Układ katecholaminowy przednio-tylny / śródścienny przetwarza dużą zdolność motywacyjną (2012)

Front Behav Neurosci. 2012; 6: 31. Epub 2012 Jun 27.

Słowa kluczowe: motywacja, emocje, istotność, noradrenalina, dopamina, kora przedczołowa, mesoaccumbens

Motywacyjna motywacja i mesoaccumbens

W ciągu ostatnich dwudziestu lat teoria motywacji osiągnęła przełomowe znaczenie dla psychologii i neuronauki. Teoria motywacji motywacyjnej była kluczowym skrzyżowaniem po drodze do tak ważnych zmian. Koncepcje motywacyjne pojawiły się w 1960-ach, gdy kilka nowych realizacji dotyczących mózgu i motywacji skłoniło wielu psychologów i neurologów behawioralnych do odrzucenia prostych teorii napędowych i redukcji napędu. Opracowano konkretne alternatywne teorie w postaci motywacyjnych teorii motywacyjnych (Bolles, 1972; Bindra, 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge, 2001). Trzech biopsychologów przyczyniło się znacząco do jego rozwoju. Bolles (1972) zaproponował, aby motywacja osób była motywowana oczekiwaniami, a nie napędami lub redukcją napędu. Oczekiwania motywacyjne, które Bolles nazwał S – S^* stowarzyszenia, były zasadniczo uczonymi oczekiwaniami na hedoniczną nagrodę, nieodróżnialną od prognoz poznawczych. Zgodnie z tym przewidywalny neutralny bodziec (S), taki jak światło lub dźwięk, został powiązany z powtarzającym się parowaniem z hedoniczną nagrodą, która nastąpiła (S^*), takich jak smaczne jedzenie. S spowodowało oczekiwanie S^*. S, w kategoriach Pawłowskich procesów uczenia się, był bodźcem warunkowym (CS lub CS +) i S^* bodziec bezwarunkowy (LUW).

Bindra (1974, 1978) przyznało, że oczekiwania mogą być ważne dla strategii poznawczych w celu uzyskania nagrody, ale zasugerował, że CS na nagrodę w rzeczywistości wywołuje ten sam motywacyjny stan motywacyjny zwykle spowodowany przez samą nagrodę, jako konsekwencja warunkowania klasycznego. Wyuczone skojarzenie nie powoduje po prostu oczekiwania na nagrodę. Powoduje również, że jednostka postrzega CS jako nagrodę hedoniczną i pozwala CS pobudzać motywację motywacyjną, tak jak pierwotna hedoniczna nagroda. Oznacza to, że CS przyjmuje określone właściwości motywacyjne, które zwykle należą do S^* samo w sobie, a te właściwości motywacyjne są w szczególności właściwościami motywacyjnymi. Zauważ, że dotyczyło to nie tylko nagrody S^*, ale także dla bolesnego S^* motywacja, która opierałaby się na właściwościach strachu lub kary. Toates (1986) zmodyfikowali poglądy Bollesa – Bindry, sugerując, że fizjologiczne stany wyczerpania mogą zwiększyć wartość motywacyjną bodźców celowych. Prowadzi to do multiplikatywnej interakcji między deficytem fizjologicznym a bodźcem zewnętrznym, który określa wartość bodźca. Jednak sygnały deficytu fizjologicznego nie kierują bezpośrednio motywowanym zachowaniem, ale są w stanie zwiększyć hedoniczny wpływ i wartość zachęty rzeczywistej nagrody (S^*), a także hedoniczną / motywacyjną wartość bodźców predykcyjnych dla nagrody (CS). Wokół 1990 zaproponowano model zachęt motywacyjnych (Berridge i in., 1989; Berridge i Valenstein, 1991), który podążał za zasadami Bindry – Toatesa za warunkowanie motywacyjne, ale identyfikuje oddzielne substraty mózgowe dla „lubienia” nagrody w porównaniu z „pragnieniem” tej samej nagrody. „Lubienie” jest zasadniczo oddziaływaniem hedonicznym - reakcją mózgu leżącą u podstaw zmysłowej przyjemności wywoływanej przez natychmiastowe otrzymanie nagrody, na przykład słodkiego smaku (bezwarunkowe „upodobanie”).

„Pragnienie” lub zachęta motywacyjna to motywacyjna wartość motywacyjna tej samej nagrody (Berridge i Robinson, 1998), motywacyjna wartość motywacyjna bodźca, a nie jego hedoniczny wpływ. Ważne jest to, że „lubienie” i „chęć” normalnie idą w parze, ale w pewnych okolicznościach mogą być rozdzielone, zwłaszcza przez pewne manipulacje mózgiem. „Lubienie” bez „chęci” może być produkowane, a więc może „chcieć” bez „lubienia”.

Motywację można opisać koncepcyjnie jako kontinuum, wzdłuż którego bodźce mogą albo wzmacniać, albo karać reakcje na inne bodźce. Zachowawczo bodźce, które wzmacniają się, nazywane są nagrodami, a te, które karzą awersję (Skinner, 1953). Nagroda i awersja opisują wpływ bodźca na zachowanie i dostarczają właściwości motywacyjnych, a zatem są w stanie wywołać przypisanie istotności motywacyjnej.

Model zachęt motywacyjnych podkreślił główną rolę funkcji dopaminy (DA) jako mechanizmu mózgowego procesów motywacyjnych. Rzeczywiście, tłumienie DA pozostawia ludzi prawie bez motywacji do jakiejkolwiek przyjemnej zachęty: jedzenie, seks, narkotyki itp. (Ikemoto i Panksepp, 1999; Naranjo i in., 2001; Berridge, 2004; Salamone i in., 2005). Tak więc, rozerwanie mezolimbicznych układów DA poprzez neurochemiczne uszkodzenia szlaku DA, które rzutują na jądro półleżące (NAc) lub leki blokujące receptory, radykalnie zmniejsza efekt zachęty lub „chce” jeść smaczną nagrodę, ale nie zmniejsza afektywnej mimiki twarzy „lubienia” tej samej nagrody (Pecina i in., 1997; Berridge i Robinson, 1998).

DA odgrywa kluczową rolę w kontroli motywacyjnej. Jeden typ neuronu DA koduje wartość motywacyjną, podekscytowany nagradzaniem zdarzeń i hamowany przez awersyjne lub stresujące zdarzenia (Bromberg-Martin i in., 2010; Cabib i Puglisi-Allegra, 2012, do recenzji). Neurony te wspierają systemy mózgowe w poszukiwaniu celów, ocenie wyników i uczeniu się wartości. Rzeczywiście, większość neuronów DA jest aktywowana przez bodźce przewidujące nagrodę i koduje błędy przewidywania nagrody dwukierunkowej (tj. Lepsze niż oczekiwano / gorsze niż oczekiwano) u ludzi, małp i szczurów (Ikemoto i Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Chociaż dyskretne bodźce awersyjne, takie jak podmuchy powietrza, hipertoniczny roztwór soli i wstrząs elektryczny, indukują odpowiedzi aktywujące w niewielkiej części neuronów DA u obudzonych zwierząt (Guarraci i Kapp, 1999; Joshua i in., 2008; Matsumoto i Hikosaka, 2009), większość neuronów DA jest obniżona przez bodźce awersyjne (Ungless i in., 2004; Jhou i in., 2009). Ta zmienność odpowiedzi wskazuje, że zarejestrowane komórki są częścią różnych, niezależnych obwodów (Margolis i in., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin i in., 2010). Drugi typ neuronu DA koduje istotność motywacyjną, wzbudzaną zarówno przez zdarzenia nagradzające, jak i awersyjne (Bromberg-Martin i in., 2010).

Dowody sugerują, że różne grupy neuronów DA przekazują sygnały motywacyjne na różne sposoby (Matsumoto i Hikosaka, 2009) a układ mezokortykolimbiczny DA może składać się z odrębnych obwodów, z których każdy jest modyfikowany przez różne aspekty bodźców istotnych z punktu widzenia motywacji, w oparciu o projekcje DA do środkowej powłoki NAc pośredniczącej bodźcami dodatnimi, na projekcje DA do mpFC dotkniętej bodźcami awersyjnymi i projekcje do bocznych NAc muszla dotknięta zarówno bodźcami satysfakcjonującymi, jak i awersyjnymi, przypuszczalnie odzwierciedlającymi istotność (Lammel i in., 2011). Wykazano, że neurony VTA DA mogą wykorzystywać strategię kodowania zbieżnego do przetwarzania zarówno pozytywnych, jak i negatywnych doświadczeń, integrując się ściśle z sygnałami i kontekstem środowiskowym (Wang i Tsien, 2011).

Mezolimbiczny układ dopaminergiczny, który rzuca się z ciał neuronalnych brzusznej strefy nakrywkowej (VTA) rostralnie na NAc, jest podstawowym ogniwem w ścieżce nagrody (Mądry, 1996, 2004). Jednak uwalnianie DA nie jest konieczne dla wszystkich form uczenia się nagrody i nie zawsze może być „lubiane” w sensie powodowania przyjemności, ale kluczowe jest, aby cele stały się „pożądane” w sensie działań motywujących do ich osiągnięcia ( Robinson and Berridge, 1993, 2003; Berridge i Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

Linia dowodów potwierdzających rolę DA w motywacyjnych właściwościach bodźców pochodzi z paradygmatu warunkowania miejsca (Mucha i Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr i in., 1989). Ten paradygmat traktuje wzrost ilości czasu spędzonego w środowisku, które zostało sparowane z UCS (lekami lub naturalnymi wzmocnieniami) jako wskaźnik właściwości nagrody bodźca. Z drugiej strony, jeśli zwierzęta są wielokrotnie narażone na działanie środowiska w połączeniu z awersyjnym bodźcem, będą unikać tego środowiska. W pierwszym przypadku mówimy o uwarunkowanej preferencji miejsca (CPP), w drugim o uwarunkowanej niechęci do miejsca (CPA). Antagoniści DA podawani przed każdą sesją kondycjonującą blokiem amfetaminy preferencje miejsca uwarunkowane amfetaminą (Nader et al., 1997 do wglądu). Wyniki te nie mogą być interpretowane w kategoriach ogólnego deficytu uczenia się, ponieważ wykazano, że zwierzęta są w stanie tworzyć normalne skojarzenia CS-US w miejscu warunkującym inne USA (Shippenberg i Herz, 1988). Odkrycia te sugerują, że normalna transmisja DA jest niezbędna do wystąpienia nagradzających właściwości bodźców.

Jeśli szlak dopaminergiczny z VTA do NAc jest podstawowym ogniwem w szlakach pośredniczących w motywacyjnych właściwościach bodźców (Tsai i in., 2009; Adamantidis i in., 2011), wtedy przykłady nagrody niezależnej od DA powinny być nieistniejące. Istnieje jednak wiele przykładów bodźców, które mają właściwości wzmacniające niezależne od DA. Zatem behawioralne eksperymenty farmakologiczne wskazują, że chociaż zwiększona transmisja DA mezolimbicznego odgrywa ważną rolę we wzmacnianiu efektów nadużywanych substancji, istnieją również procesy niezależne od DA, które znacząco przyczyniają się do wzmacniania efektów tych związków (Joseph i in., 2003; Pierce i Kumaresan, 2006 do wglądu). Na przykład doniesiono, że wstępne leczenie antagonistą DA lub zmiany 6-OHDA NAc nie mają wpływu na samopodawanie morfiny lub heroiny (Ettenberg i in., 1982; Pettit i in., 1984; Dworkin i in., 1988), i przy doustnym podawaniu etanolu (Rassnick i in., 1993). Brak zaangażowania dopaminergicznego w preferencje miejsca kokainy (Spyraki i in., 1982; Mackey i van der Kooy, 1985) zostało zgłoszone po podaniu ogólnoustrojowym lub wewnątrz półleżącym (Koob i Bloom, 1988; Hemby i in., 1992; Caine i Koob, 1993). W pewnych warunkach wykazano preferencje miejsca opiatów niezależne od DA (Mackey i van der Kooy, 1985; Bechara i in., 1992; Nader i in., 1994). Ponadto myszy z niedoborem DA wykazują silną warunkową preferencję miejsca dla morfiny w specyficznych warunkach doświadczalnych (Hnasko i in., 2005), a DA nie bierze udziału w naiwnym stanie opiatów (Laviolette i in., 2004; Vargas-Perez i in., 2009). Wykazano niezależny od DA mechanizm nagrody za kofeinę (Sturgess i in., 2010).

Mutacja z nokautem receptora dopaminowego D2 u myszy C57BL / 6 nie blokowała preferencji miejsca uwarunkowanych etanolem u myszy zależnych od etanolu i wycofanych (Ting-A-Kee i in., 2009). W bardziej „naturalistycznych” warunkach warunkowanie miejsca operanta przez męski chemo-sygnał u samic myszy nie było zakłócane przez antagonistów receptora D1 lub D2 (Agustin-Pavon i in., 2007). Warto zauważyć, że wykazano pozytywne wzmocnienie niezależne od VTA, ale niezależne od DA (Fields i in., 2007).

Te przykłady zachowań motywowanych niezależnym od DA poważnie podważają oryginalną hipotezę DA, że sugerowana DA jest ostateczną wspólną ścieżką w procesach pośredniczących w wzmacnianiu.

Układ katecholaminowy przedczołowo-półleżący

Około kilku dekad temu badania wskazywały na przedczołową regulację katecholamin (CA) mezoakustycznej transmisji DA w odpowiedzi na przyjemne lub awersyjne bodźce (Le Moal i Simon, 1991). W szczególności, transmisja DA w strukturach podkorowych, takich jak NAc, wydaje się być modulowana przez układ mezokortykalny DA w sposób hamujący (Ventura i in., 2004, do przeglądu), tym samym silnie sugerując, że odpowiedź mezoakumulacyjna DA jest odwrotnie proporcjonalna do odpowiedzi mezokortykalnej DA.

Sugeruje się, że transmisja Mesoaccumbens DA jest regulowana przez transmisję przedczołową poprzez projekcje glutaminergiczne (Carr i Sesack, 2000, do przeglądu), poprzez aktywację pobudzającej projekcji przedczołowo-korowej do VTA (Sesack i Pickel, 1990) i / lub poprzez aktywację projekcji glutaminergicznej kortykosteroidów (Taber i Fibiger, 1995). Tak więc, poza możliwym bezpośrednim obwodem korowo-półleżącym, korowo (VTA) - półleżąca sieć DA obejmująca różne obszary mózgu, takie jak ciało migdałowate (Jackson i Moghaddam, 2001; Mahler i Berridge, 2011), zaproponowano, aby odgrywał ważną rolę w modulacji DA.

Pod koniec lat dziewięćdziesiątych francuskie badanie (Darracq i in., 1998) wykazało, że korowo norepinefryna (NE) przedczołowa odgrywała kluczową rolę w zwiększonym uwalnianiu DA z organizmu, wywołanym ogólnoustrojowym podawaniem amfetaminy. Do tego momentu zaangażowanie układu noradrenergicznego mózgu w kontrolę zachowania skupiało się głównie na funkcjach Locus Coeruleus (LC) (Aston-Jones i in., 1999) lub na regulację pamięci emocjonalnej przez ciało migdałowate (McGaugh, 2006). Pionierska praca Darracqa i współpracowników sugerowała pośrednio, że transmisja DA w NAc może być kontrolowana i bezpośrednio związana z NE w przyśrodkowej korze przedczołowej (mpFC). Ten pogląd, wraz z ustaloną hamującą rolą przedczołowej DA na aktywność dopaminergiczną w półleżących, sugerował możliwe przeciwne działanie dwóch amin w korze przedczołowej na podkorową transmisję DA.

Dowody eksperymentalne z naszego laboratorium na myszach szczepów wsobnych C57BL / 6 (C57) i DBA / 2 (DBA) potwierdziły tę hipotezę. Porównawcze badania aktywności i zachowania neuroprzekaźników w różnych środowiskach genetycznych udostępniają ważną strategię badania neuronalnych podstaw skutków działania leków związanych z różnicami indywidualnymi. Wykazano, że myszy z tła DBA słabo reagują na zwiększającą się pozakomórkową DA indukowaną przez psychostymulant w NAc (powłoka), jak również na stymulujące / wzmacniające działanie amfetaminy, które są zależne od zwiększonego uwalniania DA na zewnątrz. Odwrotność występuje u myszy z tłem C57, które, jak wykazano, są bardzo wrażliwe na stymulujące / wzmacniające działanie amfetaminy, jak wykazano przez zwiększoną aktywność lokomotoryczną lub CPP indukowane amfetaminą (Zocchi i in., 1998; Cabib i in., 2000). W C57 amfetanina wytwarza niską DA mpFC i wysoką DA w NAc, odwrotnie występuje u myszy DBA, które wykazują niższą aktywność lokomotoryczną niż C57 i brak CPP lub nawet CPA. Co więcej, selektywne zmniejszanie DA w mpFC myszy DBA powoduje, że szczep ten jest podobny do wysoce reagujących myszy C57, co prowadzi do wysokiego odpływu DA w NAc i hiper lokomocji. Niemniej jednak nie odnotowano różnic w strukturze lub ekspresji transportera DA w NAc między szczepami C57 i DBA (Womer i in., 1994). Wyniki te pokazały, że różne efekty amfetaminy na odkładający się DA w obu środowiskach nie zależą od różnic w mechanizmach związanych z DAT. Jednak eksperymenty z mikrodializą wykazały, że amfetamina zwiększyła odpływ NE i DA w mpFC myszy C57 i DBA w inny sposób. Podczas gdy C57 wykazywał wyższy wzrost NE niż DA, myszy DBA przedstawiają odwrotny wzór, co wskazuje, że stosunek NE / DA indukowany przez amfetaminę jest wyższy w C57 w porównaniu z DBA. Ponieważ DA jest inhibitujący na DA NAc, sugerowano, aby NE umożliwiło (Darracq i in., 1998), postawiliśmy hipotezę, że niezrównoważony NE / DA w DA kontrolowanym przez mpFC w NAc i związane z tym wyniki behawioralne, czyni szczep C57 bardziej wrażliwym niż DBA. Taka hipoteza została potwierdzona przez kolejne eksperymenty pokazujące, że selektywne zubożenie NE w korze przedczołowej znosi wpływ amfetaminy na DA w półleżących i CPP u myszy C57 (Ventura i in., 2003), podczas gdy selektywne zubożenie DA w przedczołowe (oszczędzające NE) doprowadziło do wypływu DA w NAc i wyniki behawioralne u myszy DBA całkowicie podobne do tych z C57 (Ventura i in., 2004, 2005).

Dane te sugerują, że DA w NAc jest kontrolowane przez przedczołowe korowe NE, które to umożliwia, i przez DA, która je hamuje. Ponadto, nasze dane wskazują, że transmisja NE przedczołowa jest krytyczna dla atrybucji istotności motywacyjnej, jak wykazano przez upośledzenie CPP indukowanego przez amfetaminę u myszy C57 pozbawionych mpFC NE (Ventura i in., 2003).

Jednak dowody w literaturze (Ventura i in., 2002 do przeglądu) i wyniki stresu uzyskane w naszym laboratorium na myszach C57 i DBA wykazały, że było to prawdą również w przypadku doświadczeń awersyjnych (powściągliwość, wymuszone pływanie), przynajmniej w zakresie przedczołowej kontroli DA nad DA w NAc. Rzeczywiście, odkryliśmy, że stres ograniczający powodował zahamowanie uwalniania DA mezoakumulacji, któremu towarzyszyła bardzo szybka i silna aktywacja mezokortykalnego metabolizmu DA u myszy C57, i odwrotnie u myszy szczepu DBA, wykazując kontrolę genetyczną nad równowagą między mezokortykalnym i mezoakustycznym Odpowiedzi DA na stres (Ventura i in., 2001). Co więcej, myszy C57, ale nie myszy ze szczepu DBA, wykazywały niezwykle wysoki poziom unieruchomienia na pierwszym doświadczeniu z testem wymuszonego pływania (FST), jak również natychmiastową i silną aktywację mezokortykalnego metabolizmu DA i hamowanie metabolizmu i uwalniania mezoakortyny DA. Ponadto, odpowiedzi behawioralne i mezoakumulacyjne DA na FST u myszy C57 były odpowiednio zmniejszone i odwrócone przez selektywne zmniejszenie DA w mpFC (Ventura i in., 2002).

Wiadomo, że przedczołowa transmisja NE odgrywa kluczową rolę w regulowaniu wielu funkcji korowych, w tym pobudzenia, uwagi, motywacji, uczenia się, pamięci i elastyczności behawioralnej (Sara i Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra i in., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret i Sara, 2004; Dalley i in., 2004; Mingote i in., 2004; Tronel i in., 2004; Aston-Jones i Cohen, 2005; Rossetti i Carboni, 2005; Lapiz i Morilak, 2006; van der Meulen i in., 2007; Robbins i Arnsten, 2009). Ponadto wykazano, że zarówno bodźce nagradzające / wzmacniające, jak i awersyjne zwiększają uwalnianie NE w pFC (Finlay i in., 1995; Dalley i in., 1996; Goldstein i in., 1996; Jedema i in., 1999; Kawahara i in., 1999; McQuade i in., 1999; Feenstra i in., 2000; Page i Lucki, 2002; Morilak i in., 2005; Feenstra, 2007). Te dowody sugerowały, że transmisja przedczołowa CA może kontrolować DA w półleżących również w warunkach stresowych, hipoteza, która zasługuje na ocenę. Zostało to zrobione przez dwa niezależne laboratoria i opublikowane w 2007. Badania te wykazały, że nowe stresujące doświadczenia zwiększają uwalnianie DA w NAc poprzez aktywację przedczołowych korowych receptorów adrenergicznych alfa-1 (AR) przez wysokie poziomy uwalnianego NE (Nicniocaill i Gratton, 2007; Pascucci i in., 2007). Rzeczywiście, doświadczenie z nowym stresorem sprzyja szybkiemu, masowemu i przejściowemu wzrostowi uwalniania NE w mpFC, co odpowiada zwiększeniu uwalniania DA mesoaccumbens (Pascucci i in., 2007). Selektywne zubożenie przedczołowego korowego NE zapobiega zarówno korowej odpowiedzi NE, jak i wzrostowi accumbal DA, pozostawiając indukowane stresem wzmocnienie przedczołowego uwalniania korowej DA, jak również niezmienione podstawowe poziomy CA (Pascucci i in., 2007). Co więcej, zastosowanie selektywnego antagonisty alfa-1 AR benoksatycznego w mpFC hamuje indukowane stresem uwalnianie DA w NAc zależnie od dawki (Nicniocaill i Gratton, 2007). Pascucci i in. (2007) potwierdził również, że indukowane stresem zwiększone uwalnianie DA NAc jest ograniczone przez aktywację mpFC DA. Rzeczywiście, albo zanik DA (Deutch i in., 1990; Doherty i Gratton, 1996; King i in., 1997; Pascucci i in., 2007) lub blokada receptorów D1 przez infuzję selektywnego antagonisty w mpFC (Doherty i Gratton, 1996) zwiększa uwalnianie DA wywołane stresem w NAc. Wiadomo, że DA w mpFC wywiera hamujący wpływ na uwalnianie DA w NAc i wyczerpanie mezokortykalnej DA ułatwia indukowaną stresem aktywację uwalniania DA mesoaccumbens (Deutch i in., 1990; Doherty i Gratton, 1996; King i in., 1997). Jednak nasze wyniki pokazały, że podczas nowych stresujących doświadczeń mpFC określa reakcję DA mezoakumulacji poprzez przeciwstawne wpływy NE i DA. Nasze dane mogą wyjaśnić, dlaczego stres może być zaangażowany w różne stany patologiczne. Rzeczywiście, zrównoważone działanie dwóch CA w mpFC może być wymagane dla zdrowego radzenia sobie, podczas gdy niezrównoważone działanie może promować hiper- lub hipo-odpowiedź mesoaccumbens DA, prowadząc do różnych, a nawet przeciwnych zaburzeń zachowania.

Przeciwny wpływ wywierany przez mpFC NE i DA na transmisję DA w NAc podczas stresujących doświadczeń wskazuje na możliwą przeciwną modulację czołowego glutaminianu korowego (GLU) przez dwa CA. Ponieważ blokowanie receptorów mpFC alfa-1 lub receptorów D1 ma przeciwny wpływ na wzrost GLU wywołany stresem (Lupinsky i in., 2010), prawdopodobne jest, że czołowe korowe NE i DA wywierają przeciwny wpływ na wydajność mpFC, prawdopodobnie poprzez stymulację glutaminergiczną interneuronów GABA w mpFC (Del Arco i Mora, 1999; Homayoun i Moghaddam, 2007).

Zaangażowanie alfa1-AR w przedczołową kontrolę NE uwalniania DA w NAc podczas stresu jest zgodne z dowodami, że utrzymujący się wzrost przedczołowego korowego NE (jak ten wywołany stresem) jest zdolny do aktywowania podtypów receptorów o niskim powinowactwie, podczas gdy łagodny wzrost jest w stanie aktywować alfa2- lub beta1-AR o wysokim powinowactwie (Ramos i Arnsten, 2007). Jednak główna rola alfa1-AR w aktywacji DA mesoaccumbens przez stres lub amfetaminę (Darracq i in., 1998; Ventura i in., 2003; Nicniocaill i Gratton, 2007) oraz kluczowa rola NE przedczołowego w przypisywaniu istotności motywacyjnej do bodźców związanych z amfetaminą, jak wykazano w badaniu CPP u myszy (Ventura i in., 2003), wskaż główną rolę tych receptorów w motywowanym zachowaniu i radzeniu sobie. mpFC i NAc otrzymują aferentne DA z różnych populacji komórek VTA DA i są one kontrolowane przez różne obwody (Joel i Weiner, 1997; Carr i Sesack, 2000; Lewis i O'Donnell, 2000; Margolis i in., 2006; Lammel i in., 2008; Tierney i in., 2008). VTA otrzymuje także aferents z centralnego jądra ciała migdałowatego (CeA); hamowanie CeA, a tym samym jego hamującego wkładu do VTA, prowadzi do wzrostu DA NAc (Ahn i Phillips, 2003; Phillips i in., 2003), sugerując, że ten wkład jest częścią mechanizmu podwójnego hamowania (Fudge and Haber, 2000; Ahn i Phillips, 2002; Floresco i in., 2003; Knot i Emiliano, 2003). Aferentne NE w mpFC pochodzą ze stosunkowo małej grupy komórek LC (Aston-Jones i in., 1999; Valentino i van Bockstaele, 2001; Berridge and Waterhouse, 2003). LC otrzymuje silne zbieżne projekcje z kory oczodołowo-czołowej i zakrętu obręczy, które sugerowano, aby kierować przejściami między modami fazowymi i tonicznymi w neuronach NE, aby dopasować je do stanów behawioralnych / poznawczych z warunkami środowiskowymi (Aston-Jones i Cohen, 2005). Aktywność LC jest również modulowana przez CeA (Curtis i in., 2002) poprzez unerwienie regionu pericoerulear (Berridge i Waterhouse, 2003) i przez pobudzający hormon uwalniający kortykotropinę (Van Bockstaele i in., 2001; Bouret i in., 2003; Jedema and Grace, 2004). NE ma różne działanie na docelowe obszary korowe w zależności od jego stężenia i dystrybucji receptorów alpha1 i alpha2 (Briand i in., 2007; Arnsten, 2009). Rzeczywiście, różne poziomy tonicznego uwalniania neuromodulatora wpływają na receptory, które są rozmieszczone różnie między warstwami korowymi, tak że neuromodulator może inaczej wpływać na swoje podregiony docelowe w zależności od receptorów, które aktywuje.

Dowody rozpatrywane do tej pory wskazują, że przedczołowy system CA kontroluje uwalnianie DA w NAc, obszarze podkorowym, o którym wiadomo, że jest zaangażowany we wszystkie zmotywowane zachowania, niezależnie od wartościowości bodźców lub doświadczeń. W ten sposób wykazano podobną regulację przedczołowo-półleżącą dla nagradzania (amfetaminy) lub bodźców awersyjnych (stresowych). Dalsze badania dostarczyły istotnego poparcia dla tego poglądu, dzięki dowodom doświadczalnym, że przedczołowe korowe NE jest kluczowe w działaniu innych uzależniających leków, smacznego pożywienia i awersyjnych bodźców farmakologicznych lub fizycznych. Co więcej, wykazali, że NE przedczołowe poprzez swoje działanie na DA NAc ma zasadnicze znaczenie w przypisywaniu istotności motywacyjnej w określonych warunkach, jak to zostanie pokazane w następnym akapicie.

Przedczołowa NE-accumbal DA w przyroście motywacyjnym przypisywana zarówno bodźcom apetytywnym, jak i awersyjnym

Inne uzależniające leki, oprócz amfetaminy, zwiększają uwalnianie DA w NAc przez przedczołowe NE, jak pokazują doświadczenia oparte na mikrodializie śródmózgowej u myszy i selektywnym zmniejszaniu NE w mpFC. Selektywne zubożenie NE przeprowadzono przez neurotoksynę 6-hydroksydopaminę i wstępne traktowanie selektywnym blokerem transportera DA GBR-12909, który wytwarzał około 90% NE aferentów zniszczenia, bez znaczącego wpływu na DA. Aby uniknąć istotnych zmian w regulacji receptorów, w ciągu jednego tygodnia od zabiegu przeprowadzono testy neurochemiczne i behawioralne. Morfina (Ventura i in., 2005), Kokaina (Ventura i in., 2007), etanol (Ventura i in., 2006, w przygotowaniu) wykazano, że indukują zależny od dawki wzrost NE w mpFC i równoległy wzrost DA w NAc. Selektywne zubożenie NE w przedczołach zniosło wzrost odpływu zarówno przedczołowego NE, jak i DA w NAc, potwierdzając w ten sposób kluczową rolę NE w mpFC w aktywacji DA w półleżeniu indukowanej przez różne klasy nadużywanych leków. Warto zauważyć, że wszystkie oceniane leki zwiększyły wypływ DA w mpFC, na który nie miało wpływu wyczerpanie NE. Jednakże można postawić hipotezę, że na podstawie znanej hamującej roli przedczołowego DA na uwalnianie DA w NAc obserwowanej u zwierząt otrzymujących leki (np. Amfetaminę) lub stresu, niepowodzenie wzrostu DA w NAc NE mpFC zubożało pacjentów otrzymujących leki było spowodowane przeważającym hamującym działaniem DA przedczołowego przy braku NE. Taki pogląd potwierdziłby kluczową „promującą” rolę przedczołowego NE na accumbal DA, wskazując jednak na komplementarną rolę DA w mpFC, która wywierałaby rolę hamującą prowadzącą do „spłaszczenia” accumbal DA, gdy NE korowe jest wyczerpane. Ta możliwość została wykluczona przez komplementarne eksperymenty pokazujące, że równoczesne wyczerpanie NE i DA w mpFC nie zmienia upośledzonego uwalniania DA u myszy otrzymujących AMPH w porównaniu ze zwierzętami poddanymi selektywnemu wyczerpywaniu NE. Wiele dowodów sugeruje, że DA w korze przedczołowej jest współ-uwalniany z NE z terminali noradrenergicznych (Devoto i in., 2001, 2002). Ponadto doniesiono, że DA w tym obszarze mózgu jest zwykle usuwany przez transporter NE (Tanda i in., 1997; Moron i in., 2002). Inny zestaw danych uzyskanych zarówno u myszy, jak i szczurów, wykazał brak wpływu wyczerpania NE na podstawową pozakomórkową DA, co sugeruje, że prawdopodobna redukcja DA uwalniana ze zniszczonych terminali noradrenergicznych jest kompensowana przez zwiększoną dostępność DA z powodu zmniejszonego wychwytu z te terminale (Ventura i in., 2005; Pascucci i in., 2007). Jednak myszy zubożone w NE wykazywały wzrost uwalniania DA indukowanego morfiną, podobny do tego wykazywanego przez zwierzęta Sham, co sugeruje, że przedczołowe projekcje noradrenergiczne i dopaminergiczne są funkcjonalnie niezwiązane. Zgodnie z tą obserwacją, selektywne zubożenie NE w przedczołach u szczurów nie wpłynęło na uwalnianie DA wywołane stresem, a selektywne zubożenie DA nie wpłynęło na uwalnianie NE wywołane stresem. Podsumowując, dane te wskazują, że zarówno w warunkach wzmacniających (wstrzyknięcie morfiny), jak i awersyjnych (sytuacja stresowa), uwalnianie NE i DA w mpFC jest niezależne.

Dowody te sugerują, że NE jest powszechnym elementem regulacyjnym odpowiadającym na różne klasy bodźców w celu indukcji aktywacji DA w NAc, niezależnie od specyficznych farmakologicznych lub fizjologicznych właściwości bodźców. Możliwe elementy sieci zostały wspomniane wcześniej i będą dalej rozważane. W tym miejscu warto podkreślić, że różne klasy przyjemnych bodźców, jak również doświadczenia awersyjne, takie jak stres, mogą aktywować wspólną przedczołową sieć korowo-podkorową.

Rola mesoccumbens DA w motywacji jest dobrze ugruntowana. Jednak czy system, obejmujący przedczołowy NE i accumbal DA, ma rolę, potrzebuje wsparcia eksperymentalnego. Aby zbadać uczenie motywacyjne i motywację motywacyjną, warunkowanie miejsca jest powszechnie wykorzystywane u szczurów i myszy, ale w ostatnim gatunku jest powszechne, ponieważ procedury operantów, które są najczęściej stosowane do badania samopodawania leku u szczurów, przedstawiają szereg trudności u myszy. W każdym razie metoda ta pozwala przypisać znaczenie motywacyjne do bodźców związanych z bodźcami przyjemnymi (apetycznymi) lub awersyjnymi (USA). W pierwszym przypadku powiązania między bodźcami a środowiskiem (CS) prowadzą do preferencji miejsca (CPP), podczas gdy w drugim produkują awersję do miejsca (CPA). Proces przypisywania istotności motywacyjnej mierzy się preferencją (lub niechęcią) pokazywaną, gdy podmiot musi wybrać między środowiskiem uprzednio powiązanym z USA a środowiskiem neutralnym (Tzschentke, 1998; Mueller i Stewart, 2000). Ta metoda jest również przydatna do oceny nawrotu uprzednio preferencji (lub awersji) po wygaszeniu i jest metodą wyboru w modelowaniu uzależnienia (Lu i in., 2003; Shaham i in., 2003). Rzeczywiście, wcześniej wspomniane badanie wykazało, że selektywne zubożenie NE w korze przedczołowej oprócz pogorszenia indukowanego amfetaminą wzrostu wypływu DA w NAc, osłabiło CPP indukowane przez stymulant. Efekty te nie były spowodowane deficytami ruchowymi lub zaburzeniami uczenia się, ponieważ zubożone zwierzęta nie różniły się od pozornych kontroli zachowań motorycznych i, co najważniejsze, były zdolne do uczenia się asocjacyjnego, jak pokazano w teście unikania (Ventura i in., 2003).

Ponadto wyniki te wskazują, że nienaruszone przedczołowe korowe NE jest konieczne dla CPP indukowanego przez morfinę, kokainę lub etanol, jak również dla przywrócenia (nawrotu) wygaszonego CPP indukowanego morfiną i dla spożycia etanolu w teście wyboru. Wykazują zatem, że NE przedczołowe ma kluczowe znaczenie dla uwalniania DA w NAc indukowanej przez leki uzależniające i dla przypisania znaczenia motywacji do bodźców związanych z lekiem.

Jednakże wyniki dotyczące doświadczeń awersyjnych pokazują, że kontrola noradrenergiczna aktywacji DA odsłaniającej jest widoczna również dla stresu, sugerując wspólną sieć zaangażowaną w przetwarzanie przyjemnych (nagradzających) i awersyjnych bodźców. Aby ocenić tę hipotezę, zaplanowaliśmy dwa eksperymenty. W pierwszym zaobserwowaliśmy, że farmakologiczny bodziec awersyjny, taki jak chlorek litu podawany układowo u myszy, wywołał wyraźny wzrost NE w mpFC i DA w półleżących, który został zniesiony przez selektywne zubożenie NE w przedczołach. Ponadto lit indukował CPA, który został zniesiony przez przedczołowe wyczerpanie NE, potwierdzając w ten sposób, że NE przedczołowe jest kluczowe dla przypisania znaczenia motywacyjnego do bodźców związanych z doświadczeniem awersyjnym (Ventura i in., 2007).

Kolejny krok zasugerowały wstępne wyniki uzyskane, gdy zdecydowaliśmy się ocenić rolę systemu CA przedczołowo-półleżącego w przypisywaniu istotności motywacyjnej do naturalnych bodźców niefarmakologicznych. Poprzednie dane w literaturze pozwoliły postawić hipotezę, że bodźce apetyczne lub awersyjne powodują stopniową aktywację przedczołowej transmisji noradrenergicznej, a zatem bardziej istotny jest bodziec silniejszy niż przedczołowe uwalnianie NE (Feenstra i in., 2000; Ventura i in., 2008 do wglądu). Gdyby tak było, wówczas przedczołowe uwalnianie NE można uznać za wskaźnik istotności bodźców. W celu dalszego wspierania tego, że przedczołowy układ półleżący NE jest kluczowy dla przypisania istotności motywacyjnej również dla bodźców awersyjnych, użyliśmy jako awersyjnego niefarmakologicznego doświadczenia stresora (światła przerywane), które można oceniać w celu zapewnienia równoległych efektów do przyjemnych ( nagradzanie) bodźce takie jak smaczne jedzenie przed opisaniem. W miejsce warunkowych testów wstępnych, w których porównano dwa stresory, zaobserwowaliśmy, że różnią się one uwarunkowanymi efektami awersyjnymi, pulsujące światła przerywane są bardziej awersyjne niż przerywane nie pulsujące światła. Wynik ten był zbieżny z efektami dwóch niekorzystnych warunków na przedczołowe uwalnianie korowego NE. Oba warunki oświetleniowe zwiększyły przedczołowe zwolnienie NE, ale pulsujące oświetlenie spowodowało większy wzrost niż w przypadku nie pulsującego oświetlenia. Ponadto, odpowiedź noradrenergiczna w mpFC była równoległa do stopniowego wzrostu DA w NAc (Ventura i in., W przygotowaniu).

Następnie ocenialiśmy, czy apetyczne bodźce niefarmakologiczne, stosowane jako warunkowanie w USA, wymagały nienaruszonego funkcjonowania przedczołowego NE-półleżącego DA do przypisywania istotności motywacyjnej. Zaobserwowaliśmy, że w teście swobodnego wyboru myszy preferowały białą czekoladę (WCh) do czekolady mlecznej (MCh) - preferencję, która została potwierdzona w paradygmacie CPP, w którym myszy wybierały środowisko połączone z WCh w porównaniu z parą z MCh-czekoladą . Konsekwentnie, mikrodializa śródmózgowa wykazała, że ​​ekspozycja na spożycie WCh powoduje wyższe uwalnianie NE w mpFC niż MCh (Ventura i in., 2008, w przygotowaniu), któremu towarzyszy bardziej trwały odpływ DA w NAc. Wyniki te pokazują, że przedczołowa NE i accumbal DA reagują na różne istotne bodźce, przyjemne lub awersyjne, w sposób stopniowy.

Teoria motywacji motywacyjnej wskazuje na istotną rolę statusu motywacyjnego organizmu (głodny, spragniony, zmęczony, czujny itd.), Gdy staje on przed bodźcem lub doświadczeniem. Stres wywołał duże zainteresowanie w badaniach związanych z motywacją, zwłaszcza dotyczących modeli uzależnień, w neuro-adaptacji, którą może wytwarzać w systemach mózgu biorących udział w odpowiedzi na prymitywne działanie leków, procesy uczenia się motywacyjnego i nawroty. Zastanawialiśmy się, czy wstępna ekspozycja na stresujące doświadczenie może wpłynąć na „postrzeganą” istotność bodźca i odpowiedź przedczołowo-akumulacyjnego systemu CA i czy takie zmiany mogą wpłynąć na przypisanie istotności motywacyjnej w naszych warunkach eksperymentalnych. Użyliśmy reżimu ograniczenia jedzenia jako przewlekłego stresu, który również wykazał zmianę odpowiedzi behawioralnej na amfetaminę i wpływa na przypisywanie istotności motywacyjnej u myszy (Cabib i in., 2000; Guarnieri i in., 2011). Ograniczenie pokarmu (FR) doprowadziło do wyższego uwalniania NE w mpFC i wyższego uwalniania DA w NAc w porównaniu z myszami kontrolnymi. Wzrost ten był podobny do tego, który wykazywały myszy swobodnie karmione (nie FR) poddane działaniu WCh, co pokazuje, że stan organizmu, zgodnie z oczekiwaniami, wpłynął na odpowiedź na bodźce apetyczne. Efekt ten można oczywiście przypisać niedostatkowi żywności, który uczyniłby go bardziej smacznym. Jednak nasze dane wskazują, że reżim FR jest warunkiem środowiskowym, który wpływa na postrzeganą istotność, niezależnie od mechanizmu związanego z żywnością. Rzeczywiście, zaobserwowaliśmy, że FR wywołuje skutki wywołane przez mniej istotny stresor (światło przerywane) podobne do efektów wytwarzanych u myszy nie FR przez bardziej istotny stresor (pulsujące światło przerywane). Oznacza to, że FR jest w stanie zwiększyć bodźce zarówno przyjemne (nagradzanie; jedzenie), jak i awersyjne (oświetlenie stresowe), niezależnie od mechanizmów związanych z głodem. Należy zauważyć, że w dodatkowych eksperymentach myszy Sham i NE zubożone poddane różnemu brakowi przewlekłego stresującego doświadczenia związanego z pożywieniem (izolacja społeczna) wykazywały podobne efekty jak zwierzęta FR, wskazując tym samym, że wpływ przedczołowego wyczerpania NE na CPP indukowany MCh nie może być przypisywany homeostatycznej odpowiedzi na ograniczenia żywieniowe (Ventura i in., 2008). Ograniczenie żywności można również uznać za prowadzące do uogólnionego efektu napędowego (Niv i in., 2006; Phillips i in., 2007) które pobudzą motywację. Mechanizm ten wydaje się zależeć od państw deprywacji. Nasze wyniki wskazują jednak, że uogólniony efekt napędowy wytwarzany przez reżim restrykcyjny żywności przed ekspozycją na określone bodźce wpływa nie tylko na bodźce pokarmowe, ale także bodźce awersyjne. W rzeczywistości, awersyjne efekty światła przerywanego są silniejsze w przypadku myszy z ograniczonym dostępem do żywności niż u myszy wolno karmionych. Zatem uogólniony efekt napędowy powinien obejmować wspólne mechanizmy neuronalne regulujące zarówno doświadczenia apetyczne, jak i awersyjne.

Podsumowując, wyniki te pokazują, że odpowiedź przedczołowo-półleżąca CA jest wskaźnikiem emocjonalnego / motywacyjnego wpływu różnych najistotniejszych bodźców w zależności od cech bodźca lub stanu organizmu. Stopniowa odpowiedź NE przedczołowego była zgodna z wcześniejszymi wynikami i sugerowała nam, aby ustalić rolę systemu przedczołowo-półleżącego CA w przypisywaniu istotności motywacyjnej związanej z różnie istotnymi bodźcami. Korzystając z eksperymentalnych paradygmatów innych badań dotyczących tych samych tematów, oceniliśmy wpływ selektywnego zubożenia NE w przedczołach na odpowiedź CA i przypisanie istotności motywacyjnej mierzonej warunkowaniem miejsca. Co zaskakujące, zaobserwowaliśmy, że zubożenie w NE znosi wzrost przedczołowego uwalniania korowego NE i półleżącego DA, zgodnie z wcześniejszymi eksperymentami. Zapobiegło to jednak preferencji miejsca (CPP) u zwierząt narażonych na WCh i u zwierząt o ograniczonym dostępie do żywności (FR) narażonych na czekoladę mleczną (MCh; oba warunki o wysokim poziomie), ale nie u zwierząt innych niż FR (Free-Feed) narażonych MCh (niski poziom). Ponadto zapobiegało to niechęci miejsc (CPA) u zwierząt wystawionych na przerywane światło pulsujące (IPL) oraz u zwierząt FR poddanych działaniu światła przerywanego (IL; wysoki poziom), ale nie u zwierząt innych niż FR eksponowanych na IL (niski poziom; Figura Figure11).

 

Rysunek 1

Wpływ niedoboru norepinefryny w korze przedczołowej na kondycjonowaną preferencję miejsca (CPP) indukowaną przez czekoladę (kontrola czekolady mlecznej, MCh; mleczna czekolada w ograniczonej żywności MCh + FR; biała czekolada w kontroli, WCh) i uwarunkowana awersja do miejsca ...

Wyniki te pokazują, że zubożenie pFC NE wpływa na przypisywanie istotności motywacyjnej tylko wtedy, gdy istotność UCS jest wystarczająco wysoka, aby wywołać trwałą aktywację CA, wskazując w ten sposób, że system CA przedczołowo-akumulacyjny jest zaangażowany w selektywne przetwarzanie atrybucji motywacji, gdy intensywna motywacja jest obrobiony. Salience odnosi się do zdolności pobudzania bodźców (Horvitz, 2000). Istotne bodźce powodują realokację dostępnych zasobów poznawczych w celu wytworzenia uwagi lub zmiany zachowania (Zink i in., 2006). Im bardziej istotny bodziec, tym bardziej prawdopodobne, że doprowadzi to do zmiany uwagi lub zachowania. Ostatnie doniesienia u ludzi wykazały, że prążkowie odgrywa główną rolę w pobudzaniu realokacji zasobów na istotne bodźce (Zink i in., 2003, 2006). Jednak kora przedczołowa, ze względu na swoje funkcje „nadzorcze”, ma niekwestionowaną centralną rolę w uważnym i motywacyjnym przetwarzaniu istotnych bodźców.

Ponadto dane wskazują, że prążkowie brzuszne (lub NAc) i kora przedczołowa stanowią wspólne podłoże do przetwarzania zarówno bodźców nagradzających, jak i awersyjnych (Berridge i Robinson, 1998; Darracq i in., 1998; Becerra i in., 2001; Jensen i in., 2003; Kensinger i Schacter, 2006; Borsook i in., 2007), a badania neuroobrazowe na ludziach sugerują, że różne obszary kory przedczołowej (O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001; Killgore i in., 2003; Wang i wsp., 2004) i prążkowia (Jensen i in., 2003; Zink i in., 2006; Borsook i in., 2007) są aktywowane przez naturalne pozytywne lub negatywne istotne bodźce. Ponownie, wcześniej wykazaliśmy, że nienaruszona transmisja przedczołowa NE jest konieczna dla przypisania motywacji zarówno naturalnemu (u zwierząt o ograniczonym dostępie do żywności), jak i farmakologicznym bodźcom związanym z nagrodą, jak również do bodźców związanych z niechęcią farmakologiczną poprzez modulację DA w NAc (Ventura i in. , 2007). Dlatego jest prawdopodobne, że wpływ przedczołowego wyczerpania NE na CPP i CPA u zwierząt narażonych na silnie stymulujące bodźce zależy od upośledzonej odpowiedzi przedczołowo-półleżącego układu CA, którego aktywacja przez bezwarunkowe nagradzające i awersyjne wysoce istotne bodźce jest substratem dla motywacji występ. Jednak inne obszary mózgu i neuroprzekaźniki prawdopodobnie zostaną zaangażowane. Tak więc, ponieważ ciało migdałowate bierze udział w warunkowaniu pawłowskim reakcji emocjonalnych i odgrywa szczególną rolę w modulowaniu pamięci dla pobudzających doświadczeń (Balleine, 2005; Balleine i Killcross, 2006; McGaugh, 2006), i biorąc pod uwagę złożone anatomiczne i funkcjonalne połączenia między tym obszarem mózgu a korą przedczołową (Cardinal i in., 2002; Holland and Gallagher, 2004; Roozendaal i in., 2004) należy wziąć pod uwagę rolę przedczołowego systemu kory mózgowo-rdzeniowej w efektach bardzo istotnych bodźców opisanych tutaj (Belova i in., 2007).

wnioski

Przypisanie istotności motywacyjnej jest związane z istotnością LUW (Dallman i in., 2003; Pecina i in., 2006). Zatem im bardziej istotny jest LUW, tym bardziej prawdopodobne jest, że bodziec neutralny (do uwarunkowania) będzie związany z nim poprzez przypisywanie motywacji. Wcześniejsze doświadczenie jest głównym wyznacznikiem motywacyjnego wpływu każdego danego bodźca (Borsook i in., 2007) i pobudzenie emocjonalne wywołane przez bodźce motywacyjne zwiększa uwagę zwracaną na bodźce wpływające zarówno na początkowe kodowanie percepcyjne, jak i proces konsolidacji (Anderson i in., 2006; McGaugh, 2006). Dostarczyliśmy dowody, że transmisja CA przedczołowo-kumulacyjna jest niezbędna dla przynależności motywacyjnej zarówno do bodźców związanych z nagrodą, jak i bodźcami odwrotnymi tylko w tych warunkach, które są w stanie wywołać silniejszy wzrost odpływu CA w odpowiedzi na wysoce istotne bezwarunkowe bodźce naturalne, niezależnie od wartościowości.

Zatem selektywne wyczerpanie NE przedczołowe zniweczyło warunkowanie miejsca indukowane przez silnie naświetlone bodźce (tj. WCh i IPL) u zwierząt kontrolnych i przez łagodne bodźce (tj. MCh i IL) w grupach zestresowanych, ale nie miało znaczących skutków u zwierząt kontrolnych narażonych do łagodnych istotnych bodźców. Wyniki te pokazują, że transmisja CA przedczołowa jest niezbędna do nabywania właściwości warunkowych do bodźców połączonych z wysoce istotnymi naturalnymi nagrodami lub awersyjnymi zdarzeniami w procedurze warunkowania miejsca. Wiele różnych czynników odgrywa główną rolę regulacyjną w zachowaniach motywowanych, w tym wewnętrzne zmienne organizmu (tj. Stan motywacyjny, reakcja na stres) i właściwości bodźców (tj. Istotność lub intensywność), z których oba wpływają na procesy przypisywania motywacyjnego salience (Berridge i Robinson , 1998; Richard and Berridge, 2011). Ostatnio zaproponowano, aby apetyczne i awersyjne układy mózgowe działały w „zgodny sposób dla procesów wrażliwych na intensywność afektywną (salience), ale nie wartościowości” (Belova i in., 2007), sugerując w ten sposób, że wspólny układ nerwowy może być zaangażowany w bodźce przetwarzania bodźców, niezależnie od wartościowości. Ponadto, wzbudzanie przyjemnych lub awersyjnych bodźców, które wywołują odpowiedzi specyficzne dla walencji, sugerowano, aby zwiększyć uwagę i tworzenie pamięci poprzez wspólną, niewrażliwą na walencję ścieżkę (Belova i in., 2007) i kora przedczołowa brała udział w przetwarzaniu zarówno bodźców nagradzających, jak i awersyjnych (Rolls, 2000; O'Doherty i in., 2001; Killgore i in., 2003; Ventura i in., 2007).

Uważa się, że transmisja dopaminergiczna w obrębie NAc pośredniczy w hedonicznym wpływie nagrody lub niektórych aspektów uczenia się nagrody (Everitt i Robbins, 2005 do wglądu). Nasze wyniki, w zgodzie z innym poglądem (Berridge i Robinson, 1998), pokazują, że transmisja DA w NAc odgrywa rolę zarówno w pozytywnym, jak i awersyjnym zachowaniu; co najważniejsze, pokazują jednak, że ten proces motywacyjny jest regulowany przez przedczołowe korowe NE.

Norepinefryna w mpFC może aktywować uwalnianie DA mesoaccumbens poprzez pobudzającą projekcję kory przedczołowej do komórek VTA DA (Sesack i Pickel, 1992; Shi i in., 2000) i / lub przez kortykostrawne projekcje glutaminergiczne (Darracq i in., 2001). Ponadto można przewidzieć rolę projekcji mpFC w LC w wywieraniu wpływu pobudzającego, ponieważ wykazano, że to jądro aktywuje neurony VTA DA (Grenhoff i in., 1993; Jodo i in., 1998; Liprando i in., 2004), co może prowadzić do zwiększonego uwalniania DA w NAc. Jednakże, ponieważ ciało migdałowate jest zaangażowane w uwarunkowania Pawłowa w reakcje emocjonalne i odgrywa szczególną rolę w modulowaniu pamięci dla pobudzających doświadczeń (Balleine i Killcross, 2006; McGaugh, 2006), i biorąc pod uwagę złożone anatomiczne i funkcjonalne połączenia między tym obszarem mózgu a korą przedczołową (Cardinal i in., 2002; Roozendaal i in., 2004), należy rozważyć rolę przedczołowego systemu kory mózgowej i ciała migdałowatego w efektach bardzo istotnych bodźców (Belova i in., 2007; Mahler i Berridge, 2011).

Zauważ, że NAc i transmisja dopaminergiczna są uważane za odgrywające główną rolę w procesach motywacyjnych oprócz roli, jaką DA odgrywa w innych aspektach motywacji motywacyjnej i uczenia się instrumentalnego (Salamone i in., 2005). Rzeczywiście, w oparciu o pogląd, który jest wątpliwy, że półleżący DA spełnia tylko jedną funkcję, istotne dowody potwierdzają hipotezę, że DA jest zaangażowany w podejmowanie wysiłku lub podejmowanie decyzji związanych z wysiłkiem (Salamone i in., 2007; Bardgett i in., 2009), nie jest to niezgodne z zaangażowaniem tego systemu w instrumentalne uczenie się, motywację motywacyjną lub transfer pawilonowo-instrumentalny. Badania na zwierzętach i ludziach wydają się zbiegać w tym, że wraz z badaniami na zwierzętach koncentrującymi się na funkcjach związanych z wysiłkiem accumbal DA, wyniki kliniczne są zgodne z hipotezą, że układy DA są zaangażowane w aktywację behawioralną, wskazując na uderzające podobieństwo między systemami mózgu zaangażowanymi w procesy związane z wysiłkiem u zwierząt i te związane z dysfunkcjami energetycznymi u ludzi (Salamone i in., 2007). Zgodnie z tym poglądem funkcjonowanie NAc należy rozpatrywać, podobnie jak kora przedczołowa i ciało migdałowate, jako składnik obwodów mózgu regulujących funkcje związane z wysiłkiem. W tym kontekście system przedczołowy / półleżący CA, który przewidzieliśmy, może być częścią złożonej sieci obejmującej korowe i podkorowe obszary mózgu zaangażowane w regulację funkcji związanych z wysiłkiem kontrolujących wyniki motywacji i prawdopodobnie łączących intensywność istotności z intensywnością wysiłku. Naszym zdaniem wpływ najistotniejszych bodźców jest kluczowy w procesach, które prowadzą do przypisywania istotności motywacyjnej, ze względu na postrzeganą istotność. Oznacza to, że wpływ bodźców wywołuje reakcję emocjonalną, która reguluje procesy asocjacji prowadzące do wyniku motywacji, wskazując w ten sposób na podstawową rolę wrażliwości emocjonalnej, gdy jednostka jest narażona na LUW. Układ przedczołowy / półleżący, który proponujemy kontrolować procesy motywacyjne, zależnie od intensywności wypływu, należy uznać za zawarty w złożonych sieciach regulujących postrzegane emocje (Phillips i in., 2003b). Percepcja emocji, zgodnie z teoriami oceny (Arnold, 1960; Lazarus, 1991) zasugerowano, że wywodzi się z trzech procesów: identyfikacji emocjonalnego znaczenia bodźca, wytworzenia stanu afektywnego w odpowiedzi na bodziec i regulacji stanu afektywnego. Jak pokazuje literatura ludzka i zwierzęca (Phillips i in., 2003b do przeglądu), procesy te zależą od różnych systemów emocjonalnych mózgu, obejmujących obszary mózgu, w tym śródmózgowia, korową i podkorową, takie jak ciało migdałowate, wyspę, prążkowie brzuszne, brzuszną i grzbietową zakręt obręczy przedniej, układ septo-hipokampa, kora przedczołowa, wszystkie charakteryzują się wzajemnymi relacjami funkcjonalnymi (Salzman i Fusi, 2010). System septo-hipokampa został uznany za komparator ogólnego przeznaczenia, z główną rolą w określaniu zakresu konfliktu między różnymi zachowaniami ukierunkowanymi na cel (Gray i McNaughton, 2000). Amygdala ma dobrze znaną rolę w procesach emocji i konsolidacji pamięci, w zależności od pobudzenia emocjonalnego. Ostatnio przewidziano rolę tego obszaru w podejmowaniu decyzji. Istotnie, ciało migdałowate może wywoływać uwarunkowane reakcje zdolne do wywierania dominującego wpływu na wybór, a postrzegane wartości emocjonalne w warunkowaniu Pawłowskim są wykorzystywane przez instrumentalne (oparte na nawyku i ukierunkowane na cel) mechanizmy uczenia się poprzez łączność z innymi obszarami mózgu, takimi jak prążkowie i kora przedczołowa (Seymour i Dolan, 2008).

Warto zauważyć, że na „wartości” wpływa działanie hormonów stresu, takich jak glukokortykoidy, na ciało migdałowate, a te efekty kontrolują konsolidację pamięci, wskazując na związek między istotnością emocjonalną a siłą wspomnień (Roozendaal, 2000; Setlow i in., 2000; McGaugh, 2005). Ponadto wykazano, że glikokortykoidy są biologicznym substratem nagrody (Piazza i Le Moal, 1997) i znaczące dowody pokazują, że odgrywają one rolę w modulacji zarówno apetycznych, jak i awersyjnych wspomnień emocjonalnych, co wskazuje, że modulacja apetycznego i awersyjnego uczenia się dyskretnych sygnałów może być zachowana przez wspólny mechanizm (Zorawski i Killcross, 2002).

Dostarczyliśmy dowody, że system przedczołowo-kumulacyjny CA jest zaangażowany w selektywne przetwarzanie atrybucji motywacyjnej, gdy przetwarzana jest intensywna istotność motywacyjna, wskazując na rzekomo inny układ nerwowy zaangażowany w przypisywanie istotności motywacyjnej związanej z łagodnymi bodźcami. Nasze wyniki są zgodne z tymi, które wykazały, że transmisja DA nie zawsze jest zaangażowana w motywację (Nader i in., 1997, do wglądu). W przeciwieństwie do hipotezy DA opartej na jednoukładowym modelu nagrody, pod koniec lat dziewięćdziesiątych zaproponowano model pozbawiony / pozbawiony możliwości, który twierdzi, że dwa oddzielne neurobiologiczne systemy nagradzania mogą być podwójnie zdysocjowane, z których każdy tworzy znaczący wkład w motywowane zachowania w zależności od stanu deprywacji. Należy zauważyć, że model jest wspierany przez eksperymenty, w których zwierzęta nieleczone lekami są uważane za podobne do zwierząt pożywienia (tj. Nie pozbawionych), inaczej niż zwierzęta zależne od narkotyków u zwierząt wycofanych lub zwierząt o ograniczonym dostępie do żywności, które uważa się za pozbawione (Nader i in., 1997; Laviolette i in., 2004). Model ma dwie ważne implikacje. Po pierwsze, związek między tymi dwoma systemami wydaje się wzajemnie wykluczać. Stan deprywacji hamuje niedobór systemu [z udziałem jądra szypułkowo-mostowego (TPP)]. Zatem zróżnicowana aktywacja obu systemów opiera się w szczególności na tym, czy zwierzęta są na przykład w stanie wycofania (Nader i in., 1997). Drugą implikacją jest to, że stan deprywacji angażuje drugi neurobiologicznie odrębny system motywacyjny, którego składnikiem jest DA.

Oczywistym pytaniem wynikającym z tego modelu jest to, czy wszystkie zmotywowane zachowania można uznać za element pozbawiony i pozbawiony wartości. Jak to zostało zakwestionowane przez zwolenników (Nader i in., 1997do przeglądu): „Czy niektóre bodźce działają tylko w jednym z dwóch systemów?” Chociaż ta dyskusja jest poza celem naszej obecnej pracy, nie możemy nie zauważyć paralelizmu między naszymi odkryciami dotyczącymi przedczołowo-leżącego układu CA i systemu nie-pozbawionego / pozbawionego, ponieważ nasz system jest kluczowy w przypisywaniu istotności motywacyjnej kiedy nasilenie bodźców jest wysokie i charakteryzuje się dużym wpływem emocjonalnym (pozytywnym lub negatywnym). W tym przypadku inny system zaangażowany w przetwarzanie o niskiej istotności jest zablokowany lub „off-line”, a ten system, który jest on-line, gdy przetwarzany jest niski poziom istotności (i którego jeszcze nie przewidzieliśmy), jest analogiczny do systemu nieodebranego, charakteryzuje się niskim wpływem emocjonalnym. Nasze wyniki również silnie sugerują, że, jak sugerowano dla modelu nie-pozbawiony / pozbawiony, system przetwarzający wysoki poziom istotności (system przedczołowo-półleżący) i przypuszczalnie zaangażowany w niski poziom istotności wykluczają się wzajemnie. Jeśli chodzi o dynamikę neuronową związaną z selektywnym i wyłącznym zaangażowaniem tych układów, możemy wstępnie założyć, że stopniowy wzrost odpływu NE w mpFC w zależności od niskiej lub wysokiej istotności bodźców może obejmować różne podtypy AR, co z kolei w zależności od zadanego progu poziomu uwolnionego NE, będzie włączał różne obwody, aw przypadku silnego znaczenia, włączając DA w NAc. Taki jest cel trwających eksperymentów, które prawdopodobnie wyjaśnią to krytyczne pytanie.

Podziękowanie

Referencje