Ann NY Acad Sci. Rękopis autora; dostępny w PMC 2011 Jul 22.
Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Ann NY Acad Sci
Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.
Abstrakcyjny
Stres jest jednym z głównych czynników nadużywania narkotyków, szczególnie w przypadku nawrotów i zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków. Jednak mechanizmy leżące u podstaw interakcji między stresem a nadużywaniem narkotyków są niejasne. Przez wiele lat badania koncentrowały się na roli dopaminergicznego systemu nagrody w nadużywaniu narkotyków. Nasze wyniki pokazują, że zwiększona aktywność dopaminergiczna jest indukowana przez uczulenie na lek i różne stresory poprzez wzmocnienie szlaku brzusznej części podwodnej-jądra półleżącego (NAc). Chociaż rola systemu NE w stresie jest dobrze znana, jego zaangażowanie w nadużywanie narkotyków cieszy się mniejszym zainteresowaniem. Niniejszy przegląd bada różne mechanizmy, za pomocą których stresory mogą modulować brzuszną ścieżkę podsiatkówkową i półleżącą oraz jak te modulacje mogą wywoływać zmiany w behawioralnej odpowiedzi na podawanie leku. W szczególności skoncentrujemy się na dwóch głównych aferentach do NAc, bazolateralnej części ciała migdałowatego i brzusznej części podrzędnej hipokampa oraz ich interakcjach z układem locus coerule-norepinephrine.
Badania patofizjologii nadużywania narkotyków tradycyjnie koncentrowały się na dopaminergicznym systemie nagrody w rozwoju uzależnienia, ze szczególnym naciskiem na zmiany neuronalne w regionach wrażliwych na nagrody, które są indukowane podczas uzależnienia, nawrotu i abstynencji 1, 2. Uważa się, że wielokrotne podawanie leków uzależniających wywołuje patologiczną odpowiedź w obwodach nerwowych zaangażowanych w przetwarzanie naturalnej nagrody, a mechanizmy leżące u podstaw tych zmian allostatycznych były tematem szeroko zakrojonych badań 3. Układ mezolimbiczny utworzony częściowo przez brzuszny obszar nakrywkowy (VTA) i jądro półleżące (NAc) jest integralną częścią obwodu nagrody mózgu. Mezolimbiczna dopamina bierze udział w przetwarzaniu nagród naturalnych i związanych z narkotykami, pośredniczy w hedonicznych aspektach nagradzających bodźców 4i działa jako sygnał uczenia się dla wzmocnienia behawioralnego 5. Zaproponowano model zmian mózgu, które pojawiają się podczas rozwoju uzależnienia, co wyjaśnia utrzymującą się podatność na nawrót, nawet długo po zaprzestaniu zażywania narkotyków. Rzeczywiście, indukowane lekami modyfikacje plastyczności synaptycznej w układzie mezolimbicznym, zwłaszcza VTA i NAc, oraz możliwa rola receptorów dopaminowych w rozwoju tych neuroadaptacji, były przedmiotem wielu badań. Wykazano, że modulacja pobudzającej transmisji synaptycznej w regionach limbicznych podczas i po ekspozycji na lek odgrywa istotną rolę w nawrotach i przywróceniu leków 1. Tak więc zarówno zmiany morfologiczne, jak i synaptyczne kilku typów komórek nerwowych w regionach limbicznych mózgu mogą być odpowiedzialne za długoterminowe uzależnienie od zachowania plastyczności behawioralnej 6. Obecnie wiadomo, że najtrudniejszym etapem w leczeniu uzależnienia od narkotyków nie jest wycofanie narkotyku, ale zapobieganie nawrotom 7, 8. Nawrót do uzależnienia od narkotyków jest zwykle związany z głodem, który towarzyszy zachowaniom związanym z poszukiwaniem narkotyków. Sugeruje się, że nawet po tygodniach, a nawet miesiącach odstawienia, uzależnieni stają się uczuleni na związane z lekiem sygnały środowiskowe, które działają jako bodźce zewnętrzne dla pragnienia 9-11.
Jednym z wielu czynników, o których wiadomo, że przyczyniają się do nawrotu nadużywania narkotyków, jest stres. Rzeczywiście, liczne badania kliniczne, jak również badania na zwierzętach wykazały dominującą rolę stresu w narkomanii i nawrotach 12. Jednak mechanizmy leżące u podstaw tego związku pozostają niejasne. Stres i psychostymulanty uwrażliwiają krzyżowo, ze stresem prowadzącym do zwiększonej reakcji na środki psychostymulujące i odwrotnie. Jedną z powszechnych cech, że udział stresu i uczulenia na leki jest ich silna zależność od kontekstu. Rzeczywiście, zwierzęta narażone na stresor w określonym kontekście pokazują zmiany zachowań w tym samym kontekście 13, 14i uczulenie psychostymulujące jest większe, gdy zwierzęta są testowane w tym samym środowisku, w którym dostarczono lek 15, 16. Regionem, który został zaangażowany w procesy zależne od kontekstu, jest podkomór brzuszny hipokampa (vSub). VSub bierze udział w warunkowaniu kontekstowym zależnym od kontekstu 17 jak również inne procesy związane z kontekstem 18-20. VSub jest również kluczową strukturą w odpowiedzi fizjologicznej związanej ze stresem 21 i hiperdopaminergiczna odpowiedź na amfetaminę 22, 23. Inną kluczową strukturą związaną ze stresem jest jądro podstawno-boczne (BLA). Aktywność neuronalna w ciele migdałowatym jest silnie uzależniona od ostrych czynników stresogennych, chronicznej ekspozycji na stres i warunkowych bodźców awersyjnych 24, 25. Na plastyczność synaptyczną w ciele migdałowatym wpływa również stres 26. Co ważne, BLA jest również zaangażowany w nawrót leku, w szczególności poprzez integrację wpływów stresu na pamięć związaną z lekiem 27. Co więcej, BLA zapewnia potężny wkład do vSub 28. Niniejszy przegląd skupi się na tych dwóch głównych czynnikach aferentnych wobec NAc i określi ich możliwą rolę w nawrotach narkotyków, zachowaniach związanych z poszukiwaniem leków i ich związku ze stresem.
System nagrody dopaminy
Obecnie wiadomo, że mezolimbiczne neurony dopaminergiczne mają różne stany aktywności. Neurony dopaminergiczne można podzielić na dwie grupy na podstawie ich aktywności: spontanicznie aktywne, odpowiadające aktywności populacji neuronów DA i nieaktywne neurony 29. Spośród neuronów DA, które wystrzeliwują spontanicznie, obserwuje się, że wzorzec wypalania występuje w dwóch wzorach aktywności: powolny, nieregularny „toniczny” wzór wypalania i pękający „fazowy” wzór 30, 31. Rozrywający się wzór wypalania jest wyzwalany przez zewnętrzne bodźce związane z nagrodą u obudzonych zwierząt lub przez stymulację aferentów 5, 22. Jednym z głównych odprowadzających w mezolimbicznym układzie DA jest NAc. Tak więc, nieregularna aktywność wypalania będzie modulować toniczne poziomy DA w NAc, podczas gdy wzorzec wypalania pośredniczy w dużym fazowym, przejściowym szczycie dopaminy w synapsie 32. Te dwa wzorce wypalania są wywoływane przez różne typy doprowadzających do VTA. Rozrywająca aktywność wypalania jest spowodowana uwalnianiem glutaminianu w VTA przez pedunculopontine tegmentum (PPTg) 32, 33, podczas gdy wypalanie populacji, które pośredniczy w tonicznym uwalnianiu dopaminy, jest indukowane przez aktywację pośredniej ścieżki składającej się z vSub-NAc-brzusznej pallidum-VTA (Rysunek 1). Ten szlak został potwierdzony przez zdolność kwasu kinureninowego wstrzykniętego do NAc i miejscowego wstrzyknięcia muscymolu / baklofenu (specyficznych agonistów GABAA / B receptory) w bladej części brzusznej, aby zablokować wpływ aktywacji vSub na odpalanie neuronów DA 32. Co ciekawe, wykazano, że te dwa wzorce wypalania działają synergistycznie, aby wywołać odpowiednią reakcję behawioralną. Wykazaliśmy więc, że liczba wystrzeliwanych neuronów DA określa spontanicznie liczbę komórek, które mogą zostać pobudzone do odpalania impulsowego 22. Dlatego bodźce zwiększające aktywność vSub zwiększają amplitudę odpowiedzi układu DA na określone zdarzenie fazowe.
Podbródek brzuszny i nawrót stresu / leku
VSub jest podstawowym wyjściem hipokampa, wysyłając projekcje do wielu regionów związanych z limbiką, zwłaszcza NAc 34. VSub bierze udział w różnych procesach zależnych od kontekstu, takich jak warunkowanie strachu 17, 19, wyginięcie 35, uczulenie na lek 12 i stres 36.
Badania wykazały, że inaktywacja vSub zmniejsza przywrócenie wywołane kokainą i cue, podkreślając znaczenie vSub w zachowaniach związanych z poszukiwaniem leków 37. Zaproponowano uczulenie na leki w celu modelowania głodu narkotykowego występującego podczas procesu uzależnienia 38 i może odgrywać znaczącą rolę w przywróceniu i nawrocie u osób, które nie stosują abstynencji od narkotyków. Wiadomo, że kontekst odgrywa dużą rolę w recydywie zachowań związanych z zażywaniem narkotyków 37. Działanie uczulające na leki jest opisane jako wielokrotne podawanie środków psychostymulujących, takich jak kokaina lub amfetamina, co skutkuje zwiększoną odpowiedzią na kolejne pojedyncze podanie leku 39. To uczulenie behawioralne porównano ze zwiększonym głodem narkotykowym obserwowanym u osób nadużywających narkotyków 38. Uczulenie behawioralne na amfetaminę można przypisać, przynajmniej w części, zwiększonemu napędowi neuronów mezolimbicznych DA, który jest zależny od szlaku vSub-NAc. W rzeczywistości, inaktywacja vSub u szczurów uczulonych na amfetaminę przywraca aktywność populacji DA do poziomów podstawowych i eliminuje nadreaktywność behawioralną na amfetaminę 23. Ponadto uczulenie na kokainę indukuje długotrwałe wzmocnienie szlaku vSub-NAc zależne od aktywacji receptorów D1 40. Wszystkie te badania potwierdzają istotną rolę vSub w uczulaniu na leki.
Narkotyki angażują podobne obszary mózgu, jak osoby zaangażowane w reakcję na stres. Stres można zdefiniować jako zagrożenie dla utrzymania równowagi homeostatycznej i reakcję na stres wywołującą zmiany adaptacyjne modulowane przez czynniki środowiskowe 41. Wiele badań wykazało rosnącą rolę vSub w różnych reakcjach na stres 42. Zatem uszkodzenie hipokampa jest związane ze zwiększonymi poziomami hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i kortykosteronu w osoczu w warunkach stresora 43oraz obniżony próg stresu u zwierząt 44. Jedną z głównych reakcji stresowych vSub jest zmniejszenie, poprzez szlaki multisynaptyczne, odpowiedzi osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) na stres 45. Ponadto wykazano, że inne regiony związane z układem limbicznym, takie jak kora przedczołowa, ciało migdałowate i NAc, regulują oś HPA 45. Sugeruje to, że informacja limbiczna może wpływać na aktywność układów homeostatycznych i integracja stresu dysfunkcyjnego może obejmować rozregulowanie tego układu.
Układ locus coeruleus-norepinefryna (LC-NE) jest jednym z głównych systemów zaangażowanych w stres. Wykazano, że czynnik uwalniający kortykotropinę, hormon, który wywoła uwalnianie ACTH podczas stresu, aktywuje system LC-NE w odpowiedzi na określone wyzwania 46. Tak więc in vivo 47 i in vitro 48 badania wykazały, że podawanie CRF indukowało wzrost szybkości wypalania LC jednocześnie ze wzrostem wypływu NE 47. VSub otrzymuje wyraźne unerwienie NE od LC 49, a NE może wytworzyć aktywację neuronów vSub 50. U szczurów vSub jest opisany jako mający największą gęstość receptorów beta-adrenergicznych w formacji hipokampa 51. Zatem aktywacja receptorów beta adrenergicznych przez uwalnianie NE do vSub może wywołać silny efekt modulujący poprzez zwiększenie odpowiedzi na aferentny sygnał glutaminergiczny do vSub 52, 53.
Stres i nadużywanie narkotyków mają wiele wspólnych cech; w szczególności zdolność do indukowania dopaminy, jak również uwalniania norepinefryny w regionach limbicznych 54 oraz ich silne powiązanie z kontekstem, implikujące vSub. Ponadto stres powoduje uczulenie krzyżowe z psychostymulantami. Tak więc zwierzę wystawione na działanie stresora będzie wykazywać zwiększoną reaktywność na amfetaminę, gdy zostanie poddana dalszemu podawaniu leku i odwrotnie 16. Wykazaliśmy, że ostry stres spowodowany protokołem stresu ograniczającego 2h wywołał wzrost aktywności populacji w VTA i że ten wzrost jest odwrócony przez infuzję tetrodotoksyny (TTX) w kanale sodowym w vSub 55. Protokół ograniczenia 2hr zastosowany w poprzednim badaniu został opisany w celu wywołania behawioralnego uczulenia na amfetaminę 56. Tak więc zwiększona aktywność populacji VTA występuje wraz z uwrażliwioną reakcją behawioralną na amfetaminę; odpowiedź, która jest również odwrócona przez inaktywację vSub 55.
Podsumowując, dane te pokazują, że nadaktywność DA opisana po ekspozycji na stres lub uczuleniu psychostymulującym jest spowodowana wzrostem tonicznego odpalania neuronów VTA DA i zależy od nadpobudliwości w szlaku vSub-NAc. Aktywacja vSub przez norepinefrynę może być jednym z możliwych mechanizmów leżących u podstaw hiperaktywności w ścieżce eferentnej vSub do NAc.
Norepinefryna i nawrót stresu / leków
Norepinefryna (NE) jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych neuroprzekaźników w mózgu i odgrywa znaczącą rolę w selektywnej uwagi 57 ogólne pobudzenie 58i stres59, 60. Układ norepinefryny pochodzi głównie z locus coeruleus i, jak opisano powyżej, odgrywa główną rolę w odpowiedzi na stresory. Zatem duża różnorodność stresorów zwiększy aktywność zapłonową neuronów LC 61 jak również zwiększyć obrót NE w wielu obszarach projekcji LC 62. Rola NE w nadużywaniu narkotyków jest od dawna pomijana, ponieważ system dopaminy-nagrody był przedmiotem większości badań w tej dziedzinie. Niemniej jednak ujawniono, że uwalnianie NE wpływa na przywrócenie zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków 63. W ten sposób wykazano, że system LC-NE jest aktywowany podczas wycofywania leków 64 i zasugerowano, że część wzmacniających właściwości morfiny uzależniającego leku wynika częściowo z jego zdolności do zmniejszania uwalniania NE wywołanego stresem i niepokoju związanego z tym uwalnianiem 65. Ponadto badania farmakologiczne z zastosowaniem agonistów autoreceptora alfa2 wykazały rolę NE w wywołanym stresem przywróceniu poszukiwania leków 66oraz antagoniści alfa-2 adrenergiczni indukują wzrost aktywności lokomotorycznej zależnej od dopaminy 67.
Oprócz bezpośredniej aktywacji systemu LC-NE, stresory mogą aktywować inne struktury, które rzutują na LC, takie jak BLA. Co ważne, jedną ze struktur, która odgrywa główną rolę w emocjonalnym składniku reakcji na stres, jest BLA 68. Tak więc bodźce stresowe, takie jak wstrząs lub szczypta ogona, wywołują aktywację ciała migdałowatego 69, 70. Ponadto na plastyczność synaptyczną w ciele migdałowatym wpływają również różne czynniki stresowe 24, 26. Co więcej, chroniczne i ostre stresory wywoływały wzrost aktywności neuronów BLA 71. Jednak modulacja aktywności neuronów LC przez BLA jest pośrednia, poprzez aktywację jądra centralnego ciała migdałowatego (CeA) i jądra złoża terminalnego (BNST), które będą indukować uwalnianie CRF w dendrytycznych regionach pericoerulear 72. W ten sposób BLA wysyła sygnały pobudzające do CeA 70, struktura, która następnie aktywuje system LC-NE przez zwolnienie CRF 48. Relacja między systemem LC-NE a BLA jest odwrotna. Tak więc, oprócz wysyłania pośredniej projekcji do LC, BLA otrzymuje bezpośrednie projekcje aferentne z locus coeruleus, a uwalnianie NE przez LC moduluje aktywność receptorów neuronalnych alfa i beta-adrenergicznych BLA 73 (Rysunek 2).
BLA odgrywa również ważną rolę w nawrotach do zachowań związanych z poszukiwaniem leków, ponieważ inaktywacja tego jądra wpływa na warunkowe przywrócenie bez modulowania wpływu podawania leku 74. Co więcej, badanie odłączenia wykazało, że istnieje silna interakcja między układem dopaminergicznym a BLA indukującym wywołane przez cue wyzwalanie neuronów z NAc, które będzie promować zachowanie poszukujące nagrody 75.
Wejścia z BLA i vSub zostały opisane tak, aby zbiegały się na tych samych neuronach NAc 28. Opisano również wzajemne połączenia między BLA a vSub 28 sugerując, że BLA i vSub mogą współdziałać ze sobą niezależnie od ich łączności w NAc. Jak wspomniano powyżej, zaproponowano vSub, aby pośredniczyć w skutkach stresu częściowo poprzez ścieżkę vSub-NAc. Ponadto vSub otrzymuje wiele danych wejściowych z regionów związanych ze stresem, takich jak system LC-NE, a także BLA 28. Niedawno odkryliśmy, że stymulacja systemu LC-NE i BLA aktywują aktywność neuronalną vSub 50a zarówno ostre, jak i przewlekłe stresory wywołują wzrost aktywności tych dwóch czynników 24, 76. Zatem, jedna hipoteza leżąca u podstaw uwrażliwienia na lek i jego modulacja przez stresory może obejmować aktywację szlaku vSub-NAc przez układ LC-NE i / lub BLA prowadząc do zwiększenia aktywności populacji DA, co pośredniczy w zwiększonej behawioralnej odpowiedzi na psychostymulanty .
Wnioski
Nawrót do zachowania polegającego na poszukiwaniu narkotyków zależy od złożonego szeregu czynników: kontekstu środowiskowego angażującego vSub, przywrócenia wywołanego cue związanego z BLA oraz stresujących wydarzeń aktywujących szeroko rozpowszechniony obwód nerwowy, w tym vSub i BLA. Stresujące wydarzenia i nadużywanie narkotyków mają wspólne podłoże. Oba indukują uczulenie, które jest zdarzeniem zależnym od kontekstu, które obejmuje hiperaktywację mezolimbicznego układu DA. VSub jest podstawową strukturą, która odgrywa główną rolę w koordynowaniu reakcji na stresujące zdarzenia i zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków. Stwierdziliśmy, że vSub, w szczególności szlak vSub-NAc, jest odpowiedzialny za nadpobudliwość układu DA w odpowiedzi na stresor i uczulenie na lek. Ta struktura otrzymuje dwa główne dane wejściowe, o których wiadomo, że są aktywowane przez różne czynniki stresogenne i biorą udział w zachowaniach związanych z poszukiwaniem leków: układ LC-NE i BLA.
Aby lepiej zrozumieć, w jaki sposób podawanie leków może wywołać nawrót narkotyków i zachowanie związane z poszukiwaniem leków, ważne jest zbadanie zmian patofizjologicznych występujących w obwodzie układu stres-v-limbiczny. Takie informacje są ważne w kierowaniu przyszłą farmakoterapią i leczeniem uzależnienia, poprzez interwencję farmakologiczną w jednej lub kilku strukturach tego układu, takich jak vSub lub BLA.
Referencje
;
