UWAGI: Wybraliśmy to badanie, ponieważ jest jednym z najnowszych. Wniosek jest taki, że zarówno nowość, jak i bodźce wywołujące strach powodują silniejsze zapamiętywanie i uczenie się.
Strach to ogólny opis w nauce. Jeśli chodzi o pornografię, wszystko, co jest szokujące lub wywołujące niepokój, podniesie poziom adrenaliny (adrenaliny) i norepinefryny (noradrenaliny) i pomoże w tworzeniu nowych obwodów pamięci. Połączenie nowości (dopaminy) i „strachu” jest szczególnie stymulujące dla obwodu nagrody. Ta kombinacja jest przyczyną wielu eskalacji do ekstremalnych odmian porno.
Pełne badanie z obrazami
Abstrakcyjny
Stanleya O. Kinga II i Cedrica L. Williamsa
Ekspozycja na nowe konteksty powoduje podwyższone stany pobudzenia i zmiany biochemiczne w mózgu, które utrwalają pamięć. Jednak procesy umożliwiające prostą ekspozycję na nieznane konteksty w celu podniesienia poziomu współczucia i poprawy pamięci są słabo poznane. Wadę tę usunięto, badając, w jaki sposób zmiany pobudzenia obwodowego i/lub centralnego wywołane nowością modulują pamięć dla warunkowania strachu według Pawłowa. Samce szczurów albo wystawiano na działanie komory kondycjonującej przez 5 minut, albo nie poddawano ich ekspozycji na 24 godziny przed kondycjonowaniem za pomocą pięciu par ton-szok (0.35, 48 mA). Retencję oceniono 0.05 godzin później w innym kontekście. Zwierzęta, które nie były wcześniej eksponowane, wykazywały znacznie większe zamrożenie podczas prezentacji bodźca warunkowego (CS) niż zwierzęta wcześniej eksponowane (P <6). Poprawa retencji spowodowana nowością została złagodzona przez wstępne wytrenowanie blokady obwodowych receptorów β-adrenergicznych za pomocą sotalolu (2 mg/kg, dootrzewnowo). Badanie 1.0 ujawniło, że wywołane przez nowość wzrosty obwodowej produkcji autonomicznej są przenoszone do mózgu przez trzewne włókna doprowadzające, które synapsują na neuronach pnia mózgu w jądrze traktus solitarius (NTS). Zablokowanie aktywności receptora AMPA w NTS za pomocą CNQX (0.01 μg) znacznie zmniejszyło zamarzanie do CS u zwierząt nienarażonych wcześniej (P <3). Badanie 0.1 wykazało, że podniesienie poziomu epinefryny u przyzwyczajonych zwierząt wpływa na uczenie się poprzez mechanizmy podobne do tych wytwarzanych przez pobudzenie wywołane nowością. Zwierzęta, którym wcześniej podano epinefrynę (0.01 mg/kg), zamarzły znacznie bardziej niż kontrole z solą fizjologiczną (P <XNUMX), a efekt ten został osłabiony przez infuzję CNQX wewnątrz NTS. Odkrycia pokazują, że pobudzenie wywołane nowością lub zwiększenie aktywności współczulnej epinefryną u zwierząt wcześniej narażonych poprawia pamięć poprzez mechanizmy adrenergiczne inicjowane na obwodzie i przekazywane centralnie przez kompleks błędny / NTS.
Badanie
Pojawiająca się liczba odkryć ujawnia, że nowość związana z ekspozycją na nieznane konteksty lub nieznane tablice bodźców inicjuje zarówno zmiany komórkowe, jak i fizjologiczne, które są adaptacyjne w kodowaniu atrybutów nowych zdarzeń w pamięci. Adaptacyjna wartość ekspozycji na nowości w procesach regulacji w górę leżących u podstaw pamięci i plastyczności synaptycznej jest obserwowana już w 3 tygodnie po urodzeniu (Tang i Reeb 2004) i udokumentowana u starszych szczurów testowanych powyżej 22 miesiąca życia (Sierra-Mercado i in. 2008). Wpływ nowych bodźców na wzmacnianie nowych reprezentacji może być częściowo związany z ich zdolnością do inicjowania kaskady zmian biochemicznych niezbędnych do tworzenia pamięci długotrwałej.
W rozwoju nowych skojarzeń po uczeniu się pośredniczy częściowo zwiększona fosforylacja białka wiążącego element odpowiedzi cAMP (CREB) i późniejsza ekspresja genów za pośrednictwem CRE w celu powiązania poszczególnych składników nowych zdarzeń w zbiorowy ślad pamięci (Alberini 2009). Fosforylacja CREB jest regulowana w górę w hipokampie po umieszczeniu w nowym środowisku, a ten ważny krok w tworzeniu pamięci utrzymuje się dłużej niż godzinę po nowym doświadczeniu, ale pozostaje niezmieniony u podmiotów wystawionych na znajomy kontekst (Kinney i Routtenberg 1993; Viola i in. 2000; Izquierdo i in. 2001). Wystawienie zwierząt na nowy kontekst indukuje wyższe poziomy bezpośrednich wczesnych genów c-fos i c-jun w ciele migdałowatym i hipokampie, ale zmian tych nie obserwuje się w grupach, które są ponownie wprowadzane lub którym pozwolono eksplorować znajomy kontekst (Papa i in. 1993; Zhu i in. 1997; Sheth i in. 2008). Trwały wpływ krótkich epizodów ekspozycji na nowości na procesy pobudzenia i uważności jest również wystarczający do wzmocnienia odzyskiwania pamięci zdalnej (Izquierdo i in. 2000, 2003) oraz do wzmocnienia pamięci w łagodnych warunkach treningowych, które zwykle dają słabe wyniki w zakresie zapamiętywania. Moncada i Viola (2007) wykazali, że hamujący trening unikania z suboptymalnym wstrząsem stopy skutkuje słabą pamięcią lub jej brakiem u osób kontrolnych badanych 24 godziny później. Jednak osoby wystawione na nieznany kontekst przed lub nawet bezpośrednio po treningu ze słabym uderzeniem w stopę wykazywały znacznie lepszą retencję w porównaniu z grupą kontrolną, gdy pamięć oceniano 24 godziny później.
Umieszczenie w nowym środowisku przed indukcją długotrwałego wzmocnienia (LTP) ze słabą nieskuteczną tetanizacją ułatwia progresję wczesnego LTP do późnego LTP, co wymaga syntezy białek de novo, a ta forma eksploracji przedłuża utrzymanie LTP przez okres od 8 do 24 godzin (Li i in. 2003; Straube i in. 2003a, b). Efekty te nie są obserwowane, jeśli LTP jest inicjowane w kontekstach szkoleniowych, które stały się znajome w wyniku przedłużonego przyzwyczajenia. Co ciekawe, blokada receptorów noradrenergicznych za pomocą dokomorowego wlewu propranololu przed umieszczeniem w nieznanym kontekście zapobiega wzmocnieniu LTP wywołanemu nowością, co sugeruje rolę noradrenaliny w pośredniczeniu w efektach nowości w mózgu (Straube i wsp. 2003a). Zaangażowanie tego neuroprzekaźnika jest również sugerowane przez odkrycia pokazujące, że neurony locus coeruleus (LC), które dostarczają noradrenalinę do przodomózgowia i struktur limbicznych, wykazują fazowe wybuchy aktywności po początkowej ekspozycji na nowe środowisko, ale zwiększone wydzielanie nie występuje u szczurów, które powróciły do znajomego kontekstu (Vankov i in. 1995). Inne odkrycia, donoszące, że stężenia norepinefryny w korze czołowej i podwzgórzu są znacznie podwyższone po ekspozycji na nowe oświetlone środowisko lub kontekst szkoleniowy obejmujący nieznanego szczura (McQuade i wsp. 1999), dostarczają bardziej bezpośrednich dowodów na to, że norepinefryna pośredniczy w centralnych zmianach w odpowiedzi na ekspozycję na nowości. Te zbiorowe odkrycia pokazują, że nowość wywołana subtelną ekspozycją na nieznany kontekst wpływa na szereg zmian neurochemicznych i synaptycznych, które są wymagane, aby nowe doświadczenia zostały skutecznie zakodowane w pamięci długotrwałej.
Konsekwencje krótkiej ekspozycji na nieznane środowisko nie ograniczają się do dobrze udokumentowanych zmian biochemicznych obserwowanych w mózgu. Autonomiczne wskaźniki aktywności układu współczulnego, w tym przewodnictwo skóry, pojemność minutowa serca i krążące stężenia kortykosteronu i adrenaliny w krążeniu hormonów nadnerczy, są podwyższone, gdy ludzie lub zwierzęta otrzymują nowe bodźce lub po umożliwieniu swobodnej eksploracji w nieznanym środowisku (De Boer i wsp. 1990; Bradley i wsp. 1993; Handa i wsp. 1994; Gerra i wsp. 1996; Codispoti i wsp. 2006). Odkrycia te ujawniają ważne podobieństwa między klasą zmian fizjologicznych, które pojawiają się jako bezpośredni skutek ekspozycji na nowe środowisko, a tymi wywołanymi przez zdarzenia wywołujące emocje. Chociaż oba stany indukują zmiany, które modulują obwodową aktywność trzewną i produkcję limbiczną mózgu w celu zakodowania nowych zdarzeń w pamięci, mechanizm, za pomocą którego wywołane nowością pobudzenie obwodowe i / lub ośrodkowe może wpływać na tworzenie pamięci, nie jest całkowicie zrozumiały.
Kilka linii dowodów sugeruje, że epinefryna, hormon związany z pobudzeniem, odgrywa uzupełniające role w obu procesach. Na przykład ogólnoustrojowe wstrzyknięcie epinefryny w zakresie dawek, które poprawiają pamięć u szczurów laboratoryjnych (Williams i McGaugh 1993; Clayton i Williams 2000; Nordby i in. 2006; Dornelles i in. 2007) zwiększa szybkość wyładowań noradrenergicznych neuronów LC (Holdefer i Jensen 1987), które wykazują wysoki poziom wyładowania po ekspozycji na nowe konteksty (Vankov i in. 1995). Podobnie jak w przypadku nowości, podawanie epinefryny ułatwia LTP (Korol i Gold 2008) i odwraca deficyty retencji dla kontekstowego warunkowania strachu, które wykazują myszy z genetycznie zaburzonym czynnikiem transkrypcyjnym CREB (Frankland i in. 2004). Przedstawienie ludziom nowych slajdów wizualnych poprawia pamięć (Fenker i in. 2008) i inicjuje wydzielanie epinefryny z nadnerczy (Gerra i in. 1996), a ta zmiana pobudzenia jest wystarczająca do poprawy późniejszej zdolności zapamiętywania (Cahill i in. 1994) porównywalnej do tej uzyskiwanej przez bezpośrednie podanie tego hormonu (Cahill i Alkire 2003). Wywołane pobudzeniem wzmocnienie ludzkiej pamięci za pomocą nowych slajdów wizualnych (Strange i Dolan 2004) oraz wywołane nowością ułatwienie LTP omówione powyżej (Li i in. 2003; Straube i in. 2003a,b) są osłabiane przez blokowanie transmisji receptora noradrenergicznego za pomocą propranololu, antagonisty receptora β-adrenergicznego. Tego typu odkrycia stanowią podstawę do ustalenia, czy pobudzenie wywołane nowością i następujące po nim zmiany fizjologiczne, które pomagają w kodowaniu cech nowych doświadczeń w pamięci, są pośredniczone przez interakcje obejmujące obwodowe układy hormonalne, które wpływają na aktywność noradrenergiczną w mózgu.
Jeśli krótkie okresy ekspozycji na nowości indukują pobudzenie poprzez ten mechanizm, to jest prawdopodobne, że jednym ze sposobów, za pomocą których pobudzenie wpływa na siłę, z jaką epizody emocjonalne są przechowywane w pamięci, jest aktywacja ścieżek neuronowych, które przekazują sympatykomimetyczne działania epinefryny, w których pośredniczy obwód, do systemów mózgowych, które wpływają na produkcję norepinefryny w OUN. Obwodowe gałęzie nerwu błędnego odgrywają kluczową rolę w tym procesie, ponieważ wstępujące włókna nerwu błędnego są gęsto osadzone w receptorach β-adrenergicznych, które wiążą epinefrynę (Schreurs i in. 1986; Lawrence i in. 1995), a obwodowe zakończenia nerwu błędnego unerwiają narządy czuciowe, które są wysoce wrażliwe na pobudzenie współczulne wywołane uwalnianiem adrenaliny lub nowością, w tym serce, wątroba, żołądek i płuc (Shapiro i Miselis 1985; Coupland i in. 1989; Paton 1998a, b). Co więcej, elektryczna stymulacja wstępujących włókien nerwu błędnego powoduje znaczące wyładowania impulsowe w neuronach LC (Groves i in. 2005; Dorr i Debonnel 2006) i prowadzi do długotrwałego podwyższenia stężenia noradrenaliny pobranej z ciała migdałowatego (Hassert i in. 2004) i hipokampa (Miyashita i Williams 2002).
Informacje dotyczące wzmożonej aktywności obwodowych narządów czuciowych są przekazywane przez wstępujące włókna nerwu błędnego do specyficznego skupiska komórek w pniu mózgu, znanego jako jądro pasma samotnego (NTS) (Kalia i Sullivan 1982; Sumal i in. 1983). W odpowiedzi na te zmiany neurony NTS wpływają na ośrodkową aktywność noradrenergiczną poprzez bezpośrednie synapsy na neuronach LC (Van Bockstaele i in. 1999), które nie tylko stają się aktywne w obecności nowych bodźców (Vankov i in. 1995), ale także modulują uwalnianie norepinefryny w struktury, które odgrywają ważną rolę w kodowaniu nowych doświadczeń w pamięci długotrwałej, takie jak przyśrodkowa kora przedczołowa, hipokamp i ciało migdałowate (Ricardo i Koh 1978; Loughlin i in. 1986; Florin-Lechner i in. 1996).
Jeśli pobudzenie wywołane nowością zwiększa wydzielanie epinefryny, to jest prawdopodobne, że jednym ze sposobów, za pomocą których pobudzenie wpływa na siłę, z jaką epizody emocjonalne są przechowywane w pamięci długotrwałej, jest aktywacja szlaku nerwu błędnego / NTS. Niniejsze badanie testuje tę hipotezę, wykorzystując „znajomość” kontra „nowość” kontekstu treningowego jako manipulację mającą na celu zwiększenie pobudzenia fizjologicznego przed uczeniem się i zbadanie, czy na przechowywanie emocjonalnie obciążonych wspomnień wpływa obwodowa aktywacja adrenergiczna. Warunkowanie strachu Pawłowa jest często używane do zrozumienia obwodów neuronalnych zaangażowanych w tworzenie wspomnień dla emocjonalnie wzbudzających doświadczeń (Kim i Jung 2006), chociaż skutki manipulowania pobudzeniem fizjologicznym podczas tworzenia pamięci uwarunkowanej strachem nie zostały szeroko zbadane.
Biorąc pod uwagę to niedociągnięcie, w badaniach tych zbadano, w jaki sposób zmiany obwodowej aktywności fizjologicznej są przekazywane przez kompleks błędny / NTS, aby ujawnić mechanizmy, za pomocą których pobudzenie wywołane nowością wpływa na pamięć warunkowania strachu. Celem eksperymentu 1 była ocena udziału obwodowej aktywności adrenergicznej w pośredniczeniu w pobudzeniu wywołanym nowością i jego późniejszym wpływie na przetwarzanie mnemoniczne. W tym badaniu nowość była indukowana w oddzielnych grupach przez wstrzymywanie przyzwyczajenia i czekanie do dnia warunkowania, aby po raz pierwszy wprowadzić badanych do kontekstu treningowego. Konsekwencje zablokowania obwodowych receptorów adrenergicznych przed warunkowaniem Pawłowa zbadano w grupach, w których kontekst treningowy reprezentował ekspozycję na nowości i porównano z grupami, które były zaznajomione z komorą warunkowania strachu poprzez wcześniejsze przyzwyczajenie. W badaniu 2 zbadano, czy ścieżka między obwodowymi nerwami nerwu błędnego a jądrami pnia mózgu w NTS pośredniczy w mnemonicznych konsekwencjach wywołanego nowością wzrostu aktywności współczulnej podczas warunkowania strachu. Glutaminian aminokwasu jest głównym przekaźnikiem pośredniczącym w komunikacji synaptycznej między aferentami nerwu błędnego a neuronami NTS, ponieważ końcówki nerwu błędnego zawierają glutaminian (Sykes i wsp. 1997), a receptory glutaminianu są zlokalizowane na dendrytach NTS (Aicher i wsp. 1999, 2002). Ponadto infuzja wewnątrz NTS antagonistów receptora glutaminergicznego AMPA CNQX (6-cyjano-7-nitrochinoksalino-2,3-dion) tłumi pobudzające wyładowania impulsowe w neuronach NTS aktywowane przez stymulację nerwu błędnego (Granata i Reis 1983a; Andresen i Yang 1990) z zakresem prądów, które zwiększają wyładowanie LC (Groves i in. 2005; Dorr i Debonnel 2006) lub nasila uwalnianie noradrenaliny w ciele migdałowatym lub hipokampie (Miyashita i Williams 2002; Hassert i in. 2004). W tym celu zastosowano antagonistę receptora AMPA, CNQX, do blokowania postsynaptycznych receptorów glutaminianu w regionie NTS, który otrzymuje dane wejściowe z zakończeń nerwu błędnego. Umiejscowienie kaniuli i końcówek iniekcji skierowanych w NTS przedstawiono na rycinie 1.
[Rysunek 1.]
W badaniu 3 zbadano, czy słaba pamięć wykazywana przez przyzwyczajone grupy kontrolne, zaznajomione z kontekstem treningowym, może zostać wzmocniona poprzez zwiększenie aktywności obwodowej po warunkowaniu Pawłowa za pomocą ogólnoustrojowego wstrzyknięcia epinefryny. W badaniu tym ustalono również, czy transmisja glutaminergiczna między nerwami doprowadzającymi nerwu błędnego a neuronami NTS odgrywa kluczową rolę w medytacji bezpośrednich zmian w pamięci wywołanych podwyższonym stężeniem epinefryny. Wyniki tych badań ujawniają, że pobudzenie wywołane nowością środowiskową lub egzogennym wzmocnieniem aktywności współczulnej za pomocą epinefryny wzmacnia pawłowowską pamięć uwarunkowaną strachem poprzez mechanizmy adrenergiczne inicjowane na obwodzie i przekazywane centralnie przez kompleks błędny / NTS.
Efekt
Experiment 1
Trening warunkowany strachem
W badaniu tym określono, czy poprawa pamięci spowodowana ekspozycją na nowości i następującym po niej treningiem warunkowania strachu według Pawłowa jest pośredniczona przez aktywację obwodowych układów adrenergicznych. Postawiono hipotezę, że wydzielanie epinefryny będzie niezbędnym składnikiem pobudzenia wywołanego nowością w celu poprawy pamięci. Hipoteza ta została zbadana przy użyciu sotalolu, antagonisty obwodowego receptora β-adrenergicznego, w celu zablokowania wiązania epinefryny z obwodowymi receptorami β-adrenergicznymi u szczurów narażonych na nowy kontekst warunkowania.
Dwukierunkowa czynnikowa ANOVA dotycząca średniego procentu zamrożenia, wykazana do końcowej prezentacji bodźca warunkowego (ton CS) podczas akwizycji z pięcioma parami bodźców bezwarunkowych CS (US), nie ujawniła żadnych różnic statystycznych między grupami leczonymi w ich zdolności do nauczenia się, że ton CS jest wiarygodnym predyktorem wstrząsu stopy w USA i wywołuje zamrożenie, F(1,20) = 1.48, P = NS (wstępnie narażony/sól fizjologiczna 88.38. 7.3 ± 90.68, naświetlone/sotalol 4.0 ± 97.28, nienaświetlone/sól fizjologiczna 2.0 ± 84.16, nienaświetlone/sotalol 6.9 ± XNUMX).
Test retencji
Dwukierunkowa analiza ANOVA wykazała znaczący ogólny wpływ leczenia na średni procent zamrożenia wykazywany podczas trzech prezentacji kortykosteroidów podczas testów retencji w zupełnie innej komorze Pawłowa (F(1,20) = 21.26, P <0.01; ryc. 2A). Testy post-hoc ujawniły, że zwierzęta, które nie były wcześniej eksponowane, wykazywały znacznie większe zamrożenie podczas prezentacji CS niż przyzwyczajone zwierzęta, które były wstępnie wystawione na działanie komory kondycjonującej 24 godziny przed treningiem (P <0.05, 0.01). Dodatkowo, zwierzęta nieeksponowane wcześniej, którym podano obwodowo działającego antagonistę receptora β-adrenergicznego, sotalol, wykazywały znacznie mniejsze ogólne zamrożenie podczas trzech prezentacji CS w porównaniu ze zwierzętami nieeksponowanymi, którym podano zastrzyki z soli fizjologicznej (P <2). Analiza zamrożenia ton po tonie za pomocą czynnikowych ANOVA wykazała, że osoby nienaświetlone wcześniej wykazywały znacznie wyższy poziom zamrożenia dla każdej indywidualnej prezentacji tonu w porównaniu ze wszystkimi innymi grupami (patrz ryc. 1990B). Tak więc zgłaszane pobudzenie związane z umieszczaniem organizmów w nowym kontekście (De Boer i in. 1994; Handa i in. XNUMX) przyczynia się do lepszego kodowania emocjonalnego uczenia się. Co więcej, korzystne konsekwencje pobudzenia pamięci dla par CS-US zależą od aktywacji obwodowych układów hormonalnych, które wiążą się z receptorami β-adrenergicznymi.
[Rysunek 2.]
(A) Grupy: Obwodowa blokada β-adrenergiczna sotalolem (4 mg/kg) upośledza wzmocnienie pamięci wywołane nowością. Zwierzęta, które nie były wcześniej eksponowane, którym podano ogólnoustrojową iniekcję soli fizjologicznej przed kondycjonowaniem w nowej komorze, wykazują znacznie większy procent zamrożenia (tj. 87%) podczas prezentacji CS w porównaniu ze wszystkimi grupami doświadczalnymi (*P < 0.05). Zablokowanie receptorów β-adrenergicznych na obwodzie za pomocą sotalolu przed kondycjonowaniem w nowej komorze znacznie zmniejszyło odsetek zamrożenia (tj. 49%) wywołanego prezentacją CS podczas testów retencji (**P < 0.01). Dwadzieścia cztery zwierzęta podzielono na następujące grupy terapeutyczne (wcześniej eksponowane na sól fizjologiczną, n = 6; nienaświetlane wstępnie na sól fizjologiczną, n = 5; nienarażane na działanie sotalolu, n = 8; i wstępnie eksponowane na sotalol, n = 5). (B) Próby retencji: Wykres liniowy przedstawiający zamrożenie próba po próbie do prezentacji tonów CS podczas testowania retencji. Zwierzęta, które nie były wcześniej eksponowane, leczone ip zastrzykami z soli fizjologicznej przed kondycjonowaniem w nowej komorze, wykazywały znacznie wyższy poziom zamrożenia niż wszystkie inne grupy podczas pierwszej prezentacji CS (*P <0.05). Odsetek zastygnięcia w tej grupie podczas kolejnych prezentacji CS był również istotnie większy niż w każdej grupie leczonej (**P < 0.01). Obwodowa blokada β-adrenergiczna za pomocą sotalolu (4 mg/kg) osłabiła wpływ ekspozycji na nowości na zwiększone zamrożenie tonu CS.
Experiment 2
Trening warunkowany strachem
W drugim badaniu sprawdzano, czy zmiany fizjologiczne wywołane na peryferiach przez ekspozycję na nowe środowisko wpływają na pamięć warunkującą strach poprzez aktywację neuronów w NTS. Przewidywano, że pobudzenie wywołane nowością, odzwierciedlane przez aktywację autonomiczną, poprawia pamięć poprzez wiązanie epinefryny z receptorami β-adrenergicznymi wzdłuż wstępujących włókien nerwu błędnego. Zwiększona transmisja wzdłuż nerwu błędnego z kolei pobudzałaby neurony w NTS, które są unerwione przez końcówki nerwu błędnego, które uwalniają glutaminian. Biorąc pod uwagę to założenie, blokowanie aktywności receptora AMPA związanej z uwalnianiem glutaminianu w NTS natychmiast po kondycjonowaniu dla zwierząt nienarażonych wcześniej powinno osłabić poprawę pamięci po pobudzeniu wywołanym nowością. Wstępne wyniki tego badania nie wskazywały na różnice między grupami leczonymi pod względem ich zdolności do uczenia się skojarzeń CS-US podczas treningu. Wszystkie grupy wykazały porównywalny poziom zamrożenia do końcowej prezentacji CS podczas kondycjonowania, F(1,25) = 0.670, P = ns (wstępnie naświetlone/PBS 92.0 ± 5.0, wstępnie naświetlone/CNQX 86.1 ± 5.2, nienaświetlone/PBS 96.0 ± 2.2, nienaświetlone/CNQX 96.3 ± 1.1).
Test retencji
Dwukierunkowa ANOVA ujawniła znaczący ogólny wpływ na średni procent zamrożenia trzech kortykosteroidów przedstawionych podczas testów retencji, F(1,25) = 9.60, P <0.01. Podobnie jak w eksperymencie 1, zwierzęta nienaświetlone, którym podano zastrzyki nośnika do NTS, zamarły na znacznie wyższy procent czasu, gdy przedstawiono CS w porównaniu z wcześniej narażonymi zwierzętami kontrolnymi i wstępnie narażonymi zwierzętami, którym podano CNQX do NTS (P <0.01, 3; ryc. 0.01A). Wyniki post-hoc wskazywały, że obustronna infuzja CNQX do NTS znacznie zmniejszyła wysoki procent zamrożenia obserwowany u zwierząt nienarażonych wcześniej do poziomów porównywalnych z wcześniej narażonymi zwierzętami kontrolnymi (P <3). Rycina 0.02B przedstawia procentowe zamrożenie podczas każdej z trzech prezentacji tonów CS. Jedynie przy pierwszej prezentacji CS, zwierzęta nienaświetlone solą fizjologiczną zamarzały znacznie bardziej niż zwierzęta traktowane CNQX nienaświetlane wcześniej (P <0.01), ale nie grupy wcześniej eksponowane. Grupa nienaświetlona wcześniej zamarła znacznie bardziej niż wszystkie grupy podczas drugiej i trzeciej prezentacji CS (P <XNUMX). Odkrycia te pokazują, że wywołane nowością wzmocnienie pamięci dla warunkowania strachem Pawłowa jest osłabiane przez blokowanie dostępu do postsynaptycznych receptorów glutaminianu w NTS za pomocą obustronnych infuzji antagonisty receptora AMPA CNQX.
[Rysunek 3.]
(A) Grupy: CNQX (1.0 μg) blokada transmisji glutaminergicznej w jądrze pasma samotnego (NTS) osłabia wzmocnienie pamięci wywołane nowością. Grupa, która nie była wcześniej narażona na nośnik, któremu podano NTS, wykazywała znacznie wyższy procent zamrożenia niż wszystkie grupy eksperymentalne podczas trzech prezentacji CS podanych podczas 48-godzinnego testu retencji (**P < 0.01). Wzmocnienie pamięci wywołane nowością w czasie kondycjonowania zostało osłabione przez zablokowanie receptorów AMPA w NTS za pomocą CNQX. Grupa bez wstępnej ekspozycji-CNQX wykazała znacznie gorszą pamięć dla CS, co odzwierciedla się w zmniejszonym zamrożeniu do CS w stosunku do grupy bez wstępnej ekspozycji, której podano PBS do NTS (*P < 0.05). Dwadzieścia dziewięć osób podzielono na następujące grupy terapeutyczne (wcześniej naświetlone PBS, n = 8; nienaświetlone wcześniej PBS, n = 8; wstępnie naświetlone CNQX, n = 6; i nienaświetlone wcześniej CNQX, n = 7). (B) Próby retencji: Wykres liniowy przedstawiający zamrożenie próba po próbie do prezentacji tonów CS podczas testowania retencji. Badani w grupie nienaświetlonej wcześniej solą fizjologiczną wykazywali znacznie wyższy poziom zamrożenia niż wszystkie inne grupy podczas drugiej i trzeciej prezentacji tonu CS (**P < 0.01). Wysoki poziom zamrożenia wykazywany przez osoby nienaświetlone wcześniej został osłabiony przez zablokowanie receptorów AMPA w NTS za pomocą CNQX.
Experiment 3
Trening warunkowany strachem
W końcowym badaniu zbadano, czy zwiększenie stężenia epinefryny w krążeniu poprawia warunkowanie Pawłowa poprzez mechanizmy podobne do tych wytwarzanych przez pobudzenie wywołane nowością. Jeśli te dwa rodzaje manipulacji mają podobne ścieżki, wówczas wszelkie zmiany w warunkowaniu, w których pośredniczy epinefryna, powinny zostać złagodzone przez zakłócenie tego samego mechanizmu NTS, który okazał się krytyczny dla wywołanego nowością pobudzenia wpływającego na pamięć. Hipotezę tę zbadano przez wlew antagonisty receptora AMPA CNQX do NTS ~ 2 min przed ogólnoustrojowym podaniem epinefryny (0.1 mg/kg). Oba zabiegi podano po kondycjonowaniu pięcioma parami CS-US. Wszystkie grupy poddane wstępnej ekspozycji wykazywały porównywalny procent zamrożenia do ostatecznej prezentacji CS podczas kondycjonowania, F(1,26) = 0.057, P = NS (sól fizjologiczna/PBS 94.6 ± 3.1, sól fizjologiczna/CNQX 92.5 ± 4.0, epinefryna/PBS 97.9 ± 2.1, epinefryna/CNQX 94.3 ± 4.0).
Test retencji
Dwuczynnikowa analiza ANOVA wykazała znaczący ogólny wpływ na średni procent zamrożenia wykazany dla trzech prezentacji CS podczas testów retencji, F(1,26) = 12.13, P <0.01. Testy post-hoc ujawniły, że wstępnie naświetlone zwierzęta, którym podano infuzję PBS wewnątrz NTS i ogólnoustrojową iniekcję epinefryny, wykazywały znacznie wyższy procent zamrożenia do CS w porównaniu ze wszystkimi innymi grupami leczenia (P <0.01). Jednak wcześniej eksponowane zwierzęta, którym podano tę samą ogólnoustrojową dawkę epinefryny po obustronnych infuzjach CNQX do NTS, były nie do odróżnienia od zwierząt kontrolnych, którym wstrzyknięto PBS (P = NS; ryc. 4A). Rycina 4B pokazuje procent zamrożenia podczas każdej z trzech prezentacji tonów CS. Grupa epinefryny (0.1 mg/kg) zamarzała znacznie bardziej niż kontrole z solą fizjologiczną podczas początkowej prezentacji CS (P <0.05), ale ich procent zamarzania nie różnił się od tego z grup CNQX. Jednak podczas drugiej i trzeciej prezentacji CS zwierzęta leczone epinefryną zamarły znacznie bardziej niż wszystkie inne grupy leczone (P <0.01). Wywołane epinefryną wzmocnienie pamięci dla skojarzeń ton-szok zostało osłabione przez blokadę CNQX receptorów AMPA w NTS, ponieważ poziomy zamarzania w tej grupie nie różniły się istotnie od kontroli soli fizjologicznej. Odkrycia te sugerują, że kompleks błędny/NTS jest krytycznym składnikiem mechanizmów zaangażowanych w przenoszenie podwyższonych stanów fizjologicznego pobudzenia wytwarzanych przez obciążone emocjonalnie doświadczenia do systemów mózgowych, które kodują i przechowują pamięć warunkowania strachu.
[Rysunek 4.]
(A) Grupy wcześniej eksponowane: Antagonizowanie receptorów AMPA w NTS osłabia wywołane epinefryną ułatwienie w warunkowaniu strachu. Odsetek zamrożenia wykazywany przez wcześniej narażone zwierzęta, którym podano ogólnoustrojową iniekcję epinefryny (0.1 mg/kg) po uczeniu się (71%) był znacznie większy niż zwierzęta, którym wstrzyknięto sól fizjologiczną (44%) podczas trzech prezentacji kortykosteroidów w 48-godzinnym teście retencji (** P < 0.01). Wzmocnienie pamięci wywołane ogólnoustrojowym podawaniem epinefryny było znacznie zmniejszone, gdy receptory AMPA były blokowane w NTS za pomocą CNQX (1.0 μg), zanim pobudzenie zostało zwiększone za pomocą epinefryny (** P < 0.01). Nie było różnic w procentowym zamrożeniu wykazanym przez grupy wcześniej narażone, którym podano CNQX do NTS, od zwierząt kontrolnych, którym podano ogólnoustrojową iniekcję soli fizjologicznej. Trzydzieści zwierząt podzielono na następujące grupy traktowania (sól fizjologiczna-PBS, n = 9; sól fizjologiczna-CNQX, n = 6; epinefryna-PBS, n = 10; i epinefryna-CNQX, n = 5). (B) Próby retencji: Wykres liniowy przedstawiający zamrożenie próba po próbie do prezentacji tonów CS podczas testowania retencji. Grupa, której podano adrenalinę po treningu (0.1 mg/kg) wykazywała znacznie wyższy poziom zamrożenia niż wszystkie inne grupy podczas drugiej i trzeciej prezentacji tonu CS (**P < 0.01). Wywołane epinefryną wzmocnienie pamięci dla uczenia się skojarzonego z szokiem tonowym zostało zablokowane przez antagonizowanie receptorów AMPA w NTS za pomocą CNQX (1.0 μg). *P < 0.05.
Dyskusja
Eksperymenty te sprawdzały, czy intensywność pobudzenia wywołanego nowością kontekstu uczenia się wpływa na pamięć warunkowania strachu według Pawłowa. Wyniki trzech eksperymentów ujawniają, że pamięć dla par ton-szok jest wzmocniona w grupach uwarunkowanych w zupełnie nowym kontekście w stosunku do grup, które były wcześniej narażone przez przyzwyczajenie w kontekście treningowym 24 godziny przed warunkowaniem strachem. W badaniu 1 zbadano również, czy korzystne działania pobudzenia wywołane ekspozycją na nowy kontekst treningowy obejmują aktywację obwodowych hormonów współczulnych. W tym celu podawano sotalol w celu zablokowania obwodowych receptorów β-adrenergicznych, które wiążą epinefrynę, hormon związany z pobudzeniem. Wyższy odsetek zachowania znieruchomiałego obserwowany w grupach kondycjonowanych w nowym kontekście został osłabiony przez zablokowanie tych receptorów przed kondycjonowaniem sotalolem. Wyniki z badania 1 sugerują, że wywołane pobudzeniem zmiany w pamięci, wywołane przez nowość kontekstu warunkowania, obejmują wydzielanie hormonów nadnerczy i późniejsze działanie tych hormonów na obwodowe receptory β-adrenergiczne.
Interpretacja tego odkrycia została rozszerzona w badaniu 2 przez określenie, czy mnemoniczne konsekwencje nowości są częściowo pośredniczone przez aktywację neuronów pnia mózgu, które reagują na wywołane pobudzeniem fluktuacje w obwodowej produkcji hormonalnej i współczulnej. Epinefryna hormonu nadnerczy wiąże się z receptorami β-adrenergicznymi wzdłuż włókien nerwu błędnego (Lawrence i wsp. 1995), które wznoszą się do pnia mózgu i łączą się z neuronami w NTS (Kalia i Sullivan 1982). Wywołane pobudzeniem zmiany wydzielania hormonów nadnerczy zwiększają wyładowanie wzdłuż aferentnych włókien nerwu błędnego (Miyashita i Williams 2006), które z kolei pobudzają neurony NTS poprzez uwalnianie glutaminianu z jego zakończeń (Granata i Reis 1983b; Allchin i in. 1994). Badanie 2 oceniało funkcjonalne znaczenie uwalniania glutaminianu ze wzbudzonych nerwów błędnych do neuronów NTS w pośredniczeniu w wpływie nowości na pamięć. Wyniki tego badania wykazały, że zwiększone zamrażanie obserwowane podczas testu zachowania napięcia u osób przeszkolonych w nowej komorze kondycjonującej zostało osłabione przez zablokowanie receptorów AMPA w NTS za pomocą selektywnego antagonisty receptora glutaminianu CNQX.
Należy zauważyć, że chociaż warunki eksperymentalne zastosowane do wywołania nowości w eksperymentach 1 i 2 ułatwiają późniejsze zachowanie asocjacyjnego uczenia się szoku-wskazówki, zaobserwowano, że ekspozycja na nowość z bardziej intensywnymi bodźcami środowiskowymi ma przeciwny wpływ na przetwarzanie mnemotechniczne. Na przykład umieszczenie w nieznanym kontekście w połączeniu z ograniczeniem, ograniczeniem i przerywanym wstrząsem ogonowym, w obecności swobodnie poruszającego się kota lub na podwyższonej platformie, która jest jasno oświetlona, zakłóca indukcję LTP, Primed Burst Poweracation oraz pamięć do nauki przestrzennej. Różnice w pamięci i plastyczności synaptycznej zaobserwowane w tych badaniach w porównaniu z tymi, które zgłaszają poprawę pamięci przy użyciu krótkich okresów niestresującej ekspozycji na nowości (Kinney i Routtenberg 1990; Vankov i in. 1994; Izquierdo i in. 1997, 1999, 2000; Viola i in. 1993; Li i in. 1995; Straube i in. 2000a, b; Davis i in. 2001; Moncada i Viola 2003; Sierra-Mercado i in. 2000) mogą być związane z wielkością pobudzenia i wynikającymi z niego poziomami stresu wywołanymi przez odpowiednie warunki treningowe.
Jeśli jednak krótka ekspozycja na nowe konteksty tworzy umiarkowany poziom pobudzenia poprzez wydzielanie hormonów nadnerczy, to podawanie epinefryny przyzwyczajonym podmiotom powinno zwiększyć pobudzenie do poziomu porównywalnego do poziomu wywołanego warunkowaniem Pawłowa w zupełnie nowym kontekście. Założenie to zostało przetestowane w badaniu końcowym, sprawdzając, czy bardziej intensywne poziomy zamrożenia wywołanego strachem są widoczne w 48-godzinnym teście retencji u osób narażonych na działanie adrenaliny po treningu (0.1 mg/kg) w porównaniu z grupą kontrolną leczoną solą fizjologiczną, która wykazywała jedynie łagodne poziomy zastygania w eksperymentach 1 i 2. Wyniki badania 3 ujawniły, że osoby poddane wstępnej ekspozycji, którym podawano epinefrynę po kondycjonowaniu, wykazywały znacznie większy odsetek zachowań zastygających w ciągu do ne-tylko prezentacje w 48-godzinnym teście retencji niż wcześniej naświetlone kontrole. Wywołane epinefryną wzmocnienie pamięci, odzwierciedlone w wyższym odsetku zastygania, zostało osłabione przez przerwanie przepływu impulsów między nerwem błędnym a pniem mózgu poprzez zablokowanie postsynaptycznych receptorów glutaminianu w NTS. Nie było różnic w odsetku zamrożenia indukowanego przez kortykosteroidy między grupą kontrolną a grupą otrzymującą ogólnoustrojowo epinefrynę i antagonistę receptora glutaminianu CNQX w NTS. Ogólne odkrycia sugerują, że ekspozycja na nowy kontekst zwiększa pobudzenie fizjologiczne, a zmiany te wpływają na siłę warunkowania Pawłowa poprzez wpływ na obwodowe układy hormonalne.
Wcześniejsze badania wykazały, że kilka fizjologicznych wskaźników pobudzenia, takich jak tętno i ciśnienie krwi, wzrasta po początkowym kontakcie z nowym kontekstem (Carrive 2000). Na przykład ekspozycja na nieznane bodźce, takie jak zanurzenie w wodzie, przenoszenie lub umieszczenie w nowej klatce, skutkuje zwiększoną aktywacją układu współczulno-nadnerczowego, co znajduje odzwierciedlenie w podwyższonym stężeniu epinefryny w osoczu (De Boer i wsp. 1990). Badania wskazują również, że te przesadne reakcje hormonalne na nowości są tłumione przez oswajanie badanych z nowym kontekstem poprzez powtarzalną lub przedłużoną ekspozycję na pobudzające bodźce (De Boer i in. 1988; Konarska i in. 1989, 1990). W oparciu o te odkrycia fizjologiczne przeprowadzono obecne badania w celu zbadania mechanizmu, za pomocą którego nowość wywołuje fizjologiczne pobudzenie wpływa na pamięć.
Wyniki eksperymentu 1 wskazują, że epinefryna jest zaangażowana w zdolność pobudzenia wywołanego nowością do wpływania na siłę zakodowania nowych zdarzeń w pamięci. Poziom zamrożenia wykazywany przez zwierzęta, które nie były wcześniej eksponowane, po podaniu sotalolu, antagonisty obwodowego receptora β-adrenergicznego, był porównywalny z poziomami zamrożenia wykazanymi, gdy przedstawiono CS dla zwierząt, którym wstrzyknięto wcześniej roztwór soli. Pogląd ten potwierdzają również badania pokazujące, że wywołane pobudzeniem zmiany w obwodowym funkcjonowaniu autonomicznym, obejmujące przyspieszenie akcji serca, zwiększone wydzielanie wzdłuż włókien nerwu błędnego i ciśnienie krwi, są znacząco redukowane poprzez blokowanie obwodowych receptorów β-adrenergicznych (van den Buuse i in. 2001; van den Buuse 2002; Carrive 2006; Miyahsita i Williams 2006). Wyniki eksperymentu 1 pokazują, że stany pobudzenia mogą być regulowane przez nowość bodźców, a pobudzenie wywołane nowością wpływa na tworzenie się pamięci.
Należy zauważyć, że dawka sotalolu wybrana do niniejszego badania sama w sobie nie upośledzała pamięci zwierząt kontrolnych poddanych ekspozycji, co sugeruje, że ta dawka sotalolu była wystarczająco niska, aby tylko częściowo nasycić receptory β-adrenergiczne (Nattel i wsp. 1989). Brak jakichkolwiek zauważalnych upośledzeń u osób poddanych wcześniejszej ekspozycji, leczonych sotalolem, może być związany z efektami podłogowymi zamrożenia wywołanymi łagodnym wstrząsem stopy podczas treningu. Na przykład wstrząs stopy o łagodnym natężeniu 0.35 mA zastosowany w tym badaniu został zidentyfikowany jako najniższy poziom natężenia wstrząsu, który jest w stanie wywołać warunkowe uczenie się (Phillips i LeDoux 1992; Baldi i in. 2004). Dlatego intensywność ta została wykorzystana do wytworzenia łagodnego poziomu zamrożenia w grupie kontrolnej, aby lepiej zbadać, czy pobudzenie wywołane nowością poprawia ogólne uczenie się warunkowane strachem w grupach nienarażonych wcześniej. Jest prawdopodobne, że parametry treningowe, które powodują wyższy odsetek zachowań znieruchomiałych w grupie kontrolnej, w rzeczywistości wykazałyby, że blokowanie obwodowych receptorów β-adrenergicznych za pomocą sotalolu powoduje deficyty uczenia się. Jednak ten rodzaj schematu treningowego przesłania zmiany w uczeniu się i tworzeniu pamięci, spowodowane wzrostem pobudzenia wywołanym nowością.
Liczne badania wskazują, że epinefryna, hormon stresu nadnerczy, moduluje tworzenie pamięci dla zdarzeń emocjonalnych doświadczanych przez ludzi lub zwierzęta. Efekty te przypisuje się epinefrynie działającej bezpośrednio na obwodowe receptory β-adrenergiczne (Sternberg i wsp. 1986; Introini-Collison i wsp. 1992) oraz pośrednio na neurony NTS i LC w celu wzmocnienia noradrenergicznej aktywacji ciała migdałowatego i hipokampa (Williams i wsp. 1998, 2000; Miyashita i Williams 2004). W eksperymencie 2 zbadano, czy wywołany przez nowość wzrost obwodowej produkcji autonomicznej i hormonalnej wpływa na centralne przetwarzanie mnemoniczne poprzez zwiększenie transmisji synaptycznej między obwodowymi włóknami nerwu błędnego a neuronami, z którymi łączą się one w NTS. Nerw błędny był celem jako przypuszczalna ścieżka, ponieważ obwodowe zakończenia nerwu błędnego unerwiają szerokie spektrum narządów czuciowych, które wykazują zwiększoną aktywność w odpowiedzi na wydzielanie epinefryny (Shapiro i Miselis 1985; Coupland i in. 1989; Paton 1998a, b), a ogólnoustrojowe podawanie epinefryny zwiększa impulsy nerwowe rozchodzące się wzdłuż nerwu błędnego, jak również szybkość wyładowań w neuronach NTS (Papas i in. 1990; Miyashita i Williams 2006). Odkrycia te sugerują, że nerw błędny jest zdolny do przekazywania obwodowych zmian fizjologicznych po wydzielaniu epinefryny do mózgu w odpowiedzi na silnie pobudzające doświadczenia.
Glutaminian aminokwasu jest głównym neuroprzekaźnikiem pośredniczącym w komunikacji synaptycznej między doprowadzającymi nerwami błędnymi a neuronami, z którymi łączą się w pniu mózgu. Na przykład bezpośrednia stymulacja wstępujących włókien nerwu błędnego powoduje znaczny wzrost stężenia glutaminianu mierzonego w NTS (Granata i Reis 1983b; Allchin i in. 1994). Zgodnie z tymi ustaleniami, eksperyment 2 wykazał, że blokowanie receptorów glutaminianu w NTS za pomocą antagonisty CNQX osłabia poprawę pamięci obserwowaną przez kondycjonowanie zwierząt w nieznanym kontekście. Dawkę CNQX stosowaną do blokowania receptorów AMPA w NTS wybrano specyficznie spośród tych, które wcześniej wykazano, że hamują odpalanie neuronów NTS w odpowiedzi na stymulację nerwu błędnego (Granata i Reis 1983a; Andresen i Yang 1990). Wyniki tego eksperymentu wykazały, że wzmocnienie pobudzenia w pamięci wywołane nowością jest osłabione, gdy przerwana jest komunikacja synaptyczna między doprowadzającymi nerwami błędnymi a neuronami pnia mózgu w NTS.
Wywołany pobudzeniem wzrost aktywności autonomicznej, który jest przenoszony do mózgu przez nerw błędny, odgrywa ważną rolę w wytwarzaniu funkcjonalnych i strukturalnych zmian w neuronach pnia mózgu, które sprzyjają uczeniu się. Na przykład modyfikacje synaptyczne zwiększające wydajność sygnalizacji glutaminergicznej w NTS, takie jak wzrost ekspresji podjednostki receptora AMPA i zmiany strukturalne w synapsie, występują w wyniku zwiększonych i utrzymujących się wstępujących sygnałów obwodowych, takich jak nadciśnienie i stymulacja nerwu błędnego (przegląd, patrz Kline 2008). Ponadto, rasy selektywne o podwyższonych stanach aktywności autonomicznej, takie jak szczury z samoistnym nadciśnieniem, wykazują szereg modyfikacji synaptycznych w NTS, takich jak większa liczba kolców dendrytycznych, wzrost proporcji tych kolców, które zawierają podjednostkę GluR1 receptorów AMPA oraz wzrost całkowitej ekspresji mRNA receptora AMPA w NTS w porównaniu ze szczurami z prawidłowym ciśnieniem (Aicher i wsp. 2003; Saha i wsp. 2004; Her mes i wsp. 2008). Podobnie krótkie zmiany ciśnienia krwi, porównywalne z ostrymi epizodami wzmożonego pobudzenia wywołanego zdarzeniem emocjonalnym, wywołują zmiany strukturalne w neuronach, które wskazują na zwiększoną transkrypcję w synapsach glutaminergicznych w NTS. Jako takie, zbiorowe odkrycia sugerują, że wysoce pobudzające doświadczenia, które powodują adaptacje strukturalne w NTS poprzez uwalnianie glutaminianu, mogą reprezentować jeden z mechanizmów, dzięki któremu zdarzenia emocjonalne są początkowo kodowane, a następnie przetwarzane przez inne struktury limbiczne w pamięć długoterminową.
Kilka badań behawioralnych wykazuje, że zwiększona transmisja glutaminianu w NTS poprawia pamięć dla emocjonalnie pobudzających doświadczeń. Na przykład mikroiniekcja glutaminianu do NTS, gdzie jego neurony łączą się z aferentami nerwu błędnego, poprawia pamięć w kontekście, w którym zwierzęta laboratoryjne były ostatnio wstrząśnięte w zadaniu unikania hamowania motywowanym wodą (Miyashita i Williams 2002; Kerfoot i in. 2008). Niniejsze badanie wykazało, że antagonizowanie transmisji glutaminergicznej w NTS za pomocą selektywnego antagonisty receptora AMPA CNQX blokuje efekty wzmacniające pamięć zwiększonego pobudzenia z braku wstępnej ekspozycji do komory kondycjonującej. Badanie to poszerza naszą wiedzę na temat konsekwencji pobudzenia na procesy poznawcze, ujawniając, że postsynaptyczne receptory AMPA w NTS przekazują zmiany fizjologiczne z pobudzenia wywołanego nowością, które wzmacniają pamięć uwarunkowaną strachem.
Ogólnie rzecz biorąc, wyniki eksperymentów 1 i 2 sugerują, że pobudzenie wywołane nowością wpływa na procesy mnemoniczne poprzez wpływ na obwodowe uwalnianie hormonów i późniejszą aktywację kompleksu nerwu błędnego/NTS. Końcowy eksperyment został przeprowadzony w celu bezpośredniego zbadania interakcji między hormonami obwodowymi, które są uwalniane po pobudzeniu wywołanym nowością, a ich wpływem na neurony NTS w pniu mózgu, które są wrażliwe na fluktuacje obwodowego funkcjonowania autonomicznego. W tym celu wcześniej eksponowane (niepobudzone) zwierzęta trenowano w zadaniu warunkowania strachem Pawłowa z procedurami identycznymi jak te stosowane w doświadczeniach 1 i 2, z wyjątkiem tego, że oddzielne grupy otrzymały zastrzyki soli fizjologicznej lub epinefryny po kondycjonowaniu. Wyniki eksperymentu 3 sugerują, że poprawa pamięci obserwowana w odpowiedzi na pobudzenie wywołane nowością może obejmować obwodowe wydzielanie hormonów. Badanie to wykazało, że zwiększenie obwodowej produkcji współczulnej za pomocą zastrzyków epinefryny znacznie zwiększyło marginalne poziomy warunkowania strachowego, normalnie obserwowane w grupach wcześniej narażonych na komorę kondycjonującą poprzez przyzwyczajenie. Zmiany w pobudzeniu fizjologicznym wywoływanym przez epinefrynę u zwierząt narażonych wcześniej spowodowały bardzo wysokie tempo zamrożenia CS, które było dość podobne do obserwowanego u zwierząt nienarażonych wcześniej na ekspozycję, badanych w doświadczeniach 1 i 2. Ponadto, gdy pobudzenie fizjologiczne jest zwiększone przez radzenie sobie z warunkowaniem wywołanym strachem (Hui i in. 2006), podawanie epinefryny lub kortykosteronu po zadaniach związanych z nauką, takich jak rozpoznawanie obiektów (Roozendaal i in. 2006; Dornelles i in. 2007), oglądanie serii neutralnych slajdów (Cahill i Alkire 2003) lub otrzymanie wstrząsu stopy w odrębnym kontekście (Introini-Collison i McGaugh 1988), pamięć CS, lokalizacja obiektów, oglądanych slajdów lub kontekst, w którym dany wstrząs stopy ulega poprawie. Wyniki eksperymentu 3 dodatkowo sugerują podwyższone stany pamięci wpływu pobudzenia. Co więcej, badanie to pokazuje, że epinefryna obwodowa jest zaangażowana w wywołane nowością wzmocnienie pamięci pobudzenia, ponieważ wymaga tego samego mechanizmu glutaminergicznego w NTS. Biorąc pod uwagę coraz więcej dowodów na to, że nowatorskie i obwodowe mechanizmy adrenergiczne działają wspólnie w celu wzmocnienia połączeń synaptycznych, obecne odkrycia podkreślają znaczenie sygnalizacji między nerwem błędnym a kompleksem NTS w pośredniczeniu w korzystnych konsekwencjach pobudzenia emocjonalnego dla pamięci.
Materiały i Metody
Tematy
Osiemdziesiąt trzy samce szczurów Sprague-Dawley (275–300 g) uzyskane z Charles River Laboratories (Wilmington, MA) wykorzystano w eksperymentach 1 (n = 24), 2 (n = 29) i 3 (n = 30). Szczury trzymano pojedynczo w plastikowych klatkach i utrzymywano w standardowym cyklu 12:12-h światło-ciemność ze światłami włączonymi o 7:00. Pokarm i woda były dostępne ad libitum podczas 7-dniowego niezakłóconego okresu adaptacji do wiwarium. Wszystkie eksperymenty przeprowadzono zgodnie z polityką i wytycznymi Komitetu ds. Opieki nad Zwierzętami i Użytkowania Uniwersytetu Wirginii.
Chirurgia
Każdy szczur otrzymał zastrzyk z siarczanu atropiny (0.1 mg/kg, dootrzewnowo, American Pharmaceutical Partners, Inc.), a następnie 10 minut później wstrzyknięto znieczulający pentobarbital sodu (50 mg/kg, dootrzewnowo, Abbot Laboratories). Wykonano środkowe nacięcie skóry głowy i 15-milimetrowe, bardzo cienkościenne kaniule prowadzące ze stali nierdzewnej (rozmiar 25.0, małe części) wszczepiono obustronnie 2 mm powyżej NTS (AP: -13.3; ML: ±1.0 od bregma; DV: -5.6 od powierzchni czaszki) zgodnie ze współrzędnymi zaadaptowanymi z atlasu Paxinosa i Watsona (1986). Kaniule prowadzące i śruby czaszkowe zakotwiczono w czaszce za pomocą cementu dentystycznego, a skórę głowy zamknięto szwami. Mandryny (szpilki do rozcinania owadów 15 mm, 00) wprowadzono do kaniul iniekcyjnych w celu utrzymania drożności kaniuli. Penicylinę (0.1 ml, domięśniowo, Fort Dodge Animal Health) podawano natychmiast po zabiegu razem z przeciwbólowym bupreneksem (0.05 ml sc, Hospira, Inc.) w celu złagodzenia dyskomfortu pooperacyjnego. Szczury pozostawały w komorze o kontrolowanej temperaturze przez co najmniej 1 godzinę po operacji i dano im 7 dni na wyzdrowienie przed rozpoczęciem każdego badania.
Procedura mikroiniekcji
Każdego szczura unieruchomiono ręcznie na kolanach eksperymentatora, usunięto mandryny i igły iniekcyjne o długości 17 mm i rozmiarze 30 wprowadzono obustronnie do kaniuli prowadzących NTS. Końcówka igły iniekcyjnej wystawała 2 mm poza podstawę kaniul prowadzących. Igły połączono z 10-μl strzykawkami Hamiltona za pomocą rurki PE-20 (polietylenowej). Zautomatyzowana pompa strzykawkowa (Sage-Orion) dostarczała 0.5 μl PBS lub antagonisty receptora AMPA CNQX (1.0 μg; Sigma Aldrich) do NTS przez okres 60 sekund. Dawka CNQX stosowana w tym badaniu została wybrana z zakresu dawek, które skutecznie zmniejszają aktywność nerwową NTS (Andresen i Yang 1990). Igły iniekcyjne trzymano w kaniulach prowadzących przez dodatkowe 60 sekund po infuzji, aby zapewnić całkowite podanie leków. Następnie mandryny ponownie wprowadzono do kaniuli i każdemu szczurowi wstrzyknięto dootrzewnowo sól fizjologiczną lub epinefrynę (0.1 mg/kg).
Zastrzyki ogólnoustrojowe
Osobnicy w pierwszym eksperymencie otrzymali ogólnoustrojowe (ip) wstępne kondycjonowanie iniekcje soli fizjologicznej lub sotalolu (4 mg/kg), 5 minut przed umieszczeniem w komorach kondycjonujących.
Aparat behawioralny
Aparat używany do warunkowania strachu według Pawłowa składał się z komory behawioralnej Coulbourna (12 cali szerokości × 10 cali głębokości × 12 cali wysokości, model nr H13-16), która była zamknięta w większym pudle tłumiącym dźwięk (28 cali szerokości × 16 cali głębokości × 16 cali wysokości). Przednia i tylna ściana komory zostały wykonane z przezroczystego tworzywa sztucznego z bokami ze stali nierdzewnej i wyjmowaną podłogą z siatki ze stali nierdzewnej. Zamrożenie zostało zarejestrowane podczas testów behawioralnych za pomocą monitora aktywności na podczerwień (nr modelu H24-61), który próbkuje ruch co 400 ms. Komory użyte do oceny retencji dla par ton-szok miały identyczne wymiary jak aparat treningowy, ale zostały zmodyfikowane tak, aby różniły się kontekstowo od komór kondycjonujących i znajdowały się w innym pomieszczeniu oddzielonym od laboratorium. Komory kondycjonujące były czyszczone 10% roztworem alkoholu po treningu i teście retencji. Wszystkie materiały do behawioralnej aparatury testowej uzyskano z firmy Coulbourn Instruments.
Procedury behawioralne
Kondycjonowanie strachu
Szczury przetransportowano z wiwarium do laboratorium na 1 godzinę przed badaniem behawioralnym. Jeden dzień przed kondycjonowaniem szczury przyzwyczajono do komory kondycjonującej z 5 minutami swobodnej eksploracji. Zwierzęta przydzielone do warunków bez wstępnej ekspozycji były również transportowane do laboratorium, ale pozostawały w swoich klatkach domowych w okresie, w którym grupa wstępnie narażona była przyzwyczajona do komory kondycjonującej. Dwadzieścia cztery godziny później zwierzęta z grup wstępnie eksponowanych lub nieeksponowanych umieszczano w komorze w celu kondycjonowania. Trzy minuty po tym, jak szczury znalazły się w kontekście, zaprezentowano 30-sekundowy ton (5 kHz, 75 db) CS i zbiegł się z 1-sekundowym, 0.35-mA uderzeniem w stopę US. 60-sekundowa przerwa między próbami oddzielała wstrząs stopy od prezentacji następnego tonu. Warunkowanie składało się z pięciu par ton-szok.
Badanie retencji
Zwierzęta transportowano parami do zupełnie innego pokoju testowego i komory behawioralnej, aby ocenić pamięć dla tonu CS 48 godzin po kondycjonowaniu. Każdemu zwierzęciu dano początkowy 3-minutowy okres eksploracji w nowej komorze. Następnie ton CS (5 kHz, 75 db) był prezentowany przez 30 sekund przy braku wstrząsu amerykańskiego. 30-sekundowa przerwa między próbami oddzielała koniec jednego tonu od prezentacji następnego. Podczas testu retencji podano trzy prezentacje tonu CS. Odsetek czasu, w którym badani wykazali znieruchomienie podczas prezentacji tonu CS, który był wcześniej sparowany z wstrząsami nożnymi, został użyty jako wskaźnik retencji.
Analiza statystyczna
Miary behawioralne z zadania warunkowania strachu wyrażono jako średni procent czasu ± szczury SE spędziły nieruchomo podczas prezentacji tonu. Porównania między grupami zachowania zamrażania mierzonego podczas testów retencji przeprowadzono za pomocą dwuczynnikowej analizy ANOVA, a następnie testów post-hoc Fishera. Różnice mniejsze niż P < 0.05 uznano za istotne statystycznie.
Histologia
Aby zweryfikować prawidłowe umieszczenie końcówek igły iniekcyjnej i kaniuli prowadzących w NTS po zakończeniu eksperymentu, każde zwierzę znieczulono roztworem do eutanazji Euthasol (0.5 ml, Virbac Corporation) i poddano perfuzji wewnątrzsercowej 0.9% solą fizjologiczną, a następnie 10% formaliną. Mózgi przechowywano w 10% formalinie do czasu pocięcia na wibratomie. Skrawki pocięto na grubość 60 μm, zamontowano na szkiełkach, pokryto chromem-aluminium i wybarwiono fioletem krezylowym. Położenie kaniuli i końcówek iniekcji weryfikowano, badając powiększone projekcje szkiełek (ryc. 1). Dane z pięciu zwierząt zostały wyłączone z analizy statystycznej z powodu nieprawidłowego umieszczenia kaniuli.
Poprzednia sekcjaNastępna sekcja
Podziękowanie
Dziękujemy American Psychological Association Diversity Program in Neuroscience za wsparcie przed doktoratem. Ponadto dziękujemy Erice J. Young, Erin C. Kerfoot i Sumi Park za ich nieoceniony wkład. Badania były wspierane przez National Science Foundation (NSF-0720170 do CLW).
Poprzednia sekcjaNastępna sekcja
Przypisy
*
↵1 Autor korespondencyjny.
E-mail [email chroniony]; faks (434) 982-4785.
*
Artykuł jest dostępny online pod adresem http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.1513109.
*
o Otrzymano 16 czerwca 2009 r.
o Przyjęto 31 lipca 2009 r.
* Copyright © 2009 Cold Spring Harbor Laboratory Press
Poprzednia sekcja
Referencje
1. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Pickel VM
. 1999. Receptory N-metylo-d-asparaginianu są obecne w nerwach doprowadzających nerwu błędnego, a ich cele dendrytyczne w jądrze tractus solitarius. Neuronauka 91: 119–132
CrossRefMedlineWeb of Science
2. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
. 2002. Kolokalizacja podjednostek receptora AMPA w jądrze przewodu samotnego u szczura. Mózg Res 958: 454–458
CrossRefMedlineWeb of Science
3. ↵
1. Aicher SA,
2. Sharma S,
3. Mitchell JL
. 2003. Zmiany strukturalne w neuronach receptorowych AMPA w jądrze samotnego przewodu szczurów z samoistnym nadciśnieniem. Nadciśnienie 41: 1246–1252
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
4. ↵
1.Akiraw I,
2. Richter-Levin G
. 1999. Dwufazowa modulacja plastyczności hipokampa przez stres behawioralny i stymulację podstawno-boczną ciała migdałowatego u szczura. J Neurosci 19: 10530–10535
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
5. ↵
1. Alberini CM
. 2009. Czynniki transkrypcyjne w pamięci długotrwałej i plastyczności synaptycznej. Physiol Rev 89: 121-145
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
6. ↵
1. Allchin R.,
2. Listwa T,
3. McWilliam P.,
4. Vaughan P
. 1994. Elektryczna stymulacja nerwu błędnego zwiększa zewnątrzkomórkowy glutaminian odzyskany z jądra tractus solitarii kota za pomocą mikrodializy in vivo. Exp Physiol 79: 265–268
Abstrakcyjny
7. ↵
1.Andresen MC,
2. Yang MÓJ
. 1990. Receptory inne niż NMDA pośredniczą w czuciowej aferentnej transmisji synaptycznej w jądrze przyśrodkowym tractus solitarius. Am J Physiol 259: 1307-1311
8. ↵
1. Baldi E.,
2. Lorenzini Kalifornia,
3. Bucherelli C
. 2004. Intensywność i uogólnienie wstrząsu stopy w kontekstowym i słuchowym warunkowaniu strachu u szczura. Neurobiol Learn Mem 81: 162–166
CrossRefMedlineWeb of Science
9. ↵
1. Bradley MM,
2. Lang PJ,
3. Cuthbert BN
. 1993. Emocje, nowość i odruch zaskoczenia: przyzwyczajenie u ludzi. Behav Neurosci 107: 970–980
CrossRefMedlineWeb of Science
10. ↵
1. Cahill L.,
2. Alkire MT
. 2003. Wzmocnienie epinefryny w konsolidacji ludzkiej pamięci: Interakcja z pobudzeniem podczas kodowania. Neurobiol Learn Mem 79: 194–198
CrossRefMedlineWeb of Science
11. ↵
1. Cahill L.,
2. Druki B,
3. Weber M.,
4. McGaugh JL
. 1994. Aktywacja β-adrenergiczna i pamięć zdarzeń emocjonalnych. Natura 371: 702–704
CrossRefMedline
12. ↵
1. Zabierz P
. 2000. Uwarunkowany strach w kontekście środowiskowym: elementy sercowo-naczyniowe i behawioralne u szczura. Mózg Res 858: 440–445
CrossRefMedlineWeb of Science
13. ↵
1. Zabierz P
. 2006. Podwójna aktywacja sercowych elementów współczulnych i przywspółczulnych podczas warunkowego strachu do kontekstu u szczura. Clin Exp Pharmacol Physiol 33: 1251–1254
CrossRefMedlineWeb of Science
14. ↵
1. Clayton WE,
2. Williams CL
. 2000. Blokada receptora noradrenergicznego NTS osłabia mnemoniczne działanie epinefryny w apetycznym zadaniu uczenia się rozróżniania światła i ciemności. Neurobiol Learn Mem 74: 135–145
CrossRefMedline
15. ↵
1. Codispoti M.,
2. Ferrari V,
3.Bradley MM
. 2006. Powtarzalne przetwarzanie obrazu: korelaty autonomiczne i korowe. Mózg Res 1068: 213–220
CrossRefMedlineWeb of Science
16. ↵
1. Coupland RE,
2. Parker TL,
3. Kesse WK,
4. Mohamed AA
. 1989. Unerwienie nadnerczy. III. Nerw błędny. J Anat 163: 173–181
MedlineWeb of Science
17. ↵
1. Płyta Davisa,
2. Jones na Florydzie,
3. Derrick BE
. 2004. Nowe środowiska poprawiają indukcję i utrzymanie długotrwałego wzmocnienia w zakręcie zębatym. J Neurosci 24: 6497-6506
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
18. ↵
1. De Boer SF,
2. Slangen JL,
3.van der Gugten J
. 1988. Adaptacja odpowiedzi katecholamin i kortykosteronu w osoczu na krótkotrwały powtarzający się stres związany z hałasem u szczurów. Physiol Zachowanie 44: 273–280
CrossRefMedline
19. ↵
1. De Boer SF,
2. Koopmans SJ,
3. Slangen JL,
4. Van der Gugten J
. 1990. Reakcje katecholamin, kortykosteronu i glukozy w osoczu na powtarzający się stres u szczurów: wpływ długości interstresorów. Physiol Zachowanie 47: 1117-1124
CrossRefMedline
20. ↵
1. Diamentowy DM,
2. Zaparkuj CR
. 2000. Ekspozycja na drapieżniki wywołuje amnezję wsteczną i blokuje plastyczność synaptyczną. Postęp w kierunku zrozumienia, w jaki sposób stres wpływa na hipokamp. Ann NY Acad Sci 911: 453–455
MedlineWeb of Science
21. ↵
1. Diamentowy DM,
2. Bennett MC,
3. Stevens KE,
4.Wilson RL,
5. Róża GM
. 1990. Ekspozycja na nowe środowisko zakłóca indukcję nasilenia pobudzenia hipokampa u zachowującego się szczura. Psychobiologia 18: 273–281
Sieć nauki
22. ↵
1. Diamentowy DM,
2. Fleszner M.,
3. Róża GM
. 1994. Stres psychologiczny wielokrotnie blokuje nasilenie pobudzenia pobudzenia hipokampa u zachowujących się szczurów. Behav Brain Res 62: 1–9
CrossRefMedlineWeb of Science
23. ↵
1. Dornelles A,
2. de Lima MN,
3. Grazziotyna M,
4. Presti-Torres J.,
5. Garcia VA,
6. Scalco FS,
7. Roesler R.,
8. Schröder N
. 2007. Adrenergiczne wzmocnienie konsolidacji pamięci rozpoznawania obiektów. Neurobiol Learn Mem 88: 137–142
CrossRefMedline
24. ↵
1. Dorr AE,
2. Debonnel G
. 2006. Wpływ stymulacji nerwu błędnego na przekaźnictwo serotoninergiczne i noradrenergiczne. J Pharmacol Exp Ther 318: 890-898
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
25. ↵
1.Fenker DB,
2. Frey UJ,
3. Schuetze H.,
4. Heipertza D.,
5. Heinze HJ,
6. Duzel E
. 2008. Nowe sceny poprawiają zapamiętywanie i zapamiętywanie słów. J Cogn Neurosci 20: 1–16
CrossRefMedlineWeb of Science
26. ↵
1. Florin-Lechner SM,
2. Druhan JP,
3. Aston-Jones G.,
4. Valentino RJ
. 1996. Zwiększone uwalnianie noradrenaliny w korze przedczołowej ze stymulacją wybuchu locus coeruleus. Mózg Res 742: 89–97
CrossRefMedlineWeb of Science
27. ↵
1. Frankland PW,
2. Josselyn SA,
3. Anagnostaras SG,
4. Kogan JH,
5. Takahashi E.,
6. Silva AJ
. 2004. Konsolidacja reprezentacji CS i USA w asocjacyjnym warunkowaniu strachu. Hipokamp 14: 557-569
CrossRefMedlineWeb of Science
28. ↵
1. Gerra G.,
2. Fertomani G.,
3. Zaimović A,
4. Caccavari R,
5. Prawdziwe N,
6. Maestri D.,
7. Avanzini P.,
8. Monika C,
9. Delsignore R.,
10. Brambilla F
. 1996. Reakcje neuroendokrynne na pobudzenie emocjonalne u normalnych kobiet. Neuropsychobiologia 33: 173–181
CrossRefMedline
29. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
. 1983a. Blokada przez ester dietylowy kwasu glutaminowego wzbudzenia neuronów jądra tractus solitarii i odpowiedzi naczynioskurczowych odruchowo wywołanych przez stymulację nerwu błędnego. Eur J Pharmacol 89: 95–102
Medline
30. ↵
1. Granata AR,
2. Reis DJ
. 1983b. Uwalnianie kwasu [3H]L-glutaminy (L-glu) i kwasu [3H]D-asparaginowego (D-asp) w obszarze jądra tractus solitarius in vivo w wyniku stymulacji nerwu błędnego. Mózg Res 259: 77–93
CrossRefMedline
31. ↵
1. Groves DA,
2. Łucznik EM,
3. Brązowy VJ
. 2005. Zapisy z locus coeruleus szczura podczas ostrej stymulacji nerwu błędnego u znieczulonego szczura. Neurosci Lett 379: 174–179
CrossRefMedline
32. ↵
1. Handa RJ,
2. Nunley KM,
3. Lorens SA,
4. Louis JP,
5. McGivern RF,
6. Bollnow MR
. 1994. Regulacja androgenów wydzielania adrenokortykotropiny i kortykosteronu u samca szczura po nowościach i stresorach wstrząsu stopy. Physiol Behav 55: 117–124
CrossRefMedline
33. ↵
1. Hassert DL,
2. Miyashita T.,
3. Williams CL
. 2004. Wpływ stymulacji obwodowego nerwu błędnego z intensywnością modulującą pamięć na produkcję norepinefryny w podstawno-bocznym ciele migdałowatym. Behav Neurosci 118: 79–88
CrossRefMedlineWeb of Science
34. ↵
1. Hermes SA,
2. Mitchell JL,
3. Silverman MB,
4.Lynch PJ,
5. McKee BL,
6. Bailey T.W.,
7.Andresen MC,
8.Aicher SA
. 2008. Utrzymujące się nadciśnienie zwiększa gęstość podjednostki receptora AMPA, GluR1, w regionach baroreceptywnych jądra tractus solitarii szczura. Mózg Res 1187: 125–136
CrossRefMedline
35. ↵
1. Holdefer RN,
2. Jensen RA
. 1987. Wpływ obwodowej D-amfetaminy, 4-OH amfetaminy i epinefryny na utrzymywane wydzielanie w locus coeruleus w odniesieniu do modulacji uczenia się i pamięci przez te substancje. Mózg Res 417: 108–117
CrossRefMedline
36. ↵
1. Hui IR,
2. Hui GK,
3. Roozendaal B.,
4. McGaugh JL,
5. Weinbergera NM
. 2006. Postępowanie po treningu ułatwia zapamiętywanie u szczurów warunkowania strachu za pomocą bodźców słuchowych. Neurobiol Learn Mem 86: 160–163
CrossRefMedline
37. ↵
1. Introini-Kolizja I,
2. McGaugh JL
. 1988. Modulacja pamięci przez adrenalinę po treningu: Zaangażowanie mechanizmów cholinergicznych. Psychofarmakologia 94: 379–385
Medline
38. ↵
1. Introini-Kolizja I,
2. Saghafi D,
3. Nowak GD,
4. McGaugh JL
. 1992. Wzmacniające pamięć skutki dipivefryny i epinefryny po treningu: Zaangażowanie obwodowych i centralnych receptorów adrenergicznych. Mózg Res 572: 81–86
CrossRefMedlineWeb of Science
39. ↵
1. Izquierdo Los Angeles,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4.Izquierdo I
. 2000. Nowość poprawia odzyskiwanie uczenia się unikania w jednej próbie u szczurów 1 lub 31 dni po treningu, chyba że hipokamp jest inaktywowany przez różnych antagonistów receptora i inhibitory enzymów. Behav Brain Res 117: 215–220
CrossRefMedline
40. ↵
1. Izquierdo Los Angeles,
2. Wiola H.,
3. Barros DM,
4. Alonso M.,
5. Vianna MR,
6. Furman M.,
7. Levi de Stein M.,
8. Szapiro G,
9. Rodrigues C.,
10. Choi H.,
11. et al.
2001. Nowość poprawia wyszukiwanie: mechanizmy molekularne zaangażowane w hipokamp szczura. Eur J Neurosci 13: 1464–1467
CrossRefMedlineWeb of Science
41. ↵
1. Izquierdo Los Angeles,
2. Barros DM,
3. Medina JH,
4.Izquierdo I
. 2003. Ekspozycja na nowości poprawia odzyskiwanie bardzo odległych wspomnień u szczurów. Neurobiol Learn Mem 79: 51–56
CrossRefMedlineWeb of Science
42. ↵
1. Kalia M,
2. Sullivan JM
. 1982. Projekcje z pnia mózgu czuciowych i motorycznych elementów nerwu błędnego u szczura. J Comp Neurol 211: 248-265
CrossRefMedlineWeb of Science
43. ↵
1. Kerfoot WE,
2. Chattillion EA,
3. Williams CL
. 2008. Funkcjonalne interakcje między jądrem tractus solitarius (NTS) a powłoką jądra półleżącego w modulowaniu pamięci w celu pobudzenia doświadczeń. Neurobiol Learn Mem 89: 47–60
Medline
44. ↵
1. Kim JJ,
2. Jung MW
. 2006. Obwody neuronowe i mechanizmy zaangażowane w warunkowanie strachu Pawłowa: przegląd krytyczny. Neurosci Biobehav Rev 30: 188–202
CrossRefMedlineWeb of Science
45. ↵
1. Kinney W,
2. Routtenberg A
. 1993. Krótka ekspozycja na nowe środowisko zwiększa wiązanie czynników transkrypcyjnych hipokampa z ich elementami rozpoznawania DNA. Mózg Res Mol Mózg Res 20: 147–152
CrossRefMedline
46. ↵
1. Kline DD
. 2008. Plastyczność w neuroprzekaźnictwie glutaminergicznym NTS. Respir Physiol Neurobiol 164: 105–111
CrossRefMedlineWeb of Science
47. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R
. 1989. Przyzwyczajenie odpowiedzi rdzenia współczulnego nadnerczy po ekspozycji na przewlekły przerywany stres. Physiol Behav 45: 255–261
CrossRefMedline
48. ↵
1. Konarska M,
2. Stewart RE,
3. McCarty R
. 1990. Przyzwyczajenie i uczulenie reakcji katecholamin w osoczu na przewlekły przerywany stres: skutki intensywności stresora. Physiol Zachowanie 47: 647-652
CrossRefMedline
49. ↵
1. Korol DL,
2. Złoty PE
. 2008. Epinefryna przekształca długotrwałe wzmocnienie z postaci przejściowej w trwałą u obudzonych szczurów. Hipokamp 18: 81–91
CrossRefMedline
50. ↵
1. Lawrence AJ,
2. Watkins D.,
3.Jarrott B
. 1995. Wizualizacja miejsc wiązania β-adrenoreceptorów na ludzkich dolnych zwojach nerwu błędnego i ich transport aksonalny wzdłuż nerwu błędnego szczura. J Hypertens 13: 631-635
CrossRefMedlineWeb of Science
51. ↵
1. Li S,
2. Cullen WK,
3. Anwył R,
4. Rowan MJ
. 2003. Zależne od dopaminy ułatwienie indukcji LTP w hipokampie CA1 przez ekspozycję na przestrzenną nowość. Nat Neurosci 6: 526–531
MedlineWeb of Science
52. ↵
1. Loughlin SE,
2. Foote SL,
3. Kwitnienie FE
. 1986. Eferentne projekcje jądra locus coeruleus: Organizacja topograficzna komórek pochodzenia wykazana przez trójwymiarową rekonstrukcję. Neuronauka 18: 291–306
CrossRefMedlineWeb of Science
53. ↵
1. McQuade R.,
2. Kreton D,
3. Stanford SC
. 1999. Wpływ nowych bodźców środowiskowych na zachowanie szczurów i centralną funkcję noradrenaliny mierzoną za pomocą mikrodializy in vivo. Psychofarmakologia 145: 393–400
CrossRefMedline
54. ↵
1. Miyashita T.,
2. Williams CL
. 2002. Transmisja glutaminergiczna w jądrze przewodu samotnego moduluje pamięć poprzez wpływ na układy noradrenergiczne ciała migdałowatego. Behav Neurosci 116: 13–21
CrossRefMedlineWeb of Science
55. ↵
1. Miyashita T.,
2. Williams CL
. 2004. Hormony związane z pobudzeniem obwodowym modulują uwalnianie noradrenaliny w hipokampie poprzez wpływ na jądra pnia mózgu. Behav Brain Res 153: 87–95
CrossRefMedlineWeb of Science
56. ↵
1. Miyashita T.,
2. Williams CL
. 2006. Podawanie epinefryny zwiększa impulsy nerwowe rozchodzące się wzdłuż nerwu błędnego: Rola obwodowych receptorów β-adrenergicznych. Neurobiol Learn Mem 85: 116–124
CrossRefMedlineWeb of Science
57. ↵
1. Moncada D,
2. Wiola H
. 2007. Indukcja pamięci długotrwałej przez ekspozycję na nowości wymaga syntezy białek: dowody na znakowanie behawioralne. J Neurosci 27: 7476-7481
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
58. ↵
1. Nattel S,
2. Feder-Elituv R.,
3. Mateusz C,
4. Nayebpour M.,
5. Talajić M
. 1989. Zależność od stężenia klasy III i blokowania receptorów beta-adrenergicznych sotalolu u znieczulonych psów. J Am Coll Cardiol 13: 1190–1194
Abstrakcyjny
59. ↵
1. Nordby T.,
2. Torras-Garcia M.,
3. Portell-Cortes I,
4. Costa-Miserachs D
. 2006. Leczenie epinefryną po treningu zmniejsza potrzebę intensywnego treningu. Physiol Zachowanie 89: 718-723
CrossRefMedline
60. ↵
1. Tata M.,
2. poseł Pellicano,
3. Welzl H.,
4. Sadile AG
. 1993. Rozłożone zmiany w immunoreaktywności c-Fos i c-Jun w mózgu szczura związane z pobudzeniem i przyzwyczajeniem do nowości. Mózg Res Bull 32: 509–515
CrossRefMedlineWeb of Science
61. ↵
1.Papas S.,
2. Kowalski P.,
3. Ferguson AV
. 1990. Dowody elektrofizjologiczne, że ogólnoustrojowa angiotensyna wpływa na neurony postrema obszaru szczura. Am J Physiol 258: 70–76
62. ↵
1. Patona JF
. 1998a. Właściwości konwergencji neuronów przewodu samotnego napędzanych synaptycznie przez aferentne nerwu błędnego serca u myszy. J Physiol 508: 237-252
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
63. ↵
1. Patona JF
. 1998b. Znaczenie receptorów neurokininy-1 w jądrze tractus solitarii myszy dla integracji wejść serca nerwu błędnego. Eur J Neurosci 10: 2261–2275
CrossRefMedlineWeb of Science
64. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
. 1986. Mózg szczura we współrzędnych stereotaktycznych, wyd. 2, Academic Press New York
65. ↵
1. Philips RG,
2. LeDoux JE
. 1992. Zróżnicowany wkład ciała migdałowatego i hipokampa w kierowane i kontekstowe warunkowanie strachu. Behav Neurosci 106: 274–285
CrossRefMedlineWeb of Science
66. ↵
1. Ricardo JA,
2. Koh ET
. 1978. Anatomiczne dowody bezpośrednich projekcji z jądra samotnego przewodu do podwzgórza, ciała migdałowatego i innych struktur przodomózgowia u szczura. Mózg Res 153: 1–26
CrossRefMedlineWeb of Science
67. ↵
1. Roozendaal B.,
2. Okuda S,
3. Van der Zee EA,
4. McGaugh JL
. 2006. Wzmocnienie pamięci glukokortykoidami wymaga wywołanej pobudzeniem aktywacji noradrenergicznej w podstawno-bocznym ciele migdałowatym. Proc Natl Acad Sci 103: 6741–6746
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
68. ↵
1. Saha S,
2. Sparowy EJ,
3. Maqbool A,
4. Asipu A,
5. Corbett EK,
6. Listwa TF
. 2004. Zwiększona ekspresja podjednostek receptora AMPA w jądrze przewodu samotnego u szczura z nadciśnieniem samoistnym. Mózg Res Mol Mózg Res 121: 37–49
Medline
69. ↵
1. Schreurs J.,
2. Seeliga T.,
3. Schulman H
. 1986. Receptory β2-adrenergiczne na nerwach obwodowych. J Neurochem 46: 294-296
Medline
70. ↵
1. Shapiro RE,
2. Miselis RR
. 1985. Centralna organizacja nerwu błędnego unerwiającego żołądek szczura. J Comp Neurol 238: 473–488
CrossRefMedlineWeb of Science
71. ↵
1. Szet A,
2. Berretta S.,
3. Lange N.,
4.Eichenbaum H
. 2008. Ciało migdałowate moduluje aktywację neuronów w hipokampie w odpowiedzi na nowość przestrzenną. Hipokamp 18: 169–181
CrossRefMedlineWeb of Science
72. ↵
1. Sierra-Mercado D,
2. Dieguez D, Jr.,
3. Barea-Rodriguez EJ
. 2008. Krótka ekspozycja nowości ułatwia LTP zakrętu zębatego u starszych szczurów. Hipokamp 18: 835-843
CrossRefMedline
73. ↵
1. Sternberg DB,
2. Korol D,
3. Nowak GD,
4. McGaugh JL
. 1986. Ułatwianie pamięci wywołane epinefryną: tłumienie przez antagonistów adrenoceptorów. Eur J Pharmacol 129: 189–193
CrossRefMedlineWeb of Science
74. ↵
1. Dziwne BA,
2. Dolana RJ
. 2004. Modulacja β-adrenergiczna pamięci emocjonalnej wywołała reakcje ludzkiego ciała migdałowatego i hipokampa. Proc Natl Acad Sci 101: 11454–11458
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
75. ↵
1. Straube T.,
2. Korz V,
3. Balschun D,
4. Frey UJ
. 2003a. Wymóg aktywacji receptora β-adrenergicznego i syntezy białek dla wzmocnienia LTP przez nowość w zakręcie zębatym szczura. J Physiol 552: 953-960
Streszczenie / BEZPŁATNY pełny tekst
76. ↵
1. Straube T.,
2. Korz V,
3. Frey UJ
. 2003b. Dwukierunkowa modulacja długoterminowego wzmocnienia przez nowatorskie badanie w zakręcie zębatym szczura. Neurosci Lett 344: 5–8
CrossRefMedlineWeb of Science
77. ↵
1. Sumał KK,
2. Błogosławieństwo WW,
3. Jan TH,
4. Reis DJ,
5. Pickel VM
. 1983. Interakcja synaptyczna neuronów aferentnych nerwu błędnego i neuronów katecholaminergicznych w jądrze tractus solitarius szczura. Mózg Res 277: 31–40
CrossRefMedlineWeb of Science
78. ↵
1. Sykes RM,
2. Spyer KM,
3. Izzo PN
. 1997. Wykazanie immunoreaktywności glutaminianu w przewodach czuciowych nerwu błędnego w jądrze traktus solitarius szczura. Mózg Res 762: 1–11
CrossRefMedlineWeb of Science
79. ↵
1. Trzpień AC,
2. Reeb pne
. 2004. Noworodkowa ekspozycja na nowości, dynamika asymetrii mózgu i pamięć rozpoznawania społecznego. Dev Psychobiol 44: 84–93
CrossRefMedlineWeb of Science
80. ↵
1. Van Bockstaele EJ,
2. Ludy J.,
3. Telegan P
. 1999. Eferentne projekcje jądra samotnego przewodu do dendrytów peri-locus coeruleus w mózgu szczura: dowody na szlak monosynaptyczny. J Comp Neurol 412: 410–428
CrossRefMedline
81. ↵
1. van den Buuse M
. 2002. Wpływ atropiny lub atenololu na reakcje sercowo-naczyniowe na stres związany z nowością u swobodnie poruszających się szczurów. Stres 5: 227–231
Medline
82. ↵
1. van den Buuse M.,
2. Van Acker SA,
3. Fluttert M.,
4. De Kloet, ostry dyżur
. 2001. Ciśnienie krwi, częstość akcji serca i reakcje behawioralne na psychologiczny stres „nowości” u swobodnie poruszających się szczurów. Psychofizjologia 38: 490–499
CrossRefMedline
83. ↵
1. Wańkow A,
2. Hervé-Minvielle A,
3. Sara SJ
. 1995. Odpowiedź na nowość i jej szybkie przyzwyczajenie w neuronach locus coeruleus swobodnie eksplorującego szczura. Eur J Neurosci 7: 1180–1187
CrossRefMedlineWeb of Science
84. ↵
1. Wiola H.,
2. Furman M.,
3. Izquierdo Los Angeles,
4. Alonso M.,
5. Barros DM,
6. de Souza MM,
7.Izquierdo I,
8. Medina JH
. 2000. Fosforylowane białko wiążące element odpowiedzi cAMP jako molekularny marker przetwarzania pamięci w hipokampie szczura: wpływ nowości. J Neurosci 20: 112–
85. ↵
1. Williams CL,
2. McGaugh JL
. 1993. Odwracalne uszkodzenia jądra pojedynczego przewodu osłabiają modulujące pamięć efekty epinefryny po treningu. Behav Neurosci 107: 955–962
CrossRefMedlineWeb of Science
86. ↵
1. Williams CL,
2. Mężczyźni D,
3. Clayton WE,
4. Złoty PE
. 1998. Uwalnianie noradrenaliny w ciele migdałowatym po ogólnoustrojowym wstrzyknięciu epinefryny lub możliwego do uniknięcia wstrząsu stopy: Wkład jądra samotnego przewodu. Behav Neurosci 112: 1414-1422
CrossRefMedlineWeb of Science
87. ↵
1. Williams CL,
2. Mężczyźni D,
3. Clayton WE
. 2000. Wpływ noradrenergicznej aktywacji jądra tractus solitarius na pamięć i nasilenie uwalniania norepinefryny w ciele migdałowatym. Behav Neurosci 114: 1131–1144
CrossRefMedlineWeb of Science
88. ↵
1. Xu L,
2. Anwył R,
3. Rowan MJ
. 1997. Stres behawioralny ułatwia wywołanie długotrwałej depresji w hipokampie. Przyroda 387: 497–500
CrossRefMedline
89. ↵
1. Zhu XO,
2. McCabe BJ,
3. Aggleton JP,
4. Brązowy MW
. 1997. Różnicowa aktywacja hipokampa szczura i kory okołowęchowej przez nowe bodźce wzrokowe i nowe środowisko. Neurosci Lett 229: 141–143
;
