Aktywacja receptorów dopaminowych w Nucleus Accumbens sprzyja zachowaniu podejścia zbrojonego sacharozą (2016)

Front Behav Neurosci. 2016 Jul 14; 10: 144. doi: 10.3389 / fnbeh.2016.00144. eCollection 2016.

du Hoffmann J1, Nicola SM1.

Abstrakcyjny

Aktywacja receptora dopaminowego w jądrze półleżącym (NAc) sprzyja energicznym poszukiwaniom ekologicznym u głodnych szczurów. Szczury karmione ad libitum reagują jednak na mniejszą liczbę wskazówek dotyczących żywienia, zwłaszcza gdy wartość nagrody żywnościowej jest niska. Tutaj zbadaliśmy, czy ta różnica może być spowodowana różnicami w stopniu aktywacji receptora dopaminy w NAc. Po pierwsze, zauważyliśmy, że chociaż szczury, które otrzymały dostęp do pokarmu bez ograniczeń w klatkach domowych, zbliżyły się do pojemnika na żywność w odpowiedzi na sygnały przewidujące nagrodę, liczba takich podejść spadła, ponieważ zwierzęta nagromadziły nagrody żywnościowe. Intrygująco, podejście z jedzeniem do żywności pojawiło się w gromadach, z kilkoma odpowiedziami ze wskazówkami, po których następowały kolejne odpowiedzi.

Ten schemat sugerował, że zachowanie było podyktowane przejściami między dwoma stanami, reagującymi i niereagującymi. Wstrzyknięcie agonistów receptora dopaminowego D1 lub D2 w zależne od dawki zwiększenie odpowiedzi cue przez promowanie przejść do stanu odpowiedzi i zapobieganie przejściu do stanu nie odpowiadającego. Przeciwnie, antagoniści receptorów D1 lub D2 promowali długie ataki braku odpowiedzi poprzez indukowanie przejść do stanu nie odpowiadającego i zapobieganie przejściu do stanu odpowiedzi.

Ponadto, zachowanie lokomotoryczne podczas interwału między próbami było skorelowane ze stanem odpowiedzi, a także było zwiększone przez agonistów receptora dopaminy. Wyniki te sugerują, że aktywacja receptorów dopaminowych NAc odgrywa ważną rolę w regulowaniu prawdopodobieństwa podejścia do żywności w warunkach normalnej sytości.

SŁOWA KLUCZOWE: uzależnienie; wygaśnięcie; lokomocja; mezolimbiczny; otyłość; zachowanie szukające nagrody; sytość

PMID: 27471453

PMCID: PMC4943936

DOI: 10.3389 / fnbeh.2016.00144

Wprowadzenie

Dla głodnego zwierzęcia decyzja o reakcji na wskazówkę dotyczącą żywienia jest trywialna. Głodne, dobrze wyszkolone zwierzęta reagują na niemal każdą wskazówkę sygnalizującą dostępność żywności. Prawdopodobieństwo i siła tych reakcji jest jednak niższa w normatywnym stanie sytości. Jakie są mechanizmy neuronowe określające prawdopodobieństwo podejścia do żywności w takich warunkach? Ponieważ reagowanie na sygnały prognostyczne dotyczące żywności przy braku zapotrzebowania kalorycznego prawdopodobnie przyczynia się do zwiększonego spożycia kalorii (Boulos i in., ; Boyland and Halford, ), odpowiedź na to pytanie jest ważnym krokiem w kierunku zrozumienia zarówno normalnego spożycia kalorii, jak i rozregulowanego spożycia w otyłości.

Zaczęliśmy od obserwacji, że aktywacja receptora dopaminy w jądrze półleżącym (NAc) ma kluczowe znaczenie dla podejścia sterowanego do przedmiotów związanych z pożywieniem w warunkach, w których pozycja wyjściowa szczura różni się w zależności od próby. W tych warunkach wstrzyknięcie antagonistów receptora dopaminy D1 lub D2 do rdzenia NAc zmniejsza odsetek sygnałów, na które reagują zwierzęta, zwiększając opóźnienie rozpoczęcia podejścia (Nicola, ). Efekty te wynikają ze zmniejszenia wielkości i rozpowszechnienia zależnych od dopaminy pobudzeń wywołanych przez cue (du Hoffmann i Nicola, ). Te pobudzenia, które obserwuje się w prawie połowie neuronów NAc, poprzedzają początek ruchu i są większe, gdy opóźnienie w inicjowaniu ruchu jest krótsze (McGinty i in., ; du Hoffmann i Nicola, ; Morrison i Nicola, ). Jedną z hipotez wyjaśniających zmniejszenie odpowiedzi na bodźce u zwierząt bez ograniczeń żywieniowych jest to, że mniej dopaminy jest uwalniane u mniej głodnych zwierząt, co popierają dowody elektrochemiczne, mikrodializy i elektrofizjologiczne (Ostlund i in., ; Branch i in., ; Cone i in., ). W konsekwencji może istnieć mniejsza aktywacja receptorów dopaminowych NAc w warunkach względnego sytości, co prowadzi do mniejszego prawdopodobieństwa odpowiedzi na sygnały związane z pokarmem.

Aby przetestować tę hipotezę, zapytaliśmy, czy blokowanie farmakologiczne i aktywacja toniczna receptorów dopaminowych NAc u zwierząt bez ograniczeń żywieniowych może odpowiednio osłabiać i promować reakcję na sygnał. W fazie eksperymentalnej szczury miały dostęp do pożywienia i wody ad libitum w swoich klatkach domowych w celu wywołania stanu względnego sytości, co znacznie zmniejszyło prawdopodobieństwo, że zwierzęta zareagują na daną prezentację. To mniejsze prawdopodobieństwo odpowiedzi pozwoliło nam ocenić, czy agoniści receptora dopaminy zwiększają to prawdopodobieństwo, co nie jest możliwe u głodnych zwierząt, ponieważ reagują na prawie każdą wskazówkę. Stwierdziliśmy, że blokowanie receptorów dopaminowych zmniejsza odpowiedź, podczas gdy aktywacja tych samych receptorów zwiększa odpowiedź. Wyniki te sugerują, że prawdopodobieństwo reakcji i poszukiwanie pokarmu u stosunkowo zaspokojonych zwierząt jest aktywnie regulowane przez dopaminę NAc.

Materiały i metody

Zwierzęta

Osiem samców Long-Evans, które ważyły ​​275 – 300 g, zakupiono od Harlana i pojedynczo trzymano w cyklu 12 h light / dark. Wszystkie doświadczenia przeprowadzono w fazie lekkiej. Opieka nad zwierzętami była identyczna z poprzednio opublikowanymi rachunkami (Nicola, ; du Hoffmann i in., ; McGinty i in., ; du Hoffmann i Nicola, ; Morrison i Nicola, ). Po przybyciu szczury otrzymały 1 tydzień odpoczynku, a następnie przyzwyczaiły się do przeprowadzania eksperymentu. Po przyzwyczajeniu zwierzęta były pożywieniem ograniczonym do ~ 90% masy ciała do karmienia wolnego przed rozpoczęciem początkowych etapów treningu. Po wczesnych etapach treningu zwierzętom zapewniono swobodny dostęp do standardowej karmy laboratoryjnej w ich klatce domowej. Wszystkie procedury na zwierzętach były zgodne z US National Institutes of Health Poradnik dotyczący opieki i użytkowania zwierząt laboratoryjnych i zostały zatwierdzone przez Institutional Animal Care and Use Committee przy Albert Einstein College of Medicine.

Komory operacyjne

Trening behawioralny odbył się w komorach operacyjnych (30 × 25 cm) zakupionych od Med Associates. Eksperymenty przeprowadzono w szafach tłumiących dźwięki z oświetlonymi niebieskimi domami. Stały biały szum (65 dB) był odtwarzany w komorze, aby ograniczyć zakłócenia z zewnątrz. Komory operacyjne były wyposażone w pojemnik nagrody na jednej ścianie. Fotoprzełącznik umieszczony z przodu pojemnika mierzył czasy wejścia i wyjścia pojemnika. Pompa strzykawkowa, umieszczona na zewnątrz komory, została wykorzystana do dostarczenia ciekłej nagrody sacharozy do pojemnika nagrody. Znaczniki czasu zachowania zapisywano z rozdzielczością 1 ms.

Trening zadań 2CS

Na początkowych etapach treningu zwierzętom ograniczono dostęp do jedzenia. Pierwszy etap treningu wymagał wejścia zwierząt do pojemnika na karmę, co spowodowało dostarczenie 10% płynnej sacharozy. Po 10 sekundach opóźnienia, aby umożliwić spożycie nagrody, zwierzęta musiały opuścić pojemnik i wejść do niego ponownie, aby zdobyć dodatkową nagrodę. W kolejnych etapach treningu wprowadzono opóźnienia 20 s, a następnie 30 s między dostępnością nagrody. Kryterium skuteczności ustalono na 100 nagród zdobytych w ciągu 1 godziny. Po ustaleniu wydajności kryterium z 30-sekundowym opóźnieniem między dostępnością nagrody, wprowadzono dwa sygnały dźwiękowe, które przewidywały małą lub dużą nagrodę (150 lub 250 μl 10% roztworu sacharozy w wodzie). Sygnały dźwiękowe składały się z tonu syreny (który zmieniał się z częstotliwością od 4 do 8 kHz przez 400 ms) i przerywanego tonu (dźwięk 6 kHz włączony przez 40 ms, wyłączony przez 50 ms); wskazówki zostały przypisane losowo dużej i małej nagrodzie dla każdego szczura, a zależność wielkości wskazówka-nagroda pozostawała stała w trakcie treningu i eksperymentów dla danego szczura. Dostarczenie nagrody było uzależnione od wejścia szczura do pojemnika z nagrodą podczas prezentacji sygnału, w którym to momencie sygnał został zakończony. Sygnały były włączone do 5 sekund. Odstęp między próbami został wybrany pseudolosowo ze skróconego rozkładu wykładniczego ze średnią 30 sekund. Gdy zwierzęta odpowiedziały na> 80% wskazówek, zwierzęta były karmione ad libitum w ich klatkach domowych od tego momentu do końca eksperymentów. Po ustabilizowaniu wydajności zadania stężenie sacharozy w nagrodzie płynnej zmniejszono z 10% do 3%; woluminy nie zostały zmienione. Zachowanie monitorowano codziennie, aż do osiągnięcia asymptotycznej wydajności zadania.

Chirurgia

Po ustabilizowaniu zachowania behawioralnego, dwustronne kaniule prowadzące skierowane na rdzeń NAc były przewlekle implantowane, jak opisano wcześniej (Nicola, ; Lardeux i in., ). Pokrótce, zwierzęta znieczulono izofluoranem i umieszczono w ramie stereotaktycznej z płaską głową. Małe dziury wywiercono obustronnie w czaszce w 1.4 mm przedniej i ± 1.5 mm bocznej od Bregmy. Do precyzyjnego umieszczenia kaniuli w tych otworach zastosowano ramię stereotaktyczne, a następnie obniżono je do mózgu do końcowej głębokości 6 mm od wierzchołka czaszki (2 mm powyżej NAc). Kaniule utrzymywano na miejscu za pomocą śrub kostnych i cementu dentystycznego. Dwa gwintowane słupki umieszczono pionowo na czaszce i osadzono w cemencie dentystycznym. Słupki te łączyły się ze śrubami do głowicy zawierającej dwie diody LED, co pozwalało na automatyczne śledzenie wideo podczas eksperymentów. Zwierzęta otrzymywały antybiotyk enrofloksacynę przed i 1 po operacji. Po zabiegu szczury otrzymywały 1 w tygodniu, aby wyzdrowieć, zanim rozpoczął się krótki okres przekwalifikowania po zabiegu w ramach zadania 2CS.

Narkotyki

Leki zakupiono od Sigma i świeżo rozpuszczono w sterylnej soli fizjologicznej 0.9% w dniu ich użycia. Dawki leku na stronę były następujące: „Niski poziom agonisty D1”, 0.1 μg SKF81297; „Wysoko agonista D1” 0.4 μg SKF81297; „Antagonista D1”, 1.1 μg Schering 23390; „Niski poziom agonisty D2”, 1 μg chinpirolu; „Wysoki agonista D2”, 10 μg chinpirol; „Antagonista D2”, 2.2 μg rakloprid.

Procedura mikroiniekcji

Jak wcześniej opisano (Nicola, ; Lardeux i in., ) szczury delikatnie przytrzymywano ręcznikiem, podczas gdy iniektory 33 ga wprowadzano do kaniul prowadzących tak, że wtryskiwacz wysunął 2 mm dalej brzusznie od dołu prowadnicy, osiągając środek rdzenia NAc. Po 1 min, 0.5 μL roztworu leku wstrzyknięto przez 2 min za pomocą precyzyjnej pompy strzykawkowej. Leki podawano 1 min w celu dyfuzji, po czym zwierzęta natychmiast umieszczano w komorach operacyjnych. Kolejność iniekcji leku była losowa na szczurach. Zastrzyki wykonywano dwa razy w tygodniu (we wtorki i czwartki lub piątki), z interwencyjną nie wstrzykniętą sesją na dzień przed każdym wstrzyknięciem, aby upewnić się, że zachowanie powróciło po poprzednim zastrzyku.

Śledzenie wideo

W dniach testowych pozycja szczura była rejestrowana za pomocą kamery podwieszonej (30 klatek / s) i automatycznego systemu śledzenia (Plexon Cineplex lub Noldus Ethovision). Ten system śledził pozycje X i Y czerwonych i zielonych diod LED przymocowanych do głowy szczura. Jak opisano wcześniej (Nicola, ; McGinty i in., ; du Hoffmann i Nicola, ; Morrison i Nicola, ), aby określić położenie szczura w komorze operanta, obliczyliśmy centroid (punkt środkowy) między diodami LED dla każdej klatki wideo. Brakujące pozycje do 10 kolejnych ramek były interpolowane liniowo; jeśli brakowało> 10 kolejnych ramek, dane były odrzucane. Następnie dla każdej klatki obliczyliśmy SD odległości położeń centroid w oknie czasowym 200 ms. Po transformacji logarytmicznej te wartości SD były rozłożone bimodalnie, przy czym dolny szczyt reprezentował epoki bez ruchu i ruch górnego piku. Następnie dopasowujemy dwie funkcje Gaussa do tych rozkładów, a próg ruchu został określony jako punkt, w którym rozkłady górny i dolny nakładały się najmniej. Ruch został zdefiniowany jako 8 kolejnych klatek powyżej tego progu.

Analiza danych

Jeden szczur nie osiągnął poziomów wydajności przed zabiegiem po wszczepieniu kaniuli, a zatem nie był poddawany mikroiniekcji. Kaniule drugiego szczura zatkały się, w związku z czym nie wykonano niektórych mikrowstrzyknięć. Tak więc dane uzyskano z mikroiniekcji 7 dla niektórych eksperymentów i 6 dla innych. Eksportowano znaczniki czasu behawioralnego i dane pozycji śledzenia surowego wideo, a analizę przeprowadzono za pomocą niestandardowych procedur w środowisku obliczeń statystycznych R (R Core Team, ).

W figurach 1B – E, obliczyliśmy współczynnik odpowiedzi cue, dzieląc liczbę odpowiedzi na liczbę cue przedstawionych w pojemnikach 15 min lub 1 h i wykreśliłem je jako środki między sesjami. Aby ocenić zmienne zadania, które wpływają na wydajność w każdym leku, użyliśmy ANOVA z powtarzanymi pomiarami ze współczynnikiem odpowiedzi jako zmiennej zależnej od dwóch czynników, przedziału czasu (1 i 2 h) i typu cue (duży i mały). Post-hoc dwustronny sparowany t-testy zastosowano w ramach każdego stanu leku, aby sprawdzić, czy czas sesji i typ wskazówki (duży i mały) znacząco wpłynął na współczynnik odpowiedzi. Dwustronny Welch's t-testy zostały użyte do porównania współczynników odpowiedzi dla każdego leku z solą fizjologiczną. Wartości P dla post-hoc t-testy korygowano za pomocą procedury korekcji wielokrotnych porównań Sidaka. Próg istotności dla wszystkich testów statystycznych ustalono na p <0.05. Wyniki wszystkich testów statystycznych można znaleźć w tabeli Table11.

Rysunek 1  

Agoniści i antagoniści receptora D1 i D2, odpowiednio, promują i łagodzą celowe podejście do nagrody. () Schemat zadań 2CS +. Czas nie jest skalowany. (PNE) Średni współczynnik odpowiedzi dla pojedynczej sesji (% odpowiedzi odpowiada) w przedziałach czasu min 15, aby to wskazać ...
Tabela 1  

Wyniki statystyczne.

W figurach 2F, G, sygnały bez odpowiedzi były najpierw oflagowane, a „przerwy” były definiowane jako kolejne badania ≥NUMUMX bez odpowiedzi. Długość pauzy została zdefiniowana jako odstęp czasu między kolejnymi odpowiedziami. Łączny czas spędzony w pauzach jest wykreślany w stosunku do kolejnego numeru pauzy (lewe panele), a średni łączny czas spędzony w przerwach do końca sesji jest pokazany na wykresach słupkowych (prawe panele). Jednokierunkowe analizy ANOVA z typem leku jako czynnika wykorzystano do oceny, czy liczba przerw lub skumulowany czas spędzony w przerwach różniły się między lekami. Post-hoc dwustronny Sidak poprawił Welcha t-testy zostały użyte do porównania zarówno liczby pauz, jak i całkowitego czasu spędzonego w przerwach w każdym leku i soli fizjologicznej.

Rysunek 2  

Agoniści receptora D1 i D2 zmniejszają czas spędzony w stanie braku odpowiedzi. (A – E) Rastry pokazują pięć przykładowych sesji, po jednej dla każdego leku (tylko duże dawki). Każda linia reprezentuje czas, w którym wskazówka przewiduje dużą (czarną) lub małą nagrodę (pomarańczową) ...

In Rysunki 4A, C, F, H, każda próba t został zakodowany jako wywołanie odpowiedzi (R +) lub brak wywołania odpowiedzi (R−). Następnie obliczyliśmy empiryczne prawdopodobieństwo wystąpienia R + lub R− at t+ 1. Ta procedura skutkuje miarami prawdopodobieństwa 4, z których każda wiąże się z unikalnym wzorcem odpowiedzi i brak odpowiedzi w dwóch kolejnych próbach, t i t+ 1: P(R + R +), P(R + R−), P(R − R−), P(R-R +). Gdy prawdopodobieństwa te są ułożone w taki sposób, że każdy dwuwiersz rozpoczynający się od tego samego typu odpowiedzi (R + lub R−) znajduje się w tym samym wierszu macierzy 2 × 2, każdy wiersz sumuje się do jednego; tzn. macierz jest odpowiednia stochastyczna. W Rysunki 4A, C, F, H, wykreśliliśmy (oddzielnie dla każdego leku) średnie prawdopodobieństwa dla każdej pary z wartościami wierszy tych macierzy na tej samej osi. Na przykład, P(R + R +), P(R + R−) są na osi pionowej, ponieważ każda kuplet zaczyna się od R +. Ponieważ każdy wiersz każdej macierzy sumuje się do jednego, wartości macierzy są wszystkie dodatnie, a szczur może swobodnie przechodzić od stanu reagującego (R +) do stanu nie odpowiadającego (R−), i odwrotnie, macierz stochastyczna może opisywać Markowa łańcuch, dla którego można obliczyć stacjonarny wektor prawdopodobieństwa π. Te wektory prawdopodobieństwa są oszacowaniami prawdopodobieństwa znalezienia szczura w stanie reagującym i nie odpowiadającym w stanie ustalonym łańcucha Markowa (rysunek (Figure3) .3). Aby obliczyć składowe π, przetransponowaliśmy każdą macierz, znaleźliśmy lewe wartości własne transponowanych macierzy, a następnie podzieliliśmy te wartości przez ich sumę (która zapewnia, że ​​składniki π sumują się do 1). Średni wektor prawdopodobieństwa dla każdej grupy leczenia przedstawiono na rysunkach 4B, D, G, I. Zatem mamy dwa unikalne sposoby charakteryzowania zachowania: przez macierz stochastyczną, która graficznie pokazuje średnie prawdopodobieństwa przejścia, oraz przez wektor prawdopodobieństw stacjonarnych, co daje oszacowanie prawdopodobieństwa, że ​​szczur jest albo reagujący, albo nie odpowiada stan. Aby porównać te wektory prawdopodobieństwa między lekami i czasem, odjęliśmy dwa składniki π, podejście, które zachowuje informacje o względnym kierunku pary szacunków prawdopodobieństwa. W figurach 4E, J, wykreśliliśmy medianę i środkowe kwartyle między sesjami tych różnic w każdym leku oddzielnie dla każdej sesji godz. Aby określić dla każdego leku, czy te wektory prawdopodobieństwa różniły się między pierwszą a drugą godziną sesji, porównaliśmy ich różnice z sparowanymi testami rangowanych znaków Wilcoxona. Następnie wykonaliśmy nieparowane testy rangowe Wilcoxona (sól fizjologiczna vs. lek) w ciągu każdej godziny i poprawiliśmy wartości p 6 (jeden dla każdego leku w porównaniu z solą fizjologiczną) z korekcją Sidaka.

Rysunek 3  

Schemat dwustanowego modelu Markowa. Na danej próbie szczur może pozostać w stanie reagującym (lewy okrąg i strzałka w pętli) lub nie odpowiadającym (prawy okrąg i strzałka w pętli) lub przejść do innego stanu (strzałki między okręgami). Każdy ...
Rysunek 4  

Agoniści receptora D1 i D2 promują przemiany ze stanu niereagującego na reagujący. (A, C, F, H). Wykresy te pokazują powiązane prawdopodobieństwa przejścia dla wszystkich możliwych odpowiedzi 4 / brak par odpowiedzi, obliczone za pomocą równania podanego w ...

W figurach 5A, B, sygnały, na które odpowiedziały zwierzęta, zostały po raz pierwszy wyizolowane. Na rysunku Figure5A, 5A, opóźnienia zwierzęcia w rozpoczęciu ruchu skierowanego w stronę pojemnika (lewe słupki) i dotarcia do pojemnika nagrody (prawe słupki) obliczono i wykreślono jako średnią dla sesji. Na rysunku Figure5B, 5B, obliczyliśmy dla każdej próby długość drogi (w cm), jaką przebyło zwierzę do pojemnika z pozycji w momencie wystąpienia sygnału. Następnie obliczyliśmy stosunek dwóch wartości: (A) odległość w linii prostej między pozycją szczura na początku kija a pojemnikiem oraz (B) długość rzeczywistej drogi pokonanej do osiągnięcia pojemnika. Te współczynniki A: B nazywane są wartościami „wydajności ścieżki”; mieszczą się w zakresie od 0 do 1, przy czym wartości bliższe 1 wskazują bardziej wydajne (mniej okrężne) ścieżki. Wydajności ścieżki wykreślono jako średnie międzysesyjne dla każdego typu leku. Aby ocenić, czy każda z tych wartości latencji lub miara skuteczności ścieżki różniła się między lekami, przeprowadziliśmy jednokierunkową analizę ANOVA z lekiem jako czynnikiem. Na rysunku Figure5C, 5C, dla każdej próby z nagrodzonym wejściem do pojemnika policzyliśmy liczbę wpisów pojemnika 5 s przed początkiem cue i 5 s po początku cue. Liczby te zostały następnie przeliczone na stawki (wpisy na s) przez zsumowanie ich na wszystkich nagrodzonych próbach w sesji i podzielenie tej wartości przez liczbę nagrodzonych prób pomnożonych przez 5 s (najdłuższa możliwa długość próby). Średnie częstości sesji dla każdego leku są pokazane na wykresach słupkowych na rysunku Figure5C.5C. Aby porównać te dwa współczynniki, dla każdego leku zastosowaliśmy ANOVA z powtarzanymi pomiarami z przedziałem czasowym (przedziały przed i po cue) jako zmienną niezależną. Aby porównać wskaźniki wejścia do pojemnika między solą fizjologiczną a lekiem w każdym przedziale czasowym, wykonaliśmy metodę Welcha z poprawką Sidaka t-Testy. Na rysunku Figure5D, 5D, posortowaliśmy próby według poprzedniej długości interwału między próbami (ITI) i pogrupowaliśmy te wartości w pojemniki 10. Następnie obliczyliśmy współczynniki odpowiedzi dla prób z ITI, które spadły w obrębie każdego pojemnika i obliczyliśmy średnią z sesji dla każdego leku. Wykorzystaliśmy liczbę bin ITI jako czynnik w ANOVA z powtarzanymi pomiarami, aby ocenić, czy w każdym leku prawdopodobieństwo odpowiedzi zmieniało się w czasie trwania ITI. Na rysunku Figure5E, 5E, dla każdej próby obliczyliśmy całkowitą odległość przebytą (w cm) podczas początkowego wskaźnika ITI. Następnie obliczyliśmy średnią odległość wewnątrz sesji w ITI poprzedzających sygnały, na które zwierzę odpowiedziało, i podobnie dla sygnałów, na które zwierzę nie reagowało. Aby ocenić, czy łączna przebyta odległość różniła się między próbami zi bez kolejnej odpowiedzi z wykrzyknikiem, w każdym leku stosowaliśmy ANOVA z powtarzanymi pomiarami z typem odpowiedzi jako czynnikiem. Następnie zagraliśmy post-hoc Sidak poprawił Welch t-testy do porównywania średnich długości drogi przebytych dla każdego typu odpowiedzi (lek vs. solanka).

Rysunek 5  

Agoniści dopaminy zwiększają ruchliwość, ale zwiększona odpowiedź na sygnał nie jest spowodowana zwiększoną lokomocją. (ZA) Lewa grupa słupków pokazuje wpływ wstrzyknięcia soli fizjologicznej, agonistów D1 i D2 na średnie opóźnienie rozpoczęcia ruchu po ...

Histologia

Zwierzęta poddano głębokiemu znieczuleniu za pomocą Euthasol i ścięto gilotyną. Mózgi szybko usunięto z czaszki, a następnie utrwalono w formalinie. Przed krojeniem kriostatem mózgi poddano krioprotekcji przez zanurzenie w 30% sacharozy przez kilka dni. Skrawki (50 μm) barwiono dla substancji Nissl w celu wizualizacji kaniuli i ścieżek wtryskiwaczy. Szacunki miejsc wstrzyknięć dla każdego zwierzęcia przedstawiono na rysunku Figure66.

Rysunek 6  

Histologiczna rekonstrukcja miejsc wstrzyknięć. Figura przedstawia dwa przekroje wieńcowe mózgu szczura, które obejmują większość przedniego i tylnego zakresu NAc (0.8 – 2.8 mm przed Bregma). Czarne kropki reprezentują szacunki lokalizacji ...

Efekt

Prawdopodobieństwo odpowiedzi

Wyszkoliliśmy szczury 8, aby odpowiadały na różne sygnały dźwiękowe, które przewidywały małą lub dużą nagrodę sacharozy (ryc. (Figure1A) .1A). Mimo że zwierzęta nie były ograniczane przez żywność, reagowały na prawie każdą wskazówkę dotyczącą 10% płynnej sacharozy (ryciny 1B, C, czarne linie), nie rozróżniając zasadniczo dużych (rysunek (Figure1B) 1B) i małe (rysunek (Figure1C) 1C) dostępność nagrody. W przeciwieństwie do tego, od pierwszego dnia, w którym stężenie nagrody sacharozy zostało zmniejszone z 10% do 3%, zaobserwowano wyraźne obniżenie odpowiedzi cued w całym teście 2 (ryciny 1B, C, szare linie). Istnieją co najmniej dwa możliwe wyjaśnienia tego efektu. Po pierwsze, może to wynikać ze stanu sytości, gdy zwierzęta gromadzą składniki odżywcze z kolejnymi odpowiedziami wskazującymi. Jest to jednak mało prawdopodobne, ponieważ substancja odżywcza gromadzi się szybciej z 10% niż 3% sacharozy o tej samej objętości, ale zaniedbanie było znacznie bardziej wyraźne w przypadku 3% sacharozy. Drugą możliwością, którą faworyzujemy, jest to, że podczas gdy 10% sacharozy jest wystarczająco wzmacniający, aby utrzymać odpowiedź przez całą sesję, równoważne objętości 3% sacharozy nie są. Bez względu na przyczynę, efekt zaniedbania pozwolił nam zapytać, czy aktywacja receptorów dopaminowych przy użyciu egzogennych agonistów zwiększa stosunek odpowiedzi. Na to pytanie nie można odpowiedzieć za pomocą 10% nagród sacharozy lub zwierząt o ograniczonym dostępie do żywności, ponieważ reakcja linii bazowej jest bliska 100% w tych warunkach, a zatem nie można jej zwiększyć.

Do czasu ustabilizowania się wydajności, 4 dni po przejściu na 3% sacharozy, różnica w reagowaniu na duże i małe sygnały nagrody była widoczna na początku sesji (porównaj rysunek Figure1B1B z rysunkiem Figure1C); 1C); różnica ta zmniejszyła się wraz z postępem sesji i odrzuceniem odpowiedzi na oba typy pamięci. Ta znacząca różnica między odpowiedzią o dużej i małej odpowiedzi jest również widoczna w średnim stosunku odpowiedzi w ciągu pierwszej godziny sesji po wstrzyknięciach soli fizjologicznej (kontrola nośnika) w NAc: pacjenci odpowiedzieli na 54 ± 5% dużych sygnałów związanych z nagrodą i 33 ± 3% małych wskazówek związanych z nagrodami (rysunki 1D, E, zostaw czarne kółka). Prawdopodobieństwo odpowiedzi na obie wskazówki było niższe w drugiej godzinie; ponadto współczynnik odpowiedzi dla dużych i małych sygnałów był statystycznie nie do odróżnienia w tym okresie (rysunki 1D, E, prawe czarne kółka; patrz tabela Table11 dla wyników statystycznych). Dlatego zwierzęta reagowały bardziej na sygnały, które przewidują duże niż małe nagrody tylko w pierwszej połowie sesji.

Aby zbadać czasowy wzór odpowiedzi w bardziej szczegółowy sposób, skonstruowaliśmy wykresy rastrowe, które pokazują czas każdej prezentacji pamięci i czy zwierzę odpowiedziało (górny raster, rysunek Figure2A) 2A) lub nie (dolny raster). Jak pokazano w przykładowej sesji, przed którą wstrzyknięto sól fizjologiczną, zarówno odpowiedzi, jak i niepowodzenia odpowiedzi zazwyczaj występowały w grupach kilku kolejnych sygnałów (rysunek (Figure2A) .2A). Sugeruje to, że istnieją dwa stany, które dyktują prawdopodobieństwo odpowiedzi: responsywne i niereagujące. Ponadto, w miarę postępu sesji, zmniejszenie prawdopodobieństwa odpowiedzi było spowodowane dłuższymi okresami czasu spędzonego w stanie braku odpowiedzi (rysunek (Figure2A, 2A, top raster). W celu ilościowego określenia zmieniającego się czasu stanów niereagujących, dla każdej sesji wykreślono łączny czas spędzony w stanie wstrzymania (bez odpowiedzi) względem kolejnego numeru pauzy. W zasadzie we wszystkich sesjach wstrzykiwania soli fizjologicznej linie te stawały się bardziej strome pod koniec sesji, co wskazuje, że poszczególne stany nie reagujące stawały się dłuższe w miarę postępu sesji (ryciny 2F, G, czarne linie).

Aby ocenić udział dopaminy rdzenia dopaminy w decyzji o odpowiedzi na sygnały przewidujące nagrodę, farmakologicznie zwiększyliśmy lub zmniejszyliśmy sygnalizację receptora dopaminowego D1 lub D2 przez mikrowstrzyknięcie agonisty receptora D1 SKF 81297 lub antagonisty SCH 23390, lub agonisty receptora D2, chinpirolu lub agonisty receptora D1, chinpirolu SCH 2 lub antagonista racloprid. Odkryliśmy, że zarówno agoniści DXNUMX, jak i DXNUMX znacznie zwiększyli odpowiedź na sygnały (ryc (Figure1D, 1D, jasne czerwone kwadraty; Postać Figure1E, 1E, jasnoniebieskie kwadraty); w szczególności niska dawka każdego agonisty zwiększyła odpowiedź tylko w drugiej godzinie, podczas gdy wysokie dawki zwiększyły odpowiedź w ciągu całej sesji (Figura (Figure1D, 1D, jasne otwarte czerwone kwadraty; Postać Figure1E, 1E, jasne otwarte niebieskie kwadraty). Ogólnie, odpowiedź na duże i małe sygnały nagrody została zwiększona do mniej więcej równoważnych stopni, i tak było w przypadku zarówno agonistów receptora D1, jak i D2 (Figury 1D, E i tabela Table11).

Takiemu wzrostowi stosunku odpowiedzi towarzyszył inny wzorzec odpowiedzi w porównaniu ze zwierzętami leczonymi solą fizjologiczną (Figury 2B, C). W przeciwieństwie do warunku kontrolnego, w którym czas spędzony w stanie niereagującym wzrastał w miarę postępu sesji, odpowiedzi zwierząt traktowanych agonistą były względnie podtrzymywane przez całą sesję, z krótkimi, ale stosunkowo częstymi zmianami do stanu nie odpowiadającego (Postać (Figure2F, 2F, Agonista D1, jasne czerwone linie; Postać Figure2G, 2G, Agonista D2, jasnoniebieskie linie). Obydwaj agoniści znacząco zmniejszali łączny czas spędzony w niereagującym stanie pauzy iw dużym stopniu zapobiegali gwałtownemu wzrostowi skumulowanego czasu spędzonego w przerwach, które występowały w drugiej godzinie sesji u zwierząt leczonych solą fizjologiczną.

Antagoniści zarówno receptorów D1, jak i D2 wykazywali przeciwne działanie agonistów. Antagoniści silnie zmniejszyli odpowiedź na sygnały w pierwszej połowie sesji, pozostawiając reakcję w drugiej połowie bez zmian (prawdopodobnie z powodu efektu podłogi) (rysunek (Figure1D), 1D), ciemnoczerwone trójkąty; (Postać (Figure1E, 1E, ciemnoniebieskie trójkąty). Obaj antagoniści również znacznie wydłużyli skumulowany czas spędzony w stanie bezczynności (ryc 2D, E, F, G).

Prawdopodobieństwa przejścia

Wzrost odpowiedzi sygnalizacyjnych spowodowanych przez agonistów D1 i D2, jak również większy czas spędzony na reagowaniu niż stan nie odpowiadający, można wyjaśnić albo zwiększonym prawdopodobieństwem przejścia ze stanu nie odpowiadającego na stan reagujący, lub odwrotnie, zmniejszone prawdopodobieństwo przejścia ze stanu reagującego na nie odpowiadający (lub obu). Aby określić, który z nich był przypadkiem, zaimplementowaliśmy prosty dwustanowy model Markowa (rysunek (Figure3) 3) przez obliczenie empirycznych macierzy prawdopodobieństwa przejścia dla możliwych par kolejnych zdarzeń 4: dwóch następujących po sobie odpowiedzi (R + R +), odpowiedź na cue, a następnie brak odpowiedzi na następną cue (R + R−), non -response, po której następuje odpowiedź (R − R +) i brak odpowiedzi, po którym następuje brak odpowiedzi (R − R−). Należy zauważyć, że R + R + i R − R - odpowiadają pozostałym stanom odpowiadającym i nie odpowiadającym; i że R + i R − R + odpowiadają przejściu z jednego stanu do drugiego. Prawdopodobieństwo każdej z tych par wyników obliczono przez podzielenie liczby przypadków, w których para wystąpiła w danym oknie czasowym (np. Pierwsza godzina sesji) przez liczbę wystąpień pierwszego członka pary (np. P(R + R−) = N(R + R−) / N(R +); patrz sekcja Metody Analiza danych). Zauważ, że prawdopodobieństwo przejścia ze stanu to 1 minus prawdopodobieństwo pozostania w stanie (np. P(R + R−) = 1 - P(R + R +)). Tak więc na rysunkach 4A, C, F, H, dane na osi pionowej lewych wykresów pokazują średnie (między szczurami) prawdopodobieństwo utrzymania lub przejścia ze stanu responsywnego, podczas gdy dane na osi poziomej pokazują prawdopodobieństwo utrzymania lub przejścia ze stanu nie odpowiadającego .

W pierwszej godzinie testów behawioralnych szczury traktowane solą fizjologiczną miały tendencję do grupowania odpowiedzi na cue: jeśli zareagowały na jedną wskazówkę, prawdopodobieństwo odpowiedzi na następny sygnał było większe niż w przypadku braku odpowiedzi (P(R + R +) > P(R + R−); Postać Figure4A, 4A, Oś pionowa); odwrotnie, jeśli nie zareagowały na cue, prawdopodobieństwo braku odpowiedzi na następną cue było większe niż prawdopodobieństwo odpowiedzi (P(R − R−) > P(R-R +); Postać Figure4A, 4A, pozioma oś). Leczenie agonistą D1 lub D2 nie zmieniło silnie prawdopodobieństwa pozostania w stanie odpowiedzi (R + R +) [lub, równoważnie, prawdopodobieństwa przejścia do stanu niereagującego (R + R−)] w porównaniu z solą fizjologiczną zastrzyki (rysunek (Figure4A, 4A, Oś pionowa). Jednakże zwierzęta traktowane agonistą znacznie częściej przechodziły ze stanu niereagującego na reagujący (i równoważnie rzadziej pozostawały w stanie niereagującym; Figure4A, 4A, pozioma oś).

W drugiej godzinie sesji szczury traktowane solą fizjologiczną wykazywały znaczny spadek prawdopodobieństwa, że ​​przejdą ze stanu nie odpowiadającego na stan odpowiedzi w porównaniu z pierwszą godziną (ryc. (Figure4C4C vs. rysunek Figure4A, 4A, pozioma oś). Co więcej, byli bardziej skłonni do przejścia ze stanu reagującego na nie odpowiadający w drugiej godzinie niż pierwsza (rysunek (Figure4C4C vs. rysunek Figure4A, 4A, Oś pionowa). Dlatego, w miarę postępu sesji, w warunkach kontrolnych spadek odpowiedzi (rysunki 1B, D) było spowodowane zarówno dłuższymi niereagującymi stanami, jak i krótszymi stanami odpowiedzi. Leczenie agonistami D1 lub D2 przesunęło prawdopodobieństwa odpowiedzi w drugiej godzinie po obu osiach (rysunek (Figure4C) .4C). Dlatego też, podczas gdy w pierwszej godzinie agoniści zwiększyli prawdopodobieństwo przejścia ze stanu nie odpowiadającego bez wpływu na przejścia ze stanu reagującego, w drugiej godzinie agoniści zarówno zwiększyli przejścia ze stanu nie odpowiadającego, jak i zmniejszyli przejścia poza stanem responsywnym - co oznacza, że ​​agoniści zarówno zwiększali długość reagujących stanów, jak i zmniejszali długość stanów niereagujących. Warto zauważyć, że te działania agonistów spowodowały, że prawdopodobieństwa przejścia w drugiej godzinie przypominają te w pierwszej godzinie w warunkach kontrolnych. Oznacza to, że agoniści zapobiegli spadkowi odpowiedzi w drugiej godzinie, zapobiegając normalnemu przesunięciu w kierunku prawdopodobieństw przejścia, co faworyzowało stan braku odpowiedzi.

Zarówno antagonista D1, jak i antagonista D2 przesunęli odpowiedź w ciągu pierwszej godziny po obu osiach, wskazując, że zachęcali do przejścia w stan nie odpowiadający, jak również zapobiegli przejściu do stanu reagującego (rysunek (Figure4F) .4F). Co ciekawe, w drugiej godzinie prawdopodobieństwo przejścia antagonisty i soli fizjologicznej było prawie identyczne (ryc (Figure4H), 4H), a prawdopodobieństwa przejścia u zwierząt leczonych antagonistami nie różniły się znacząco w pierwszej i drugiej godzinie (Figura (Figure4F4F vs. rysunek Figure4H) .4H). Wyniki te wskazują, że antagoniści D1 i D2 indukują w ciągu pierwszej godziny zestaw prawdopodobieństw przejścia, który jest prawie identyczny z tym, który normalnie występuje w drugiej połowie sesji w warunkach kontrolnych, co odpowiada długim odcinkom braku odpowiedzi na sygnały .

Aby statystycznie porównać te prawdopodobieństwa przejścia w leku i soli fizjologicznej, rozdzieliliśmy każdą macierz na wektory prawdopodobieństwa; tj. oszacowaliśmy na podstawie macierzy przejścia prawdopodobieństwo każdego szczura w każdym stanie w stanie reagującym i nie odpowiadającym w stanie ustalonym łańcucha Markowa (patrz Metody, sekcja Analiza danych i Rysunek Figure3) .3). W figurach 4B, D, oczywiste jest, że w warunku kontrolnym (solance) rozkłady prawdopodobieństwa dla reagującego i niereagującego stanu silnie przesuwają się w kierunku stanu nie odpowiadającego w drugiej godzinie. Natomiast prawdopodobieństwa te są względnie stabilne u obu agonistów w całej sesji. W antagonistach (ryc 4G, ja), rozkład prawdopodobieństw każdego stanu jest silnie przesunięty w kierunku stanu nie odpowiadającego w obu hr i te prawdopodobieństwa są prawie identyczne z tymi w drugiej godzinie u zwierząt traktowanych solanką. W figurach 4E, J odejmowaliśmy, dla każdej sesji hr i każdego leku, składniki wektorów prawdopodobieństwa pokazanych na rysunkach 4B, D, G, I. Zatem wartości powyżej i poniżej zera wskazują na większe prawdopodobieństwo odpowiednio reagowania i braku odpowiedzi. Podczas pierwszej godziny w soli fizjologicznej istniało prawie równe prawdopodobieństwo przebywania w stanach reagujących i niereagujących. W drugiej godzinie ten rozkład prawdopodobieństw stanu znacząco przesunął się w kierunku stanu nie odpowiadającego (rysunek (Figure4E, 4E, lewe czarne kropki a prawe czarne kropki). W wysokiej dawce któregokolwiek agonisty wystąpił znaczny wzrost prawdopodobieństwa bycia w stanie odpowiedzi w pierwszej godzinie w porównaniu z solą fizjologiczną (ryc. (Figure4E, 4E, lewe kropki) i zostało to utrzymane w drugiej godzinie sesji (rysunek (Figure4E, 4E, prawe kropki). Zatem konstytutywna aktywacja receptorów dopaminowych jest wystarczająca, aby promować i utrzymywać stan odpowiedzi w warunkach normatywnej sytości. Antagoniści mieli odwrotny skutek; silnie i znacząco przesunęli rozkłady prawdopodobieństwa stanu w kierunku stanu nie odpowiadającego zarówno w pierwszej, jak i drugiej godzinie sesji. Co więcej, nie było różnicy statystycznej między rozkładem prawdopodobieństwa stanu w antagonistyce iw soli fizjologicznej podczas drugiej godziny sesji. Zatem blokowanie aktywacji receptora dopaminowego indukuje stan niereagujący z taką samą skutecznością jak doświadczenie z zadaniami w czasie w warunkach kontrolnych. Ponadto aktywacja tych samych receptorów silnie promuje przejście do stanu reagującego na sygnały, które przewidują nagrodę pokarmową, nawet w przypadku braku zapotrzebowania kalorycznego.

Cudzoziemski i nieuzasadniony ruch

Możliwe jest, że efekty agonistyczne wynikały z większych niekierowanych wejść do naczyń ze względu na niespecyficzny wzrost lokomocji, a nie wzrost odpowiedzi podejścia ukierunkowanego na pojemnik. Aby porównać te hipotezy, wykorzystaliśmy dane śledzenia wideo do zbadania parametrów ruchu po sygnalizacji podczas prób, w których zwierzę reagowało na sygnał. Nie było statystycznie istotnej różnicy między sesjami kontrolnymi a sesjami leczonymi agonistami pod względem opóźnienia inicjacji lokomocji po wystąpieniu sygnalizacji (Figure5A, 5A, lewe słupki) lub opóźnienie dotarcia do pojemnika (rysunek (Figure5A, 5A, prawe słupki). Dodatkowo, efektywność ścieżki wymierzonego ruchu (stosunek długości linii prostej między zwierzęciem a pojemnikiem do długości ścieżki, którą zwierzę faktycznie podążyło) nie została zmieniona przez zabiegi agonistyczne (Figura (Figure5B) .5B). Ponieważ nie ukierunkowane, losowe ruchy powodujące wejście do pojemnika powinny być mniej bezpośrednie (a zatem mniej wydajne) i / lub występować przy dłuższym opóźnieniu, obserwacje te sugerują, że zwierzęta leczone agonistą po skierowaniu skierowały się w kierunku naczynia nagrody po początek sygnalizacji w sposób podobny do ich ruchów w solance.

Następnie oceniliśmy, czy wzrost indukowanych agonistami wzrostów ilości wprowadzonych leków mógł być spowodowany niespecyficznym wzrostem. Badając tylko próby z odpowiedzią, porównaliśmy szybkość wpisów pojemników w 5 s przed początkiem cue do szybkości wprowadzania w 5 po pojawieniu się cue. Agoniści nie zwiększyli znacząco średniej szybkości wpisów spontanicznych lub wymuszonych (Figura (Figure5C) 5C), co sugeruje, że wejście do pojemnika pozostaje pod kontrolą w agonistach. Razem wyniki na rysunkach 5A – C wykazać, że wzrost prawdopodobieństwa podejrzanego podejścia spowodowanego przez agonistów nie jest związany z niespecyficznymi czynnikami, takimi jak wzrost niekierowanej lokomocji lub szybkość nieuzyskanych wejść do pojemnika.

Lokomocja podczas ZIT

Chociaż wywołany agonistą wzrost odpowiedzi na leczenie nie był spowodowany wzrostem niekierowanej lokomocji, wniosek ten nie wyklucza możliwości, że agoniści mimo to wywołali jednoczesny wzrost lokomocji nie skierowany w stronę naczynia. Aby określić ilościowo lokomocję podczas ITI, najpierw zapytaliśmy, czy prawdopodobieństwo odpowiedzi cue zmienia się w zależności od długości ITI. Jak pokazano na rysunku Figure5D, 5D, stosunek odpowiedzi (zapadnięty w dużych i małych wskaźnikach) był dość stały w całym zakresie długości ITI zarówno w agonistyce, jak i soli fizjologicznej. Następnie obliczyliśmy średnią przebytą odległość na sekundę ITI dla każdej z grup leczenia i porównaliśmy ten wskaźnik lokomocji w próbach, w których szczury zareagowały i nie zareagowały na kolejną wskazówkę. Co intrygujące, w warunkach kontrolnych (soli fizjologicznej) było znacznie więcej ruchów podczas ZIT, po czym nastąpiło podejście oparte na pojemniku cued (Rysunek (Figure5E, 5E, prawy czarny słupek), niż gdy zwierzętom nie udało się wykonać kolejnego podejścia do zwężonego pojemnika (rysunek (Figure5E, 5E, lewy czarny pasek). Wyniki te sugerują, że nieuzasadniona lokomocja występuje z większą częstotliwością, gdy zwierzę znajduje się w stanie reagowania.

Aby ustalić, czy ten proces obejmuje aktywację receptora dopaminowego w NAc, oceniliśmy wpływ agonistów dopaminy na poruszanie się podczas ITI. Agonista D1 znacząco zwiększył ruchliwość podczas ZIT zarówno z następującą odpowiedzią, jak i bez niej; podobnie, agonista D2 powodował znaczący wzrost (próby bez odpowiedzi) lub tendencję do wzrostu (próby odpowiedzi) (Figura (Figure5E) .5E). Zatem agoniści dopaminy spowodowali ogólny wzrost ruchliwości podczas ITI. W obecności agonistów ta lokomocja zachodziła na podobnie wysokim poziomie, niezależnie od tego, czy zwierzę następnie reagowało, sugerując, że lokomocja ITI jest bardziej wrażliwa na aktywację receptora dopaminy niż odpowiedź cue. Podsumowując, wyniki pokazane na rysunku Figure55 sugerują, że poprzez mechanizm w NAc, aktywacja receptora dopaminy zniekształca zwierzęta zarówno w kierunku większego prawdopodobieństwa odpowiedzi na sygnały i wyższych wskaźników spontanicznej lokomocji, i że nawet jeśli dopamina ma oba te efekty, wyższe prawdopodobieństwo odpowiedzi napędzane przez dopaminę nie jest fałszywe konsekwencje wyższych wskaźników spontanicznej lokomocji.

Dyskusja

Dopamina dopaminy jest niezbędna i wystarczająca do zastosowania metody „cued taxic”

Podejście wyzwalające cue jest silnie uzależnione od mezolimbicznej projekcji dopaminy z VTA do NAc tylko w bardzo szczególnych okolicznościach: tych, w których odpowiedź wymaga „elastycznego podejścia” (Nicola, ) [zwany także „taksówką” (Petrosini i in., ) lub „wskazówki” (O'keefe i Nadel, ) podejście; będzie tu używany termin „podejście podatkowe”]. Podejście taksówkowe odnosi się do lokomocji, która jest skierowana w stronę widocznego obiektu z miejsc startowych, które różnią się w zależności od okazji zbliżania się. Co ważne, podejście taksówkowe wymaga, aby mózg obliczał nową ścieżkę ruchu dla każdego zdarzenia podejścia [w przeciwieństwie do podejścia „praktycznego”, „orientacyjnego” lub „nieelastycznego”, które występuje, gdy lokalizacja początkowa i końcowa są stałe we wszystkich zdarzeniach podejścia (O'keefe i Nadel, ; Petrosini i in., ; Nicola, )]. Niniejsze badanie rozszerza wniosek, że dopamina NAc jest wymagana do podejścia taksoterycznego na cztery sposoby. Po pierwsze, podczas gdy zależność podejścia taksonomicznego od dopaminy mezolimbicznej ustalono najpierw za pomocą zadania bodźców dyskryminacyjnych (DS), które wymagało od zwierzęcia zbliżenia się do operandum (dźwignia lub nos), aby uzyskać nagrodę sacharozy dostarczoną do pobliskiego pojemnika (Yun i in. , ,; Ambroggi i in., ; Nicola, ), w obecnym zadaniu zwierzęta musiały po prostu zbliżyć się do samego pojemnika na nagrodę. Podobnie jak w zadaniu DS, sygnały były przedstawiane w długich i zmiennych odstępach, co skutkowało różnymi lokalizacjami początkowymi w momencie pojawienia się sygnału z powodu ruchu zwierzęcia w komorze podczas interwału między próbami (niepokazane) - warunki, w których zachowanie przy podejściu jest z konieczności podatkowe. Nasza obserwacja, że ​​wstrzyknięcie antagonisty receptorów dopaminy D1 i D2 do rdzenia NAc zmniejszyło odsetek sygnałów, na które odpowiadało zwierzę, jest analogiczne do wcześniejszych obserwacji z zadaniem DS (Yun i wsp., ,; Ambroggi i in., ; Nicola, ). Podobne do wcześniejszych ustaleń z progresywnym opóźnieniem (Wakabayashi i in., ) nasze wyniki potwierdzają, w znacznie prostszym zadaniu, że włączenie wyraźnego kontyngentu operanta w miejscu, które różni się od miejsca dostarczenia nagrody, nie jest krytyczną cechą zadania, która uzależnia zachowanie podejścia taksonomicznego od dopaminy NAc.

Po drugie, podczas gdy wcześniejsze badania były prowadzone na zwierzętach ograniczonych do żywności, niniejsza praca pokazuje, że podejście taksowe jest osłabione przez zastrzyk antagonisty dopaminy z NAc nawet u zwierząt ad libitum dostęp do chow. Zależność podejścia taksówkowego od dopaminy mezolimbicznej nie jest zatem funkcją deficytu składników odżywczych ani stanu głodu badanego. Rzeczywiście, obecne wyniki potwierdzają rolę mezolimbicznej dopaminy w promowaniu wywoływanego przez sygnał podejścia do wysokokalorycznej żywności, nawet przy braku homeostatycznego zapotrzebowania na kalorie, potwierdzając hipotezę, że ten obwód przyczynia się do przejadania się i otyłości (Berridge et al., ; Kenny, ; Stice i in., ; Meye i Adan, ).

Po trzecie, podczas gdy poprzednie badania wykorzystywały antagonistów dopaminy, aby wykazać, że dopamina NAc jest niezbędna dla podejrzanego podejścia taksycznego, w niniejszej pracy wykazujemy, że zwiększenie aktywacji dopaminy receptora dopaminowego D1 lub D2 przez wstrzyknięcie agonistów tych receptorów jest wystarczające, aby zwiększyć prawdopodobieństwo, że cue wywoła podejście taksyczne. Eksperyment ten nie był możliwy w większości wcześniejszych badań, ponieważ szczury z ograniczoną żywnością reagują na blisko 100% sygnałów, które niezawodnie przewidują składniki odżywcze, nakładając pułap na potencjalne efekty agonistyczne. Jednakże, gdy przewidywanie sacharozy stało się mniej wiarygodne w zadaniu „probabilistycznego bodźca” (PS), w którym PS przewidziało nagrodę 10% sacharozy tylko w 15% badań, prawdopodobieństwo odpowiedzi było niższe, a farmakologiczna blokada wychwytu zwrotnego dopaminy zwiększyła to prawdopodobieństwo (Nicola i in., ). W niniejszym badaniu szczury karmiono karmą ad libitum a nagrodą za odpowiedź na sygnał był 3% zamiast 10% sacharozy. W tych warunkach, nawet jeśli wskazówki przewidują w sposób wiarygodny nagrodę, zwierzęta reagowały na mniejszą frakcję sygnałów niż w warunkach ograniczonej do żywności lub 10% sacharozy, eliminując efekt pułapu i pozwalając nam ocenić wpływ agonistów na podejrzane podejście taksyczne. Zgodnie z wynikami zadania PS, wstrzyknięcie agonisty dopaminy w rdzeniu NAc spowodowało silny wzrost odpowiedzi cue. Obecne wyniki ustalają zatem, że aktywacja rdzeniowego receptora dopaminy NAC jest zarówno niezbędna, jak i wystarczająca do promowania podejrzanego podejścia taksycznego, wspierając nasz poprzedni wniosek, że dopamina mezolimbiczna jest częścią mechanizmu przyczynowego inicjacji podejścia taksówkowego (du Hoffmann i Nicola, ).

Po czwarte, nasza obserwacja, że ​​agoniści D1 i D2 mają bardzo podobne efekty, które są przeciwieństwem efektów antagonistów D1 i D2, ma ważne implikacje dla wniosków dotyczących specyfiki działania leków. W większości wcześniejszych badań antagoniści D1 i D2 po mikroiniekcji wykazywali bardzo podobne zachowanie (Hiroi i White, ; Ozer i in., ; Koch i in., ; Yun i in., ; Eiler i in., ; Pezze i in., ; Lex i Hauber, ; Liao, ; Nicola, ; Shin i in., ; Haghparast i in., ; Steinberg i in., ) i elektrofizjologiczne (du Hoffmann i Nicola, ) efekty. Ponieważ stężenie wstrzykiwanych antagonistów wymaganych do zaobserwowania efektów jest znacznie wyższe niż stałe wiązania tych leków dla ich docelowych receptorów, podobieństwo działania antagonisty D1 i D2 stawia pod znakiem zapytania ich specyficzność: możliwe jest, że leki albo wiążą się z tym samym receptor dopaminy lub trzecia klasa receptorów, która wcale nie jest receptorem dopaminy. W pierwszym przypadku aktywacja jednego z receptorów nie powinna wywołać efektu behawioralnego; w tym drugim przypadku aktywacja żadnego receptora nie powinna wywołać efektu behawioralnego. Stwierdzamy jednak, że agoniści D1 i D2 zarówno wywołują efekty behawioralne, jak i że ich efekty są identyczne i dokładnie przeciwne do działania antagonistów. Byłoby niezwykłe, gdyby wszystkie leki 4 działały na tym samym receptorze docelowym. Dlatego bardziej prawdopodobny scenariusz polega na tym, że wszystkie leki działają specyficznie na ich docelowe receptory.

Wpływ agonistów dopaminy nie jest spowodowany ogólnym wzrostem lokomocji

Potencjalną komplikacją związaną z interpretacją, że agoniści dopaminy promują odpowiedź, jest to, że efekt mógł być spowodowany ogólnym wzrostem lokomocji, skutkującym fałszywymi wejściami do pojemników, które wystąpiłyby bez względu na to, czy sygnał został przedstawiony. Rzeczywiście, w warunkach kontrolnych, dane śledzenia wideo uzyskane podczas sesji ujawniły, że szybkość lokomocji podczas interwału międzypłaszczyznowego była skorelowana na zasadzie próba-próba z prawdopodobieństwem wejścia do pojemnika podczas kolejnej prezentacji cue. Ponadto agoniści zwiększyli zarówno poruszanie się w interwałach między próbami, jak i prawdopodobieństwo odpowiedzi na sygnał. Jednym ze sposobów wykluczenia uogólnionego efektu motorycznego jest użycie bodźca predykcyjnego bez nagrody (NS), aby pokazać, że reakcja na prezentację NS nie jest zwiększona przez agonistów. W naszym projekcie nie uwzględniliśmy NS. Postawiliśmy hipotezę, że gdybyśmy to zrobili, zaobserwowalibyśmy wzrost lokomocji podczas NS (jak miało to miejsce podczas interwału międzykolizyjnego), ale nie wzrost liczby wpisów w pojemnikach. Hipoteza ta opiera się na kilku obserwacjach wskazujących, że zwiększone prawdopodobieństwo wejścia po prezentacji wskazań nie było wynikiem zwiększonej uogólnionej lokomocji. Po pierwsze, wzrost ruchliwości podczas interwału między próbami spowodowany przez agonistów został oddzielony od wzrostu odpowiedzi na cue, występujący nawet w odstępach, po których następowała brak odpowiedzi na cue (rysunek (Figure5E) .5E). Po drugie, agoniści nie zwiększyli prawdopodobieństwa niezamierzonego wejścia do pojemnika podczas ITI (rysunek (Figure5C) .5C). Na koniec, w porównaniu z ukierunkowanymi wpisami, wpisy wynikające z ogólnego wzrostu lokomocji powinny występować przy dłuższym opóźnieniu po rozpoczęciu sygnalizacji, a zwierzę będzie oczekiwać, że będzie podążać bardziej obwodową ścieżką od jego położenia przy początku sygnalizacji do pojemnika; jednakże agoniści ani nie zwiększyli opóźnień wejścia sygnału (rysunek (Figure5A) 5A) ani zmniejszona wydajność ścieżki ruchu (rysunek (Figure5B) .5B). Łącznie wyniki te wskazują, że wzrost liczby wejść do pojemników wywołanych przez agonistów nie jest spowodowany jednoczesnym wzrostem lokomocji. Bardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem jest to, że niektóre spontaniczne zdarzenia ruchowe były podejściami taksycznymi do obiektów w komorze, a prawdopodobieństwo takich podejść było zwiększone przez agonistów, podobnie jak zwiększono prawdopodobieństwo podejścia taksycznego w odpowiedzi na nasze wyraźnie przedstawione wskazówki.

Brak wyraźnej różnicy w reagowaniu na sygnały przewidujące dużą i małą nagrodę

Inną różnicą między bieżącym zadaniem a naszymi poprzednimi badaniami z wykorzystaniem zadań DS i PS jest to, że przedstawiliśmy dwie wskazówki przewidujące nagrodę, które przewidywały duże i małe objętości sacharozy, a nie jedną wskazówkę przewidującą nagrodę i jeden bodziec nieopłacający prognozy ( NS). W projekcie zadania uwzględniliśmy podwójne wskazówki przewidujące nagrodę, aby ocenić, czy manipulacje receptorami dopaminowymi NAc różnie wpływają na zachowanie wyzwalane przez wskazówki przewidujące różne wielkości nagród. Nie mogliśmy jednak przeprowadzić takiej analizy, ponieważ zwierzęta nie rozróżniały solidnie dwóch sygnałów. Gdy nagrodą był 10% sacharozy, nie było znaczących różnic w stosunku odpowiedzi między wskaźnikami predykcyjnymi o dużej i małej nagrodzie; a gdy nagrodą była 3% sacharozy, niewielka (~ 20%) różnica była obserwowana tylko w pierwszej godzinie sesji (rysunek (Figure1) .1). Obserwacje te kontrastują z typowym zachowaniem w zadaniu ZS z użyciem dokładnie tych samych bodźców słuchowych, w których zwierzęta reagują na> 80% objawów ZS i <10% prezentacji NS (Nicola, ). Niedawno stwierdziliśmy, że w zadaniu podobnym do obecnego, przy użyciu tych samych dwóch bodźców słuchowych, ale z jedną wskazówką przewidującą nagrodę zależną od wejścia do naczynia i jednym NS, odpowiedź na NS była dość wysoka (> 20%; nie pokazano ). Ta wysoka reakcja (w porównaniu do niskiego wskaźnika odpowiedzi NS w zadaniach DS z wyraźnym wymaganiem operanta) jest prawdopodobnie spowodowana pewnym stopniem uogólnienia między wskazówkami predykcyjnymi i nieprzewidywalnymi, a także brakiem warunkowości odpowiedzi operacyjnej. Brak takiej ewentualności oznacza, że ​​reakcja na cue jest mniej trudna i wymaga mniej wysiłku niż reakcja na cue w zadaniu DS, potencjalnie wyjaśniając różnicę w prawdopodobieństwie odpowiedzi NS. Jeśli współczynniki odpowiedzi> 20% dla NS są powszechne, to powinny być nawet wyższe, gdy wskazówka przewiduje niewielką nagrodę, dokładnie tak, jak zaobserwowano w niniejszym badaniu.

Spadek odpowiedzi w czasie może być efektem wymierania

Uderzająca cecha zachowania obserwowanego w naszym ad libitum zwierzęta karmione karmą były zmniejszeniem prawdopodobieństwa odpowiedzi w czasie sesji 2 h, co było znacznie bardziej wyraźne, gdy nagrodą była 3% sacharozy niż gdy była 10% sacharozy. Szczury, które uzyskały swobodny dostęp do sacharozy, wykazują podobny spadek wskaźnika lizania od początku sesji, co można przypisać nasyceniu: po spożyciu mechanizmy wykrywania składników odżywczych sygnalizują mózgowi, co powoduje zmniejszenie zużycia (Smith, ). Jednakże nie jest prawdopodobne, aby nasycenie odpowiadało za spadek obserwowanego tu wskaźnika, ponieważ oczekuje się, że większe spożycie składników odżywczych, gdy nagrodą dla 10% sacharozy była nagroda, spowodowałoby szybszy spadek odpowiedzi niż w przypadku dostarczenia 3% sacharozy, ale nastąpiło odwrotne (Postać (Figure1) .1). Innym możliwym wyjaśnieniem jest to, że spadek jest efektem podobnym do wymierania, który wynika z dostarczania wzmacniaczy, które nie mają wystarczającej wielkości, aby utrzymać odpowiedź na sygnały w kolejnych próbach. Chociaż nie mamy bezpośrednich dowodów na to, że tak właśnie jest, po prostu zaprzestanie dostarczania sacharozy powoduje również spadek odpowiedzi (nie pokazano). Chociaż ten prawdziwy efekt ekstynkcji jest szybszy niż obserwowany tutaj, należałoby oczekiwać wolniejszego przebiegu wymierania w tym przypadku, ponieważ dostarczono niewielką ilość sacharozy. Ponadto, gdy podano wyższe stężenie sacharozy (10%), nie zaobserwowano prawie żadnego spadku, zgodnie z ideą, że wzmacniacze sacharozy 3% miały niewystarczającą wielkość, aby utrzymać odpowiedź.

To, że 3% sacharozy jest mniej wzmacniające niż 10%, nie jest zaskakujące, biorąc pod uwagę nie tylko to, że 3% sacharoza jest mniej korzystna niż woda niż 10% (Sclafani, ), ale także, że 10% sacharoza prawdopodobnie silniej aktywuje procesy po spożyciu, które wykrywają spożycie składników odżywczych, co może przyczynić się do wzmocnienia nawet przy braku smaku (de Araujo i in., ; Sclafani i Ackroff, ; Sclafani, ; de Araujo, ). Procesy te promują sygnalizację dopaminy i faktycznie wydają się być odpowiedzialne za zdolność odżywczych wzmacniaczy sacharozy do podtrzymywania progresywnego współczynnika wykonania zadań w znacznie większym stopniu niż słodkie wzmacniacze nieodżywcze (Beeler i in., ). Rzeczywiście, wskazówki przewidujące sacharozę wywołują większe uwalnianie dopaminy w NAc niż sygnały przewidujące słodycz nie-odżywczą (McCutcheon i in., ) i, w pewnych warunkach, sama sacharoza wywołuje więcej uwalniania dopaminy niż słodzik (Beeler i in., ). Wyniki te sugerują, że osłabiony sygnał dopaminy podczas sesji 3% sacharozy (vs. 10%) może być odpowiedzialny za podobny do wygaszania spadek odpowiedzi, gdy zastosowano niższe stężenie sacharozy.

Zgodnie z tą hipotezą aktywacja i hamowanie receptorów dopaminy oddziaływało z efektem podobnym do wymierania. Wstrzyknięcie agonisty receptora dopaminowego D1 lub D2 zarówno zwiększyło początkową (pierwszą godzinę) szybkość odpowiedzi i znacznie zmniejszyło wielkość normalnego spadku odpowiedzi od pierwszej do drugiej godziny w porównaniu ze stanem kontrolnym (ryciny 1D, E), zasadniczo zapobiegając efektowi wyginięcia. W przeciwieństwie do tego, wstrzyknięcie antagonisty D1 lub D2 zmniejszyło wskaźnik odpowiedzi w pierwszej godzinie sesji do wartości nie do odróżnienia od normalnie obserwowanych w drugiej godzinie, zasadniczo naśladując i / lub przyspieszając wygaszanie. Jedną z możliwości jest to, że dopamina rdzeń dopaminy jest częścią mechanizmu wzmacniającego, który zapobiega wyginięciu. Ta idea jest zgodna z proponowaną rolą dopaminy jako sygnału błędu prognozowania nagrody, który uważa się za podstawę wyuczonych zmian w neuronowej reprezentacji wartości przewidywanej przez bodźce (Montague i in., ; Schultz i in., ; Schultz, ). Jest to również zgodne z rolą dopaminy w „ponownym uruchamianiu” takich reprezentacji wartości (Berridge, ). Z drugiej strony oczekuje się, że agoniści dopaminy konstytutywnie aktywują receptory dopaminy, naśladując w ten sposób tak zwaną „toniczną” dopaminę; chociaż agoniści aktywowaliby receptory dopaminowe w momencie dostarczania nagrody, aktywowaliby także receptory w podobnym stopniu przez cały czas. Trudno jest konceptualizować, w jaki sposób taki stały sygnał może być interpretowany jako błąd przewidywania lub sygnał „ponownego rozruchu”, który służy do wskazania, że ​​wystąpiło dyskretne zdarzenie wzmacniające.

Alternatywną hipotezą jest to, że leki dopaminowe nie kolidują ze wzmocnieniem, ale z mechanizmem neuronowym, który bezpośrednio aktywuje określone podejście do podejścia. Ta propozycja jest poparta przez nasze wcześniejsze badania wykazujące, że duża część (prawie połowa) neuronów NAc jest wzbudzana sygnałami w zadaniu DS (Ambroggi i in., ; McGinty i in., ; du Hoffmann i Nicola, ; Morrison i Nicola, ); ponadto, w zadaniu zbliżonym do tego, które zastosowano tutaj (tj. bez warunkowości odpowiedzi operanta), podobny odsetek neuronów NAc jest podekscytowany (Caref i Nicola, ). Wykorzystując śledzenie wideo, ustaliliśmy, że te pobudzenia poprzedzają początek lokomocji podejścia i przewidują opóźnienie, w którym nastąpi (McGinty i in., ; du Hoffmann i Nicola, ; Morrison i Nicola, ). Ponadto wstrzyknięcie antagonistów dopaminy do NAc zmniejszyło wielkość tych pobudzeń, jednocześnie pogarszając zdolność do inicjowania podejrzanego podejścia (du Hoffmann i Nicola, ). Wyniki te sugerują, że dopamina bezpośrednio wspomaga wzbudzane przez sygnał pobudzenia neuronów NAc, które kierują podejściem, być może przez uczynienie ich bardziej pobudliwymi w odpowiedzi na wkład glutaminergiczny (Nicola i in., , ; Hopf i in., ). Tak więc leczenie neuronów NAc agonistami receptora dopaminy może zwiększyć prawdopodobieństwo zachowań podejrzanych przez naśladowanie pobudzającego efektu neuromodulacyjnego endogennej dopaminy, a tym samym zwiększenie wielkości wzbudzonych przez cue pobudzeń.

Skupiony wzór odpowiedzi może być spowodowany wahaniami tonicznego poziomu dopaminy

Inną cechą wykonywania zadań przez zwierzęta jest to, że odpowiedzi i brak odpowiedzi na wskazówki nie były rozłożone losowo, ale wydawały się skupiać w seriach kilku kolejnych odpowiedzi lub braku odpowiedzi. W warunkach kontrolnych (wstrzyknięcie nośnika lub brak wstrzyknięcia) klastry odpowiedzi były dłuższe i częstsze na początku sesji, stawały się krótsze i rzadsze pod koniec sesji; i koniecznie odwrotnie w przypadku klastrów bez odpowiedzi. Ten wzorzec sugeruje, że istnieją dwa stany, responsywny i niereagujący (ryc (Figure3), 3), które zmieniają się wraz z upływem czasu w minutach, i które zmieniają się z początkowego nastawienia w stan reagowania na późniejsze odchylenie w kierunku stanu niereagującego. Wstrzyknięcie agonisty dopaminy pobudziło stan odpowiedzi poprzez zmniejszenie prawdopodobieństwa przejścia do stanu niereagującego (wydłużające się klastry odpowiedzi) i zwiększenie prawdopodobieństwa przejścia do stanu odpowiedzi (skrócenie klastrów bez odpowiedzi), podczas gdy antagoniści mieli przeciwny efekt. Najbardziej uderzające konsekwencje efektów agonistycznych pojawiły się w drugiej godzinie sesji, kiedy wydaje się, że leki zapobiegły normalnej zwiększonej tendencji do stanu niereagującego: prawdopodobieństwa przejścia w drugiej godzinie nadal przypominały te w pierwszej godzinie, a nie przesunięcie w kierunku faworyzowania stanu niereagującego. Przeciwnie, antagoniści wywarli największy wpływ w pierwszej godzinie, gdy spowodowali prawdopodobieństwo przejścia na stan nie odpowiadający, podobnie jak prawdopodobieństwo przejścia normalnie występujące w drugiej godzinie.

Wpływ agonistów i antagonistów dopaminy na prawdopodobieństwa przejścia jest zgodny z hipotezą, że stan odpowiedzi jest funkcją zajęcia receptora dopaminy. Zatem, gdy poziomy dopaminy NAc osiągają i przekraczają próg, zwierzę znajduje się w stanie reagującym; poniżej tego progu zwierzę jest w stanie nie reagującym. Testowanie tej hipotezy wymagałoby pomiaru tonicznych poziomów dopaminy, ponieważ zwierzęta wykonują to lub podobne zadanie; hipoteza przewiduje, że poziomy dopaminy powinny być wyższe podczas klastrów odpowiedzi niż klastry bez odpowiedzi. Chociaż zgodnie z naszą wiedzą wcześniejsze badania mikrodializy nie zbadały, czy wahania poziomu dopaminy korelują z lokalnym prawdopodobieństwem podejścia taksycznego, w poprzednim badaniu stwierdzono, że poziomy dopaminy w NAc były wyższe, gdy granulki żywności były upuszczane do pojemników w odstępach 45 lub 4 min (oba warunki prawdopodobnie konieczność zastosowania podejścia taksycznego w celu uzyskania pożywienia w każdej próbie) niż w przypadku, gdy żywność była swobodnie dostępna (sytuacja, która minimalizuje potrzebę podejścia taksycznego) (McCullough i Salamone, ). Badania, które mają różne wymagania dotyczące częstości odpowiedzi operantów, przyniosły nieco sprzeczne wyniki, przy czym niektóre obserwują dodatnią korelację między częstością odpowiedzi operanta a poziomem dopaminy (McCullough i in., ; Sokolowski i in., ; Cousins ​​i in., ) i inni znajdują wyjątki od tej proponowanej relacji (Salamone i in., ; Kuzyni i Salamone, ; Ahn i Phillips, ; Ostlund i in., ). Potencjalnym wyjaśnieniem tej niezgodności jest to, że różne zadania operanta angażują potrzebę podejścia taksycznego w różnym stopniu (Nicola, ); korelacje z poziomem dopaminy mogą być bardziej odporne na prawdopodobieństwo podejścia taksycznego niż na współczynnik odpowiedzi operanta.

Związana z tym propozycja jest taka, że ​​toniczne poziomy dopaminy nie tylko napędzają szybsze tempo odpowiedzi (lub być może większe prawdopodobieństwo podejścia taksycznego), ale także, że poziomy dopaminy są ustalane przez tempo wzmocnienia (Niv i in., , ), pomysł, który ostatnio uzyskał wsparcie eksperymentalne (Hamid i in., ). W związku z tym poziom dopaminy u zwierząt pracujących na wzmacniacze odżywcze powinien być niższy ad libitum-fed niż w głodnych zwierząt [jak w rzeczywistości (Ostlund et al., )] i niższy, gdy wzmacniaczem jest 3% sacharozy, niż gdy jest to równoważna objętość 10% sacharozy. Proponowane niskie poziomy dopaminy w 3% sacharozie mogą skutkować reakcją łańcuchową, z niską dopaminą skutkującą niskim prawdopodobieństwem odpowiedzi na daną wskazówkę; niepowodzenia w odpowiedzi z kolei napędzają szybkość wzmacniania, a zatem poziom dopaminy jest jeszcze niższy, a zatem prawdopodobieństwo odpowiedzi na następnej prezentacji cue również staje się niższe. Rezultatem byłby postępujący spadek wskaźnika odpowiedzi podobny do obserwowanego tutaj.

Wnioski: Podejście taksowe Cued jest modelem do badania regulacji dopaminy mezolimbicznej przez stan składników odżywczych

Niskie prawdopodobieństwo odpowiedzi zależnej od dopaminy ad libitumobserwowane tu zwierzęta karmione są zgodne z wieloma niedawnymi badaniami nad regulacją neuronów dopaminowych przez przekaźniki, takie jak cholecystokinina, oreksyna, grelina, leptyna, insulina i peptyd glukagonopodobny 1, które sygnalizują stan odżywienia organizmu wykrywany różnymi mechanizmami. Ogólnie, sygnały, które informują o niedoborze składników odżywczych, zwiększają aktywność neuronów dopaminy, podczas gdy sygnały, które informują o sytości lub nadmiarze składników odżywczych, zmniejszają ją (Ladurelle i in., ; Helm i in., ; Krügel i in., ; Abizaid i in., ; Fulton i in., ; Hommel i in., ; Narita i in., ; Kawahara i in., ; Leinninger i in., ; Quarta i in., , ; Jerlhag i in., ; Perry i in., ; Domingos i in., ; España i in., ; Skibicka i in., , ,, ; Davis i in., ,; Mebel i in., ; Patyal i in., ; Egecioglu i in., ; Cone i in., , ; Mietlicki-Baase i in., ). Wyjątkowa wrażliwość mezolimbicznej sygnalizacji dopaminy na stan składników odżywczych jest zgodna z propozycją, że prawdopodobieństwo mezolimbicznego zachowania zależnego od dopaminy może się natychmiast zmienić w wyniku wartości, w stosunku do stanu składników odżywczych, wzmacniacza (Berridge, ). Zauważamy, że wzmacniacze o niskiej wartości dostarczane zwierzętom stosunkowo zaspokojonym powodują wahania prawdopodobieństw odpowiedzi nałożonych na ogólny spadek prawdopodobieństwa odpowiedzi. Obserwacje te, w połączeniu z dramatycznymi przesunięciami w odpowiedzi i prawdopodobieństwami przejścia wytworzonymi przez wstrzyknięcie agonistów dopaminy i antagonistów do NAc, sugerują, że w naszych warunkach poziom dopaminy utrzymuje się na niskim poziomie za pomocą mechanizmów wykrywania składników odżywczych. Kontrola poziomów dopaminy za pomocą tych i innych parametrów (takich jak niedawne tempo wzmocnienia) może wytwarzać poziomy dopaminy, które oscylują wokół progu wywołania odpowiedzi, powodując reakcje sygnalizacji i brak reakcji w klastrach. Paradygmat behawioralny, którego tutaj używamy - mezolimbiczne, zależne od dopaminy sacharozy, wzmocnione podejście taksowe w ad libitum-fed zwierzęta - dlatego jest idealny do dalszego badania regulacji dynamiki dopaminy według stanu składników odżywczych, szybkości wzmacniania i innych parametrów oraz mechanizmu, dzięki któremu te zmienne wpływają na zachowanie zależne od dopaminy NAc.

Autorskie Wkłady

JD zaprojektował i przeprowadził eksperyment, przeanalizował dane i współautor artykułu. SN doradzał JD w zakresie projektowania i analizy oraz współautor artykułu.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy oświadczają, że badanie zostało przeprowadzone przy braku jakichkolwiek powiązań handlowych lub finansowych, które mogłyby być interpretowane jako potencjalny konflikt interesów.

Podziękowanie

Praca ta była wspierana przez granty z NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Klarman Family Foundation i NARSAD do SN.

Referencje

  1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD i in. . (2006). Grelina moduluje aktywność i synaptyczną organizację wprowadzania neuronów dopaminowych śródmózgowia, jednocześnie promując apetyt. J. Clin. Inwestować. 116, 3229 – 3239. 10.1172 / JCI29867 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Ahn S., Phillips AG (2007). Wypływ dopaminy w jądrze półleżącym podczas wygaszania wewnątrz sesji, zależny od wyniku i oparty na nawyku instrumentalny sposób reagowania na nagrodę pokarmową. Psychopharmacology (Berl.) 191, 641 – 651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Podstawno-boczne neurony ciała migdałowatego ułatwiają zachowanie polegające na poszukiwaniu nagrody przez ekscytujące neurony jądra półleżącego. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Smak niezwiązany z odżywianiem nie podtrzymuje wzmacniających właściwości żywności. Eur. J. Neurosci. 36, 2533 – 2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  5. Berridge KC (2012). Od błędu prognozowania do zachęty motywacyjnej: obliczenia mezolimbiczne motywacji do nagrody. Eur. J. Neurosci. 35, 1124 – 1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Kuszący mózg zjada: obwody przyjemności i pożądania w otyłości i zaburzeniach odżywiania. Brain Res. 1350, 43 – 64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: jak telewizja wpływa na epidemię otyłości. Physiol. Behav. 107, 146 – 153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Reklama telewizyjna i branding. Wpływ na zachowania żywieniowe i preferencje żywieniowe u dzieci. Apetyt 62, 236 – 241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Cross Ref]
  9. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., i in. . (2013). Ograniczenie jedzenia zwiększa wybuch neuronów dopaminowych za pośrednictwem receptora glutaminianowego. J. Neurosci. 33, 13861 – 13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  10. Caref K., Nicola SM (2014). Nucleus accumbens opioidy napędzają uwarunkowane podejście do wysokiej nagrody kalorycznej tylko w przypadku braku napędu homeostatycznego, na dorocznym spotkaniu Society for Neuroscience (Waszyngton, DC:).
  11. Stożek JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelina działa jako interfejs między stanem fizjologicznym a fazową sygnalizacją dopaminy. J. Neurosci. 34, 4905 – 4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  12. Stożek JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Grelina reguluje fazową sygnalizację dopaminy i jądra półleżącego, wywoływaną przez bodźce predykcyjne żywności. J. Neurochem. 133, 844 – 856. 10.1111 / jnc.13080 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Zaangażowanie dopaminy w prążkowiu boczno-bocznym w inicjację i wykonanie ruchu: mikrodializa i badanie behawioralne. Neuroscience 70, 849 – 859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Cross Ref]
  14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Różne funkcje behawioralne dopaminy w jądrze półleżącym i prążkowiu bocznym: mikrodializa i badanie behawioralne. Neuroscience 91, 925 – 934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Cross Ref]
  15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptyna reguluje równowagę energetyczną i motywację poprzez działanie w różnych obwodach nerwowych. Biol. Psychiatria 69, 668 – 674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Centralne melanokortyny modulują aktywność mezokortykolimbiczną i zachowanie pożywienia u szczura. Physiol. Behav. 102, 491 – 495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  17. de Araujo IE (2016). Organizacja obwodów zbrojenia cukrem. Physiol. Behav. [Wydanie elektroniczne przed papierowym]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Cross Ref]
  18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Oś dopaminowa jelita-mózgu: system regulacyjny dla spożycia kalorii. Physiol. Behav. 106, 394 – 399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptyna reguluje wartość nagrody składników odżywczych. Nat. Neurosci. 14, 1562 – 1568. 10.1038 / nn.2977 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Niedrogi napędowy mikroelektrodowy kaniulowany zestaw do jednoczesnego rejestrowania jednostek i infuzji leku w tym samym jądrze mózgu zachowujących się szczurów. J. Neurophysiol. 106, 1054 – 1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamina pobudza poszukiwania nagrody poprzez promowanie wzbudzonego przez cue wzbudzenia w jądrze półleżącym. J. Neurosci. 34, 14349 – 14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Analog 1 peptydu glukagonopodobnego Exendin-4 łagodzi stymulowaną przez nikotynę stymulację lokomotoryczną, uwalnianie dopaminy w miejscu, uwarunkowaną lokalizację miejsca, jak również ekspresję uczulenia lokomotorycznego u myszy. PLoS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., i in. . (2006). Amfetamina obniża próg nagrody stymulacji mózgu (BSR) u szczurów preferujących alkohol (P) i -preferujących (NP): regulacja przez receptory D-sub-1 i D-sub-2 w jądrze półleżącym. Exp. Clin. Psychopharmacol. 14, 361 – 376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Cross Ref]
  24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hipokretyna 1 / oreksyna A w brzusznym obszarze nakrywkowym nasila reakcje dopaminowe na kokainę i wspomaga samopodawanie kokainy. Psychopharmacology (Berl.) 214, 415 – 426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Regulacja leptyny szlaku dopaminowego mesoaccumbens. Neuron 51, 811 – 822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Blokada receptorów dopaminowych D1 / D2 w jądrze półleżącym osłabiła antynocyceptywny efekt agonisty receptora kannabinoidowego w podstawno-bocznym ciele migdałowatym. Brain Res. 1471, 23 – 32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mezolimbiczna dopamina sygnalizuje wartość pracy. Nat. Neurosci. 19, 117 – 126. 10.1038 / nn.4173 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cholecystokinina w połączeniu z serotoniną w podwzgórzu ogranicza wydzielanie dopaminy podczas zwiększania ilości acetylocholiny: możliwy mechanizm nasycenia. Brain Res. 963, 290 – 297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Cross Ref]
  29. Hiroi N., Biały NM (1991). Preferencja miejsca uzależnionego od amfetaminy: zróżnicowane zaangażowanie podtypów receptora dopaminy i dwóch obszarów końcowych dopaminergicznych. Brain Res. 552, 141 – 152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Cross Ref]
  30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB i in. . (2006). Sygnalizacja receptora leptyny w neuronach dopaminowych śródmózgowia reguluje karmienie. Neuron 51, 801 – 810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
  31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Wspólna aktywacja receptorów dopaminy D1 i D2 zwiększa wypalanie kolców neuronów jądra półleżącego poprzez podjednostki βγ białka G. J. Neurosci. 23, 5079 – 5087. Dostępne online pod adresem: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
  32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Antagonizm receptora greliny osłabia stymulację lokomotoryczną indukowaną przez kokainę i amfetaminę, uwalnianie dopaminy na podłożu oraz warunkową preferencję miejsca. Psychopharmacology (Berl.) 211, 415 – 422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Podawana obwodowo grelina wywołuje bimodalny wpływ na mezolimbiczny układ dopaminowy w zależności od stanów konsumpcyjnych. Neuroscience 161, 855 – 864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Cross Ref]
  34. Kenny PJ (2011). Mechanizmy nagród w otyłości: nowe spostrzeżenia i przyszłe kierunki. Neuron 69, 664 – 679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Rola mięśni zależy od receptorów dopaminy D1 i D2 w instrumentalnych i pawłowskich paradygmatach warunkowej nagrody. Psychopharmacology (Berl.) 152, 67 – 73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Cross Ref]
  36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Leptyna powoduje obniżone uwalnianie dopaminy w jądrze szczurzym półleżącym. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Cross Ref]
  37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). Agonista CCK-B, BC264, zwiększa dopaminę w jądrze półleżącym i ułatwia motywację i uwagę po wstrzyknięciu dootrzewnowym u szczurów. Eur. J. Neurosci. 9, 1804 – 1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Cross Ref]
  38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Przerywane spożycie słodkiej, wysokotłuszczowej cieczy o przedłużonym dostępie nie wymaga receptorów opioidowych ani dopaminowych w jądrze półleżącym. Behav. Brain Res. 292, 194 – 208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptyna działa poprzez wyrażające receptory leptyny boczne neurony podwzgórza w celu modulowania mezolimbicznego układu dopaminowego i tłumienia karmienia. Cell Metab. 10, 89 – 98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  40. Lex A., Hauber W. (2008). Receptory dopaminy D1 i D2 w jądrze półleżącym półleżącym i rdzeniu pośredniczą w przenoszeniu Pavlovian-instrumental. Uczyć się. Mem. 15, 483 – 491. 10.1101 / lm.978708 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Liao RM (2008). Rozwój warunkowej preferencji miejsca indukowanej przez wlew półleżący amfetaminy jest osłabiony przez jednoczesną infuzję antagonistów receptora dopaminy D1 i D2. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367 – 373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Cross Ref]
  42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Rola jądra półleżącego dopaminy w odpowiedzi na ciągły schemat operanta wzmacniającego: badanie neurochemiczne i behawioralne. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581 – 586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Cross Ref]
  43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Zaangażowanie jądra półleżącego dopaminy w aktywności ruchowej indukowanej przez okresową prezentację pokarmu: mikrodializa i badanie behawioralne. Brain Res. 592, 29 – 36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Cross Ref]
  44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sygnały predykcyjne sacharozy wywołują większe fazowe uwalnianie dopaminy niż sygnały przewidujące sacharynę. Synapse 66, 346 – 351. 10.1002 / syn.21519 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Zachęcanie do szukania nagrody przez kodowanie i kodowanie bliskości w jądrze półleżącym. Neuron 78, 910 – 922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulina w brzusznym obszarze nakrywkowym zmniejsza żywienie hedoniczne i hamuje stężenie dopaminy poprzez zwiększenie wychwytu zwrotnego. Eur. J. Neurosci. 36, 2336 – 2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Cross Ref]
  47. Meye FJ, Adan RA (2014). Uczucia o jedzeniu: brzuszny obszar nakrywkowy w nagrodach pokarmowych i jedzeniu emocjonalnym. Trendy Pharmacol. Sci. 35, 31 – 40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
  48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ i in. . (2014). Amylina moduluje mezolimbiczny układ dopaminowy, aby kontrolować bilans energetyczny. Neuropsychofarmakologia 40, 372 – 385. 10.1038 / npp.2014.18 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Ramy dla systemów dopaminergicznych śródmózgowia oparte na predykcyjnym uczeniu się Hebbana. J. Neurosci. 16, 1936 – 1947. [PubMed]
  50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neurony w jądrze półleżącym promują stronniczość selekcji bliższych obiektów. J. Neurosci. 34, 14147 – 14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Bezpośrednie zaangażowanie układów oreksynergicznych w aktywację mezolimbicznego szlaku dopaminowego i pokrewnych zachowań wywołanych przez morfinę. J. Neurosci. 26, 398 – 405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  52. Nicola SM (2010). Hipoteza podejścia elastycznego: ujednolicenie hipotez dotyczących wysiłku i odpowiedzi na rolę jądra akumu- lującego dopaminę w aktywacji zachowania poszukującego nagrody. J. Neurosci. 30, 16585 – 16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Wzmocnienie kontrastu: fizjologiczne działanie dopaminy prążkowia? Cell Tissue Res. 318, 93 – 106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Cross Ref]
  54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Dopaminergiczna modulacja pobudliwości neuronalnej w prążkowiu i jądrze półleżącym. Annu. Ks. Neurosci. 23, 185 – 215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Cross Ref]
  55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Nucleus accumbens uwalnianie dopaminy jest konieczne i wystarczające do promowania behawioralnej odpowiedzi na sygnały przewidujące nagrodę. Neuroscience 135, 1025 – 1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Cross Ref]
  56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Jak szybko działać: wigor odpowiedzi, motywacja i tonika dopaminy w Neural Information Processing Systems 18, red. Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., redaktorzy. (Cambridge, MA: MIT Press;), 1019 – 1026.
  57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Toniczna dopamina: koszty alternatywne i kontrola siły reakcji. Psychopharmacology 191, 507 – 520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Cross Ref]
  58. O'keefe J., Nadel L. (1978). Hipokamp jako mapa poznawcza. Oxford: Clarendon.
  59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Pozakomórkowe poziomy dopaminy w podregionach prążkowia śledzą zmiany w motywacji i kosztach reakcji podczas warunkowania instrumentalnego. J. Neurosci. 31, 200 – 207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Katalepsja zależna od dopaminy D1 i D2 u szczura wymaga funkcjonalnych receptorów NMDA w ciele prążkowanym, jądrze półleżącym i istocie czarnej pars reticulata. Brain Res. 777, 51 – 59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Cross Ref]
  61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Miejscowa hipokretyna-1 moduluje końcowe stężenie dopaminy w jądrze półleżącym. Z przodu. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). Leptyna sprzyja aktywności transportera dopaminy i hydroksylazy tyrozynowej w jądrze półleżącym szczurów Sprague-Dawley. J. Neurochem. 114, 666 – 674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Wkład móżdżku w przetwarzanie zdarzeń przestrzennych: labirynt wodny morrisa i labirynt T. Eur. J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Cross Ref]
  64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Różnicowe role receptorów dopaminy D1 i D2 w jądrze półleżącym zwiększają wydajność uwagi w zadaniu czasu reakcji seryjnej z pięcioma wyborami. Neuropsychofarmakologia 32, 273 – 283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Podawanie ogólnoustrojowe greliny zwiększa pozakomórkową dopaminę w powłoce, ale nie dzieli jądra rdzeniowego jądra półleżącego. Neurochem. Int. 54, 89 – 94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Cross Ref]
  66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Centralne podawanie NPY lub wzrost selektywnego agonisty NPY-Y5 in vivo poziomy monoamin pozakomórkowych w obszarach wystających mezokortykolimbicznych. Neuropharmacology 60, 328 – 335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Cross Ref]
  67. R Core Team (2013). R: Język i środowisko do obliczeń statystycznych. Fundacja Obliczeń Statystycznych. Dostępne online pod adresem: http://www.R-project.org/ (Dostęp do 2016).
  68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens uwalnianie dopaminy zwiększa się podczas naciskania instrumentalnej dźwigni w celu uzyskania pokarmu, ale nie wolnego spożycia żywności. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25 – 31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Cross Ref]
  69. Schultz W. (1998). Przewidujący sygnał nagrody neuronów dopaminowych. J. Neurophysiol. 80, 1 – 27. [PubMed]
  70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Neuronowy substrat przewidywania i nagrody. Science 275, 1593 – 1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Cross Ref]
  71. Sclafani A. (1987). Smak węglowodanów, apetyt i otyłość: przegląd. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131 – 153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Cross Ref]
  72. Sclafani A. (2013). Sygnalizacja składników pokarmowych w mózgu. Apetyt a nasycenie. Apetyt 71, 454 – 458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Rola wykrywania składników pokarmowych w pobudzaniu apetytu i warunkowaniu preferencji żywieniowych. Rano. J. Physiol. Regul. Integracja. Komp. Physiol. 302, R1119 – R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Podawanie amfetaminy do prążkowia brzusznego ułatwia interakcję behawioralną z nieuwarunkowanymi sygnałami wzrokowymi u szczurów. PLoS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Ghrelina jest bezpośrednio ukierunkowana na brzuszny obszar nakrywkowy, aby zwiększyć motywację pokarmową. Neuroscience 180, 129 – 137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Cross Ref]
  76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Rola greliny w nagradzaniu pokarmu: wpływ greliny na samopodawanie sacharozy i ekspresję genu mezolimbicznego dopaminy i receptora acetylocholiny. Nałogowiec. Biol. 17, 95 – 107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Ghrelina oddziałuje z neuropeptydem Y Y1 i receptorami opioidowymi, aby zwiększyć nagrodę pokarmową. Endokrynologia 153, 1194 – 1205. 10.1210 / pl.2011-1606 [PubMed] [Cross Ref]
  78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Rozbieżne obwody leżące u podstaw nagrody i skutków spożycia greliny: dopaminergiczna projekcja VTA-półleżąca pośredniczy we wpływie greliny na nagrodę pożywienia, ale nie na spożycie pokarmu. Neuropharmacology 73, 274–283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
  79. Smith GP (2001). John Davis i znaczenie lizania. Apetyt 36, 84 – 92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Cross Ref]
  80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Badanie mikrodializy jądra półleżącego jądra półleżącego i dopaminy w powłoce podczas odpowiedzi operanta u szczura. Neuroscience 86, 1001 – 1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Cross Ref]
  81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Pozytywne wzmocnienie za pośrednictwem neuronów dopaminowych śródmózgowia wymaga aktywacji receptora D1 i D2 w jądrze półleżącym. PLoS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Wkład obwodów nagradzających mózg w epidemię otyłości. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2047 – 2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Dysocjacja roli jądra akcentuje dopaminę w odpowiedzi na sygnały przewidujące nagrodę i oczekiwanie na nagrodę. Behav. Brain Res. 154, 19 – 30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Cross Ref]
  84. Yun IA, Nicola SM, Fields HL (2004a). Kontrastujące działanie zastrzyku dopaminy i antagonisty receptora glutaminianowego w jądrze półleżącym sugeruje mechanizm neuronalny leżący u podstaw zachowań ukierunkowanych na cel, wywoływanych przez cue. Eur. J. Neurosci. 20, 249 – 263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Cross Ref]
  85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004b). Brzuszna powierzchnia nakrywkowa jest wymagana dla behawioralnych i jądrzastych odpowiedzi neuronalnych na bodźce stymulujące. J. Neurosci. 24, 2923 – 2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]