniczny zarządzania pacjentami w oparciu o wiedzę zdobytą w badaniach podstawowych. Nowy paradygmat kliniczny obejmuje wiele spójnych punktów widzenia omówionych w tradycyjnych algorytmach konsen- sowanych, przeznaczonych wyłącznie dla mężczyzn z niedoborem androgenów. Istnieją jednak nowatorskie i innowacyjne różnice, które stanowią nowy wysiłek w celu zapewnienia obowiązkowych i opcjonalnych strategii zarządzania dla starzejących się mężczyzn z nie tylko samą niedoborem androgenów, ale także dla mężczyzn z niedoborem androgenów i zaburzeniami erekcji.

Rys. 4

Algorytm diagnozowania i leczenia niewydolności androgenowej i zaburzeń erekcji.

3.1. Step care 1: Identyfikacja niedoboru androgenów i ED

Niedobór androgenów [82,83] uważa się za zespół, w którym występują (1) niespecyficzne objawy i symptomy, takie jak niskie zainteresowanie seksualne, osłabienie mięśni, uczucie smutku i melancholii lub niewystarczająca odpowiedź erekcji na inhibitory PDE5 u mężczyzny z zaburzeniami erekcji i ( 2) wartości biochemicznych badań krwi podejrzane o niskie poziomy istotnych fizjologicznie androgenów. ED to uporczywa lub konsekwentna niezdolność do uzyskania i / lub utrzymania wystarczającej erekcji dla satysfakcjonującej aktywności seksualnej [87]. Występujące objawy występują w kilku innych zespołach i różnią się znacznie u poszczególnych osób. W związku z tym wymagana jest szczegółowa praca medyczna [4].

3.1.1. Historia seksualna, psychospołeczna i lekarska

Objawy seksualne niedoboru androgenów są zróżnicowane i obejmują zmniejszenie zainteresowania seksualnego; zmniejszona jakość erekcji, zwłaszcza nocnych erekcji; wyciszone, opóźnione lub nieobecne orgazmy; zmniejszone wrażenie narządów płciowych; i zmniejszona przyjemność seksualna [82,83,86,88-90]. Ponadto dysfunkcja seksualna może wpływać na samoocenę pacjenta, zdolność radzenia sobie oraz role zawodowe i społeczne [4]. Niewydolność androgenowa jest związana ze zmianami nastroju, obniżonym samopoczuciem, stępioną motywacją, zmianami orientacji przestrzennej, zmniejszoną zdolnością intelektualną, zmęczeniem, depresją i złością / drażliwością [82,83,86,88-90].

Brak odpowiedzi na maksymalną dawkę doustnego PDE5 z maksymalną twardością erekcji może być pierwszym objawem niedoboru androgenu [70-76]. Ta perspektywa opiera się na obserwacji, że androgeny mogą bezpośrednio kontrolować ekspresję i aktywność NOS w ludzkich ciałach jamistych [91-94]. Kliniczna odpowiedź inhibitorów PDE5 wydaje się być silnie związana z aktywnością NOS w tkankach naczyniowych [70-76].

3.1.2. Kwestionariusze przesiewowe

Kwestionariusze przesiewowe mogą być wykorzystane do pomocy w diagnostyce klinicznej niedoboru androgenów. Niedobór androgenowy starzejącego się mężczyzny (ADAM) jest przydatny do identyfikacji obecności lub braku objawów niedoboru androgenów [95,96], ale ma słabą specyfikę u starzejących się mężczyzn. Skala starzenia się mężczyzn (AMS) to bardziej rozbudowany, zatwierdzony instrument [97]. Przesiewacz niskiego testosteronu Smitha i współpracowników [98] jest również przydatny do niezawodnego wykrywania niedoboru androgenów. Podobnie ANDROTEST jest ustrukturyzowanym wywiadem w celu badania przesiewowego niedoboru androgenów u mężczyzn z zaburzeniami seksualnymi [99]. Należy jednak zauważyć, że zatwierdzone kwestionariusze nie mogą zastąpić szczegółowej historii i badania fizycznego [4,82,83]. Kwestionariusze są odrębnymi i unikalnymi aspektami aspektu „identyfikacji” nowego paradygmatu klinicznego. Niektóre z kwestionariuszy są psychometrycznie sprawdzone i odrębne oraz wykorzystywane do oceny wyników.

3.1.3. Badanie lekarskie

U każdego pacjenta należy przeprowadzić ukierunkowane badanie fizyczne, w tym badanie endokrynologiczne, zwłaszcza jeśli odpowiedź na inhibitor PDE5 nie jest silna. Niedobór androgenów jest związany z małymi, mniej twardymi jądrami; zmniejszenie wzrostu brody i owłosienia ciała; przerzedzenie skóry; spadek beztłuszczowej masy ciała; wzrost tkanki tłuszczowej i zmniejszenie masy i siły mięśniowej; i rozwój tkanki piersi [82,83]. Małe, mniej twarde jądra są zgodne z hipogonadyzmem hipergonadotropowym (pierwotna niewydolność jąder). Jednak ta cecha może nie mieć miejsca w hipogonadyzmie hipogonadotroficznym.

3.1.4. Obowiązkowe badania laboratoryjne

W tym nowym paradygmacie klinicznym testy laboratoryjne dzielą się na obowiązkowe i opcjonalne u mężczyzn z niedoborem androgenu i ED. W tej sekcji opisujemy obowiązkowe testy laboratoryjne (Rys. 4).

3.1.4.1. Testosteron

Rozpoznanie niedoboru androgenów u mężczyzn opiera się na sugestywnym obrazie klinicznym i biochemicznym wykazaniu niedoboru androgenów. Nieprawidłowe wartości całkowitego testosteronu [82,83] same w sobie nie są wystarczającym powodem do wprowadzenia terapii. U mężczyzn z minimalnymi objawami i znacznie obniżonymi wartościami testosteronu (np. <200 ng / dl) należy przeprowadzić dyskusję z pacjentem na temat zagrożeń i korzyści wynikających z terapii. Należy zauważyć, że różne zakresy laboratoryjne uważane obecnie za normalne dla androgenów u mężczyzn nie zawsze są wiarygodne [82,83] i są co najwyżej przybliżeniem statusu androgenu. Nie uwzględniają miejscowego, specyficznego tkankowo metabolizmu androgenów w bioaktywne metabolity (mechanizmy wewnątrzrynkowe) lub różnice w wrażliwości androgenów, w których odpowiedź organów docelowych na dane stężenie androgenów będzie się różnić u różnych osób [82,83].

Nie ma powszechnie przyjętej wartości odcięcia całkowitego testosteronu, która jednoznacznie określa stan niedoboru androgenów [64,86,100,101]. Ponieważ całkowite wartości testosteronu spadają wraz z wiekiem i zmieniają się wraz z rytmem okołodobowym, idealnym momentem do klinicznego pomiaru całkowitego testosteronu jest wczesny poranek. Z powodu utraty pulsujących funkcji podwzgórza wraz ze starzeniem się, już w wieku 40 [100], badania krwi można zmierzyć w dowolnym momencie u starzejących się mężczyzn [82,83,102].

Pomiary całkowitego testosteronu mogą być mylące, ponieważ tylko niezwiązany testosteron może działać w komórkach, aby regulować ekspresję genów. U zdrowych mężczyzn 2% testosteronu jest wolny (niezwiązany), 30 – 60% wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) z wysokim powinowactwem, a pozostała część wiąże się ze znacznie niższą zachłannością z albuminą i innymi białkami [103]. SHBG ma wyższe powinowactwo do testosteronu niż do estradiolu, a zmiany w SHBG zmniejszają lub wzmacniają środowisko hormonalne. Tak więc SHBG częściowo reguluje funkcję androgenu i jest klinicznie istotny u każdego pacjenta podejrzewanego o niedobór androgenu, aby mieć świadomość wartości SHBG. Wysokie wartości SHBG obniżą niezwiązany fizjologicznie dostępny testosteron [82,83].

Pracownik służby zdrowia powinien oceniać wolny testosteron u wszystkich pacjentów. Należy jednak podkreślić, że różne techniki oznaczania mogą dawać różne pomiary. Oparte na przeciwciałach, wolne testy testosteronu z użyciem analogu testosteronu są uważane za niewiarygodne. Dializa równowagi, złoty standard, jest zwykle trudna i czasochłonna, a zatem nie jest powszechnie stosowana klinicznie [104]. Biodostępny testosteron mierzy wolne i związane z albuminami frakcje testosteronu oraz jest niezawodny i dostępny. Biodostępne wartości testosteronu spadają wraz z wiekiem, zwłaszcza że całkowity spadek poziomu testosteronu i wzrost wartości SHBG [82,83].

Współczesna strategia zarządzania dla służby zdrowia polega na określeniu stężenia całkowitego testosteronu (ng / dl), SHBG (nmol / l) i albuminy (g / dl). Wartości te można następnie wykorzystać do określenia wolnego testosteronu za pomocą kalkulatora [82,83,86], który jest dostępny na stronie internetowej ISSAM (www.issam.ch/freetesto.htm). Korzystanie z tego kalkulatora jest bezpłatne i daje w wyniku wartości, które dobrze korelują z wolnym testosteronem oznaczonym za pomocą dializy równowagowej. W większości przypadków „zdrowych” mężczyzn można przyjąć, że zawartość albuminy wynosi 4.3 g / dl. Jednak podczas prowadzenia badań klinicznych lub u starszych mężczyzn z zaburzeniami przewlekłymi wskazane jest określenie rzeczywistej wartości albuminy u danej osoby. Obliczona wartość wolnego testosteronu mniejsza niż 5 ng / dl jest uważana za nieprawidłową. Gdy całkowita wartość testosteronu jest na granicy, obliczone wartości wolnego testosteronu są przydatne do potwierdzenia niedoboru androgenów [105]. W badaniach wykorzystujących to podejście, 17.6% mężczyzn z zaburzeniami erekcji miał kryteria niewydolności androgenowej [106]. Ponadto nadciśnienie, starzenie się, brak nocnych erekcji i niskie wyniki erekcji były związane z niskimi obliczonymi poziomami wolnego testosteronu [106].

3.1.4.2. Antygen specyficzny dla prostaty

Podawanie androgenów jest absolutnie przeciwwskazane u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego lub podejrzewanych o raka prostaty [82,83,86]. Oznaczanie antygenu swoistego dla prostaty w surowicy ((PSA) [107,108] i cyfrowe badanie odbytnicy (DRE) są obowiązkowe jako wyjściowe pomiary stanu zdrowia prostaty przed rozpoczęciem leczenia androgenami. Wielu pracowników służby zdrowia uważa PSA 0 – 2.5 ng / ml za niskie, a wartości większe niż 2.6 na 10 ng / ml jako podwyższone. Zarówno badania PSA, jak i DRE powinny być powtarzane co 3 – 6 mo dla pierwszego 12 mo, a następnie co roku. Transrektalna biopsja gruczołu krokowego jest wskazana, jeśli DRE lub PSA są nieprawidłowe lub jeśli PSA zwiększa 0.75 ng / ml w jednym roku kalendarzowym [107-110]. Jeśli PSA wzrasta podczas terapii androgenowej i biopsja jest negatywna dla raka prostaty, terapia androgenowa może być kontynuowana z powtarzanymi testami PSA i DRE co 3 – 6 mo. Chociaż nie ma dowodów na to, że terapia androgenowa powoduje raka prostaty, może przyspieszyć istniejący podstawowy rak prostaty [107-110].

3.1.5. Opcjonalne badania laboratoryjne

3.1.5.1. Dihydrotestosteron

Oznaczanie stężenia dihydrotestosteronu w surowicy (DHT) może być cenne, ponieważ dla niektórych funkcji zależnych od androgenów testosteron jest prohormonem obwodowo przekształcanym w DHT za pośrednictwem enzymu reduktazy 5-alfa. Suprafafizjologiczne poziomy DHT mogą być obserwowane po miejscowym podaniu żelu z testosteronem, co wiąże się z wypadaniem trądziku i skóry głowy [111]. Przypuszczalny mechanizm jest związany z obecnością wysokich stężeń enzymu reduktazy 5-alfa w skórze i znacznie większą powierzchnią skóry przy stosowaniu testosteronu przy użyciu żeli w porównaniu z plastrem. Skuteczne zarządzanie działaniami niepożądanymi można osiągnąć za pomocą niskich dawek inhibitorów enzymu reduktazy 5-alfa.

Podfizjologiczne poziomy DHT mogą wystąpić w przypadku leczenia objawów dolnych dróg moczowych (LUTS), które angażują kliniczne stosowanie inhibitorów reduktazy 5-alfa i obniża krążący poziom DHT aż o 80% [112]. Inhibitory reduktazy 5-alfa, finasteryd i dutasteryd, są podobno związane z większym ryzykiem ED, zaburzeniami ejakulacji i obniżonym libido w porównaniu z placebo [113,114]. W badaniach na zwierzętach leczenie finasterydem powodowało istotnie niższe poziomy DHT i liczne ultrastrukturalne zmiany w tkankach albuginea i prącia erekcji [30]. Wykazano również, że DHT jest niezależnym hormonalnym czynnikiem predykcyjnym zwiększonej częstości orgazmów u mężczyzn [115].

3.1.5.2. Prolaktyna

Hiperprolaktynemia jest niezbyt częstą przyczyną niedoboru androgenów i zaburzeń erekcji [82,83]. Jeśli jednak u pacjenta występują objawy przedmiotowe i podmiotowe osłabionego zainteresowania seksualnego i ginekomastii oraz biochemiczne dowody na niedobór androgenów, zaleca się oznaczenie prolaktyny w surowicy [116]. Zaproponowano bezpośrednią rolę prolaktyny w męskim libido [117]. Chociaż rzadkie, podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy jest związane z potencjalnie wysoką chorobowością i guzami przysadki.

3.1.5.3. Estradiol

U mężczyzn poddawanych egzogennej terapii testosteronem, oznaczanie estradiolu w surowicy może mieć wartość. Estradiol jest syntetyzowany u mężczyzn w narządach obwodowych dzięki metabolizmowi testosteronu przez enzym aromatazę. U starzejących się i otyłych mężczyzn wartości estradiolu zwiększają się z czasem [118]. Basar i współpracownicy [119] zbadał związek między wynikami starzenia się męskich objawów a poziomem steroidów płciowych w surowicy i stwierdził, że poziomy estradiolu były większe u mężczyzn z objawami starzenia się mężczyzn. Ponieważ androgeny są prekursorami estrogenów, podawanie egzogennego testosteronu spowoduje potencjalny wzrost wartości estradiolu. Rejestrowanie okresowych wartości kontrolnych estradiolu u mężczyzn w egzogennej terapii testosteronem jest dobrą praktyką medyczną. Wykazano, że estradiol hamuje wydzielanie hormonu luteinizującego (LH) u mężczyzn (zmniejsza endogenną syntezę testosteronu) i zwiększa syntezę SHBG w wątrobie (zmniejszając wolny niezwiązany fizjologicznie dostępny testosteron) [82,83]. Wysokie wartości estradiolu są uważane za szkodliwe dla funkcji seksualnych mężczyzn. Stwierdzono, że wartości estradiolu są znacznie wyższe u pacjentów z ED z wyciekiem żylnym niż w grupie kontrolnej, co potwierdza hipotezę, że poziom estradiolu może niekorzystnie wpływać na funkcję mięśni gładkich prącia [120].

3.1.5.4. Dehydroepiandrosteron

Fizjologiczna rola dehydroepiandrosteronu (DHEA) i siarczanu DHEA (DHEA-S) nie jest dobrze zbadana. DHEA może być zaangażowany w funkcje poznawcze, pamięciowe, metaboliczne, naczyniowe, immunologiczne i seksualne [121]. DHEA jest prekursorem androgenu wytwarzanym przez nadnercza, które wywiera swoje działanie poprzez dalszą konwersję do testosteronu i estradiolu [122]. Niedobory DHEA u mężczyzn były podobno związane z różnymi lekami, zaburzeniami endokrynologicznymi, niehormonalnymi i związanymi z wiekiem (DHEA stale zmniejsza się od wieku 40). Poziomy DHEA-S były znacznie niższe u mężczyzn z zaburzeniami seksualnymi, jak określono w wyniku Międzynarodowego Wskaźnika Erekcji (IIEF) [119]. Pacjenci z cukrzycą typu ED i cukrzycą typu 1 mieli niższy poziom DHEA i DHEA-S w porównaniu z diabetykami bez ED [123]. Również niskie poziomy DHEA i DHEA-S, ale nie wolny lub całkowity testosteron, były silnie związane z ED. Żadne dobrze zaprojektowane badania kliniczne nie potwierdziły ostatecznie roli DHEA w tych funkcjach u ludzi, a nawet bezpieczeństwa i skuteczności terapii DHEA [124]. W małym badaniu Reiter i jego współpracownicy [125] ocenił skuteczność zastąpienia DHEA w leczeniu zaburzeń erekcji i stwierdził, że był on związany z wyższymi średnimi wynikami dla wszystkich pięciu domen IIEF bez wpływu na średnie poziomy PSA lub testosteronu w surowicy.

3.1.5.5. Hormon stymulujący tarczycę

Wykazano, że zarówno nadczynność tarczycy, jak i niedoczynność tarczycy wpływają niekorzystnie na funkcje seksualne [126,127]. Jest prawdopodobne, że terapia androgenowa zakończy się niepowodzeniem do czasu normalizacji czynności tarczycy. Badając profile kliniczne i hormonalne pacjentów, wykonuje się badania przesiewowe, uzyskując wartość stężenia hormonu stymulującego tarczycę (TSH) w pierwotnej niedoczynności tarczycy. W podejrzewanych przypadkach centralnej niedoczynności tarczycy za najlepszy wskaźnik uważa się wolną od surowicy tyroksynę (T4) [128]. U mężczyzn prezentujących wstępną ocenę i leczenie ED, 4.0% zwiększył TSH [129].

3.1.5.6. Hormon folikulotropowy i LH

Oznaczanie stężenia LH w surowicy i hormonu folikulotropowego (FSH) może być również wartościowe u mężczyzn z niedoborem ED i androgenów. Znajomość tych wartości gonadotropiny określi, czy niedobór androgenów jest spowodowany hipogonadyzmem hipogonadotropowym w porównaniu z hipogonadyzmem hipergonadotropowym [82,83].

3.2. Step care 2: Edukacja pacjenta i partnera

Na zdrowie seksualne partnera może mieć wpływ dysfunkcja seksualna pacjenta [130-134]. Dlatego istotnym elementem w zarządzaniu niedoborem androgenu i ED jest edukacja pacjenta i partnera, która jest wyjątkowo dopasowana do indywidualnych potrzeb [4]. Przedmioty edukacyjne obejmują przegląd odpowiedniej anatomii i fizjologii, odpowiednią patofizjologię, pełne ujawnienie ryzyka i korzyści oraz odpowiednie omówienie oczekiwań z leczeniem. Podejmowane są starania, aby przełożyć wyniki wywiadu, badania fizykalnego i badań laboratoryjnych na zrozumiałe strategie postępowania w obecności pacjenta i partnera, jeśli to możliwe, z poszanowaniem i wzięciem pod uwagę preferencji pacjenta i partnera w zakresie postępowania [4].

3.3. Step care 3: Modyfikacja odwracalnych przyczyn

Zarówno niedobór androgenu, jak i ED są potencjalnie odwracalne, jeśli można zająć się konkretnymi potencjalnie odwracalnymi czynnikami etiologicznymi. Na przykład wykazano, że utrata masy ciała poprawia poziom testosteronu, zmniejszając masę tłuszczową i poziom estrogenów [135,136]. Modyfikacja może dotyczyć zmiany zażywania leków na receptę lub bez recepty i / lub zmiany czynników psychospołecznych [4].

3.4. Pielęgnacja krokowa 4: Hormonalne i niehormonalne leczenie farmakologiczne

Dostępne są bezpieczne i skuteczne zatwierdzone przez rząd środki farmakologiczne do leczenia niedoboru androgenów i ED osobno. Zaleca się leczenie farmakologiczne z uwzględnieniem kosztów i łatwości podawania. W przypadku przeprowadzenia opcjonalnych badań hormonalnych krwi i zidentyfikowania podejrzeń nieprawidłowych hormonalnych badań krwi, należy rozważyć rozważenia dotyczące leczenia hormonalnego z pacjentem. Środki hormonalne [82,83] obejmują testosteron, DHEA, cytrynian klomifenu, inhibitory aromatazy, inhibitory reduktazy 5-alfa, agonistów dopaminy i terapie tarczycowe [82,83]. W przypadku niedoboru androgenów, systemy dostarczania androgenów, wymienione chronologicznie, obejmują doustny testosteron [137], zastrzyki domięśniowe depot [138], moszny system transdermalny plaster [139], układy przezskórnego plastra przezskórnego skóry [140], hydroalkoholowe żele testosteronu, [141,142], adhezyjne tabletki policzkowe [143], a ostatnio, długo działające domięśniowe zastrzyki depot [144]. Zabiegi niehormonalne obejmują środki rozszerzające naczynia, takie jak inhibitory PDE5 i środki do jam ciała / cewki moczowej [145]. Przed rozważeniem leczenia niedoboru androgenów pacjent powinien wykazać objawy przedmiotowe i podmiotowe oraz biochemiczne potwierdzenie niedoboru androgenu, PSA i DRE niezgodne z rakiem gruczołu krokowego lub negatywną biopsją gruczołu krokowego oraz brak historii raka piersi [82,83]. Pacjent powinien również spełniać definicję ED [4].

3.4.1. Testosteron

Isidori i współpracownicy [146] ustalili, że egzogenny testosteron poprawiał liczbę nocnych erekcji i udanych stosunków płciowych, myśli seksualne, wyniki erekcji i ogólną satysfakcję seksualną u mężczyzn z niskim testosteronem, ale nie miał wpływu na mężczyzn eugonadalnych. Doszli do wniosku, że wpływ testosteronu ma tendencję do zmniejszania się w czasie i stopniowo maleje wraz ze wzrostem poziomu wyjściowego T, a długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa nie są dostępne [146]. Względne przeciwwskazania, które należy rozważyć, obejmują podwyższony hematokryt, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, LUTS i bezdech senny. Rzadkim zdarzeniem niepożądanym jest powiększenie rozmiaru prostaty, któremu można zapobiec przez podawanie finasterydu [147,148]. Sugerowano również, że duża liczba mężczyzn z niskim do niskiego normalnego poziomu testosteronu odniosłaby korzyści z badań przesiewowych testosteronu, gdy zostaną poddani ocenie ED i że terapia testosteronem może poprawić odpowiedź inhibitorów PDE5 [70,71,73].

3.4.2. Dehydroepiandrosteron

Wielu mężczyzn przyjmuje DHEA bez nadzoru lekarza, ponieważ jest sprzedawany bez recepty. Saad i współpracownicy [122] zauważył, że suplementacja DHEA miała pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, skład ciała, gęstość mineralną kości, skórę, centralny układ nerwowy, układ odpornościowy i funkcje seksualne. Stosowanie DHEA może być uzasadnione u starzejących się mężczyzn z okresowymi ocenami w celu utrzymania stężeń w surowicy w zakresie fizjologicznym [149]. Najnowsze dane sugerują, że DHEA odgrywa rolę fizjologiczną poprzez interakcję ze specyficznymi receptorami błonowymi na śródbłonku [150].

3.4.3. Cytrynian klomifenu

Egzogenny testosteron może być szkodliwy u mężczyzn ze względną niepłodnością, ponieważ tłumi gonadotropiny [82,83]. Alternatywnie, cytrynian klomifenu zwiększa gonadotropiny [133] i może być korzystny, gdy niedobór androgenów jest spowodowany hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Guay i in. [152] i Shabsigh i in. [153] podawał cytrynian klomifenu bez oznakowania u mężczyzn z hipogonadyzmem hipogonadotropowym i stwierdził znaczny wzrost LH i wolnego testosteronu oraz poprawę funkcji seksualnych. Poprawa erekcji była niższa u mężczyzn ze starzeniem się, cukrzycą, nadciśnieniem, chorobą wieńcową i stosowaniem wielu leków. W innym badaniu funkcje seksualne poprawiły się u pacjentów z ED przy użyciu klomifenu o ograniczonych parametrach u młodszych i zdrowszych mężczyzn z ED [154].

3.4.4. Inhibitory aromatazy

Podawanie egzogennego testosteronu spowoduje zwiększenie wartości estradiolu przez aromatyzację. Anastrozol jest silnym, wysoce selektywnym inhibitorem aromatazy bez aktywności wewnętrznej agonisty lub antagonisty hormonu steroidowego [155]. W niedawnym badaniu podawanie anastrozolu zwiększało biodostępność i całkowity poziom testosteronu w surowicy u starszych mężczyzn z łagodnym hipogonadyzmem, podczas gdy poziomy estradiolu pozostawały normalne [156]. Korzyści płynące z terapii inhibitorami aromatazy zostały opisane w opisie przypadku, w którym zastosowanie inhibitora aromatazy znormalizowało poziom testosteronu i poprawiło funkcjonowanie seksualne, prawdopodobnie poprzez centralną zmianę w stosunku testosteron / estrogen [157].

3.4.5. Inhibitory reduktazy 5-alfa

Powszechne, niepokojące skutki uboczne terapii androgenowej to hirsutyzm i trądzik [158]. Najbardziej skuteczną terapią farmakologiczną w celu zmniejszenia DHT jest zahamowanie 5-alfa reduktazy. Dostępne są również terapie mechaniczne dla hirsutyzmu i miejscowych i ogólnoustrojowych terapii trądzikowych.

3.4.6. Agoniści dopaminy

Doniesiono, że agoniści dopaminy poprawiają funkcje seksualne [159] na podstawie badań wykazujących, że motywacja seksualna jest modulowana przez szereg zmian w neuroprzekaźniku centralnego układu nerwowego i receptorów, wywołanych częściowo przez działanie steroidów płciowych i dopaminę centralnego neuroprzekaźnika. Układy neuroprzekaźników dopaminowych mogą odgrywać kluczową rolę pośrednią w centralnej regulacji pobudzenia seksualnego i pobudzenia, nastroju i zachowań seksualnych związanych z zachętami, szczególnie w odpowiedziach motywacyjnych na uwarunkowane bodźce zewnętrzne [160-164]. Chociaż ich stosowanie jest kontrowersyjne, potrzebne są dalsze badania z agonistami dopaminy u mężczyzn z niedoborem androgenów i ED.

3.4.7. Hormony tarczycy

Jeśli pacjent z niedoborem androgenów i zaburzeniami erekcji ma współistniejącą nieprawidłowość tarczycy, jest prawdopodobne, że terapia androgenowa nie powiedzie się, dopóki stan tarczycy nie zostanie znormalizowany. U mężczyzn ze zdiagnozowanymi zaburzeniami czynności tarczycy i funkcji seksualnych (obniżone pożądanie seksualne, ED, przedwczesny lub opóźniony wytrysk), leczenie metimazolem (na nadczynność tarczycy) lub tyroksyną (na niedoczynność tarczycy) dla 8 wk bez jednoczesnego leczenia inhibitorem PDE5 spowodowało poprawę w funkcji seksualnej [126]. W badaniach na zwierzętach niedoczynność tarczycy powodowała neuropatię autonomiczną i dysfunkcję śródbłonka, wpływając niekorzystnie na uwalnianie lub syntezę NO z nitrergicznych nerwów i śródbłonka [127].

3.4.8. Inhibitory fosfodiesterazy

Doustne inhibitory PDE5 są zatwierdzone do podawania na żądanie i są skuteczne w ułatwianiu i zwiększaniu erekcji po stymulacji seksualnej [145]. W ostatniej recenzji [165], wykazano efekt synergistyczny terapii testosteronem i skuteczność leczenia inhibitorem PDE5 u mężczyzn z niedoborem androgenów i ED. U pacjentów z niedoborem androgenów, u których nie powiodło się leczenie suplementacją testosteronem, połączone leczenie inhibitorem PDE5 i żelem testosteronowym poprawiło funkcję erekcji [72]. Podobnie starzejący się mężczyźni z niedoborem androgenów, u których nie powiodło się leczenie doustnym inhibitorem PDE5 pierwszego rzutu i u których androgeny nie były przeciwwskazane, poprawili funkcję erekcji i jakość życia w przypadku leczenia kombinacją inhibitorów testosteronu i PDE5 [74-76]. Odkrycia te stanowią wsparcie kliniczne dla wiedzy doświadczalnej o znaczeniu androgenów w regulacji funkcji mięśni gładkich. Interesujące jest, że utrzymująca się poprawa funkcji seksualnych po podaniu 12 mo inhibitora PDE5 była związana ze zwiększonym stosunkiem testosteronu do estradiolu, głównie związanym ze zmniejszeniem poziomów estradiolu [166].

3.4.9. Dalsze strategie

Pacjenci poddawani leczeniu hormonalnemu z powodu niedoboru androgenów i zaburzeń erekcji powinni być poddawani ponownej ocenie w regularnych odstępach czasu, aby zapewnić optymalną komunikację między pacjentem a lekarzem, aby ocenić postęp leczenia i status seksualny, ogólny stan zdrowia i psychospołeczny pacjenta i partnera [4]. Całkowity testosteron, SHBG, albuminę (w razie potrzeby), PSA i DRE należy wykonywać w każdym moździerzu 3 – 6, aż wartości będą stabilne iw odpowiednim zakresie. Hematokryt i hemoglobulina, testy czynności wątroby i gęstość kości oraz ocena profilu lipidowego powinny być monitorowane corocznie. Kontynuacja stanowi również okazję do krytycznej kontynuacji edukacji, obejmując wszelkie istotne obawy pacjentów dotyczące leczenia, w tym dostosowywanie dawki lub zmianę leku. Działania niepożądane lub efekty interakcji z lekami powinny być dokładnie monitorowane [82,83].

3.5. Pielęgnacja krokowa 5: Inne zabiegi

Mężczyźni z niedoborem androgenów i zaburzeniami erekcji mogą nie reagować na wcześniej omawiane interwencje i mogą rozważyć takie opcje, jak podciśnieniowe urządzenie erekcji, podawanie cewnika lub cewki moczowej alprostadilu lub innych środków naczynioaktywnych, lub interwencja chirurgiczna przy użyciu protez prącia lub chirurgii rekonstrukcyjnej, takiej jak prącie rewaskularyzacja [4].

4. Podsumowanie, wnioski i przyszłe kierunki

Mechanizmy zależne od androgenów, które regulują przebudowę tkanek narządów płciowych u dorosłych, są słabo zdefiniowane. Charakterystyka mechanizmów molekularnych i komórkowych, dzięki którym androgeny regulują strukturę i funkcję tkanek narządów płciowych, zapewni znaczące korzyści w zakresie wiedzy i zrozumienia ważnych procesów patogennych. Mechanizmy te muszą być badane przy użyciu sprawdzonych metod eksperymentalnych w celu oceny zmian hemodynamiki prącia, struktury tkanek i biomarkerów specyficznych dla komórek. Takie badania na modelach zwierzęcych zainicjowałyby nową linię badań nad fizjologią narządów płciowych i mogą stanowić dalsze naukowe uzasadnienie rozsądnego stosowania androgenów w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn z niedoborem androgenów. W świetle podobieństw w chorobach naczyń systemowych i prącia oraz roli adipogenezy w zespole metabolicznym, ta linia badań może również stymulować przyszłe prace nad rolą androgenów w układowej chorobie metabolicznej i naczyniowej. Podczas gdy szlak NO / cGMP odgrywa kluczową rolę w fizjologii erekcji, nasza wiedza o dalszych zdarzeniach, które regulują ekspresję genów w prąciu, jest w najlepszym razie szczątkowa. Potrzebne są nowe podejścia, aby lepiej zrozumieć wzajemne oddziaływanie między ekspresją PDE5 a aktywacją szlaku NO / cGMP. Wpływ androgenów na nerwy jamiste i grzbietowe również wymaga dalszych badań, a określenie wpływu androgenów na syntezę i uwalnianie neuroprzekaźników będzie miało wartość naukową i kliniczną. Wreszcie, przebudowa tkanek na poziomie naczyniowym, beleczkowatym i białawym ma kluczowe znaczenie, jeśli chcemy zrozumieć związek między niedoborem androgenu a wyciekiem żylnym i jego przywróceniem przez leczenie androgenem.

Zarówno warunki niedoboru androgenu, jak i ED są bardzo rozpowszechnionymi zaburzeniami medycznymi u starzejących się mężczyzn z powiązanymi z nimi wieloma czynnikami ryzyka. Dobra praktyka kliniczna wymaga zastosowania odpowiednich strategii opieki krokowej dla pacjenta i zarządzania ukierunkowanego na cel. Przyszłość będzie prawdopodobnie skutkować nowymi podstawowymi badaniami naukowymi, które doprowadzą do nowych strategii leczenia. W ten sposób zarządzanie może być zapewnione w bardziej bezpieczny i skuteczny sposób dla większości chorych pacjentów (i partnerów). Docenia się fakt, że niektórzy twierdzą, że androgeny odgrywają niewielką lub żadną rolę w leczeniu zaburzeń erekcji. Rzeczywiście, zdrowy sceptycyzm jest uzasadniony, ale należy zachować otwarty umysł i rozważyć dowody, dokonując tak ważnego osądu naukowego. Pojawienie się danych klinicznych z dobrze zaprojektowanych badań powinno stanowić podstawę medycyny opartej na dowodach. Musimy uznać, że ludzie mają wiele dróg generowania androgenów, nie tylko w gruczołach wydzielania wewnętrznego, ale także na peryferiach. Należy zauważyć, że szlak biosyntezy „tylnych drzwi” do produkcji 5α-DHT z progesteronu został zgłoszony dopiero niedawno [167]. Ostatecznie, wspólnym i wiążącym celem zarówno klinicystów, jak i naukowców, jest lepsze zrozumienie roli androgenów i erekcji w zdrowiu ludzkim, a także zapewnienie najlepszej możliwej strategii leczenia pacjentów cierpiących na niedobór androgenów i ED.

Wiadomość do domu

Oba stany niedoboru androgenu i ED są bardzo rozpowszechnionymi zaburzeniami medycznymi u starzejących się mężczyzn z powiązanymi z nimi wieloma czynnikami ryzyka. Dobra praktyka kliniczna wymaga zastosowania odpowiednich strategii opieki krokowej dla pacjenta i zarządzania ukierunkowanego na cel. W przyszłości prawdopodobnie pojawią się nowe podstawowe badania naukowe, które doprowadzą do nowych, bezpiecznych i skutecznych strategii leczenia. Pojawienie się danych klinicznych z dobrze zaprojektowanych badań powinno stanowić podstawę medycyny opartej na dowodach. Musimy uznać, że ludzie mają wiele dróg generowania androgenów, nie tylko w gruczołach wydzielania wewnętrznego, ale także na peryferiach. Ostatecznie, wspólne i wiążące cele zarówno klinicystów, jak i naukowców, mają na celu lepsze zrozumienie roli androgenów w ludzkim zdrowiu i zapewnienie najlepszej możliwej strategii leczenia pacjentów dotkniętych niedoborami androgenów.

Przypisy

Ujawnienie

Praca ta była wspierana przez granty National Institutes of Health. Autorzy nie mają nic do ujawnienia.

Zastrzeżenie wydawcy: Jest to plik PDF z nieedytowanym manuskryptem, który został zaakceptowany do publikacji. Jako usługa dla naszych klientów dostarczamy tę wczesną wersję manuskryptu. Rękopis zostanie poddany kopiowaniu, składowi i przeglądowi wynikowego dowodu, zanim zostanie opublikowany w ostatecznej formie cytowania. Należy pamiętać, że podczas procesu produkcyjnego mogą zostać wykryte błędy, które mogą wpłynąć na treść, a wszystkie zastrzeżenia prawne, które odnoszą się do czasopisma, dotyczą.

Referencje

1. Traish A, Kim N. Fizjologiczna rola androgenów w erekcji prącia: regulacja struktury i funkcji ciał jamistych. J Sex Med. 2005;2: 759-70. [PubMed]
2. Traish AM, Kim N. Broń niszczenia mięśni gładkich prącia: niedobór androgenów sprzyja akumulacji adipocytów w ciałach jamistych. Starzejący się mężczyzna. 2005;8: 141-6. [PubMed]
3. Traish AM, Guay AT. Czy androgeny są krytyczne dla erekcji prącia u ludzi? Badanie dowodów klinicznych i przedklinicznych. J Sex Med. 2006;3: 382-404. [PubMed]
4. Lue TF, Giuliano F, Montorsi F, i in. Podsumowanie zaleceń dotyczących dysfunkcji seksualnych u mężczyzn. J Sex Med. 2004;1: 6-23. [PubMed]
5. Meusburger SM, Keast JR. Testosteron i czynnik wzrostu nerwów mają wyraźny, ale oddziaływujący wpływ na strukturę i ekspresję neuroprzekaźników dorosłych komórek zwojowych miednicy in vitro. Neuronauka. 2001;108: 331-40. [PubMed]
6. Keast JR, Gleeson RJ, Shulkes A, et al. Efekty dojrzewania i utrzymywania testosteronu na końcowej gęstości aksonów i ekspresji neuropeptydów w nasieniowcach szczurzych. Neuronauka. 2002;112: 391-8. [PubMed]
7. Giuliano F, Rampin O, Schirar A, i in. Autonomiczna kontrola erekcji prącia: modulacja przez testosteron u szczura. J Neuroendocrinol. 1993;5: 677-83. [PubMed]
8. Rogers RS, Graziottin TM, Lin CM i in. Wstrzyknięcie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i terapia genowa VEGF za pośrednictwem wirusa adenowirusowego zapobiegają i odwracają wenogenne zaburzenia erekcji u szczurów. Int J Impot Res. 2003;15: 26-37. [PubMed]
9. Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Wpływ testosteronu na liczbę włókien nerwowych barwionych NADPH w ciałach jamistych szczura i nerwu grzbietowym. Urologia. 2000;56: 533-8. [PubMed]
10. Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Opóźniona wymiana testosteronu przywraca włókna nerwowe zawierające syntazę tlenku azotu i odpowiedź erekcji w penisie szczura. BJU Int. 2000;85: 953-8. [PubMed]
11. Armagan A, Kim NN, Goldstein I, et al. Zależność dawka-odpowiedź między testosteronem a funkcją erekcji: dowody na istnienie progu krytycznego. J Androl. 2006;27: 517-26. [PubMed]
12. Suzuki N, Sato Y, Hisasue SI, et al. Wpływ testosteronu na ciśnienie wewnątrz jamiste wywołane elektryczną stymulacją przyśrodkowego obszaru przedbrzusza i nerwu jamistego u samców szczurów. J Androl. 2006 W prasie.
13. Burnett AL, Lowenstein CJ, Bredt DS, et al. Tlenek azotu: fizjologiczny mediator erekcji prącia. Science. 1992;257: 401-3. [PubMed]
14. Lugg JA, Rajfer J, Gonzalez-Cadavid NF. Dihydrotestosteron jest aktywnym androgenem w utrzymaniu wzwodu prącia za pośrednictwem tlenku azotu u szczura. Endokrynologia. 1995;136: 1495-1501. [PubMed]
15. Muller SC, Hsieh JT, Lue TF i in. Kastracja i erekcja. Badanie na zwierzętach. Eur Urol. 1988;15: 118-24. [PubMed]
16. Zvara P, Sioufi R, Schipper HM i in. Aktywność erekcji zależna od tlenku azotu jest zdarzeniem zależnym od testosteronu: modelem erekcji szczura. Int J Impot Res. 1995;7: 209-19. [PubMed]
17. Park KH, Kim SW, Kim KD i in. Wpływ androgenów na ekspresję mRNA syntazy tlenku azotu w ciałach jamistych szczura. BJU Int. 1999;83: 327-33. [PubMed]
18. Reilly CM, Zamorano P, Stopper VS, i in. Androgenna regulacja dostępności NO w erekcji prącia szczura. J Androl. 1997;18: 110-5. [PubMed]
19. Reilly CM, Lewis RW, Stopper VS, i in. Androgenne utrzymanie odpowiedzi erekcji u szczura drogą zależną od tlenku azotu. J Androl. 1997;18: 588-94. [PubMed]
20. Garban H, Vernet D, Freedman A, i in. Wpływ starzenia na wzwód prącia za pośrednictwem tlenku azotu u szczurów. Am J Physiol. 1995;268: H467 – 75. [PubMed]
21. Penson DF, Ng C, Cai L, et al. Androgenowa i przysadkowa kontrola prącia syntazy tlenku azotu i erekcji u szczura. Biol Reprod. 1996;55: 567-74. [PubMed]
22. Shen Z, Chen Z, Lu Y, et al. Związek między ekspresją genów syntazy tlenku azotu a androgenami w ciałach jamistych szczura. Chin Med J (Engl) 2000;113: 1092-5. [PubMed]
23. Marin R, Escrig A, Abreu P, et al. Zależne od androgenu uwalnianie tlenku azotu w prąciu szczura koreluje z poziomami konstytutywnych izoenzymów syntazy tlenku azotu. Biol Reprod. 1999;61: 1012-6. [PubMed]
24. Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, i in. Androgeny modulują ekspresję syntazy kwasu rybonukleinowego w przekaźnikach tlenku azotu w neuronach głównego zwoju miednicy u szczura. Endokrynologia. 1997;138: 3093-102. [PubMed]
25. Seo SI, Kim SW, Paick JS. Wpływ androgenu na odruch prącia, odpowiedź erekcji na stymulację elektryczną i aktywność prącia NOS u szczura. Asian J Androl. 1999;1: 169-74. [PubMed]
26. Traish AM, Park K, Dhir V, i in. Wpływ kastracji i wymiany androgenów na funkcję erekcji w modelu królika. Endokrynologia. 1999;140: 1861-8. [PubMed]
27. Zhang XH, Morelli A, Luconi M, i in. Testosteron reguluje ekspresję PDE5 i reaktywność in vivo na tadalafil w ciałach jamistych szczura. Eur Urol. 2005;47: 409-16. [PubMed]
28. Morelli A, Filippi S, Mancina R i in. Androgeny regulują ekspresję fosfodiesterazy typu 5 i aktywność funkcjonalną w ciałach jamistych. Endokrynologia. 2004;146: 2253-63. [PubMed]
29. Traish AM, Munarriz R, O'Connell L i wsp. Wpływ kastracji medycznej lub chirurgicznej na erekcję na modelu zwierzęcym. J Androl. 2003;24: 381-7. [PubMed]
30. Shen ZJ, Zhou XL, Lu YL, i in. Wpływ deprywacji androgenów na ultrastrukturę prącia. Asian J Androl. 2003;5: 33-6. [PubMed]
31. Traish AM, Toselli P, Jeong SJ i in. Gromadzenie się adipocytów w ciałach jamistych prącia u królika z wyciętymi zębami: potencjalny mechanizm dysfunkcji żylno-zakrzepowych w niedoborze androgenów. J Androl. 2005;26: 242-8. [PubMed]
32. Moon DG, Sung DJ, Kim YS, et al. Bisfenol A hamuje wzwód prącia poprzez zmianę histologii u królika. Int J Impot Res. 2001;13: 309-16. [PubMed]
33. Moon DG, Lee KC, Kim YW, et al. Wpływ TCDD na histologię ciał jamistych i fizjologię mięśni gładkich. Int J Impot Res. 2004;16: 224-30. [PubMed]
34. Masuno H, Kidani T, Sekiya K, i in. Bisfenol A w połączeniu z insuliną może przyspieszyć konwersję fibroblastów 3T3-L1 do adipocytów. J Lipid Res. 2002;43: 676-84. [PubMed]
35. Goyal HO, Braden TD, Williams CS, i in. Narażenie noworodków samców na estrogen wywołuje nieprawidłową morfologię prącia i utratę płodności. Reprod Toxicol. 2004;18: 265-74. [PubMed]
36. Goyal HO, Braden TD, Williams CS, i in. Nieprawidłowa morfologia prącia u samców szczurów narażonych noworodkowo na dietylostilbestrol wiąże się ze zmienionym profilem białka receptora estrogenowego-alfa, ale nie z białkiem receptora androgenowego: badaniem rozwojowym i immunocytochemicznym. Biol Reprod. 2004;70: 1504-17. [PubMed]
37. Goyal HO, Braden TD, Williams CS, i in. Trwałe indukowanie nieprawidłowości morfologicznych w prąciu i mięśniach szkieletowych prącia u dorosłych szczurów leczonych noworodkowo dietylostilbestrolem lub walerianianem estradiolu: badanie odpowiedzi na dawkę. J Androl. 2005;26: 32-43. [PubMed]
38. Goyal HO, Braden TD, Williams CS, i in. Nieprawidłowe nagromadzenie komórek tłuszczowych w prąciu szczura wywołane przez estrogeny i związana z tym utrata płodności zależy od ekspozycji na estrogen w krytycznym okresie rozwoju prącia. Toksykol Sci. 2005;87: 242-54. [PubMed]
39. Luthy IA, Begin D, Labrie F. Mediacja przez receptor androgenowy stymulujących i antyandrogennych działań 17 beta-estradiolu na wzrost komórek Shionogi raka sutka wrażliwych na androgeny w hodowli. Endokrynologia. 1988;123: 1418-24. [PubMed]
40. Tindall DJ, francuski FS, Nayfeh SN. Inhibicja estradiolu-17 beta wychwyt, metabolizm i wiązanie w najądrzach dorosłych samców szczurów in vivo: porównanie z octanem cyproteronu. Steroidy. 1981;37: 257-68. [PubMed]
41. Wilson EM, francuski FS. Właściwości wiążące receptorów androgenowych. Dowody na identyczne receptory w jądrach szczura, najądrzach i prostacie. J Biol Chem. 1976;251: 5620-9. [PubMed]
42. Bhasin S, Taylor WE, Singh R i in. Mechanizmy działania androgenu na skład ciała: mezenchymalna komórka pluripotencjalna jako cel działania androgenów. J Gerontol. 2003;58A: 1103-10.
43. Singh R, Artaza JN, Taylor WE, et al. Androgeny stymulują różnicowanie miogenne i hamują adipogenezę w pluripotencjalnych komórkach C3H 10T1 / 2 poprzez szlak pośredniczony przez receptor androgenowy. Endokrynologia. 2003;144: 5081-8. [PubMed]
44. Singh R, Artaza JN, Taylor WE, et al. Testosteron hamuje różnicowanie adipogenne w komórkach 3T3-L1: translokacja jądrowa kompleksu receptora androgenowego z beta-kateniną i czynnikiem limfocytów T 4 może ominąć kanoniczną sygnalizację Wnt w celu zmniejszenia regulacji adipogennych czynników transkrypcyjnych. Endokrynologia. 2006;147: 141-54. [PubMed]
45. Foresta C, Caretta N, Lana A i in. Zmniejszona liczba krążących komórek progenitorowych śródbłonka u mężczyzn z hipogonadyzmem. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 4599-602. [PubMed]
46. Anderson LA, McTernan PG, Harte AL, et al. Regulacja ekspresji HSL i LPL przez DHT i flutamid w ludzkiej podskórnej tkance tłuszczowej. Cukrzyca Obes Metab. 2002;4: 209-13. [PubMed]
47. Rosen ED, Hsu CH, Wang X, et al. C / EBPalpha indukuje adipogenezę poprzez PPARgamma: jednolity szlak. Genes Dev. 2002;16: 22-6. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
48. Wright HM, Clish CB, Mikami T, et al. Syntetyczny antagonista receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów hamuje różnicowanie adipocytów. J Biol Chem. 2000;275: 1873-7. [PubMed]
49. Dieudonne MN, Pecquery R, ​​Boumediene A, et al. Receptory androgenowe w ludzkich preadipocytach i adipocytach: regionalne specyficzności i regulacja przez steroidy płciowe. Am J Physiol. 1998;274: C1645 – 52. [PubMed]
50. Garcia E, Lacasa M, Agli B i in. Modulacja konwersji tłuszczowej u szczurów preadipocytów przez stan androgenny: udział czynników transkrypcyjnych C / EBP. J Endocrinol. 1999;161: 89-97. [PubMed]
51. Belanger C, Luu-The V, Dupont P, et al. Intrrinologia tkanki tłuszczowej: potencjalne znaczenie lokalnego metabolizmu androgenów / estrogenów w regulacji otyłości. Horm Metab Res. 2002;34: 737-45. [PubMed]
52. Rosen ED. Molekularne mechanizmy różnicowania adipocytów. Ann Endocrinol (Paryż) 2002;63: 79-82. [PubMed]
53. Rosen ED, Spiegelman BM. PPARgamma: jądrowy regulator metabolizmu, różnicowania i wzrostu komórek. J Biol Chem. 2001;276: 37731-4. [PubMed]
54. Wong YC, Tam NNC. Odróżnicowanie mięśni gładkich zrębu jako czynnik w karcynogenezie prostaty. Różnicowanie. 2002;70: 633-45. [PubMed]
55. Chen W, Yang CC, Sheu HM, i in. Ekspresja receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów i czynników transkrypcyjnych wiążących białko CCAAT / wzmacniacz w hodowanych ludzkich komórkach łojowych. J Invest Dermatol. 2003;121: 441-7. [PubMed]
56. Bostrom K, Tintut Y, Kao SC, et al. Nadekspresja HOXB7 sprzyja różnicowaniu komórek C3H10T1 / 2 do komórek mięśni gładkich. J Cell Biochem. 2000;78: 210-21. [PubMed]
57. Hu E, Tontonoz P, Spiegelman BM. Transróżnicowanie mioblastów przez adipogenne czynniki transkrypcyjne PPAR gamma i C / EBP alfa. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92: 9856-60. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
58. Antonioli E, Della-Colleta HH, Carvalho HF. Zachowanie komórek mięśni gładkich w brzusznej prostacie kastrowanych szczurów. J Androl. 2004;25: 50-6. [PubMed]
59. Johnson JL, van Eys GJ, Angelini GD i in. Uszkodzenie powoduje odróżnicowanie komórek mięśni gładkich i zwiększenie aktywności metaloproteinazy degradującej macierz w żyle odpiszczelowej człowieka. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21: 1146-51. [PubMed]
60. Rong JX, Shapiro M, Trogan E, et al. Transróżnicowanie mysich komórek mięśni gładkich aorty do stanu podobnego do makrofagów po obciążeniu cholesterolem. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100: 13531-6. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
61. Rucker-Martin C, Pecker F, Godreau D, et al. Odróżnicowanie miocytów przedsionkowych podczas migotania przedsionków: rola proliferacji fibroblastów in vitro. Cardiovasc Res. 2002;55: 38-52. [PubMed]
62. Corradi LS, Goes RM, Carvalho HF i in. Hamowanie aktywności reduktazy 5 indukuje przebudowę zrębu i różnicowanie mięśni gładkich w dorosłej gruczole krokowym brzusznej brzusznej. Różnicowanie. 2004;72: 198-208. [PubMed]
63. Zhang XH, Filippi S, Morelli A, et al. Testosteron przywraca zaburzenia erekcji wywołane cukrzycą i reaktywność na syldenafil w dwóch różnych modelach zwierzęcych cukrzycy chemicznej. J Sex Med. 2006;3: 253-64. [PubMed]
64. Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Związek specyficznych objawów i ryzyka metabolicznego z testosteronem w surowicy u starszych mężczyzn. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 4335-43. [PubMed]
65. Stanley LL. Analiza tysiąca wszczepień substancji jąder. Endokrynologia. 1922;6: 787.
66. Edwards E, Hamilton J, Duntley S. Testosteron propionate jako środek terapeutyczny u pacjentów z chorobą organiczną naczyń obwodowych. N Engl J Med. 1939;220: 865.
67. Hamm L. Propionian testosteronu w leczeniu dusznicy bolesnej. J Clin Endocrinol. 1942;2: 325-8.
68. Levine SA, Likoff WB. Wartość terapeutyczna propionianu testosteronu w dławicy piersiowej. N Engl J Med. 1943;229: 770-2.
69. Lesser MA. Terapia propionianem testosteronu w stu przypadkach dusznicy bolesnej. J Clin Endocrinol. 1946;6: 549-57.
70. Amar E, Grivel T, Hamidi K, Lemaire A i wsp. Funkcje seksualne starzejących się mężczyzn pogarszają się, a zaburzenia erekcji nasilają się. Prog Urol. 2005;15: 6-9. [PubMed]
71. Shabsigh R. Terapia testosteronem w zaburzeniach erekcji i hipogonadyzmie. J Sex Med. 2005;2: 785-92. [PubMed]
72. Greenstein A, Mabjeesh NJ, Sofer M i in. Czy syldenafil w połączeniu z żelem testosteronowym poprawia zaburzenia erekcji u mężczyzn z hipogonadyzmem, u których sama terapia suplementem testosteronu zawiodła? J Uroi. 2005;173: 530-2. [PubMed]
73. Rosenthal BD, May NR, Metro MJ, et al. Pomocnicze zastosowanie AndroGel (żel testosteronowy) z syldenafilem w leczeniu zaburzeń erekcji u mężczyzn z zespołem nabytego niedoboru androgenów po niepowodzeniu stosowania samego syldenafilu. Urologia. 2006;67: 571-4. [PubMed]
74. Aversa A, Isidori AM, Greco EA i in. Suplementacja hormonalna i zaburzenia erekcji. Eur Urol. 2004;45: 535-8. [PubMed]
75. Aversa A, Isidori AM, Spera G, et al. Androgeny poprawiają rozszerzenie naczyń jamistych i odpowiedź na syldenafil u pacjentów z zaburzeniami erekcji. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;58: 632-8. [PubMed]
76. Shamloul R, Ghanem H, Fahmy I, et al. Terapia testosteronem może wzmocnić odpowiedź erekcji na syldenafil u pacjentów z PADAM: badanie pilotażowe. J Sex Med. 2005;2: 559-64. [PubMed]
77. Rhoden EL, Morgentaler A. Ryzyko terapii zastępczej testosteronem i zalecenia dotyczące monitorowania. N Engl J Med. 2004;350: 482-92. [PubMed]
78. Shabsigh R, Rajfer J, Aversa A, i in. Ewoluująca rola testosteronu w leczeniu zaburzeń erekcji. Int J Clin Pract. 2006;60: 1087-92. [PubMed]
79. Wald M, Meacham RB, Ross LS, et al. Testosteronowa terapia zastępcza dla starszych mężczyzn. J Androl. 2006;27: 126-32. [PubMed]
80. Nieschlag E. Leczenie testosteronem osiąga pełnoletność: nowe opcje dla mężczyzn z hipogonadyzmem. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65: 275-81. [PubMed]
81. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, et al. Badanie, leczenie i monitorowanie hipogonadyzmu o późnym początku u mężczyzn: zalecenia ISA, ISSAM i EAU. Int J Androl. 2005;28: 125-7. [PubMed]
82. Morales A, Buvat J, Gooren LJ i in. Endokrynologiczne aspekty dysfunkcji seksualnych u mężczyzn. J Sex Med. 2004;1: 69-81. [PubMed]
83. Morales A, Heaton JP. Hipogonadyzm i zaburzenia erekcji: obserwacje patofizjologiczne i wyniki terapeutyczne. BJU Int. 2003;92: 896-9. [PubMed]
84. Hatzichristou D, Hatzimouratidis K, Bekas M, et al. Kroki diagnostyczne w ocenie pacjentów z zaburzeniami erekcji. J Uroi. 2002;168: 615-20. [PubMed]
85. Spark RF, White R, Connolly PB. Impotencja nie zawsze jest psychogenna. Nowszy wgląd w dysfunkcję podwzgórze-przysadka-gonady. JAMA. 1980;243: 750-5. [PubMed]
86. Nieschlag E, Swerdloff R, Behre HM, et al. Badanie, leczenie i monitorowanie hipogonadyzmu o późnym początku u mężczyzn - zalecenia ISA, ISSAM i EAU. Eur Urol. 2005;48: 1-4. [PubMed]
87. NIH Consensus Development Panel na temat impotencji. Konferencja NIH Consensus. Impotencja. JAMA. 1993;270: 83-90. [PubMed]
88. Jockenhovel F. Terapia testosteronem - co, kiedy i komu? Starzejący się mężczyzna. 2004;7: 319-24. [PubMed]
89. Gooren LJ, Bunck MC. Androgenowa terapia zastępcza: teraźniejszość i przyszłość. Leki. 2004;64: 1861-91. [PubMed]
90. Schulman C, Lunenfeld B. Starzejący się mężczyzna. Świat J Urol. 2002;20: 4-10. [PubMed]
91. Vignozzi L, Corona G, Petrone L, i in. Testosteron i aktywność seksualna. J Endocrinol Invest. 2005;28 3: 39-44. [PubMed]
92. Morelli A, Vignozzi L, Filippi S, et al. Zaburzenia erekcji: biologia molekularna, patofizjologia i leczenie farmakologiczne. Minerva Urol Nefrol. 2005;57: 85-90. [PubMed]
93. Morelli A, Filippi S, Zhang XH i in. Obwodowe mechanizmy regulacyjne w erekcji. Int J Androl. 2005;28 2: 23-7. [PubMed]
94. Gooren LJ, Saad F. Najnowsze spostrzeżenia na temat działania androgenów na podłożu anatomicznym i fizjologicznym erekcji prącia. Asian J Androl. 2006;8: 3-9. [PubMed]
95. Morley JE, Perry HM, 3rd, Kevorkian RT i in. Porównanie kwestionariuszy przesiewowych do diagnozy hipogonadyzmu. Maturitas. 2006;53: 424-9. [PubMed]
96. Tancredi A, Reginster JY, Schleich F, et al. Zainteresowanie kwestionariuszem dotyczącym niedoboru androgenów u starzejących się mężczyzn (ADAM) w celu identyfikacji hipogonadyzmu u starszych ochotników będących mieszkańcami społeczności. Eur J Endocrinol. 2004;151: 355-60. [PubMed]
97. Heinemann LA, Saad F, Heinemann K i wsp. Czy wyniki skali Aging Male 'Symptoms (AMS) pozwalają przewidzieć wyniki skal przesiewowych pod kątem niedoboru androgenów? Starzejący się mężczyzna. 2004;7: 211-8. [PubMed]
98. Smith KW, Feldman HA, McKinlay JB. Walidacja konstrukcji i pola samodzielnego badania przesiewowego na niedobór testosteronu (hipogonadyzm) u starzejących się mężczyzn. Clin Endocrinol (Oxf) 2000;53: 703-11. [PubMed]
99. Corona G, Mannucci E, Petrone L, et al. ANDROTEST: ustrukturyzowany wywiad do badań przesiewowych hipogonadyzmu u pacjentów z zaburzeniami seksualnymi. J Sex Med. 2006;3: 706-15. [PubMed]
100. Luboshitzky R, Shen-Orr Z, Herer P. Mężczyźni w średnim wieku wydzielają mniej testosteronu w nocy niż młodzi zdrowi mężczyźni. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 3160-6. [PubMed]
101. Lazarou S, Reyes-Vallejo L, Morganthaler A. Duża zmienność laboratoryjnych wartości referencyjnych dla testosteronu w surowicy. J Sex Med. 2006;3: 1085-1089. [PubMed]
102. Bremner WJ, Vitiello MV, Prinz PN. Utrata rytmu dobowego poziomu testosteronu we krwi u osób zdrowych. J Clin Endocrinol Metab. 1983;56: 1278-81. [PubMed]
103. Lepage R. Pomiar testosteronu i jego podfrakcji w Kanadzie. Clin Biochem. 2006;39: 97-108. [PubMed]
104. Vermuelen A, Verdonck L, Kaufman JM. Krytyczna ocena prostych metod szacowania wolnego testosteronu w surowicy. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 3666-72. [PubMed]
105. Morris PD, Malkin CJ, Channer KS, et al. Matematyczne porównanie technik przewidywania dostępnego biologicznie testosteronu w grupie mężczyzn 1072. Eur J Endocrinol. 2004;151: 241-9. [PubMed]
106. Martinez-Jabaloyas JM, Queipo-Zaragoza A, Pastor-Hernandez F, et al. Poziom testosteronu u mężczyzn z zaburzeniami erekcji. BJU Int. 2006;97: 1278-83. [PubMed]
107. Brawer MK. Testy na kompleksowany antygen specyficzny dla prostaty i inne postępy w diagnostyce raka prostaty. Rev Urol. 2003;5 6: S10 – 6. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
108. Wilt TJ. Rak prostaty: epidemiologia i badania przesiewowe. Rev Urol. 2003;5 6: S3 – 9. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
109. Guay AT, Perez JB, Fitaihi WA i in. Leczenie testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem: poziom antygenu specyficznego dla prostaty i ryzyko raka prostaty. Endocr Pract. 2000;6: 218-21. [PubMed]
110. Svetec DA, Canby ED, Thompson IM, et al. Wpływ zastępowania testosteronu pozajelitowego na specyficzny antygen prostaty u mężczyzn z hipogonadyzmem z zaburzeniami erekcji. J Uroi. 1997;158: 1775-7. [PubMed]
111. Mazer N, Bell D, Wu J, Fischer J, et al. Porównanie farmakokinetyki w stanie stacjonarnym, metabolizmu i zmienności plastra testosteronowego przezskórnego w porównaniu z przezskórnym żelem testosteronowym u mężczyzn z hipogonadyzmem. J Sex Med. 2005;2: 213-26. [PubMed]
112. Clark RV, Hermann DJ, Cunningham GR i in. Znaczne zahamowanie dihydrotestosteronu u mężczyzn z łagodnym przerostem gruczołu krokowego przez dutasteride, podwójny inhibitor reduktazy 5alpha. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2179-84. [PubMed]
113. Giuliano F. Wpływ leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego na funkcje seksualne. BJU Int. 2006;97 2: 34-8. [PubMed]
114. Miner M, Rosenberg MT, Perelman MA. Leczenie objawów dolnych dróg moczowych w łagodnym rozrostu gruczołu krokowego i jego wpływ na funkcje seksualne. Clin Ther. 2006;28: 13-25. [PubMed]
115. Mantzoros CS, Georgiadis EI, Trichopoulos D. Udział dihydrotestosteronu w zachowaniach seksualnych mężczyzn. BMJ. 1995;310: 1289-91. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
116. Buvat J, Lemaire A. Badania endokrynologiczne u mężczyzn 1,022 z zaburzeniami erekcji: znaczenie kliniczne i opłacalna strategia. J Uroi. 1997;158: 1764-7. [PubMed]
117. Buvat J. Hyperprolactinemia i funkcje seksualne u mężczyzn: krótki przegląd. Int J Impot Res. 2003;15: 373-7. [PubMed]
118. Cohen PG. Rola estradiolu w utrzymaniu wtórnego hipogonadyzmu u mężczyzn w zaburzeniach erekcji. Med Hypotheses. 1998;50: 331-3. [PubMed]
119. Basar MM, Aydin G, Mert HC, et al. Związek między sterydami płciowymi w surowicy a wynikiem starzenia się męskich objawów i międzynarodowym wskaźnikiem funkcji erekcji. Urologia. 2005;66: 597-601. [PubMed]
120. Mancini A, Milardi D, Bianchi A, i in. Podwyższony poziom estradiolu w zaburzeniu okluzyjnym żylnym: możliwy mechanizm funkcjonalny wycieku żylnego. Int J Impot Res. 2005;17: 239-42. [PubMed]
121. Webb SJ, Geoghegan TE, Prough RA, et al. Biologiczne działanie dehydroepiandrosteronu obejmuje wiele receptorów. Drug Metab Rev. 2006;38: 89-116. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
122. Saad F, Hoesl CE, Oettel M, et al. Leczenie dehydroepiandrosteronem u starzejącego się mężczyzny - co powinien wiedzieć urolog? Eur Urol. 2005;48: 724-33. [PubMed]
123. Alexopoulou O, Jamart J, Maiter D, et al. Zaburzenia erekcji i mniejsza androgenność u pacjentów z cukrzycą typu 1. Diabetes Metab. 2001;27: 329-36. [PubMed]
124. Lunenfeld B. Terapia androgenowa u starzejącego się mężczyzny. Świat J Urol. 2003;21: 292-305. [PubMed]
125. Reiter WJ, Schatzl G, Mark I, et al. Dehydroepiandrosteron w leczeniu zaburzeń erekcji u pacjentów z różnymi etiologiami organicznymi. Urol Res. 2001;29: 278-81. [PubMed]
126. Carani C, Isidori AM, Granata A i in. Wieloośrodkowe badanie dotyczące występowania objawów seksualnych u pacjentów z hipo- i nadczynnością tarczycy u mężczyzn. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 6472-9. [PubMed]
127. Kilicarslan H, Bagcivan I, Yildirim MK i in. Wpływ niedoczynności tarczycy na szlak NO / cGMP ciała jamistego u królików. J Sex Med. 2006;3: 830-7. [PubMed]
128. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P, et al. Charakterystyka kliniczna i hormonalna centralnej niedoczynności tarczycy w momencie rozpoznania i podczas obserwacji u dorosłych pacjentów. Eur J Endocrinol. 2004;150: 1-8. [PubMed]
129. Bodie J, Lewis J, Schow D, i in. Laboratoryjne oceny zaburzeń erekcji: podejście oparte na dowodach. J Uroi. 2003;169: 2262-4. [PubMed]
130. Oberg K, Sjogren Fugl-Meyer K. O niepokojących dysfunkcjach seksualnych szwedzkich kobiet: niektóre współistniejące schorzenia i zadowolenie z życia. J Sex Med. 2005;2: 169-80. [PubMed]
131. Patrick DL, Althof SE, Pryor JL, et al. Przedwczesny wytrysk: badanie obserwacyjne mężczyzn i ich partnerów. J Sex Med. 2005;2: 358-67. [PubMed]
132. Fisher WA, Rosen RC, Mollen M i in. Poprawa jakości życia seksualnego par dotkniętych zaburzeniami erekcji: podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba wardenafilu. J Sex Med. 2005;2: 699-708. [PubMed]
133. Shindel A, Quayle S, Yan Y i in. Zaburzenia seksualne u partnerów kobiet po radykalnej prostatektomii korelują z dysfunkcją seksualną partnera. J Sex Med. 2005;2: 833-41. [PubMed]
134. Goldstein I, Fisher WA, Sand M i wsp. Grupa studyjna Vardenafil. Funkcjonowanie seksualne kobiet poprawia się, gdy partnerom podaje się wardenafil z powodu zaburzeń erekcji: prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie. J Sex Med. 2005;2: 819-32. [PubMed]
135. Niskanen L, Laaksonen DE, Punnonen K, et al. Zmiany w globulinie i testosteronie wiążącym hormony płciowe podczas odchudzania i utrzymania masy ciała u otyłych mężczyzn z zespołem metabolicznym. 2004 Diabetes Obes Metab. 2004;6: 208-15. [PubMed]
136. Kaukua J, Pekkarinen T, Sane T, i in. Hormony płciowe i funkcje seksualne u otyłych mężczyzn tracą na wadze. Obes Res. 2003;11: 689-94. [PubMed]
137. Nieschlag E, Mauss J, Coert A, i in. Poziom androgenów w osoczu u mężczyzn po doustnym podaniu testosteronu lub undekanianu testosteronu. Acta Endocrinologica. 1975;79: 366-74. [PubMed]
138. Schulte-Beerbühl M, Nieschlag E. Porównanie testosteronu, dihydrotestosteronu, hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego w surowicy po wstrzyknięciu enantanu testosteronu lub cypionianu testosteronu. Fert Steril. 1980;33: 201-3.
139. Behre HM, von Eckardstein S, Kliesch S, et al. Długoterminowa terapia substytucyjna mężczyzn z hipogonadyzmem za pomocą testosteronu przezskórnego w latach 7 – 10. Clin Endocrinol. 1999;50: 629-35.
140. Dobs AS, Meikle W, Arver S, et al. Farmakokinetyka, skuteczność i bezpieczeństwo systemu transdermalnego testosteronu o zwiększonej przenikalności w porównaniu z dwutygodniowymi wstrzyknięciami enantatu testosteronu w leczeniu mężczyzn z hipogonadyzmem. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84: 3469-78. [PubMed]
141. Wang C, Cunningham G, Dobs A, i in. Długotrwałe leczenie żelem testosteronowym (AndroGel) utrzymuje korzystny wpływ na funkcje seksualne i nastrój, masę szczupłą i tłuszczową oraz gęstość mineralną kości u mężczyzn z hipogonadyzmem. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2085-98. [PubMed]
142. Steidle C, Schwartz S, Jacoby K, et al. Żel testosteronowy AA2500 normalizuje poziom androgenów u starzejących się mężczyzn z poprawą składu ciała i funkcji seksualnych. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88: 2673-81. [PubMed]
143. Korbonits M, Slawik M, Cullen D, et al. Porównanie nowatorskiego układu bioadhezyjnego testosteronu, Striant, z plasterkiem adhezyjnym testosteronu u mężczyzn z hipogonadyzmem. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 2039-43. [PubMed]
144. Schubert M, Minnemann T, Hübler D, et al. Domięśniowy undekanian testosteronu: aspekty farmakokinetyczne nowego preparatu testosteronu podczas długotrwałego leczenia mężczyzn z hipogonadyzmem. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 5429-34. [PubMed]
145. Padma-Nathan H, Christ G, Adaikan G, et al. Farmakoterapia zaburzeń erekcji. J Sex Med. 2004;1: 128-40. [PubMed]
146. Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D, i in. Wpływ testosteronu na funkcje seksualne u mężczyzn: wyniki metaanalizy. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63: 381-94. [PubMed]
147. Strona ST, Amory JK, Bowman FD, et al. Egzogenny testosteron (T) sam lub z finasterydem zwiększa wydolność fizyczną, siłę chwytu i beztłuszczową masę ciała u starszych mężczyzn z niską surowicą T. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90: 1502-10. [PubMed]
148. Amory JK, Watts NB, Easley KA i in. Egzogenny testosteron lub testosteron z finasterydem zwiększa gęstość mineralną kości u starszych mężczyzn z niskim poziomem testosteronu w surowicy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 503-10. [PubMed]
149. Buvat J. Androgen terapia dehydroepiandrosteronem. Świat J Urol. 2003;21: 346-55. [PubMed]
150. Liu D, Dillon JS. Dehydroepiandrosteron aktywuje syntazę tlenku azotu w komórkach śródbłonka przez specyficzny receptor błonowy w osoczu sprzężony z Galpha (i2,3) J Biol Chem. 2002;277: 21379-88. [PubMed]
151. Hayes FJ, DeCruz S, Seminara SB i in. Różnicowa regulacja wydzielania gonadotropiny przez testosteron u mężczyzn: brak ujemnego efektu zwrotnego testosteronu na wydzielanie hormonu folikulotropowego. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 53-8. [PubMed]
152. Guay AT, Jacobson J, Perez JB, i in. Klomifen zwiększa poziom wolnego testosteronu u mężczyzn z zarówno wtórnym hipogonadyzmem, jak i zaburzeniami erekcji: kto korzysta i nie odnosi korzyści? Int J Impot Res. 2003;15: 156-65. [PubMed]
153. Shabsigh A, Kang Y, Shabsigh R i in. Wpływ cytrynianu klomifenu na stosunek testosteronu do estrogenu w hipogonadyzmie męskim. J Sex Med. 2005;2: 716-21. [PubMed]
154. Guay AT, Bansal S, Heatley GJ. Wpływ podwyższenia poziomu endogennego testosteronu u bezsilnych mężczyzn z wtórnym hipogonadyzmem: podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo z cytrynianem klomifenu. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80: 3546-52. [PubMed]
155. Dukes M, Edwards PN, Large M, et al. Przedkliniczna farmakologia „Arimidex” (anastrozolu; ZD1033) - silnego, selektywnego inhibitora aromatazy. J Steroid Biochem Mol Biol. 1996;58: 439-45. [PubMed]
156. Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD i in. Wpływ hamowania aromatazy u starszych mężczyzn z niskim lub granicznym niskim poziomem testosteronu w surowicy. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89: 1174-80. [PubMed]
157. Harden C, MacLusky NJ. Hamowanie aromatazy, testosteron i drgawki. Zachowanie padaczki. 2004;5: 260-3. [PubMed]
158. Moghetti P, Toscano V. Leczenie hirsutyzmu i trądziku w hiperandrogenizmie. Najlepsza praktyka Res Clin Endocrinol Metab. 2006;20: 221-34. [PubMed]
159. Nickel M, Moleda D, Loew T, i in. Leczenie kabergoliną u mężczyzn z psychogennymi zaburzeniami erekcji: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie. Int J Impot Res. 2006 W prasie.
160. Giraldi A, Marson L, Nappi R i in. Fizjologia kobiecej funkcji seksualnej: modele zwierzęce. J Sex Med. 2004;1: 237-53. [PubMed]
161. Giuliano F, Allard J. Dopamina i męska funkcja seksualna. Eur Urol. 2001;40: 601-8. [PubMed]
162. Pfaus JG. Powtórna koncepcja motywacji seksualnej. Ann Rev Sex Res. 1999;10: 120-57. [PubMed]
163. Pfaus JG, Kippin TE, Coria-Avila G. Co mogą nam powiedzieć modele zwierzęce na temat ludzkiej reakcji seksualnej? Ann Rev Sex Res. 2003;14: 1-63. [PubMed]
164. Pfaus JG, Shadiack A, Van Soest T, et al. Selektywne ułatwienie pozyskiwania seksualnego u samic szczura przez agonistę receptora melanokortyny. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 10201-4. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
165. Greco EA, Spera G, Aversa A. Łączenie inhibitorów testosteronu i PDE5 w zaburzeniach erekcji: podstawowe przesłanki i dowody kliniczne. Eur Urol. 2006;50: 940-7. [PubMed]
166. Greco EA, Pili M, Bruzziches R, i in. Testosteron: zmiany stosunku estradiolu związane z długoterminowym podawaniem tadalafilu: badanie pilotażowe. J Sex Med. 2006;3: 716-22. [PubMed]
167. Auchus RJ. Tylna droga do dihydrotestosteronu. Trends Endocrinol Metab. 2004;15: 432-8. [PubMed]