J Addict Med. Rękopis autora; dostępny w PMC 2015 Mar 16.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, PhD, Nicole M. Avena, PhD, Miriam E. Bocarsly, BA i Pedro Rada, MD
Abstrakcyjny
Rozróżnienie między naturalnym uzależnieniem a narkomanią jest interesujące z wielu punktów widzenia, w tym z naukowego i medycznego punktu widzenia. „Naturalne uzależnienia” to uzależnienia oparte na aktywacji systemu fizjologiczno-behawioralnego, takiego jak ten, który kontroluje metabolizm, żerowanie i jedzenie w celu osiągnięcia równowagi energetycznej. „Uzależnienia od narkotyków” aktywują wiele systemów w oparciu o ich farmakologię. W niniejszym przeglądzie omówiono następujące pytania: (1) Kiedy żywność powoduje naturalne uzależnienie? Cukier powoduje oznaki uzależnienia, jeśli warunki harmonogramu są odpowiednie do wywołania napadowego objadania się. (2) Dlaczego dochodzi do uzależnienia? Upijanie się 10% roztworem sacharozy wielokrotnie uwalnia dopaminę w jądrze półleżącym i opóźnia uwalnianie acetylocholiny, tym samym opóźniając uczucie sytości. Zaangażowanie opioidów objawia się wycofaniem spowodowanym naloksonem lub niedoborem pokarmu. Obżeranie się, wycofanie i motywacja wywołana abstynencją są opisywane jako podstawa błędnego koła prowadzącego do nadmiernego jedzenia. (3) Jakie pokarmy mogą prowadzić do naturalnego uzależnienia? Różnorodne cukry, sacharyna i żywienie pozorowane porównuje się z objadaniem się na dietach wysokotłuszczowych, które wydają się nie mieć właściwości odstawienia opioidów. (4) W jaki sposób naturalne uzależnienie od żywności ma się do otyłości? Niska podstawowa dopamina może być częstym czynnikiem prowadzącym do „jedzenia dla dopaminy”. (5) W modelu neuronowym ciała półleżące są przedstawiane jako mające oddzielne ścieżki wyjściowe GABA dla podejścia i unikania, oba kontrolowane przez dopaminę i acetylocholinę. Te wyjścia z kolei kontrolują uwalnianie glutaminianu w bocznym podwzgórzu, który rozpoczyna posiłek, oraz uwalnianie GABA, które go zatrzymuje.
DODATKI NATURALNE I NARKOTYKOWE
Definicja uzależnienia jest przedmiotem dyskusji. Wczesny pogląd opisywał uzależnienie od narkotyków jako spowodowane brakiem siły woli, co czyni uzależnienie stanem moralnym.1 Później we współczesnych kategoriach neuropsychofarmakologii opisano uzależnienie jako „chorobę” spowodowaną przez przewlekłe adaptacje czynności mózgu wywołane przez leki, które zmieniają dobrowolne zachowanie w niekontrolowany nawyk.2 Ten pogląd na uzależnienie od narkotyków jako stanu chorobowego częściowo przenosi winę na osobę; jednak oba poglądy przedstawiają wynik końcowy w kategoriach kompulsywnego zachowania i utraty kontroli. W ostatnim czasie nastąpił ruch w kierunku niedoceniania narkotyków i sugerowania, aby uzależnienie, w tym uzależnienie od czynności takich jak jedzenie lub zachowania seksualne, było ukształtowane jako niezwykle silne, pragnienie przyjemności.3-7 Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych omijał problem uzależnienia per se i skupiał się na kryteriach „uzależnienia”, a ciągłe, zakłócające życie nadużywanie substancji stanowiło punkt odniesienia dla diagnozy.8 Zachowania destrukcyjne są kontynuowane pomimo wiedzy o utrzymujących się problemach fizycznych lub psychicznych, które prawdopodobnie są spowodowane lub zaostrzone przez substancję wykorzystywania.9 Debaty pojawiają się teraz w oczekiwaniu na następny podręcznik diagnostyczny.10 Naszym zdaniem, opartym głównie na dowodach z badań na zwierzętach laboratoryjnych, uzależnienie od cukru może stanowić problem i może obejmować takie same adaptacje neuronowe i zmiany zachowania, jak uzależnienie od narkotyków.11,12 Zmiany te obserwuje się w przypadkach nieprawidłowego karmienia, które można modelować w laboratorium. Najbliższą kondycją człowieka od naszego laboratoryjnego modelu zwierzęcego byłoby uporczywe zaburzenie odżywiania lub bulimia. Przedstawiono dowody na uzależnienie u pacjentów z zaburzeniami odżywiania.13,14 Badania obrazowania mózgu skupiły się na zmianach podobnych do uzależnień w populacji otyłych, w których psychologiczne ryzyko uzależnienia jest zwiększone przez ryzyko medyczne, w tym zaburzenia sercowo-naczyniowe i cukrzycę typu 2.15,16
Aby zrozumieć „uzależnienie”, należy zidentyfikować układy nerwowe, które go powodują. Leki uzależniające działają częściowo za pośrednictwem systemów, które ewoluowały w kierunku zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmu i być może reprodukcyjnym. Oznacza to, że uzależnienie od określonych wzorców zachowań mogło ewoluować dzięki korzyściom genetycznym, które wyselekcjonowały zwierzęta z wewnętrznie zaprogramowanymi procesami uzależnienia. Jeśli tak, istnieją główne rodzaje uzależnienia od 2, z których oba mogą stać się kompulsywne, a czasem niebezpieczne: (1) przetrwanie, takie jak zachowanie, które prowadzi do ryzykownego zachowania podczas jedzenia i krycia oraz (2) zachowanie nieprzystosowujące, które omija normalne działanie hamujące sygnały sensoryczne i sztucznie stymulują systemy wynagrodzeń, tak jak w przypadku narkotyków.
Podsumowując, naturalne uzależnienie może wystąpić, gdy bodźce środowiskowe działają poprzez wyznaczone, normalne układy receptorowe, takie jak cukier działający poprzez glukoreceptory. W tym przypadku zaangażowany „system” to taki, który ewoluował wraz z regulacją energii jako korzyścią przeżycia. Uzależnienie od narkotyków może wynikać ze związków, które mogą ominąć sygnały sensoryczne i działać w układzie charakteryzującym się jego funkcją neurochemiczną. Tak więc leki takie jak psychostymulanty lub opiaty mogą aktywować wiele układów o różnych funkcjach fizjofizjologicznych. Byłoby nielogiczne twierdzenie, że tylko leki mogą uzależniać, gdyby można było udowodnić, że naturalna stymulacja, taka jak aktywacja systemu kontroli energii, może wystarczyć do wystąpienia uzależnienia.
KIEDY CUKR WYTWARZA NATURALNE ZAANGAŻOWANIE? JEDZENIE W BINGESIE MOŻE UŁATWIĆ uzależnienie
Po latach badań 10 nad uzależnieniem od cukru,11,17,18 wciąż stosujemy tę samą podstawową technikę, aby uzyskać wyraźne oznaki uzależnienia od żywności poprzez narzucenie harmonogramu karmienia, który wielokrotnie wywołuje objadanie się cukrem po okresie postu. W naszym zwierzęcym modelu objadania się cukrem „objadanie się” jest po prostu definiowane jako niezwykle duży posiłek, w porównaniu ze zwierzętami spożywającymi tę samą dietę ad libitum. Okresowe, 12-godzinne ograniczenie jedzenia służy do wywoływania głodu i oczekiwania na jedzenie. Następnie zwierzętom podaje się 25% glukozy (lub 10% sacharozy, aby zasymulować stężenie cukru w napoju bezalkoholowym) wraz z karmą dla gryzoni. Możliwość rozpoczęcia pierwszego posiłku w ciągu dnia jest opóźniona o 4 o godzinę dłużej niż normalnie zaczęliby jeść o zmroku.19 W ciągu 3 tygodni to codzienne ograniczenie i opóźnione karmienie powoduje, że 32% kalorii spożywanych przez szczury pochodzi z cukru. Szczury na tym codziennym 12-godzinnym harmonogramie podawania cukru i karmy zwiększają swoje całkowite dzienne spożycie cukru w tygodniach dostępu. Warto zauważyć, że niektóre szczury z 12-godzinnym dostępem do cukru nie tylko spożywają duży posiłek na początku dostępu, ale także objadają się spontanicznie przez cały okres karmienia.11
Szczury z dostępem ad libitum do roztworu cukru są cenną grupą kontrolną. Piją cukier nawet podczas nieaktywnej, lekkiej fazy. Zwierzęta te spożywają te same duże ilości roztworu cukru, co gryzące szczury; jednak rozkłada się na godziny 24. Nie widzimy dowodów zachowań objadających się z dostępem do cukru ad libitum.11 W rezultacie nie wykazują oznak zależności. Tak więc harmonogram karmienia przerywanego wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla wywołania obrzęku i późniejszych oznak zależności. W Rysunek 1, objadanie się jest wskazane jako pierwszy etap na drodze do uzależnienia.
DLACZEGO CUKIER CUKRU WYNIKA W ZACHOWANIACH PODOBNYCH?
Obżarstwo powoduje powtarzające się, nadmierne uwalnianie dopaminy (DA) i stymulację opioidową, po której podczas abstynencji następują postępujące zmiany, które zwiększają prawdopodobieństwo nawrotu choroby.
Adaptacje opioidów i objawy wycofania
Porównanie uzależnienia od cukru z uzależnieniem od narkotyków zostało szczegółowo przeanalizowane.20,11 W ciągu zaledwie kilku tygodni w przerywanym, 12-godzinnym harmonogramie karmienia karmą dla szczurów, szczury wykażą oznaki „odstawienia” opioidów w odpowiedzi na nalokson (3 mg / kg sc), co dowodzi zaangażowania opioidów i sugeruje uzależnienie od opioidów . ”21 Odstawienie obserwuje się również bez naloksonu, gdy zarówno jedzenie, jak i cukier są odmawiane przez 24 godzin.11,21,24 Nasza ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy (qPCR) i dowody autoradiograficzne u szczurów zjadających cukier pokazują obniżoną regulację mRNA enkefaliny22 oraz w górę regulowane wiązanie mureceptora w jądrze półleżącym (NAc).23 Jest to interpretowane jako oznaczające, że powtarzane upijanie się cukru uwalnia opioidy, takie jak enkefalina lub beta-endorfina, a mózg kompensuje, wyrażając mniej tych peptydów opioidowych w niektórych regionach. Być może komórki postsynaptyczne reagują na mniej tych peptydów, wyrażając lub eksponując więcej receptorów opioidowych mu. Jeśli receptory zostaną następnie zablokowane przez nalokson lub szczury zostaną pozbawione pokarmu, zwierzęta wykazują niepokój w podwyższonym labiryncie plus24,21 i depresja w teście pływania (Kim i in., niepublikowane). Te zmiany behawioralne i neurochemiczne są akceptowanymi oznakami „wycofania” opiatopodobnego w modelach zwierzęcych.25
Adaptacja dopaminergiczna i objawy uczulenia
Układ opioidowy w brzusznym śródmózgowiu jest częściowo odpowiedzialny za stymulowanie komórek DA podczas spożywania bardzo smacznych pokarmów.26,27 W różnych częściach prążkowia obrzęk cukru powoduje wzrost wiązania DA z receptorami D1 w połączeniu ze spadkiem wiązania receptora D2.23 Może się to zdarzyć, ponieważ każdy obrzęk uwalnia DA wystarczająco, aby podnieść poziomy zewnątrzkomórkowe do około 123% wartości początkowej.28,29 W przeciwieństwie do typowych schematów żywienia, uwalnianie DA w odpowiedzi na objadanie się nie zmniejsza się przy powtarzanych posiłkach, jak zwykle w przypadku jedzenia, które nie jest już nowe.30,27 Jak widać w Rysunek 2, warunki ponownego ograniczenia narzucone przez nasz laboratoryjny model objadania się powodują wzrost DA, nawet po 21 dniach codziennej ekspozycji. Powtarzające się przypływy DA mogą wpływać na produkcję genów i mechanizmy sygnalizacji wewnątrzkomórkowej neuronów postsynaptycznych, prawdopodobnie prowadząc do adaptacji neuronowych, które kompensują nadmierną stymulację DA.31
Powtarzająca się psychostymulująca aktywacja układu mezolimbicznego DA powoduje uczulenie behawioralne.32-36 Dowody wskazują, że układ mezolimbiczny DA jest również zmieniany przez obżarstwo cukru. Prowokacja amfetaminowa powoduje nadaktywność ruchową u szczurów z historią objadania się cukrem.37 Efekt pojawił się 9 dni po tym, jak szczury przestały kuleć, co sugeruje, że zmiany w funkcji DA są długotrwałe. I odwrotnie, kiedy szczury są uczulone codziennymi zastrzykami amfetaminy, wykazują nadpobudliwość 10 dni później, kiedy piją cukier.38 Interpretujemy to w ten sposób, że obijanie się cukru i zastrzyki z amfetaminy uczulają ten sam system DA, co powoduje behawioralne uczulenie krzyżowe.
Wywołane abstynencją oznaki zwiększonej motywacji
Inne długotrwałe skutki objadania się cukrem obejmują a) zwiększone naciskanie dźwigni na cukier po tygodniach abstynencji 2,39 b) zwiększone dobrowolne spożywanie alkoholu u szczurów z historią objadania się cukrem,40 oraz c) poprawiona reakcja na sygnały związane z cukrem.41 Zjawiska te określa się odpowiednio jako „efekt pozbawienia cukru”, „efekt bramki” alkoholu i „efekt inkubacji”. Wszystkie występują podczas abstynencji, tygodnie po ustaniu codziennego objadania się cukrem. Ponieważ są one postrzegane podczas abstynencji, kuszące jest sklasyfikowanie ich jako oznak „pragnienia”. Zachowawczo można je postrzegać jako oznaki zwiększonej motywacji, która jest nieodłączną częścią nawrotu nadużywania substancji.15,42,43
Podsumowując, cukier ma uzależniające właściwości zarówno psychostymulanta, jak i opiatu. Uczulenie krzyżowe na amfetaminę jest wyraźnie dopaminergiczne i ważne na niektórych etapach uzależnienia. Wycofanie wywołane naloksonem21 a indukowana abstynencją inkubacja odpowiedzi na sygnały związane z cukrem ma składniki opioidowe.44 Prowadzi to do sugestii, że upijanie się cukru powoduje behawioralne i neurochemiczne objawy nadmiernej stymulacji dopaminergicznej i opioidowej, które przyczyniają się do długoterminowych zmian zachowań motywacyjnych (Rys. 1).
U niektórych osób cierpiących na zaburzenia odżywiania się, bulimię psychiczną lub otyłość widoczne są kompulsje i zakłócające życie konsekwencje; dlatego niektóre osoby mogą być „zależne” na podstawie kryteriów diagnostycznych i statystycznych dotyczących zaburzeń psychicznych. Rodzi to oczywiste pytanie: czy są uzależnieni od jedzenia? Model zwierzęcy omówiony powyżej sugeruje, że możliwe jest, że niektórzy zjadacze i bulimicy mogą być uzależnieni od cukru, ale to nie tłumaczy wszystkich zaburzeń odżywiania i otyłości, chociaż wiele opublikowano na ten wysoce spekulacyjny temat.45-50
JAKIE ŻYWNOŚCI SĄ POTENCJALNIE uzależniające? JEST COŚ SPECJALNEGO OD CUKRU
Cukier
Uzależnienie od żywności to coś więcej niż ograniczenie jedzenia i objadanie się. Ważny jest także rodzaj składników odżywczych, które zwierzę spożywa. Nasze badania dotyczące uzależnienia od żywności koncentrowały się głównie na cukrze (sacharozie lub glukozie). Pozytywne wyniki mogą odnosić się do cukru jako specjalnego składnika odżywczego. Ma swój własny system receptorów w języku,51,52 jelita,53,54 wątroba,55 trzustka,55 i mózg.56 Glukoreceptory dostarczają ratujących życie informacji systemowi zachowań związanych z przyjmowaniem pokarmów i związanym z tym systemem uczenia się, emocji i motywacji. Według wszelkiego prawdopodobieństwa uzależnienie od cukru u szczurów jest spowodowane nadmierną, powtarzaną aktywacją tego wszechobecnego układu sensorycznego cukru.
Sacharyna i słodki smak
Interesujące byłoby przetestowanie sztucznych słodzików, aby sprawdzić, czy doustny składnik słodyczy jest wystarczający do wywołania zależności. Wykorzystaliśmy 12 godzinny dostęp do karmy i 0.1% sacharyny, aby symulować smak „dietetycznego napoju bezalkoholowego”. Po dniach 8 tego schematu dietetycznego zwierzęta były pozbawione jedzenia i sacharyny na godziny 36, z objawami somatycznymi związanymi z lęk punktowany co 12 godzin. Pozbawienie szczurów pożywienia i sacharyny doprowadziło do częstszych szczękań zębów, drżenia głowy i drżenia przednich łap w okresie 36hour. Ten awersyjny stan był łatwo przeciwdziałany przez 5 mg / kg morfiny lub dostęp do roztworu sacharyny (Hoebel i McCarthy, niepublikowane). Dlatego podejrzewamy, że zaplanowane obrzęki sacharyny mogą stymulować uzależnienie od dopaminy i opioidów, podobnie jak w przypadku sacharozy. Nie jest to zaskakujące, biorąc pod uwagę szeroko zakrojone badania w laboratorium Carroll sugerujące, że sacharyna może być substytutem kokainy, a preferencja sacharyny jest wskaźnikiem odpowiedzialności uzależnienia.57,58 Dalsze wsparcie dla ekstremalnie wzmacniającej wartości sacharyny i jej związku z uzależnieniem pochodzi od Ahmeda i współpracowników,59 którzy wykazali, że niektóre szczury wolą sacharynę niż samodzielne podawanie kokainy.
Innym sposobem sprawdzenia mocy słodyczy cukru bez towarzyszących mu kalorii jest oczyszczenie żołądka przez otwarcie przetoki żołądkowej, podczas gdy szczury piją 10% sacharozę. Jak można się spodziewać, pozornie pijący spożywają nadmierne ilości cukru z powodu względnego braku sygnałów sytości.60 Po tygodniach zawstydzonego jedzenia 3 smak pozornego posiłku sacharozy nadal zwiększy pozakomórkową DA do 131% wartości wyjściowej.61
Węglowodany po posiłku
Spożycie prawdziwej sacharozy jest prawdopodobnie bardziej uzależniające niż spożycie sacharyny lub fikcji, ponieważ obszerne dowody wskazują, że jelitowe receptory glukozy i inne czynniki po posiłku są ważne dla nagrody cukrowej, która przejawia się w warunkowym preferencjach smakowych.62 Preferowane są smaki związane z karmieniem dożołądkowym,63 i uwalniają accumbens DA.64-67 Na podstawie tych badań kondycjonujących dochodzimy do wniosku, że poestukcyjne wskazówki dotyczące węglowodanów mogą przyczyniać się do DA lub uwalniania opioidów, które są wyzwalane przez cukier podczas nabywania, utrzymywania i przywracania upijania się.
Zaskakująca cecha tłuszczu
Byliśmy zaskoczeni naszą niezdolnością do uzyskania lęku wywołanego naloksonem za pomocą testu plus-labirynt jako wskaźnika stanu odstawienia u szczurów na diecie wysokotłuszczowej. Wycofanie nie pojawiło się u szczurów, którym podawano tłuszcz roślinny (Crisco) wraz ze standardowymi granulkami karmy lub karmionymi kompletnie dietetycznymi granulkami o wysokiej zawartości sacharozy i tłuszczu. Zarówno czysty tłuszcz roślinny, jak i wysokotłuszczowe granulki były spożywane z zachowaniem gwałtownego harmonogramu.68 Albo zwierzęta nie były uzależnione od tłuszczu, albo był to rodzaj uzależnienia, które nie powoduje odstawienia przypominającego opiaty. Jeśli chodzi o wycofanie, tłuszcz może pochodzić z cukru, tak jak kokaina z heroiną; to znaczy, istnieje mniej obserwowalnych behawioralnych objawów odstawienia kokainy w porównaniu z heroiną i podobnie tłuszcz w porównaniu z cukrem. Z tego powodu byliśmy skłonni do szukania oznak wycofania przypominającego opiaty u szczurów objadających się cukrem. Jeśli układ opioidowy nie zostanie zaburzony w znacznym stopniu u szczurów objadających się tłuszczem, wówczas objawy odstawienia podobne do opiatów nie pojawią się. Chociaż jasne jest, że cukier uwalnia opioidy, które przedłużają posiłek,69,70 tłuszcz może nie być skuteczny w ten sposób. Tłuszcz jest mniej nasycający niż węglowodany, kaloria dla kalorii, ale cukier może faktycznie tłumić uczucie sytości, podobnie jak ogólnie może tłumić ból i dyskomfort.71,72 Spekulowaliśmy również, że stymulowane tłuszczem peptydy, takie jak galanina, które wykazują zwiększoną ekspresję mRNA w odpowiedzi na wysokotłuszczowy posiłek, a także hamują niektóre układy opioidowe,73 może zatem zmniejszyć stymulowane cukrem odstawienie opioidów.68 Tak więc, chociaż tłuszcz wydaje się nie wywoływać uzależnienia od opioidów, wciąż może być uzależniający, ale w sposób, którego jeszcze nie oceniliśmy.
Czy istnieje związek między jedzeniem a otyłością? ZALEŻY OD DIETY
Sacharoza lub obrzęk glukozy, sam, nie powoduje otyłości
Jeśli chodzi o całkowitą masę ciała, niektóre badania wykazały, że objadanie się tłuszczem lub cukrem nie powoduje rozregulowania masy ciała,23,74-76 podczas gdy inne wykazały wzrost masy ciała.77-79 W naszym laboratorium szczury, które objadają się glukozą lub sacharozą, wykazują wiele takich samych objawów jak zwierzęta przyjmujące narkotyki, jak opisano powyżej, i służą jako zwierzęce modele uzależnienia od cukru, ale kompensują kalorie cukrowe jedząc mniej chow, a tym samym kontrolować swoją wagę ciała.24,21 Grupa kontrolna z dostępem ad libitum do cukru również kompensuje ich kaloryczne spożycie, tak że nie stają się otyli.
Obżarstwo związane ze słodkim tłuszczem zwiększa masę ciała
Chociaż zwierzęta objadające się roztworem cukru 10% wykazują zdolność do regulowania swojej masy ciała, te, które są utrzymywane na podobnej wielkodusznej diecie, ale ze słodkim, wysokotłuszczowym źródłem pokarmu, wykazują przyrost masy ciała.80 Zwierzęta, które otrzymały 2-godzinny dostęp do tej smacznej diety, wykazywały obrzęk, nawet jeśli miały dostęp ad libitum do kompletnej odżywczo diety przez resztę dnia. Masa ciała wzrosła z powodu dużych obżarłych posiłków, a następnie zmniejszyła się między obrzękami w wyniku samoograniczenia spożycia standardowej karmy. Jednak pomimo tych codziennych wahań masy ciała, zwierzęta z dostępem do karmy ze słodkim tłuszczem każdego dnia zyskiwały znacznie więcej masy niż grupa kontrolna z dostępem ad libitum do standardowej karmy. Może to dać wgląd w związek między upartym jedzeniem a otyłością.81
Niska podstawowa dopamina
Aby przetestować teorię, że niektórzy ludzie otyli są uzależnieni od jedzenia, potrzebujemy otyłych szczurów. Szeroko zakrojone prace w laboratorium Pothos pokazują, że wsobne szczury ze skłonnością do otyłości i szczury z otyłą dietą stołową mają niskie podstawowe DA i upośledzone uwalnianie DA.82 Uważa się, że ma to przyczyny leżące u podstaw zmian związanych z wagą wrażliwości na insulinę i leptynę w kontroli wypalania komórek DA.83,84 Wiemy, że szczury z nadwagą na ograniczonej diecie mają również niską podstawową DA.85 Wydaje się zatem, że zarówno zwierzęta o wysokiej, jak i niskiej wadze mogą być hiperfagiczne jako sposób na przywrócenie ich pozakomórkowego poziomu DA. Jest to analogiczne do tego, jak szczury samodzielnie podają kokainę w sposób, który podnosi ich DA.86 W rzeczywistości szczury obżerające się cukrem, które są jedzeniem ograniczonym do punktu utraty wagi, uwalniają więcej DA niż zwykle, gdy pozwolą im znów się objadać, a zatem podniosą swój własny poziom DA.28
UPROSZCZONY MODEL OBWODU ZEWNĘTRZNEGO FUNKCJI KUMULATORÓW
Biorąc pod uwagę, że zależność od cukru, podobnie jak otyłość, jest związana zarówno z podstawowymi poziomami DA, jak i uwalnianiem DA wywołanym przez żywność, potrzebujemy modelu obrazującego rolę obwodów DA w motywacji behawioralnej. Można by oczekiwać, że ten obwód będzie oddziaływał z systemami opioidowymi. Zaproponowaliśmy model, w którym NAc ma osobne wyjścia GABA do motywacji, które są podobne do dobrze udokumentowanych wyników w prążkowiu grzbietowym do poruszania się.87 Tak jak nierównowaga neuroprzekaźników w układzie ruchowym prowadzi do choroby Huntingtona i choroby Parkinsona,88,89 brak równowagi neuroprzekaźników w półleżnikach może być związany z ogólną nadaktywnością motywacyjną i depresją. Konkretne przypadki mogą objawiać się przerostem i anoreksją. Biorąc nasze wskazówki z obszernej literatury na temat chorób Parkinsona,90 proponujemy istnienie nagromadzonej ścieżki wyjściowej GABA, która specjalizuje się w pozytywnej motywacji „idź” („podejście”), w tym wyuczonym podejściu i zachowaniu apetycznym, a druga w przypadku negatywnej motywacji „nie iść” („unikanie”), w tym wyuczona niechęć.91,87 Koncentrując się na powłoce, ścieżka podejścia byłaby „ścieżką bezpośrednią” z dynorfiną i substancją P jako kotransmiterami. Ścieżka unikania prawdopodobnie używa enkefaliny jako kotransmitera i prowadzi „ścieżkę pośrednią” do wzgórza i brzusznej śródmózgowia. Pętle Cortex-prążkowate-pallidum-wzgórze-kora mogą krążyć wokół spirali kilka razy, prowadząc od procesów poznawczych do aktywności ruchowej.92 Ścieżki prążkowia-śródmózgowia zostały również opisane jako spirala, z powłoką wpływającą na rdzeń, która wpływa na przyśrodkowe prążkowia, a następnie prążkowany grzbietowy.93 To wprowadza brzuszny śródmózgowie wraz z rosnącymi neuronami DA i GABA do schematu przekształcania poznania w działanie. Bezpośrednio lub pośrednio produkty półleżące docierają także do podwzgórza.94 W bocznym podwzgórzu wejścia glutaminianu inicjują jedzenie, a GABA zatrzymuje je. Zostało to wykazane zarówno w mikroiniekcji, jak i w naszych badaniach mikrodializy.95,96
Jak pokazano w Rysunek 3, Wkład DA z śródmózgowia do NAc może działać w celu stymulowania podejścia i hamowania unikania, co sprzyja powtarzaniu zachowań. Wzbudzenie jest przewidywane przez receptory D1 na neuronach „zbliżających się” GABA-dynorfiny, a hamowanie przez typy D2 na neuronach „unikania” GABA-enkefaliny. Rzeczywiście, lokalna stymulacja D2 może wywoływać oznaki awersji, takie jak rozwarcie i pocieranie brody.97 DA działające za pośrednictwem receptorów D2 zmniejsza reakcję neuronu prążkowo-palidalnego GABA na glutaminian i sprzyja długotrwałej depresji transmisji glutaminergicznej.98 Doniesiono, że receptory D1 promują odpowiedzi na silnie skoordynowane wejście partnera gluta-mate i długoterminowe wzmocnienie, przynajmniej w neuronach GABA, które wystają do nigry.99,100 Receptory D1 w ogoniastym wzmocniły ruchy gałek ocznych związane z nagrodą, i znowu, funkcja receptora D2 była odwrotna.101 Zapewnia to obsługę schematu pokazanego w Rysunek 3 do tego stopnia, że skorupa półleżąca jest zorganizowana wzdłuż linii podobnych do prążkowia grzbietowego. W literaturze istnieją różne poglądy opisujące ścieżki od półleżących do pallidum, czarnuchów i podwzgórza. Każda z nich może pełnić różne funkcje w odniesieniu do pozyskiwania i wyrażania uwarunkowanych odpowiedzi oraz wydajności instrumentalnej.102-104 W półleżnikach należy odróżnić powłokę i rdzeń, zarówno pod względem ich funkcji, jak i sekwencji działań.105-109 Ponadto, pomiary w drugiej woltamperometrii in vivo pokazują uwalnianie DA w „mikrośrodowiskach” półleżników mogą się różnić w zależności od funkcjonalnie specyficznych subpopulacji nakładów DA.110
Skoki DA w odpowiedzi na leki nadużywające powodują dalsze zmiany, takie jak postsynaptyczna, wewnątrzkomórkowa akumulacja Delta FosB, co może zmienić produkcję genów dla receptorów i innych składników komórkowych jako formę kompensacji; mogłoby to sprzyjać przywracaniu przywracania przyjmowania narkotyków podczas abstynencji.31 Sugerujemy, że jeśli ta kaskada zmian wewnątrzkomórkowych może wystąpić w odpowiedzi na nadużywanie narkotyków, może się również zdarzyć, gdy powtarzające się gwałtowne wzrosty DA są powodowane przez objadanie się cukrem.11,61 Hipotezę tę potwierdzają ostatnie dowody, że naturalne wzmacniacze, takie jak sacharoza i zachowania seksualne, zmieniają ekspresję Delta FosB w NAc.111
Interneurony acetylocholiny mogą działać jako proces przeciwnika, aby zatrzymać zachowanie, wykonując przeciwieństwo DA w niektórych synapsach obciążających, jak sugerowano w Rysunek 3. ACh teoretycznie hamuje podejście apetyczne i stymuluje ścieżkę unikania niechęci; może to być spowodowane działaniem synaptycznym odpowiednio na muskarynowe receptory M2 i M1 (Rys. 3). Liczne badania na szczurach potwierdzają pogląd, że gromadzące się interneurony ACh hamują zachowanie, w tym hamowanie zachowań żywieniowych i przyjmowania kokainy.61,91,112,113 Agonista muskarynowy stosowany lokalnie na półleżach może powodować depresję behawioralną w teście pływania, a stosunkowo specyficzny antagonista M1 łagodzi depresję.114 Dynorfiny i inne przekaźniki również wchodzą w kontrolę tego systemu, a depresja jest jednym z rezultatów.115 Uwarunkowana awersja do smaku uwalnia ACh116 a neostygmina, stosowana do podniesienia lokalnych poziomów ACh, jest wystarczająca do wywołania niechęci do smaku, który wcześniej był łączony z zastrzykiem cholinergicznym.117 Sugeruje to, że nadmierne ACh może powodować stan awersyjny, który przejawia się jako uwarunkowana awersja do smaku. Możliwe działania innych leków muskarynowych i nikotynowych w półleżach nie pasują do naszego modelu94,118,119 i są omówione gdzie indziej w świetle możliwości, że niektórzy agoniści muskarynowi uwalniają DA, a niektórzy antagoniści muskarynowi mogą działać poprzez receptory M2, uwalniając ACh.87,120 Interneurony ACh mogą być hamowane przez DA za pośrednictwem receptorów D2, jak opisano w Surmeier i in.98 Ta sugestia pasuje do Rysunek 3, co wskazuje, że mniejsze uwalnianie ACh zmniejszyłoby aktywność na „ścieżce unikania” i promowało „podejście”.
Po zasugerowaniu, że wzrost DA spowodowany upijaniem się cukru może działać poprzez znane mechanizmy sprzyjające uzależnieniu, warto zauważyć, że pozorne karmienie, które może zmniejszyć sygnały sytości ACh,61 sprawiłoby, że ogólna reakcja półleżących byłaby jeszcze bardziej podobna do odpowiedzi DA, którą można zobaczyć w przypadku niektórych środków odurzających, takich jak opiaty121 i alkohol.122 Kuszące jest spekulowanie, że przekłada się to na ludzkie zaburzenie związane z upijaniem się, jak widać w bulimii. Zjadanie i przedmuchiwanie cukru, zgodnie z eksperymentami na szczurach, spowodowałoby uwalnianie DA, które nie jest hamowane przez ACh w półleżach.
Produkty półleżące GABA, pod przeciwnymi wpływami DA i ACh, uczestniczą w kontroli uwalniania glutaminianu i GABA w bocznym podwzgórzu. Grupa Rady ma nowe dane pokazujące, że komórki wyjściowe GABA w półleżącym podłożu mają receptory muskarynowe i że agonista muskarynowy wstrzyknięty w NAc powoduje istotne zmiany w uwalnianiu glutaminianu i GABA w bocznym podwzgórzu (Rada i wsp., Nieopublikowane). Jest to zgodne z mikrodializą i miejscowymi dowodami, że glutaminian boczny podwzgórza jest zaangażowany w rozpoczęcie posiłku, a GABA w jego przerwaniu.95,123,124 Tak więc model ten jest poparty dowodami, że akumulowane wyniki uczestniczą w kontroli systemów żywienia podwzgórza i sytości. W okresie półleżącym DA i ACh mogą rozpocząć i zatrzymać motywację do jedzenia poprzez kontrolowanie tych funkcji poprzez uwalnianie glutaminianu i GABA w podwzgórzu. Oczywiście jest to nadmierne uproszczenie, ale jest to teoria, którą obecnie obsługują nasze dane i dlatego mogą stanowić część większego obrazu, który ostatecznie się pojawi.
WNIOSKI
W tym artykule podsumowano dane sugerujące, że powtarzane nadmierne spożycie cukru może prowadzić do zmian w mózgu i zachowaniu, które są niezwykle podobne do skutków nadużywania narkotyków. Tak więc cukier może uzależniać się w szczególnych okolicznościach. Z drugiej strony, objadanie się tłuszczem, a nawet słodkim tłuszczem, dało negatywne wyniki w zakresie odstawienia, co sugeruje, że w grę wchodzą różne układy nerwowe. Dieta wysokotłuszczowa, jeśli szczury będą ją codziennie upijać, może prowadzić do dodatkowego przyrostu masy ciała. Szczury ze skłonnością do otyłości na diecie wysokotłuszczowej wykazują niski poziom DA w NAc, podobnie jak szczury z niedowagą, sugerując, że oba mogą przejadać się oportunistycznie w sposób, który przywraca poziomy DA. Zaburzenia DA wywołanego obrzękiem mogą być częściowo odpowiedzialne za adaptacje nerwowe objawiające się uczuleniem narządu ruchu i indukowanym abstynencją zwiększeniem motywacji do jedzenia. Opioidy to kolejna ważna część obrazu, ale dokładny system nie jest znany, ponieważ opioidy mogą indukować żywienie w wielu obszarach mózgu. Wydaje się, że opioidy mogą być odpowiedzialne za objawy odstawienia i indukowaną abstynencją inkubację nawrotu wywołanego wskazówką. ACh w NAc jest jedną z sił równoważących w tym procesie. Obijanie się cukru wydaje się opóźniać uwalnianie ACh, a pozorne karmienie znacznie go osłabia. Wszystko to jest zgodne z modelem, w którym DA stymuluje podejście i hamuje wyjścia unikania w NAc. ACh robi odwrotnie, chyba że jest obchodzone przez narkotyki, nadużywanie cukru lub oczyszczanie.
Podziękowanie
Obsługiwane przez USPHS Grants DA10608, MH65024 i AA12882 (do BGH) i stypendium DK-079793 (do NMA).
LITERATURA
;
