Porównanie wiązania specyficznego dla receptora D2 u osób otyłych i zdrowych z użyciem PET z (N- [11C] metylo) benperidolem (2013)

. Rękopis autora; dostępny w PMC 2014 Nov 1.

Synapsa. 2013 lis; 67 (11): 748 – 756.

Opublikowano online 2013 May 30. doi:  10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Abstrakcyjny

Wcześniejsze badania obrazowania PET wykazały mieszane wyniki dotyczące dostępności receptora dopaminowego D2 / D3 u osób otyłych w porównaniu z ludźmi nie otyłymi. Niespecyficzne radioligandy D2 / D3 nie pozwalają na osobne oszacowanie podtypów receptora D2 (D2R) i receptora D3 (D3R) z rodziny receptorów D2, które mogą odgrywać różne role w zachowaniu i są rozmieszczone w różny sposób w mózgu. Te radioligandy są również usuwalne przez endogenną dopaminę, co dezorientuje interpretację różnic w dostępności receptorów przy różnych poziomach uwalniania dopaminy. W niniejszym badaniu wykorzystano obrazowanie PET z radioligandem selektywnym względem D2R (N-[11C] metylo) benperidol ([11C] NMB), którego nie można zastąpić przez endogenną dopaminę, w celu oszacowania wiązania specyficznego dla D2R (BPND) i jego związek ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) i wiekiem w normalnej masie 15 (średnia BMI = 22.6 kg / m2) i otyłość 15 (średnia BMI = 40.3 kg / m2) mężczyźni i kobiety. Wykluczono osoby z chorobami lub przyjmujące leki zakłócające sygnalizację dopaminową. Striatal D2R BPND obliczono metodą graficzną Logan z móżdżkiem jako regionem odniesienia. D2R BPND szacunki były wyższe u skorupy i ogoniastej w stosunku do jąder półleżących, ale nie różniły się między grupami o normalnej wadze i otyłych. Wartości BMI nie korelowały z D2R BPND. Wiek był ujemnie skorelowany ze skorupą D2R BPND w obu grupach. Wyniki te sugerują, że zmienione specyficzne wiązanie D2R nie bierze udziału w patogenezie otyłości per se, i podkreśla potrzebę dodatkowych badań oceniających związek między D3R, wychwytem zwrotnym dopaminy lub endogennym uwalnianiem dopaminy i ludzką otyłością.

Słowa kluczowe: dopamina, otyłość, NMB

WPROWADZENIE

Otyłość jest poważnym problemem zdrowotnym na całym świecie i wiąże się z poważnymi chorobami towarzyszącymi oraz konsekwencjami ekonomicznymi (). Otyłość może być neurobiologicznie i behawioralnie podobna do uzależnienia od narkotyków, ponieważ oba są związane z podobnymi zmianami w transmisji dopaminergicznej w modelach gryzoni (). Badania na ludziach wskazują, że uzależnienie od narkotyków wiąże się ze zmniejszoną dostępnością receptorów dopaminowych D2 / D3 dopaminy, co oceniono in vivo za pomocą obrazowania PET (; Volkow i in., 1996; ; ). Jednak związek między otyłością a układem dopaminergicznym u ludzi pozostaje niejasny ze względu na sprzeczne wyniki badań PET. W szczególności kilka grup (; ; ) stwierdzono, że otyłość wiąże się ze spadkiem stwierdzono wzrost dostępności prążkowia receptora D2 / D3.

Złożoność oceny prążkowia sygnalizacji dopaminergicznej może przyczynić się do rozbieżnych wyników w badaniach osób o prawidłowej masie ciała i osób otyłych. W badaniach obrazowania PET i SPECT dostępności receptorów D2 / D3 w otyłości wykorzystano [11C] raclopridde (; ), [18F] fallypride () i [123I] IBZM (). Te radioligandy mają ważne ograniczenia. Po pierwsze, te radioligandy nie rozróżniają podtypów receptorów D2 (D2R) i D3 (D3R) z rodziny receptorów dopaminowych D2 (; ; ). D2R i D3R mają różne, choć nieco pokrywające się, rozkłady w ludzkim mózgu (), a zatem może odgrywać odrębne role funkcjonalne w zachowaniach związanych z nagrodami. Po drugie, endogenne uwalnianie dopaminy zmniejsza specyficzne wiązanie [11C] raclopopride, [18F] fallypride lub [123I] IBZM (; ; ), co czyni te radioligandy użytecznymi do pomiaru endogennego uwalniania dopaminy, ale wprowadza w błąd interpretację dostępności receptora D2 / D3 we wcześniejszych badaniach.

Na podstawie dowodów na zmniejszone wiązanie prążkowia swoiste dla D2R i zmniejszoną dostępność receptora D2 / D3 u otyłych gryzoni () i zmniejszona dostępność receptora D2 / D3 u otyłych ludzi (; ; ), postawiliśmy hipotezę, że specyficzne dla prążkowia wiązanie D2R będzie zmniejszone u osób otyłych w stosunku do mężczyzn i kobiet o normalnej wadze. Starannie kontrolowaliśmy pod kątem wieku i wykluczaliśmy osoby z zaburzeniami psychicznymi i cukrzycowymi związanymi z dysfunkcją dopaminergiczną (; ). Użyliśmy radioligandu (N-[11C] metylo) benperidol ([11C] NMB), który ma unikalne właściwości wiązania receptora. NMB jest więcej niż 200 razy tak selektywny dla D2R niż D3R () i jest specyficzny dla D2R w stosunku do innych rodzajów receptorów mózgowych (; , ; ). Ponadto NMB nie ulega przemieszczeniu przez uwalnianie endogennej dopaminy (), co pozwala ocenić specyficzne wiązanie D2R bez związku z stężeniem synaptycznej dopaminy. Zauważ, że NMB może być oznaczony albo 11C lub 18F bez zmiany struktury molekularnej ligandu D2 (; ). Zatem [11C] NMB i [18F] NMB nie są analogami, ale są chemicznie (a zatem farmakologicznie) identyczne i różnią się jedynie tym, że są znakowane 11C lub 18Odpowiednio F.

MATERIAŁY I METODY

Uczestnicy

Piętnaście normalnej masy (BMI 18.9 - 27.7 kg / m2; wiek 22.4 - lata 39.9; 4 mężczyźni) i otyłość 15 (BMI 33.2 - 47 kg / m2; wiek 25.4 - lata 40.9; 3 mężczyźni) kobiety i mężczyźni uczestniczyli w tym badaniu (Tabela 1). Wszyscy potencjalni uczestnicy ukończyli kompleksową ocenę medyczną, w tym wywiad i badanie fizykalne, rutynowe badania krwi, hemoglobinę A1C oraz doustny test tolerancji glukozy (OGTT). Osoby z samodzielnie zgłaszaną historią cukrzycy, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol) lub wyniki OGTT, które wykazały upośledzoną glikemię na czczo, upośledzoną doustną tolerancję glukozy lub cukrzycę (≥ 200 mg / dl, ()) zostały wykluczone. Uczestnicy byli również badani pod kątem stanów neurologicznych i psychiatrycznych poprzez badanie neurologiczne, wywiad psychiatryczny (Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID, ), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck i in., 1996), Skrócona skala inteligencji Wechslera (WASI, ) oraz część A listy kontrolnej objawów własnej skali ADHD dla dorosłych (ASRS-v1.1, ). Osoby, u których zdiagnozowano psychozę życiową, manię, uzależnienie od substancji, dużą depresję, fobię społeczną, zaburzenia odżywiania i lęk napadowy, parkinsonizm, iloraz inteligencji <80 lub cierpiały na jakąkolwiek chorobę psychiatryczną lub neurologiczną (np. Nadużywanie leków, choroba Parkinsona, zespół Tourette'a, udar), które mogą wpływać na interpretację danych, zostali wykluczeni z badania. Osoby, które paliły, były w ciąży lub karmiły piersią, były po menopauzie, przyjmowały leki mogące wpłynąć na wyniki badania, takie jak leczenie agonistami lub antagonistami dopaminy (np. Leki przeciwpsychotyczne lub metoklopramid). Wszyscy uczestnicy podpisali świadomą zgodę przed wzięciem udziału w badaniu, które zostało zatwierdzone przez Biuro Ochrony Badań Ludzkich Uniwersytetu Waszyngtońskiego.

Tabela 1 

Charakterystyka uczestnika

Preparat radiofarmaceutyczny

Synteza [11C] NMB to automatyczna adaptacja opublikowanej metody (, ). [11C] CO2 został wyprodukowany przez 14N (p, α)11Reakcja C na cyklotron JSW BC-16 / 8 z Washington University i konwersja do [11C] CH3Korzystam z GE PETtrace MeI MicroLab (). [11C] CH3Ja, benperidol i zasada były ogrzewane do 90 ° C przez 10 minut i [11C] NMB izolowane przy użyciu preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami. W przeformułowaniu leku zastosowano technologię ekstrakcji w fazie stałej, aby uzyskać [11C] NMB w 10% etanolu w chlorku sodu do wstrzykiwań, USP. Produkt był sterylizowany na końcu (filtr 0.2 μm) i miał czystość radiochemiczną ≥ 95% i aktywność właściwą ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Akwizycja PET

[11C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) podawano dożylnie w ciągu 20 sekund przez plastikowy cewnik wprowadzony do żyły ramiennej. Każdemu osobnikowi wstrzyknięto <7.3 μg nieznakowanego NMB. Skany PET zostały wykonane za pomocą Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, który ma 32 pierścienie elementów detektora BGO i pobiera 63 jednoczesne skrawki w odstępach 2.4 mm z osiowym polem widzenia 15.5 cm. Trzy chowane 68Źródła Ge Rod są używane do skanów transmisyjnych w celu pomiaru indywidualnych współczynników tłumienia. Rozdzielczość przestrzenna w kierunku osiowym i osiowym w środku wycinka wynosi 4.3 mm i 4.1 mm w połowie szerokości maksimum (FWHM) w trybie 3D (). Dane dotyczące emisji zebrano w trybie 3D przez 2 godzin łącznie z ramkami 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. Skany PET zrekonstruowano z odfiltrowanym odwrotnym rzutem z filtrem rampy odciętym przy częstotliwości Nyquista i obejmowały tłumienie, rozproszenie i korektę losową.

Akwizycja MRI

Wszyscy uczestnicy przeszli skanowanie MRI w skanerze Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T przy użyciu sekwencji 3-D MPRAGE (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, kąt odwrócenia = 8, 176 ramy zorientowane strzałkowo, FOV = 256 mm; woksele = 1 × 1 × 1 mm).

Analiza oparta na ROI

Dla każdego uczestnika dynamiczne ramki obrazów PET były wspólnie rejestrowane między sobą oraz z obrazem MPRAGE uczestnika zgodnie z opisem (). Zdefiniowane przez MR dane ROI i dane PET zostały ponownie próbkowane w przestrzeni atlasu Talairach do (2 mm)3 ().

Trzy obustronne obszary zainteresowania prążkowia (ROI) (skorupa, jądro ogoniaste i jądro półleżące) oraz móżdżek (region referencyjny) zidentyfikowano na MPRAGE każdego uczestnika przy użyciu FreeSurfer (dostępne pod adresem http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Aby zminimalizować efekty częściowej objętości, skorupy i ogoniaste obszary zostały erodowane przez jeden woksel powierzchniowy przy użyciu gaussowskiego filtra wygładzającego w połączeniu z progiem, co spowodowało usunięcie 2 mm z powierzchni tych obszarów (). Nucleus accumbens nie był wystarczająco duży, aby ulec erozji.

Obszary ROI były ponownie próbkowane w tej samej przestrzeni atlasu Talairach, co obrazy PET. Krzywe aktywności tkanek skorygowane o rozkład zostały następnie wyodrębnione z dynamicznych danych PET dla każdego uczestnika. Specyficzny potencjał wiązania D2R (BPND) obliczono dla każdego ROI przy użyciu metody graficznej Logan z móżdżkiem jako regionem odniesienia (), jak poprzednio zatwierdzono dla [18F] NMB z modelem kinetycznym modułu przedziału 3 i metodą graficzną wymagającą wprowadzenia tętnicy (; ). Metoda Logana jest odpowiednia do tej analizy, ponieważ móżdżek ma nieznaczne specyficzne wiązanie NMB u zdrowych osób () i jest mało prawdopodobne, aby otyli osobnicy rozwinęli specyficzne miejsca wiązania w móżdżku. Ponadto, nawet jeśli istnieją różnice w grupie otyłych pod względem absorpcji [11C] NMB do móżdżku, takie jak zmiany w lokalnym przepływie krwi, przepuszczalność bariery krew-mózg lub niespecyficzne wiązanie, podstawowe założenie podejścia regionu odniesienia Logana zakłada, że ​​zmiany te, podobnie jak wiązanie niespecyficzne, występują również w docelowy ROI dla tej grupy tematycznej lub osoby. Tak więc obliczony BPND uwzględnia tę zmianę. Nachylenia uzyskano z punktów wykresu Logana dla danych uzyskanych 60 – 120 min po [11C] Zastrzyk NMB. BPNDWyniki zostały uśrednione dla lewego i prawego ogoniastego, skorupy i jądra półleżącego, aby zminimalizować regionalne porównania i ponieważ żadne dowody nie sugerowały, że te wyniki byłyby asymetryczne.

Analiza oparta na wokseli

Przeprowadzono analizę opartą na wokselach w celu wykrycia możliwych różnic w specyficznym wiązaniu D2R między grupami o normalnej wadze i otyłości, których nie wykryto w analizach opartych na ROI, jak w (). Bezpłatne oprogramowanie PVEOUT (https://nru.dk/pveout/index.php) i współrejestrowane strukturalne obrazy MR dla każdego obiektu zastosowano do korekcji efektów częściowej objętości (PVE) przy użyciu opublikowanej metody (; ). [11C] Obrazy PET NMB skorygowane o PVE zostały wykonane dla każdej osoby. BPND Mapy wokseli zostały wykonane dla każdego pacjenta przy użyciu tych obrazów i porównane w grupach o normalnej wadze i otyłości na poziomie wokseli przy użyciu SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Analizy statystyczne

Normalność dystrybucji dla zmiennych ciągłych oceniano za pomocą omnibusowych testów normalności D'Agostino i Pearsona w osobnych grupach z prawidłową wagą i otyłością. Etniczność i rozkład płci między grupami o normalnej masie ciała i otyłością oceniano za pomocą testów Chi-kwadrat. Aby wykluczyć możliwość, że różne rozkłady etniczne w grupach o prawidłowej masie ciała i grupach otyłych wpłyną na wyniki, cechy uczestnika i BP w prążkowiuND Szacunki porównano między osobami otyłymi rasy kaukaskiej i afroamerykańskiej z otyłością międzyprzedmiotową t-testy lub jednoczynnikowe ogólne modele liniowe (GLM) z wykorzystaniem wieku jako współzmiennej. Wyniki BMI, wiek, poziom wykształcenia, BDI i ASRS część A zostały porównane między grupami z uczniami między przedmiotami t-testy lub, w przypadku rozkładów niestandardowych, nieparametryczny Mann-Whitney U-testy. BPND szacunki dotyczące skorupy, jądra ogoniastego i jądra półleżącego zostały porównane między grupami z powtarzanymi pomiarami GLM wykorzystującymi wiek jako zmienną towarzyszącą. Aby zachować zgodność z ROI w podobnych badaniach (; ) porównaliśmy również połączone ciśnienie prążkowiaND ROI (średnia dla skorupy i ogona BPND wartości) między grupami z jednoczynnikowym GLM kontrolującym wiek. Związki między BMI, wiekiem a D2R BPND zostały obliczone przy użyciu metody Pearsona r lub Spearmana rho dla każdego zwrotu z inwestycji. W przypadku analizy SPM8 opartej na wokselach grupy porównano z grupami Studenta t-testy wykorzystujące wiek jako zmienną towarzyszącą. Wyniki uznano za znaczące przy α ≤ 0.05.

Analizy mocy

Moc naszego badania do wykrywania różnic w D2R BPND szacunki między grupami o normalnej wadze i otyłych, a także w celu wykrycia korelacji między D2R BPND szacunki i BMI w grupie otyłych obliczono na podstawie wyników poprzednich badań dostępności receptorów D2 / D3 (; ; ) i własne za pomocą G * Power 3, dostępne pod adresem http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (). Wielkości efektu dla różnic w dostępności prążkowia receptora D2 / D3 między grupami nieotyłymi i otyłymi przy użyciu [11C] raclopridde () i [123I] IBZM () oszacowano na 1.35 i 1.13 (Cohena d), odpowiednio, kolejno. Zakładając podobne efekty w naszym badaniu, liczebność naszej próby osobników 15 na grupę miała moc między 0.85 a 0.95 do wykrywania różnic między tymi wielkościami efektów między grupami o normalnej wadze i otyłości. Korelacja między dostępnością receptorów prążkowia D2 / D3 a BMI w grupie otyłych wynosiła -0.84 przy użyciu [11C] raclopridde () i 0.5 – 0.6 przy użyciu [18F] fallypride (). Nasz rozmiar próbki miał moc 0.5 – 0.97 do wykrywania tych średnich i dużych efektów.

WYNIKI

Ocena normalności

Wszystkie ciągłe zależne miary miały rozkład normalny w obu grupach (p ≥ 0.07 dla wszystkich testów) z wyjątkiem BDI (p = 0.01) i ASRS część A (p <0.05) wyniki w grupie osób z prawidłową masą ciała i wiek w grupie otyłej (p = 0.05). Zmienne te zostały zatem potraktowane jako rozkład normalny w kolejnych analizach.

Charakterystyka uczestników i prążkowia BPND szacunki dotyczące narodowości i płci

Rozkłady etniczne między grupami o normalnej wadze i otyłych znacznie się różniły (χ2(2) = 6.2, p = 0.05, Tabela 1), podczas gdy rozkład płci nie (χ2(1) = 0.19, p = 0.67). BMI, wiek i lata edukacji nie różniły się między otyłymi osobami rasy białej i afrykańskiej (p ≥ 0.2). Podczas kontroli wieku czynnik, o którym wiadomo, że ujemnie koreluje z dostępnością prążkowia- cego receptora dopaminy i specyficznym wiązaniem (; ; ; ), prążkowia BPND nie różnił się wśród rasy białej i Afroamerykanów w grupie otyłych (p ≥ 0.14 dla wszystkich porównań). Aby dodatkowo ustalić, czy różnice płci i pochodzenia etnicznego maskują związek między otyłością a prążkowiem BPND, przeprowadzono jednoczynnikowe analizy GLM wieku wiekowego, dla każdego regionu prążkowia u kobiet rasy białej. Kobiety rasy białej o normalnej wadze i otyłe nie różniły się BP w prążkowiuND dla dowolnego regionu (p ≥ 0.19 dla wszystkich analiz). Ponadto BMI nie korelowało z BPND dla dowolnego regionu o normalnej wadze (p ≥ 0.29, kontrola wieku) lub otyłość (p ≥ 0.11, kontrola wieku) kobiety rasy białej. Dlatego płeć i pochodzenie etniczne nie były kontrolowane w pozostałych analizach.

Charakterystyka uczestnika

Osoby otyłe i w normalnej wadze nie różniły się wiekiem (U28 = 78, p = 0.16), poziom wykształcenia (t28 = -1.58, p = 0.13), BDI (U28 = 78, p = 0.16), WASI IQ (t28 = -1.82, p = 0.08) lub ASRS część A (U28 = 93.5, p = 0.44) wyniki.

[11C] NMB BPND

Grupy o normalnej wadze i otyłości nie różniły się pod względem ogólnego D2R BPND szacunki (główny efekt grupy, F1,27 = 0.12, p = 0.73; Ryc. 1A, C, Tabela 2). Zgodnie z oczekiwaniami (), główny wpływ regionu (F2,54 = 30.88, p <0.0001), w którym skorupa BPND szacunki były wyższe niż szacunku ogoniastego (p <0.05) i jądro półleżące (p <0.0001). Caudate BPND szacunki były również wyższe niż w przypadku jąder półleżących (p <0.0001, Rys. 1A). Nie było interakcji między grupą a regionem (interakcja grupa × region, F2, 54 = 0.86, p = 0.43, Ryc. 1A, C). Połączone średnie prążkowia BPND szacunki dostępności D2R nie różniły się między grupami o normalnej wadze i otyłych (F1,27 = 0.23, p = 0.63; Ryc. 1B, C, Tabela 2). Skorupa i średni prążkowia BPNDs dla jednego otyłego uczestnika były odpowiednio odchylenia standardowe 2.42 i 2.24 powyżej średniej. Dlatego powyższe analizy zostały przeprowadzone z wyłączeniem tego pacjenta i podobnie nie wykazały różnic w BP prążkowiaND między grupami o normalnej wadze i otyłych (główny efekt grupy, F1,26 = 0.05, p = 0.82 dla powtarzanych pomiarów GLM; F1,26 = 0, p = 0.98 dla jednoczynnikowego GLM).

Rysunek 1 

Specyficzne wiązanie prążkowia D2R nie różni się u osób otyłych i o normalnej wadze
Tabela 2 

Striatal BPND Szacunki

Analiza oparta na wokseli

Nie było różnic między grupami w D2R BPND po korekcie wielokrotnych porównań, czy potencjalna wartość odstająca została uwzględniona w analizie (p > 0.05 dla wszystkich klastrów).

[11C] NMB BPND przez BMI

BMI nie korelowało z D2R BPND szacunki dotyczące dowolnego ROI prążkowia lub połączonego prążkowia w grupie o normalnej masie (p ≥ 0.46) lub otyłość (p ≥ 0.27; Ryc. 2, A – D, Tabela 3). Wyłączając potencjalną wartość odstającą, należy podać BPND był dodatnio skorelowany z BMI w grupie otyłych (r11 = 0.58, p <0.05, 95% przedział ufności, 0.08 do 0.85), ale nie było istotnych zależności między BMI a innymi regionami prążkowia (p ≥ 0.1).

Rysunek 2 

Wiązanie prążkowia swoiste dla D2R nie jest związane z BMI u osób otyłych lub o normalnej masie ciała
Tabela 3 

Częściowe korelacje Pearsona (r) Między BMI i prążkowiem BPND, Controlling for Age

[11C] NMB BPND przez wiek

U osób o prawidłowej masie ciała i otyłych wiek był ujemnie skorelowany z D2R BPND szacunki dotyczące skorupy (p <0.05 dla każdej korelacji), ale nie ogoniastego, jądra półleżącego lub połączonego prążkowia (p ≥ 0.09, Ryc. 3A – D, Tabela 4). Wyłączając otyłego osobnika opisanego jako potencjalna wartość odstająca w poprzednim punkcie, wiek nie był istotnie skorelowany z BP prążkowiaND w grupie otyłych (p ≥ 0.07).

Rysunek 3 

Specyficzne wiązanie prążkowia D2R jest związane z wiekiem u osób o prawidłowej masie ciała i otyłych
Tabela 4 

Korelacje Spearmana (rho) Między wiekiem a striatalnym BPND

DYSKUSJA

Nie znaleźliśmy żadnej różnicy w wiązaniu prążkowia specyficznym dla D2R, jak oszacowano przez [11C] NMB BPND, pomiędzy osobami o normalnej wadze a otyłymi. Wykorzystaliśmy unikalny radioligand PET [11C] NMB, więc pomiary te nie zostały zakłócone przez wiązanie D3R lub przez endogenne uwalnianie dopaminy (; ). Ponadto nasze wyniki nie zostały zakłócone wykluczonymi powiązanymi stanami, które mogą wpływać na specyficzne wiązanie receptora dopaminy, takie jak cukrzyca, choroba neurologiczna lub zaburzenia psychiczne i uzależnienia od substancji (, ).

Jest mało prawdopodobne, abyśmy nie znaleźli różnicy w specyficznym wiązaniu D2R między grupami o normalnej wadze i otyłych z powodu nieodpowiedniej wielkości próbki. Na podstawie wyników poprzednich badań (; ; ), liczba uczestników włączonych do naszego badania zapewniła moc wystarczającą do wykrycia średnich i dużych rozmiarów efektów zarówno do porównań międzygrupowych, jak i do korelacji specyficznego wiązania D2R z BMI. Należy zauważyć, że liczebność naszej grupy jest większa lub równa wielkości kilku poprzednich badań otyłości D2 / D3 PET (: n = 15 / grupa; : n = 8 – 14 / grupa; : n = 10 / grupa). Nasze ustalenia sugerują, że po wykluczeniu istotnych chorób towarzyszących, specyficzne wiązanie receptora D2 nie jest odpowiedzialne za wcześniej zaobserwowane różnice w dostępności D2 / D3 w otyłości (; ; ; ). Należy zbadać inne aspekty sygnalizacji dopaminowej, takie jak receptory D3R, endogenne uwalnianie dopaminy, wychwyt zwrotny przez transporter dopaminy lub układy drugiego przekaźnika.

Selektywność [11C] NMB dla D2R rodziny receptorów D2 w stosunku do D3R () może wyjaśnić różnice między naszymi wynikami a wcześniejszymi badaniami. Radioligandy PET stosowane we wcześniejszych badaniach nad otyłością, takie jak [11C] raclopridde (; ) i [18F] fallypride () i radioligand SPECT [123I] IBZM () nie rozróżniają dobrze podtypów D2 i D3 (; ; ). Jeśli specyficzne wiązanie D3R ulegnie zmianie w otyłości, może to wyjaśnić różnicę między naszymi wynikami a innymi badaniami z niespecyficznymi radioligandami D2 / D3. D2R występuje na dużych poziomach w grzbietowym prążkowiu, jądrze półleżącym, pozaustrojowych obszarach podkorowych i korowych, podczas gdy D3R jest obecny na wysokich poziomach w jamie brzusznej (w przeciwieństwie do bocznej) ogoniastej i skorupy, skorupy jądra półleżącego i innych obszarach limbicznych (), a zatem może odgrywać większą rolę w funkcji nagrody. Chociaż D3R jest wyraźnie czynnikiem w poszukiwaniu narkotyków i uzależnieniu u gryzoni i naczelnych () z pewnymi sugestywnymi dowodami u ludzi (), istnieją mieszane i ograniczone dowody na rolę prążkowia D3R u gryzoni () i ludzi (; ) otyłość. Dane z naszego badania i poprzednich raportów podkreślają potencjalne znaczenie D3R w otyłości i potrzebę przyszłych badań z użyciem radioliganda PET selektywnego względem D3R.

Przemieszczenie radioligandów PET przez endogenną dopaminę może również przyczyniać się do różnic między naszymi wynikami a wynikami poprzednich badań. [11C] NMB nie jest usuwalny przez endogenną dopaminę (), ale [11C] raclopopride, [18F] fallypride i [123I] IBZM to (; ; ). Zatem jeśli otyłość jest związana ze zwiększoną prążkowią pozakomórkową zawartością dopaminy, z powodu zwiększonego uwalniania dopaminy lub zmniejszonego wychwytu, wówczas [11C] raclopride, [18F] fallypride i [123I] Badania IBZM mogą wykazać zmniejszoną dostępność receptora D2 / D3 w prążkowiu z powodu przemieszczenia, podczas gdy [11C] NMB nie. Zmiany w pozakomórkowym poziomie dopaminy w otyłości badano pośrednio u ludzi. Dane z badań fMRI przeprowadzonych na ludziach wskazują na większą aktywację prążkowia w odpowiedzi na związane z jedzeniem sygnały (tj. wizualne obrazy wysokokalorycznego jedzenia) u osób otyłych niż u osób nie otyłych (), ale stępiona aktywacja prążkowia w odpowiedzi na konsumpcja bardzo smacznego jedzenia, które było ujemnie skorelowane z BMI u osób otyłych (). Dlatego dane z badań na ludziach wskazują, że układ prążkowany jest nadmiernie aktywowany u osób z nadwagą i otyłością w odpowiedzi na bodźce pokarmowe, ale zbyt mało aktywny podczas smacznego spożywania posiłków. Główną zaletą korzystania z [11C] NMB w PET do pomiaru D2R polega na tym, że nie jest on wrażliwy na przejściowe zmiany w stężeniu synaptycznej dopaminy. Jednak zmiany te mogą dotyczyć otyłości. Biorąc pod uwagę, że aktywacja prążkowia jest bardzo dynamiczna i zależy od zachowania danej osoby w czasie (np. Reakcji na pokarm) bodźce kontra jedzenie paragon), przyszłe badania powinny zająć się tymi możliwościami poprzez pomiar endogennego uwalniania dopaminy w różnych warunkach sytości przy użyciu .ligand, które są zastępowane przez endogenną dopaminę (np. [11C] raclopride)] ..

Możliwe ograniczenie tego badania polega na tym, że zarówno badani, jak i mężczyźni z różnych grup etnicznych. Możliwe, że zmienność spowodowana tymi czynnikami mogła wpłynąć na przedstawione tutaj ustalenia. Badanie nie zostało zaprojektowane ani zasilone w celu ustalenia, czy istnieją statystycznie istotne różnice w poziomach wiązania specyficznego dla D2R między mężczyznami i kobietami lub między różnymi grupami etnicznymi. Jednak poziomy wiązania specyficzne dla D2R nie różniły się między rasy białej i Afroamerykanów w grupie otyłych ani między kobietami o normalnej masie ciała i otyłymi kobietami rasy białej. Różnice płci na początku badania nie były zgłaszane we wcześniejszych badaniach PET dostępności receptora D2 / D3 w otyłości (; ) lub w większym [11C] Badanie PET NMB zdrowych mężczyzn i kobiet (). Dlatego jest mało prawdopodobne, aby różnice etniczne i płciowe przyczyniły się do naszych ustaleń. Ponadto jest mało prawdopodobne, aby różnice między naszymi badaniami a innymi cechami podmiotowymi (np. BMI, płcią lub wiekiem) wyjaśniały różnice w wynikach. Nasze badanie skierowane było do osób otyłych z zakresem BMI 30 - 50 kg / m2, aby upewnić się, że osoby spełniają kryteria dotyczące otyłości, ale jednocześnie uniknęłyby poważnych chorób towarzyszących zdrowiu i wiekowi i nadal mieszczą się w granicach skanerów (średnia BMI otyłości = 40.3 kg / m2; zakres = 33.2 - 47 kg / m2). Inne badania dotyczyły osób z podobnymi (: średni BMI otyłości = 40 kg / m2, zakres niedostępny) lub niższy BMI (: średnia BMI z nadwagą / otyłością = 33 kg / m2, zakres niedostępny), ale jedno badanie miało wyższy i tylko częściowo pokrywający się zakres BMI (: średni BMI otyłości = 46.8 kg / m2, zakres = 38.7 - 61.3 kg / m2; : średni BMI otyłości = 51 kg / m2, zakres = 42 – 60 kg / m2). Różnice w specyficznym wiązaniu D2R mogą być wykrywalne tylko u osób z cięższą otyłością. Jednak wyniki i sprzeciwiałby się temu pojęciu. Co ciekawe, jak w ale przeciwieństwo ustaleń w , wiązanie specyficzne dla ogoniastego D2R było dodatnio skorelowane z BMI w grupie otyłej podczas kontroli pod kątem wieku i wykluczając potencjalną wartość odstającą. Możliwe jest, że obniżone endogenne poziomy dopaminy i zwiększone BMI u otyłych osób przyczyniają się do zwiększenia D2R w jądrze ogoniastym, jak zaobserwowano u .

Wreszcie, nasi uczestnicy o prawidłowej masie ciała i otyłości byli młodsi (przedział wiekowy normalnej masy ciała: lata 22.4 - 39.9; osoby otyłe: lata 25.4 - 40.9) niż w (zakres: 25 – 54 lat), (zakres = 20 - lata 60) i (średni wiek = 40 lat, zakres niedostępny). Wiek jest negatywnie związany z dostępnością receptorów prążkowia D2 / D3, mierzoną za pomocą [11C] raclopride, [18F] fallypride i [123I] IBZM (; ; ) oraz ze specyficznym wiązaniem D2R mierzonym za pomocą [11C] NMB (), który został znaleziony w bieżącym badaniu w obu grupach dla skorupiaków. Przeciwnie, nie znaleźliśmy istotnego związku między specyficznym wiązaniem D2R a wiekiem dla innych regionów prążkowia. Jest to prawdopodobnie spowodowane nieco wąskim przedziałem wiekowym, który został wybrany celowo, aby wykluczyć wiek jako czynnik zakłócający BPND szacunki.

Nasze odkrycia rzuciły światło na rolę prążkowia sygnalizacji dopaminergicznej w otyłości, wykazując, że specyficzne dla linii podstawowej wiązanie prążkowia podtypu receptora D2 z rodziny receptorów D2 nie różni się między dorosłymi o normalnej masie ciała i otyłością. Ponieważ osoby z cukrzycą zostały wykluczone z tego badania, nie wiadomo, czy D2R może odgrywać rolę w związku między cukrzycą a otyłością. Potrzebne są dodatkowe badania, aby odpowiedzieć na to pytanie i lepiej zrozumieć wkład prążkowia transmisji dopaminergicznej i specyficzne wiązanie D3R do sygnalizacji dopaminergicznej u osób o prawidłowej masie ciała i otyłych.

PODZIĘKOWANIA

Badanie to zostało wsparte przez National Institute of Health - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, ECB, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Centrum Badań nad Ożywnością) ), NS41509, NS075321, NS058714 i UL1 TR000448 (Clinical and Translational Science Award).

Autorzy dziękują mgr Heather M. Lugar, Jerrel R. Rutlin, BA i Johannie M. Hartlein, MSN za ich wkład w badanie.

Przypisy

 

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

 

LITERATURA

  • Standardy opieki medycznej w cukrzycy American Diabetic Association - 2010. Leczenie cukrzycy. 2010; 33: S11 – S61. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Walidacja referencyjnego modelu tkankowego do oceny dopaminergicznego wiązania receptora D2-podobnego z [18F] (N-metylo) benperidolem u ludzi. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335 – 341. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Antonini A, Leenders KL. Receptory dopaminy D2 w normalnym ludzkim mózgu: Wpływ wieku mierzony za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) i [11C] -raklopryd. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81 – 85. [PubMed]
  • Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Porównanie trzech neuroleptycznych leków butyrofenonowych znakowanych 18F w pawianie przy użyciu pozytronowej tomografii emisyjnej. J Neurochem. 1985; 44: 835 – 844. [PubMed]
  • Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fizjologia, sygnalizacja i farmakologia receptorów dopaminy. Pharmacol Rev. 2011; 63: 182 – 217. [PubMed]
  • Beck AT, Steer RA, Brown G. Manual for the Beck Depression Inventory-II. Korporacja Psychologiczna; San Antonio, Teksas: 1993.
  • Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. Wciągający mózg: Wszystkie drogi prowadzą do dopaminy. J Leki psychoaktywne. 2012; 44: 134 – 143. [PubMed]
  • Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Większe wiązanie ligandu preferującego receptor dopaminowy D3 [11C] - (+) - propyloheksahydro-nafto-oksazyna u użytkowników wieloleków metamfetaminy: badanie pozytronowej tomografii emisyjnej. J Neurosci. 2012; 32: 1353 – 1359. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Ocena wydajności skanera PET całego ciała z wykorzystaniem protokołu NEMA. Krajowe Stowarzyszenie Producentów Elektrycznych. J Nucl Med. 1997; 38: 1614 – 1623. [PubMed]
  • Obrazowanie i pomiar receptora D2 Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamine D1993. Adv Neurol. 60; 494: 500 – XNUMX. [PubMed]
  • DeFronzo RA. Bromokryptyna: sympatykolityczny agonista dopaminy D2 do leczenia cukrzycy typu 2. Leczenie cukrzycy. 2011; 34: 789 – 794. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. W kierunku zwierzęcego modelu uzależnienia od żywności. Obes Fakty. 2012; 5: 180 – 195. [PubMed]
  • de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J.Dostępność receptora dopaminy prążkowanej dolnej dopaminy D2 / D3 u osób otyłych przedmioty. EJNMMI Res. 2011; 1: 37. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. Wiązanie prążkowia ligandu PET 11C-raclopryd jest zmieniane przez leki, które modyfikują poziomy synaptycznej dopaminy. Synapsa. 1993; 13: 350 – 356. [PubMed]
  • Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Wpływ antagonisty receptora dopaminy D3 GSK598809 na odpowiedzi mózgu na satysfakcjonujące obrazy żywności u osób z nadwagą i otyłych. Apetyt. 2012; 59: 27–33. [PubMed]
  • Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Związek potencjału wiązania receptora dopaminowego typu 2 z hormonami neuroendokrynnymi na czczo i wrażliwością na insulinę u ludzi otyłych. Leczenie cukrzycy. 2012; 35: 1105 – 1111. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Charakterystyka ekstrastriatalnego wiązania D2 in vivo przez18F] (N-metylo) benperidol z zastosowaniem PET. Synapsa. 2012; 66: 770 – 780. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. Znaczniki PET do obrazowania układu dopaminergicznego. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139 – 2153. [PubMed]
  • Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: Elastyczny program do analizy mocy statystycznej dla nauk społecznych, behawioralnych i biomedycznych. Behav Res Methods. 2007; 39: 175 – 191. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Wpływ dożylnej glukozy na funkcje dopaminergiczne w ludzkim mózgu in vivo. Synapsa. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Ocena metod korekcji efektu częściowej objętości w tomografii emisyjnej pozytronowej mózgu: Kwantyfikacja i odtwarzalność. J Med Phys. 2007; 32: 108 – 117. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. Długotrwałe leczenie i nasilenie choroby zmieniają odpowiedź mózgu na lewodopę w chorobie Parkinsona. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 4: 844–851. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Charakterystyka wiązania receptora dopaminergicznego D2 in vivo u pacjentów uzależnionych od alkoholu. Psychofarmakologia (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  • Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Zmniejszone wiązanie prążkowia receptora dopaminy w pierwotnej dystonii ogniskowej: defekt D2 czy D3? Mov Disord. 2011; 26: 100 – 106. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Światowa Organizacja Zdrowia dla dorosłych ADHD Self-Report Scale (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245 – 256. [PubMed]
  • Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. Obrazowanie SPECT prążkowia uwalniania dopaminy po prowokacji amfetaminą. J Nucl Med. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Współczynniki objętości dystrybucji bez pobierania krwi z analizy graficznej danych PET. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834 – 840. [PubMed]
  • Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Produkcja fluorowanego znakowanego 18 (N-metylo) benperidolu do badania PET w zakresie wiązania mózgowego receptora dopaminergicznego. Zastosuj Radiat Isot. 1992; 43: 913 – 917. [PubMed]
  • Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Zautomatyzowana produkcja N - ([11C] metylo) benperidol do zastosowania klinicznego. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo kinetyka dla [18F] (N-metylo) benperidolu: Nowy znacznik PET do oceny wiązania dopaminergicznego receptora D2-podobnego. J Cereb Przepływ krwi Metab. 1997; 17: 833 – 845. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Specyficzne, odwracalne wiązanie [18F] benperidolu z receptorami pawiana D2: Ocena PET ulepszonego liganda znakowanego 18F. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809 – 815. [PubMed]
  • Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosynteza (N- [11C] metylo) benperidol do badania PET wiązania receptora D2. Radiochem Acta. 2004; 92: 333 – 339.
  • Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Wstępna ocena wiązania pozastriatalnego receptora dopaminergicznego D-2 w mózgach gryzoni i naczelnych radioligand powinowactwa, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
  • Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Skutki dopaminy D.3 antagonista receptora GSK598809 o uważnym nastawieniu na smaczne wskazówki żywnościowe u osób z nadwagą i otyłych. Int J Neuropsychopharmacol. 2012; 15: 149 – 161. [PubMed]
  • Newman AH, Blaylock BL, Nader MA, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Odkrycie leków uzależniających: Tłumaczenie hipotezy receptora dopaminowego D3. Biochem Pharmacol. 2012; 84: 882 – 890. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Zintegrowane oprogramowanie do analizy badań PET / SPECT mózgu z korekcją efektu częściowej objętości. J Nucl Med. 2004; 45: 192 – 201. [PubMed]
  • Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Indukowane amfetaminą przemieszczenie [18F] fallypride w prążkowiu i regiony pozastriatalne u ludzi. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
  • Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Poprawiona specyficzna aktywność radioliganda PET [11C] FLB 457 z wykorzystaniem systemów medycznych GE PETtrace MeI microlab. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331 – 338.
  • Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemiologia i ekonomiczny wpływ otyłości i cukrzycy typu 2. Surg Clin North Am. 2011; 91: 1163 – 1172. [PubMed]
  • Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. Porównanie ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dla DSM-III-R i diagnoz klinicznych. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365 – 369. [PubMed]
  • Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. Przyrost masy ciała wiąże się ze zmniejszoną odpowiedzią prążkowia na smaczny pokarm. J Neurosci. 2010; 30: 13105 – 13109. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Powszechna aktywacja systemu nagród u otyłych kobiet w odpowiedzi na zdjęcia wysokokalorycznych pokarmów. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
  • Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr Znakowanie in vivo receptora dopaminowego D2 za pomocą N-11C-metylo-benperidolu. J Nucl Med. 1990; 31: 2015 – 2021. [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Wpływ dwóch wysoce selektywnych antagonistów receptora dopaminowego D3 (SB-277011A i NGB-2904) na samodzielne podawanie pokarmu w modelu gryzoni otyłości. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499 – 507. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. Wskaźnik SPECT [(123) I] IBZM ma podobne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3. Synapsa. 2000; 38: 338 – 342. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N.Niski poziom dopaminy D w mózgu2 receptory u osób nadużywających metamfetaminy: Związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Am J Psychiatry. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Receptory D2 o niskim dopaminie są związane z metabolizmem przedczołowym u osób otyłych. Neuroobraz. 2008; 42: 1537 – 1543. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Dopamina Receptor D2 u osób uzależnionych od opiatów przed i po odstawieniu naloksonu. Neuropsychofarmakologia. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamina mózgowa i otyłość. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Wechsler D. Wechsler Skrócona skala inteligencji (WASI) Ocena Harcourta; San Antonio, Teksas: 1999.