Fadok JP, Darvas M, Dickerson TMK, Palmiter RD
(2010). PLoS ONE 5 (9): e12751. doi: 10.1371 / journal.pone.0012751
Jonathan P. Fadok1,2, Martin Darvas2, Tavis MK Dickerson2, Richard D. Palmiter2
1 Graduate Program in Neurobiology and Behaviour, University of Washington, Seattle, Washington, Stany Zjednoczone Ameryki,
2 Departament Biochemii i Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, Washington, Stany Zjednoczone Ameryki
Neuroprzekaźnik dopamina (DA) jest niezbędny do uczenia się w warunkowaniu strachu Pawłowa paradygmat znany jako zaskakujący strach (FPS). Myszy pozbawione zdolności do syntezy DA nie zdołały nauczyć się związku między bodźcem warunkowym a wstrząsem wywołującym strach. Wcześniej wykazaliśmy, że przywrócenie syntezy DA do neuronów brzusznej strefy nakrywkowej (VTA) było wystarczające do przywrócenia FPS. W tym przypadku zastosowaliśmy podejście polegające na przywróceniu selektywnym wirusa w celu określenia, które mezokortykolimbiczne regiony mózgu otrzymujące sygnalizację DA z VTA wymagają DA dla FPS. Wykazujemy, że przywrócenie syntezy DA zarówno do podstawno-bocznego ciała migdałowatego (BLA), jak i jądra półleżącego (NAc) jest wymagane dla pamięci długoterminowej FPS. Dane te dostarczają istotnego wglądu w obwody zależne od dopaminy zaangażowane w tworzenie pamięci związanej ze strachem.
Wprowadzenie
DA jest syntetyzowany przez neurony w dyskretnych jądrach w mózgu, w tym w podwzgórzu, opuszce węchowej i brzusznym śródmózgowiu [1]. Neurony DA w VTA brzusznego projektu śródmózgowia na limbiczne obszary mózgu, które są ważne dla warunkowania strachu, takie jak kora przedczołowa, hipokamp, ciało migdałowate i NAc [1], [2], [3]. Zgodnie z rolą DA w warunkowaniu strachu, szybkość zapłonu neuronów DA jest zmieniana przez bodźce wywołujące strach, jak również sygnały, które przewidują wyniki awersyjne [4], [5], [6]. Ponadto, w odpowiedzi na straszliwe bodźce lub sytuacje stresowe, poziomy DA wzrastają w kilku limbicznych obszarach mózgu [7], [8], [9], [10] oraz manipulacje farmakologiczne i genetyczne funkcji DA mogą zakłócić uczenie się w paradygmatach warunkowania strachu [11], [12], [13], [14].
W warunkowaniu strachu Pawłowa neutralny bodziec warunkowy, taki jak światło, jest połączony z awersyjnym bodźcem bezwarunkowym, takim jak uderzenie stopy. Po treningu prezentacja samego bodźca warunkowego wywołuje reakcje strachu [3]. FPS jest powszechnie stosowanym paradygmatem warunkującym strach Pawłowa, w którym uczenie się jest oceniane za pomocą wywoływanych przez cue wzrostów odpowiedzi akustycznej [15]. Wcześniej wykazaliśmy, że neurony DA w VTA są wystarczające do uczenia się w paradygmacie FPS [12]. Ponadto wykazaliśmy, że DA w BLA jest wystarczające do wytworzenia pamięci krótkotrwałej (STM), ale nie pamięci długotrwałej (LTM) skojarzenia szoku. Spośród pozostałych celów neuronów VTA DA, NAc otrzymuje największe unerwienie i dlatego był głównym miejscem kandydującym do tworzenia LTM dla FPS [2].
Duża literatura wspiera rolę DA w NAc dla procesów uczenia się asocjacyjnego w paradygmatach opartych na nagrodach [16]. Obecnie nie jest jasne, czy DA w NAc jest również ważna dla uczenia się w warunkowaniu strachu Pawłowa. Jednak badania wykazały, że poziomy DA wzrastają w NAc w odpowiedzi na straszliwe bodźce i sygnały prognostyczne [10]. Ponadto NAc jest silnie unerwiony przez BLA [16], [17], jądro niezbędne do warunkowania strachu, a DA ułatwia funkcjonowanie neuronów zarówno w NAc, jak i BLA [18], [19], [20], [21] ]. Dlatego możliwe jest, że łączność między BLA i NAc oraz sygnalizacja DA w obu tych regionach jest wymagana do warunkowania strachu Pawłowa.
Aby ustalić, czy DA jest niezbędna w NAc i BLA dla LTM w warunkowaniu strachu Pawłowa, wykorzystaliśmy model myszy z niedoborem dopaminy (DD), który nie ma zdolności do syntezy DA z powodu wstawienia zatrzymanego transkrypcji / translacji loxP kaseta w genie hydroksylazy tyrozynowej (Thfs) [22]. W obecności rekombinazy Cre, sygnalizację DA można selektywnie przywrócić do specyficznych regionów docelowych przez reaktywację allelu Thfs poprzez usunięcie kasety zatrzymującej. Zastosowaliśmy retrospektywnie traffickowany wirus eksprymujący rekombinazę Cre w celu selektywnego przywrócenia DA albo do samego NAc, albo do zarówno NAc, jak i BLA. Nasze wyniki pokazują, że DA w NAc i BLA jest wystarczające do ustanowienia LTM dla FPS.
Efekt
Przywrócenie TH w myszach DD Viral-Rescued
Aby określić, gdzie w mózgu niezbędna jest DA do tworzenia LTM dla FPS, funkcja DA została przywrócona u myszy DD poprzez wstrzyknięcia rekombinazy CAV2-Cre. Wirus ten selektywnie infekuje neurony i jest wstecznie transportowany z miejsca wstrzyknięcia [23]. W przypadku wstrzyknięcia do docelowego jądra neuronów DA u myszy DD, wirus ten zostanie przeniesiony z powrotem do neuronów DA brzusznego śródmózgowia, gdzie usuwa wyciśniętą kasetę zatrzymującą, reaktywując tym samym gen Th, przywracając produkcję TH i umożliwiając produkcję DA tylko wybrane cele [22]. Zastosowaliśmy tę technikę w dwóch oddzielnych kohortach myszy. Ponieważ NAc jest największym celem neuronów DA w VTA [2], postawiliśmy hipotezę, że to jądro może być krytyczne dla tworzenia LTM dla FPS; dlatego dwustronne zastrzyki CAV2-Cre zostały wykonane w NAc w jednej kohorcie. Przetestowaliśmy również hipotezę, że DA może być wymagany w wielu celach VTA dla LTM. Aby to sprawdzić, wykonano zastrzyki obustronne zarówno w NAc, jak i BLA myszy DD.
Immunohistochemię zastosowano do potwierdzenia przywrócenia funkcji TH u myszy DD, którym wstrzyknięto wirusy (Figura 1). Zgodnie z oczekiwaniami istniał silny sygnał dla TH w NAc myszy kontrolnych, które zlokalizowały się razem z transporterem DA (DAT) (rysunek 1A-D). TH wykryto również w BLA myszy kontrolnych (Figura 1E); jednakże immunoreaktywność DAT była bardzo niska w BLA i dlatego nie została pokazana. Immunohistochemię prowadzono również na tkance mózgowej myszy DD bez wstrzyknięć (Rycina 1 F – J). Nie było wykrywalnego sygnału TH w NAc (rysunek 1F, G), jednak obecne było barwienie DAT (rysunek 1H, I). BLA myszy DD był również w znacznym stopniu pozbawiony barwienia TH (Figura 1J).
Rysunek 1
Selektywna odbudowa TH u myszy DD uratowanych przez wirusy.
Immunohistochemia od myszy DD, którym wstrzyknięto NAc, wykazała, że TH została przywrócona w dużym stopniu do NAc (Figura 1K-N). Nie zaobserwowano wykrywalnego TH w BLA myszy DD, którym wstrzyknięto NAc (Figura 1O). Podwójne uratowanie NAc i BLA spowodowało silny sygnał dla TH w NAc (rysunek 1P – S) i silny sygnał TH w BLA (rysunek 1T). Dane te pokazują, że wstrzyknięcie wirusa CAV2-Cre było wysoce skuteczne w przywracaniu ekspresji TH specyficznej dla wstrzykiwanych regionów mózgu.
Aby potwierdzić, że ratowanie wirusowe TH doprowadziło do przywrócenia DA u myszy, którym wstrzyknięto DD, oznaczyliśmy ilościowo DA, metabolity DA i noradrenalinę, stosując wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC; Tabela 1). W tym eksperymencie przeprowadziliśmy ratowanie w NAc lub w ciele migdałowatym, aby określić, czy ratowanie TH w jednym celu projekcji DA wpłynęłoby na poziomy DA w innym, nie wstrzykniętym regionie. Odkryliśmy, że myszy DD zubożone w dopaminę miały 0.51% kontrolnych poziomów DA w NAc i 1.39% poziomów kontroli w ciele migdałowatym. Uratowane NAc myszy DD miały poziomy DA, które stanowiły 34.0% kontroli w NAc; jednak poziomy DA w ciele migdałowatym były takie same jak poziomy DD nie wstrzyknięte (1.57%). Uratowane przez Amygdala myszy DD miały poziomy DA w ciele migdałowatym, które stanowiły 38.4% kontroli, jednak poziomy DA w NAc były takie same jak poziomy nie uratowanego DD (0.46%). Wyniki te pokazują, że ratowanie TH za pośrednictwem wirusa prowadzi do podwyższonych poziomów DA w wstrzykniętych regionach docelowych myszy DD.
Ponadto wstrzyknięcie wirusa do NAc lub ciała migdałowatego nie prowadziło do podniesienia poziomów DA w innym celu. Wreszcie, ponieważ TH jest wyrażany w neuronach noradrenergicznych myszy DD [24], [25], przypisaliśmy małą ilość TH obserwowaną w IHC BLA u myszy DD do aksonów noradrenergicznych. Obecność noradrenaliny w BLA nie uratowanych myszy DD potwierdzono za pomocą HPLC (tabela 1).
Tabela 1
Analiza ilościowa HPLC metabolitów DA, NE i DA.
W NAc i BLA wymagana jest dopamina w pamięci długotrwałej
Przestrach wzmagany strachem jest formą warunkowania Pawłowa, w której bodziec warunkowy wywołuje wzrost akustycznej reakcji na wstrząs [15]. Aby zapewnić, że selektywne przywracanie DA tylko do NAc lub tylko do NAc i BLA, nie zaburza samej akustycznej odpowiedzi na wstrząs, krzywe reakcji na wstrząs zostały wygenerowane dla kontroli i uratowanych myszy DD (Figura 2A). Dwukierunkowa analiza wariancji powtarzanych pomiarów (RM ANOVA) wykazała istotny wpływ natężenia dźwięku (F(4,172) = 37.1, p<0.01), ale nie stwierdzono interakcji pomiędzy grupami. Zaburzenia funkcji DA mogą również powodować różnice w bramkowaniu sensomotorycznym, które mogą upośledzać FPS [15], [26]. Aby przeanalizować bramkowanie sensomotoryczne, wszystkie myszy testowano na wielu poziomach w paradygmacie hamowania przedimpulsowego (PPI) (Figura 2B). Wystąpił istotny wpływ intensywności prepulsu (RM ANOVA F(2,86) = 57.79, p<0.01), ale nie wystąpiła interakcja między grupami a leczeniem. Wyniki te pokazują, że selektywne przywracanie sygnalizacji DA do NAC lub NAc i BLA, spowodowane naszymi eksperymentalnymi manipulacjami, nie zmieniło akustycznej odpowiedzi na przerażenie ani bramkowania sensomotorycznego. Ryc. 2 Przywrócenie DA zarówno NAc, jak i BLA jest wystarczające dla LTM dla FPS. Myszy poddano paradygmatowi warunkowania strachu (Figura 2C). Podczas treningu myszy poddano 30 próbom, w których 10-sekundowy sygnał świetlny połączono z łagodnym wstrząsem stopy (0.5 s, 0.2 mA). Pamięć krótkotrwałą (STM) testowano 10 minut po treningu, a LTM testowano 24 godziny później. Nie było istotnych różnic między grupami przed kondycjonowaniem. Po treningu STM został całkowicie przywrócony u myszy DD z przywróceniem NAc i BLA. STM u myszy DD, którym wstrzyknięto NAc była osłabiona, ale efekt ten nie osiągnął znaczącego poziomu; jednak miały one znacznie mniej LTM niż myszy kontrolne (p<0.05; test post-Bonferroniego). LTM został całkowicie przywrócony do poziomów kontrolnych u myszy DD, którym wstrzyknięto obustronnie zarówno NAc, jak i BLA. Nie było istotnych różnic między grupami w reakcji behawioralnej na wstrząs stopy (ryc. 2D). Dane te pokazują, że DA w NAc i BLA jest wystarczające do ułatwienia LTM dla FPS.
Dyskusja
Uważa się, że DA ułatwia konsolidację i tworzenie LTM w kluczowych obszarach mózgu limbicznego, takich jak ciało migdałowate, NAc i hipokamp [27], [28], [29], a wcześniejsze badania sugerowały rolę DA w warunkowaniu strachu Pawłowa [ 13]. Wcześniej wykazaliśmy, że DA jest krytyczny dla stabilizacji śladu pamięci w paradygmacie FPS [12]. Ponadto przywrócenie funkcji DA do obwodu mezokortykolimbicznego emanującego z VTA wystarczyło do przywrócenia STM i LTM dla FPS, jednak przywrócenie do samego BLA przywróciło jedynie STM [12]. Jednak miejsca działania DA wymagane do tworzenia LTM w tego typu uczeniu były nieznane. Tutaj pokazujemy, że przywrócenie syntezy DA do NAc i BLA jest wystarczające dla LTM dla FPS. Odkryliśmy również, że przywrócenie neuronów TH do DA rzutujących na NAc nie było tak skuteczne w ratowaniu STM jak przywrócenie BLA [12], ani przywrócenie zarówno BLA, jak i NAc. Sugeruje to, że NAc może być ważniejsze dla tworzenia LTM niż STM.
Jednym z potencjalnych zastrzeżeń do podejścia do przywracania wirusów jest to, że neurony DA mogą wysyłać dodatkowe projekcje do więcej niż jednego celu. Zatem wstrzyknięcie wirusa do NAc może przywrócić TH, a tym samym DA, do BLA. Nasze wyniki immunohistochemiczne sugerują, że neurony DA unerwiające NAc są odrębną populacją od tych unerwiających BLA, ponieważ wstrzyknięcie wirusa do jednego regionu mózgu wzmocniło barwienie TH tylko w tym regionie. Wyniki HPLC wzmacniają ten argument, ponieważ poziomy DA są podwyższone w NAc myszy DD uratowanych przez NAc, a nie w ciele migdałowatym. Odkrycia te są zgodne z licznymi badaniami, które badały heterogeniczność neuronów DA na podstawie celu projekcji [30], [31], [32], [33].
Obwody i mechanizmy leżące u podstaw zapotrzebowania na DA zarówno w NAc, jak i BLA dla warunkowania strachu Pawłowa pozostają nierozwiązane. Co intrygujące, BLA wysyła projekcje do NAc [16], [34], a te synapsy mogą podlegać długoterminowemu wzmocnieniu, kluczowemu komórkowemu korelatorowi uczenia się i pamięci [35]. Co więcej, DA ułatwia LTP w BLA i NAc [18], [21]. Tak więc, podczas warunkowania strachu Pawłowa, możliwe jest, że DA w BLA ułatwia aktywność komórek piramidowych glutamatergicznych [19], [20], [36], w tym te komórki, które wysyłają do NAc [34], podczas gdy DA w NAc ułatwia LTP BLA do synaps NAc, promując tym samym tworzenie LTM. Określenie dokładnego czasu zdarzeń zależnych od DA w BLA i NAc dla FPS zwiększy nasze zrozumienie tego procesu.
Materiały i Metody
Oświadczenie o etykiecie
Wszystkie myszy leczono zgodnie z wytycznymi ustalonymi przez National Institutes of Health, a procedury z myszami zatwierdził Komitet Opieki nad Zwierzętami i Użytkowania Zwierząt Uniwersytetu w Waszyngtonie (2183-02).
Zwierzęta i zabiegi
Myszy DD wytworzono w sposób opisany [22]. Pokrótce, myszy DD (Thfs / fs; DbhTh / +) niosą dwa inaktywowane allele hydroksylazy tyrozynowej (Th), które mogą być warunkowo reaktywowane przez rekombinazę Cre. Myszy DD mają jeden nienaruszony allel β-hydroksylazy dopaminowej (Dbh) i jeden allel Dbh z docelową insercją genu Th, aby umożliwić normalną produkcję noradrenaliny [24], [25]. Zwierzęta kontrolne niosą co najmniej jeden nienaruszony allel Th i jeden nienaruszony allel Dbh. Samce i samice myszy poddano testom behawioralnym w wieku 2 – 6 miesięcy. Wszystkie myszy trzymano w cyklu 12 12 (jasny: ciemny) w środowisku o kontrolowanej temperaturze z pożywieniem (5LJ5; PMI Feeds, St. Louis, MO) i wodą dostępną ad libitum. Wszystkie eksperymenty behawioralne przeprowadzono podczas cyklu świetlnego. Ponieważ myszy DD są ciężko hipofagiczne, codziennie wstrzykiwano im 3, 4-dihydroksy-L-fenyloalaninę (L-Dopa) w 50 mg / kg w objętości 33 µl / g, rozpoczynając od około dnia po urodzeniu 10 [25]. Po wstrzyknięciu wirusa myszom DD utrzymywano codzienne zastrzyki L-Dopa, dopóki nie mogły odpowiednio zjeść bez dalszego leczenia L-Dopa.
Wirusowe zastrzyki
Izofluran (1.5 – 5%) - znieczulone myszy umieszczono w urządzeniu stereotaktycznym (David Kopf Instruments, Tujunga, CA). W celu przywrócenia funkcji genu Th w samym jądrze półleżącym, zrekombinowany wirus CAV2-Cre (oznaczony jako 2.1 × 1012 / ml) wstrzyknięto obustronnie (współrzędne w mm: 1.7 przed Bregma, 0.75 bocznie do linii środkowej, 4.75 przednie do Bregmy; 0.5 µl / półkula) do DD i myszy kontrolnych. W celu podwójnego przywrócenia DA do NAc i BLA, wirus CAV2-Cre wstrzyknięto obustronnie do NAc, jak powyżej, i BLA (współrzędne w mm: 1.5 z tyłu do Bregma, 3.25 do linii środkowej, 5 do brzucha do Bregma; 0.5 µl / półkula) w DD i myszach kontrolnych. Szczegółowy opis tego wektora wirusowego został opublikowany [22]. Wirusy wstrzykiwano przez okres 10-min, stosując igłę strzykawkową 32 (Hamilton, Reno, NV) przymocowaną do pompy mikro-infuzyjnej (WPI, Sarasota, FL). Myszy kontrolne z samego NAc i kohort podwójnych ratunkowych zebrano w jedną grupę i nie różniły się żadnym parametrem behawioralnym.
Aparatura
Dźwiękowe tłumiące komory (SR-Lab, San Diego Instruments, San Diego, CA) zastosowano do pomiaru zahamowania prepulse, reakcji przestrachu i zaskoczenia wywołanego strachem, jak opisano [12]. Szczytową amplitudę odpowiedzi zastosowano do obliczenia zahamowania prepulse, reakcji przestrachu, wzmożonego strachu i reaktywności szokowej. Poziomy dźwięku weryfikowano za pomocą czytnika poziomu dźwięku (RadioShack, Fort Worth, TX). Zastosowano jednostkę kalibracyjną w celu zapewnienia integralności odczytów reakcji zaskoczenia (San Diego Instruments, San Diego, CA). Światło 8-watt zostało zamontowane na tylnej ścianie skrzyni zapłonowej do użycia jako sygnalizator.
Krzywe reakcji początkowej
Po okresie przyzwyczajenia 5-min, zwierzętom przedstawiono serię prób 10 z rosnącymi poziomami impulsów dźwiękowych: od wartości zerowej, w której nie było dźwięku, do 105 dB, z ITI 30 sek. Wszystkie impulsy dźwiękowe były 40 msec.
Hamowanie przed pulsem
PPI mierzono zgodnie z opisem [12]. W skrócie, po okresie przyzwyczajenia, myszom podawano próby 5, 40-msec, 120-dB, w trybie impulsowym. Myszy były następnie poddawane próbom 50 albo z próbą z samoczynnym pulsowaniem, z jednym z trzech prób wstępnych (5, 10 i 15-dB powyżej tła), albo z próbą zerową, w której nie było bodźca akustycznego. Hamowanie prepulse obliczono dla każdego poziomu prepulse, stosując następujący wzór:% inhibicji = [(średnia odpowiedź przestrachu na próbę prepulse / średnia odpowiedź przestrachu na próbę z samym pulsem) x 100].
Potworny strach
Wszystkie myszy badano za pomocą modelu FPS 3-day, jak opisano [12]. W skrócie, na linii bazowej myszy otrzymały pseudolosowo uporządkowaną serię prób 20, podzielonych równomiernie pomiędzy warunki cue i no cue. W dniu 2 myszy otrzymały pary 30 (średnia 2 min ITI) z lampki kontrolnej 10-sek za pomocą przycisku nożnego 0.2-mA, 0.5-sec. Myszy następnie umieszczono w ich klatkach domowych na 10 min przed testowaniem pamięci krótkotrwałej. W dniu 3 oceniono LTM. Następująca formuła została użyta do obliczenia zaskoczenia wywołanego lękiem:% wzmocnienia = [(średnia odpowiedzi na próby cue / średnia odpowiedzi na próbach bez cue-1) × 100].
Immunohistochemia
Myszową tkankę mózgową przygotowano do analizy histologicznej przy użyciu standardowych technik, jak opisano [12]. Swobodnie pływające skrawki czołowe (30 µm) barwiono immunologicznie za pomocą króliczych przeciwciał anty-TH (1 2000, Millipore) i szczurzych przeciwciał anty-DAT (1 1000, Millipore). Drugorzędowe przeciwciała były sprzężone z Cy2 lub Cy3 (1 200, Jackson ImmunoResearch). Fotografie wykonano za pomocą mikroskopu w jasnym polu (Nikon).
Wysokosprawna chromatografia cieczowa
Myszy uśmiercono beutanazją (250 mg / kg), a następnie mózgi usunięto i umieszczono na lodowatej marmurowej płytce. Używając macierzy mózgu myszy (Activational Systems, Warrren, MI), plastry o grubości 1 zostały pobrane przez NAc lub ciało migdałowate. Następnie wykonano stemple tkankowe (średnica 1-mm), umieszczono w probówkach do mikrowirówki 1.7 mL i szybko zamrożono w ciekłym azocie. Próbki przechowywano w -80 ° C, dopóki nie zostały wysłane w laboratorium Dry Ice do Neurochemistry Core Lab (Venderbilt University Center for Molecular Neuroscience Research) do analizy.
Analizy statystyczne
Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą oprogramowania GraphPad Prism (La Jolla, Kalifornia).
Podziękowanie
Dziękujemy Larry'emu Zweifelowi za pomocne komentarze do manuskryptu, Glendy Froelick i Alberta Quintany za pomoc w histologii, oraz Valerie Wall za utrzymanie kolonii myszy. Dziękujemy również dr Miguelowi Chillonowi (Dział Produkcji Wektorów CBATEG na Universitat Autonoma w Barcelonie) za CAV2.
Przypisy
Konkurencyjne zainteresowania: Autorzy oświadczyli, że nie istnieją konkurencyjne interesy.
Finansowanie: dochodzenie było częściowo wspierane przez Howard Hughes Medical Institute, Public Health Service, National Research Service Award, T32 GM07270, przyznany przez National Institute of General Medical Sciences i NIH National Institutes of General Medical Sciences 'Grant 4 R25 GM 058501- 05. Finansiści nie odgrywali żadnej roli w projektowaniu badań, zbieraniu i analizie danych, podejmowaniu decyzji o publikacji lub przygotowaniu manuskryptu.
Referencje
1. Bjorklund A, Dunnett SB. Układy neuronów dopaminowych w mózgu: aktualizacja. Trendy Neurosci. 2007; 30: 194 – 202. [PubMed]
2. Fields HL, Hjelmstad GO, Margolis EB, Nicola SM. Neurony obszaru brzusznej nakrywki w nauce zachowania apetycznego i pozytywnego wzmocnienia. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 289 – 316. [PubMed]
3. Maren S. Neurobiologia Pavlovian warunkowania strachu. Annu Rev Neurosci. 2001; 24: 897 – 931. [PubMed]
4. Brischoux F, Chakraborty S, Brierley DI, Ungless MA. Fazowe pobudzenie neuronów dopaminowych w brzusznym VTA przez szkodliwe bodźce. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 4894 – 4899. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
5. Guarraci FA, Kapp BS. Charakterystyka elektrofizjologiczna neuronów dopaminergicznych brzusznego obszaru nakrywkowego podczas różnicowego warunkowania strachu pawłowego w przebudzonym króliku. Behav Brain Res. 1999; 99: 169 – 179. [PubMed]
6. Joshua M, Adler A, Mitelman R, Vaadia E, Bergman H. Neurony dopaminergiczne Midbrain i cholinergiczne interneurony prążkowia kodują różnicę między wydarzeniami nagrody i awersji w różnych epokach probabilistycznych klasycznych prób warunkowania. J Neurosci. 2008; 28: 11673 – 11684. [PubMed]
7. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. Różnicowy wpływ stresu na uwalnianie dopaminy in vivo w prążkowiu, jądrze półleżącym i przyśrodkowej korze czołowej. J Neurochem. 1989; 52: 1655 – 1658. [PubMed]
8. Inglis FM, Moghaddam B. Dopaminergiczne unerwienie ciała migdałowatego jest bardzo wrażliwe na stres. J Neurochem. 1999; 72: 1088 – 1094. [PubMed]
9. Kalivas PW, Duffy P. Selektywna aktywacja transmisji dopaminy w skorupie jądra półleżącego przez stres. Brain Res. 1995; 675: 325 – 328. [PubMed]
10. Pezze MA, Heidbreder CA, Feldon J, Murphy CA. Selektywna odpowiedź jądra półleżącego na rdzeń i dopaminę powłoki na awersyjnie uwarunkowane bodźce kontekstowe i dyskretne. Neuroscience. 2001; 108: 91 – 102. [PubMed]
11. de Oliveira AR, Reimer AE, Brandao ML. Mechanizmy receptora dopaminy D2 w ekspresji warunkowanego strachu. Pharmacol Biochem Behav. 2006; 84: 102 – 111. [PubMed]
12. Fadok JP, Dickerson TM, Palmiter RD. Dopamina jest niezbędna dla warunkującego strach warunkowania strachu. J Neurosci. 2009; 29: 11089 – 11097. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
13. Pezze MA, Feldon J. Mesolimbic szlaki dopaminergiczne w warunkowaniu strachu. Prog Neurobiol. 2004; 74: 301 – 320. [PubMed]
14. Ponnusamy R, Nissim HA, Barad M. Systemowa blokada receptorów dopaminowych podobnych do D2 ułatwia wygaszanie warunkowanego strachu u myszy. Learn Mem. 2005; 12: 399 – 406. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
15. Koch M. Neurobiologia przestrachu. Prog Neurobiol. 1999; 59: 107 – 128. [PubMed]
16. Sesack SR, Grace AA. Sieć wynagrodzeń Cortico-Basal Ganglia: mikroukład. Neuropsychofarmakologia. 2010; 35: 27 – 47. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
17. McGaugh JL. Ciało migdałowate moduluje konsolidację wspomnień emocjonalnie podniecających doświadczeń. Annu Rev Neurosci. 2004; 27: 1 – 28. [PubMed]
18. Bissiere S, Humeau Y, Luthi A. Bramy dopaminowe Indukcja LTP w bocznym ciele migdałowatym przez tłumienie hamowania przedniego. Nat Neurosci. 2003; 6: 587 – 592. [PubMed]
19. Kroner S, Rosenkranz JA, Grace AA, Barrionuevo G. Dopamina moduluje pobudliwość podstawno-bocznych neuronów ciała migdałowatego in vitro. J Neurophysiol. 2005; 93: 1598 – 1610. [PubMed]
20. Marowsky A, Yanagawa Y, Obata K, Vogt KE. Wyspecjalizowana podklasa neuronów pośrednich pośredniczy w dopaminergicznym ułatwianiu funkcji ciała migdałowatego. Neuron. 2005; 48: 1025 – 1037. [PubMed]
21. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ. Stymulatory psychomotoryczne i plastyczność neuronalna. Neuropharmakologia. 2004; 47 (Suppl 1): 61 – 79. [PubMed]
22. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, et al. Odbudowa nigrostriatalnej dopaminy w myszach z niedoborem dopaminy odwraca pośredniczoną przez rekombinazę Cre odwrotność hipofagii i bradykinezji. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 8858 – 8863. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
23. Soudais C, Laplace-Builhe C, Kissa K, Kremer EJ. Preferencyjna transdukcja neuronów przez wektory psiego adenowirusa i ich skuteczny transport wsteczny in vivo. FASEB J. 2001; 15: 2283 – 2285. [PubMed]
24. Szczypka MS, Rainey MA, Kim DS, Alaynick WA, Marck BT, et al. Zachowanie żywieniowe u myszy z niedoborem dopaminy. Proc Natl Acad Sci US A. 1999; 96: 12138 – 12143. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
25. Zhou QY, Palmiter RD. Myszy z niedoborem dopaminy są ciężko hipoaktywne, adypijne i afagiczne. Komórka. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
26. Swerdlow NR, Braff DL, Geyer MA. Modele zwierzęce wadliwego bramkowania sensomotorycznego: co wiemy, co myślimy, co wiemy, i co mamy nadzieję wkrótce poznać. Behav Pharmacol. 2000; 11: 185 – 204. [PubMed]
27. LaLumiere RT, Nawar EM, McGaugh JL. Modulacja konsolidacji pamięci przez podstawno-boczne ciało migdałowate lub jądro półleżące wymaga jednoczesnej aktywacji receptora dopaminy w obu obszarach mózgu. Learn Mem. 2005; 12: 296 – 301. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
28. Manago F, Castellano C, Oliverio A, Mele A, De Leonibus E. Rola podtypów receptorów dopaminowych, podobnych do D1 i podobnych do D2, w jądrze półleżącym półleżącym, rdzeniu i skorupie, w konsolidacji pamięci w jednoetapowym unikaniu hamowania zadanie. Learn Mem. 2009; 16: 46 – 52. [PubMed]
29. Rossato JI, Bevilaqua LR, Izquierdo I, Medina JH, Cammarota M. Dopamina kontroluje trwałość pamięci długoterminowej. Nauka. 2009; 325: 1017 – 1020. [PubMed]
30. Lammel S, Hetzel A, Hackel O, Jones I, Liss B, i in. Unikalne właściwości neuronów mezoprefronalnych w podwójnym układzie dopaminowym mezokortykolimbicznym. Neuron. 2008; 57: 760 – 773. [PubMed]
31. Ford CP, Mark GP, Williams JT. Właściwości i inhibicja opioidów mezolimbicznych neuronów dopaminowych zmienia się w zależności od lokalizacji docelowej. J Neurosci. 2006; 26: 2788 – 2797. [PubMed]
32. Margolis EB, Lock H, Chefer VI, Shippenberg TS, Hjelmstad GO, i in. Opioidy Kappa selektywnie kontrolują neurony dopaminergiczne wystające do kory przedczołowej. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103: 2938 – 2942. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
33. Margolis EB, Mitchell JM, Ishikawa J, Hjelmstad GO, Fields HL. Neurony dopaminowe śródmózgowia: cel projekcji określa czas trwania potencjału czynnościowego i hamowanie receptora dopaminy D (2). J Neurosci. 2008; 28: 8908 – 8913. [PubMed]
34. McGaugh JL, McIntyre CK, Power AE. Modulacja Amygdala konsolidacji pamięci: interakcja z innymi systemami mózgu. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 539 – 552. [PubMed]
35. Popescu AT, Saghyan AA, Pare D. NMDA-zależne ułatwienie plastyczności kortykostriatalnej przez ciało migdałowate. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 341 – 346. [Bezpłatny artykuł PMC] [PubMed]
36. Rosenkranz JA, Grace AA. Modulacja dopaminowa wywołanych zapachami potencjałów ciała migdałowatego podczas warunkowania pavlovian. Natura. 2002; 417: 282 – 287. [PubMed]
;