Uzależniony od smacznych posiłków: Porównywanie neurobiologii bulimii Nervosa z narkomanią (2014)

Psychofarmakologia (Berl). Rękopis autora; dostępny w PMC 2015 Jun 29.

Opublikowany w końcowym edytowanym formularzu jako:

PMCID: PMC4484591

NIHMSID: NIHMS563577

Ostateczna, zredagowana wersja tego artykułu jest dostępna pod adresem Psychofarmakologia (Berl)

Zobacz inne artykuły w PMC, że cytować opublikowany artykuł.

Idź do:

Abstrakcyjny

Racjonalne uzasadnienie:

Bulimia Nervosa (BN) jest wysoce współistniejąca z nadużywaniem substancji i ma wspólne predyspozycje fenotypowe i genetyczne z uzależnieniem od narkotyków. Chociaż leczenie obu zaburzeń jest podobne, kontrowersje budzi kwestia, czy BN należy zaklasyfikować jako uzależnienie.

Cele:

Tutaj dokonujemy przeglądu literatury dotyczącej zwierząt i ludzi w celu oceny, czy BN i uzależnienie od narkotyków mają wspólną neurobiologię.

wyniki:

Podobne cechy neurobiologiczne występują po podaniu leków i objadaniu się smacznym jedzeniem, zwłaszcza cukrem. W szczególności oba zaburzenia obejmują wzrost pozakomórkowej dopaminy (DA), wiązanie D1, mRNA D3 i ΔFosB w jądrze półleżącym (NAc). Modele zwierzęce BN ujawniają wzrost DA w obszarze brzusznej nakrywki (VTA) i enzymy zaangażowane w syntezę DA, które przypominają zmiany obserwowane po ekspozycji na leki uzależniające. Dodatkowo, zmiany w ekspresji receptorów glutaminianowych i aktywności kory przedczołowej obecne w ludzkim BN lub po objadaniu się cukru u zwierząt są porównywalne do efektów uzależniających leków. Te dwa zaburzenia różnią się pod względem zmian w wiązaniu NAc D2, ekspresji mRNA VTA DAT i skuteczności leków skierowanych na glutaminian w leczeniu tych zaburzeń.

Wnioski:

Chociaż konieczne są dodatkowe badania empiryczne, synteza dwóch przedstawionych tu badań sugeruje, że BN ma wiele cech neurobiologicznych z uzależnieniem od narkotyków. Chociaż obecnie istnieje kilka zatwierdzonych przez FDA opcji leczenia uzależnienia od narkotyków, farmakoterapie opracowane w przyszłości, które są ukierunkowane na glutaminian, DA i układy opioidowe, mogą być korzystne w leczeniu zarówno BN, jak i uzależnienia od narkotyków.

Słowa kluczowe: Bulimia Nervosa, Uzależnienie, Neurobiologia, Dopamina, Glutaminian, Opioid, Smakowita Żywność, Obżarstwo, Cukier, Sacharoza

Wprowadzenie

Bulimia Nervosa (BN) to zaburzenie odżywiania charakteryzujące się nawracającymi epizodami objadania się połączonymi z zachowaniami kompensacyjnymi, aby uniknąć przyrostu masy ciała, braku kontroli nad jedzeniem, strachu przed przybieraniem na wadze i zniekształconego obrazu ciała. DSM-V definiuje epizod objadania się jako spożycie większej ilości pokarmu niż większość osób jadłaby w podobnej sytuacji w godzinach 2 (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013). Bingi mogą obejmować różnorodne potrawy, ale zazwyczaj zawierają słodkie, wysokokaloryczne pokarmy (Broft i in. 2011; Fitzgibbon i Blackman 2000). DSM-IV TR klasyfikuje dwa typy BN: 1) typu oczyszczającego, który charakteryzuje się regularnym zaangażowaniem w wymioty indukowane przez siebie lub niewłaściwym stosowaniem środków przeczyszczających, lewatyw lub diuretyków oraz 2) typu bez oczyszczania, który obejmuje inne nieodpowiednie zachowania kompensacyjne, takie jak post lub nadmierne ćwiczenia (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2000). Ponieważ jednak większość osób BN angażuje się zarówno w „oczyszczające”, jak i „nie oczyszczające” zachowania kompensacyjne, DSM-5 połączył te dwa typy BN i odnosi się do nich łącznie jako oczyścić zachowania (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013). BN wpływa na 1% i 3% populacji w kulturach amerykańskich, europejskich i australijskich (Smink i in. 2012) i współwystępuje z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013; Conason i Sher 2006; Nøkleby 2012). W stosunku do ogółu społeczeństwa, osoby z zaburzeniami odżywiania są pięciokrotnie zwiększone ryzyko nadużywania alkoholu lub nielegalnych narkotyków (Narodowe Centrum Uzależnień i Nadużywania Substancji 2003).

Biorąc pod uwagę wysoki wskaźnik chorób współistniejących oraz podobieństwa fenotypowe i genetyczne między zaburzeniami odżywiania i zażywania substancji, zaproponowano, że zaburzenia odżywiania są formą uzależnienia (Brisman i Siegel 1984; Carbaugh i Sias 2010; Conason i Sher 2006). Specyficzne dla BN, cechy behawioralne związane z powtarzającymi się epizodami objadania się, zaabsorbowaniem jedzeniem i wagą, trudnościami z powstrzymywaniem się przed obżarstwem i zachowaniami kompensacyjnymi, oraz jedzeniem w tajemnicy są analogiczne do cech uzależnienia od substancji, które obejmują powtarzane spożycie substancji, obsesję na punkcie substancji, nieudane wysiłki na rzecz ograniczenia używania i wycofywania się z działań społecznych w celu wykorzystania substancji prywatnie lub z przyjaciółmi używającymi substancji (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013). Genetycznie, polimorfizm pojedynczego nukleotydu Taq1A w genie dopaminy DRD2 / ANKK1 (Berggren i in. 2006; Connor i in. 2008; Nisoli i in. 2007) i polimorfizmy w układzie serotoninowym (Di Bella i in. 2000; Gervasini i in. 2012; McHugh i in. 2010) podobnie zwiększają ryzyko uzyskania zarówno BN, jak i uzależnienia od narkotyków, potwierdzając tezę, że BN jest rodzajem uzależnienia.

Pomimo symptomów i podobieństw genetycznych wśród BN i narkomanii oraz faktu, że modele uzależnień są wykorzystywane jako podstawa leczenia BN (Trotzky 2002; Wilson 1995), pozostaje kontrowersja co do tego, czy BN jest formą uzależnienia. Problem ten wynika, przynajmniej częściowo, z trudności związanych z modelowaniem BN u zwierząt laboratoryjnych. Chociaż nie ma doskonałego modelu zwierzęcego BN, stworzono kilka paradygmatów zwierzęcych, które wychwytują cechy BN (szczegółowe omówienie tych modeli można znaleźć w Avena i Bocarsly 2012). Te modele zwierzęce pozwoliły na wielkie postępy w badaniu BN, ale liczba badań oceniających neurobiologię BN jest mniejsza niż w przypadku badań nadużywania substancji.

Objadanie się jest krytycznym elementem diagnostycznym BN (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013) i, jak omówiono powyżej, zazwyczaj wiąże się to z nadmiernym spożyciem słodkich, wysokokalorycznych pokarmów (Broft i in. 2011; Fitzgibbon i Blackman 2000). Innym istotnym elementem BN jest stosowanie nieodpowiednich zachowań kompensacyjnych, takich jak post i czyszczenie (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013). W związku z tym skupiamy się tutaj przede wszystkim na modelach zwierzęcych, które łączą objadanie się słodką lub wysokotłuszczową żywnością z eksperymentalnym lub samoistnym ograniczeniem lub przeczyszczeniem. Do tej pory niewiele wiadomo o tym, jak neurobiologia BN odwzorowuje aktualne modele uzależnień. Zatem niniejszy przegląd syntetyzuje wyniki badań BN i narkomanii na zwierzętach i ludziach w celu zbadania, czy BN ma cechy neurobiologiczne z uzależnieniem od narkotyków.

Modele zwierzęce BN

Kilka paradygmatów zwierzęcych, które podsumowują cechy BN, wykorzystuje się do badania neurobiologii BN. Biorąc pod uwagę, że DSM-5 jest stosunkowo nowym, modele zwierzęce zazwyczaj naśladują cechy związane z jednym z dwóch typów BN opisanych w DSM-IV TR: BN bez oczyszczania i oczyszczania. W związku z tym w pozostałej części tego artykułu wykorzystamy rozróżnienie między nieoczyszczającym i oczyszczającym BN, jak opisano w DSM-IV TR i opisano powyżej.

Modelowanie bez oczyszczania BN

Model „ograniczenia żywności / deprywacji” wykorzystuje szczury do rekapitulacji typu BN bez oczyszczania poprzez narzucanie okresów ograniczenia lub pozbawienia żywności oraz okresów swobodnego dostępu do karmy lub smacznej żywności (np. Hagan i Moss 1991; 1997). Po trzech cyklach deprywacji pożywienia do 75% normalnej masy ciała, po której następuje powrót do normalnej wagi, szczury zjadają objadanie się podczas pierwszej godziny karmienia szczurów (Hagan i Moss 1991). Podobnie, szczury poddane 12-tygodniom okresów restrykcji 4-dniowego jedzenia, po których następują okresy wolnego dostępu do chow lub smacznych potraw 2- do 4-dni, doświadczają hiperfagii podczas wolnych okresów dostępu (Hagan i Moss 1997). W szczególności szczury te wykazują długoterminowe nieprawidłowe wzorce żywieniowe i nadal wykazują zachowania objadania się, nawet po powrocie do normalnego harmonogramu karmienia i masy ciała, szczególnie w przypadku smacznego jedzenia (Hagan i Moss 1997).

W modelu „uzależnienia od cukru” szczury mają sporadyczny dostęp do roztworu cukru: godziny pozbawienia pokarmu 12-16, a następnie godziny 8-12 dostępu do 10% sacharozy lub 25% glukozy plus karma i woda dziennie (np. Avena i in. 2008a, b; Avena i in. 2006a; Colantuoni i in. 2002). W porównaniu do szczurów kontrolnych, szczury, którym podawano przerywany dostęp do sacharozy, zwiększają spożycie sacharozy i wykazują zachowania podobne do upijania się, co określa ilość sacharozy spożywanej w ciągu pierwszej godziny każdego okresu dostępu (Avena i in. 2008a; Avena i in. 2006a; Colantuoni i in. 2002). Warto zauważyć, że szczury, którym podawano sporadycznie dostęp do roztworu sacharozy, dobrowolnie spożywały znacznie mniej regularną karmę niż szczury, którym podawano sporadycznie lub bez ograniczeń dostęp do karmy (Avena i in. 2008a; Avena i in. 2006a). Ta hipofagia jest podobna do wzorców odżywiania się osób z BN, które mają tendencję do ograniczania przyjmowania pokarmu przed i po bingach (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013). Szczury, którym podawano przerywany dostęp do cukru (ale nie regularny pokarm), również wykazują fizyczne objawy odstawienia (np. Szczękanie zębów, drżenie głowy) po godzinach pozbawienia 24-36. Model ten pozwala na ocenę cech neurobiologicznych podczas objadania się i późniejszych restrykcji, które dokładnie modelują kluczowe cechy nie oczyszczającego BN.

W przeciwieństwie do modeli opisanych powyżej, model „ograniczonego dostępu” nie naraża szczurów na ograniczenie lub pozbawienie żywności. Szczury otrzymują raczej swobodny dostęp do standardowej karmy i wody, a także sporadyczny dostęp do smacznego pokarmu złożonego z tłuszczu, cukru lub kombinacji tłuszcz / cukier dla godzin 1-2 (np. Corwin i Wojnicki 2006; Wong i in. 2009). Szczury, którym podawano sporadycznie dostęp do 100% skracania warzyw, objadają się tłuszczem i dobrowolnie zmniejszają regularne spożycie karmy (Corwin i Wojnicki 2006). Ten spadek standardowego spożycia karmy jest podobny do szczurów, którym podawano przerywany dostęp do roztworu sacharozy 10% (np. Avena i in. 2008a) i hipofagia obserwowana u osób BN (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013). W ten sposób model „ograniczonego dostępu” podsumowuje wzorce odżywiania się nie oczyszczających osobników BN poprzez uchwycenie narzuconego przez siebie ograniczenia w połączeniu z objadaniem się.

Podsumowując, model „ograniczenia żywności / deprywacji”, model „uzależnienia od cukru” oraz model „ograniczonego dostępu” powodują obżarstwo. Ponadto charakteryzują się ograniczeniami eksperymentalnymi lub narzuconymi przez siebie. Jak wyszczególniono powyżej, obgryzanie i ograniczanie są dwiema kluczowymi cechami nie oczyszczającego BN. W ten sposób, dzięki wymiennym okresom objadania się i ograniczaniu karmy i / lub smacznego jedzenia, modele te służą jako zadowalające modele zwierzęce nie oczyszczającego BN.

Modelowanie oczyszczania BN

Stworzenie zwierzęcego modelu oczyszczającego typu BN było trudne, ponieważ szczurom brakowało anatomii przełyku do wymiotów. W związku z tym, aby uchwycić zarówno zachowania objadania się, jak i czyszczenia w jednym modelu zwierzęcym, naukowcy połączyli model szczurów z pozorowanym karmieniem z objadaniem się (np. Avena i in. 2006b). W modelu szczura karmionego pozornie przetokę żołądkową wprowadza się do żołądka lub przełyku szczura, co powoduje minimalny kontakt między pożywieniem a błoną śluzową żołądka i jelit zwierzęcia. Ponieważ przetoka żołądkowa powoduje spływanie płynu z żołądka szczura, absorpcja kalorii jest ograniczona (Casper i in. 2008). Jeżdżąc na szczurach karmionych pozornie przez 12-godzinny okres ograniczenia jedzenia, po którym następują godziny 12 swobodnego dostępu do jedzenia, szczury obżerają się słodkimi pokarmami i oczyszczają przez przetokę żołądkową (Avena i in. 2006b). Procedura ta została niedawno zatwierdzona wśród osób BN (patrz Klein i Smith 2013). Konkretnie, kobiety BN, które są zmodyfikowane-pozornie karmione przez popijanie i plucie na płynne roztwory angażują się w hiperfagię, podczas gdy normalne kontrole i kobiety z anoreksją nie mają. Tak więc, chociaż modele zwierzęce nie mogą w pełni uchwycić złożoności ludzkich zaburzeń odżywiania (Avena i Bocarsly 2012), model szczura karmionego pozornie połączony z objadaniem się dokładnie oddaje oczyszczający BN.

Kryteria włączenia do niniejszego przeglądu

Opisane powyżej modele zwierzęce stanowią podsumowanie kluczowych cech BN. Modele naśladujące nieczyszczające BN, modele „ograniczenia żywności / deprywacji”, „uzależnienia od cukru” i „ograniczonego dostępu” łączą się z ograniczeniami eksperymentalnymi lub narzuconymi przez siebie. Co ważne, są to dwie kluczowe cechy BN bez oczyszczania (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2000). Przechwytywanie dwóch głównych składników oczyszczania BN (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2000), model pozorowanego karmienia / objadania się podsumowuje objadanie się połączone z oczyszczaniem. Istnieją inne modele BN, takie jak model stresu restrykcyjnego, który łączy ograniczenie jedzenia ze stresem (np. Hagan i in. 2002; Inoue i in. 1998). Modele te nie zostały jednak wykorzystane do oceny zmian neurobiologicznych poruszanych w niniejszym manuskrypcie, a zatem nie będą one omawiane.

Niniejszy przegląd obejmuje modele zwierzęce opisane powyżej. Ponieważ ograniczenie i objadanie się są głównymi składnikami BN (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013), również tutaj zawarte są wyniki badań bądź głodzenie lub objadanie się u zwierząt laboratoryjnych. Porównujemy wyniki z tych badań z wynikami uzyskanymi przy użyciu różnych modeli uzależnienia od narkotyków, z których każdy przechwytuje istotne składniki uzależnienia od człowieka: warunkowe preferencje miejsca, samodzielne podawanie leku przez operanta, doustne spożywanie alkoholu oraz przywrócenie poszukiwania narkotyków po wygaśnięciu reakcja na poszukiwanie narkotyków. Co ważne, w przeciwieństwie do ostatnich przeglądów, które porównują neurobiologiczne uwarunkowania uzależnienia od obżarstwa u zwierząt, które prowadzą do otyłości (np. DiLeone i in. 2012; Volkow i in. 2013), wyniki badań z wykorzystaniem zwierzęcych modeli otyłości nie zostały tu uwzględnione, ponieważ osoby z BN zazwyczaj nie mają nadwagi (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013).

Neurobiologia leżąca u podstaw nabycia uzależnienia

Leki uzależniające, takie jak kokaina, amfetamina, opiaty, alkohol i nikotyna, wszystkie bezpośrednio lub pośrednio stymulują neurony dopaminowe (DA) w brzusznym obszarze nakrywkowym (VTA), co powoduje uwalnianie DA do jądra półleżącego (NAc) i kory przedczołowej ( PFC) (do przeglądu patrz Bromberg-Martin i in. 2010). Podczas gdy dokładna rola tego uwolnienia DA w zachowaniu kierującym została omówiona w ciągu ostatnich trzech dekad, jasne jest, że uwalnianie DA w tych regionach jest istotnym mediatorem nabywania narkotyków (do przeglądu patrz Wise 2004). Uwolnienie DA jest niezbędne do kodowania sygnałów środowiskowych i reakcji behawioralnych związanych z uzyskaniem nagród i umożliwia wykorzystanie wyuczonych informacji do wykonywania zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków (do przeglądu patrz Schultz 2004; Wise 2004).

Ciała komórek DA znajdują się w VTA i istocie czarnej (SN). VTA wysyła projekcje do NAc za pośrednictwem mezolimbicznego szlaku DA i do PFC drogą mezokortykalną. SN wyświetla zarówno prążkowate brzuszne, jak i grzbietowe. Post-synaptyczne receptory DA są zgrupowane w receptory podobne do D1, które obejmują podtypy D1 i D5 oraz receptory D2-podobne, które obejmują receptory D2, D3 i D4. Receptory podobne do D1 są sprzężone z Gs i są preferencyjnie wyrażane na błonie postsynaptycznej, podczas gdy receptory podobne do D2 są sprzężone z Gi i są wyrażane zarówno przed, jak i po synaptycznie. Konsekwencje wiązania w tych typach receptorów są zróżnicowane w zależności od miejsca ekspresji i regionu mózgu (szczegóły, patrz przegląd przez El-Ghundi i in. 2007). Jak omówiono poniżej, zarówno receptory D1, jak i D2 biorą udział w uzależnieniu, podobnie jak transporter DA (DAT), który jest odpowiedzialny za usuwanie DA z przestrzeni zewnątrzkomórkowej. W tej części dokonujemy przeglądu wyników uzyskanych w badaniach na zwierzętach dotyczących BN, aby stwierdzić, czy wpływ BN na mezolimbiczny układ DA jest porównywalny z wpływem uzależniających leków.

Nucleus accumbens dopamine

Stymulacja neuronów DA w VTA powoduje uwalnianie DA w NAc i reguluje zmotywowane zachowania i nabywanie uzależnienia od narkotyków. Etanol, nikotyna, opiaty, amfetamina i kokaina zwiększają poziomy DA w NAc, ale leki nie nadużywane przez ludzi nie zmieniają poziomów DA w tym obszarze (Di Chiara i Imperato 1988). Ponadto, podczas gdy uwalnianie DA utrzymuje się po wielokrotnym podawaniu leku, wpływ pokarmu na uwalnianie DA zmniejsza się z upływem czasu, chyba że dostępność pokarmu jest nowa lub niespójna (Ljungberg i in. 1992; Mirenowicz i Schultz 1994). Omawiamy tutaj dane pochodzące z modeli zwierzęcych oczyszczających i nie oczyszczających BN, które wskazują, że odpowiedź NAc DA na smaczny pokarm różni się od zwykłej karmy.

W swoich badaniach szczurów karmionych sacharozą, karmionych sacharozą, Avena i koledzy (2006b) zbadał uwalnianie DA z NAc w odpowiedzi na sacharozę. Szczury w grupach z pozorowanym karmieniem, u których przetoki żołądkowe były otwarte podczas pierwszej godziny dostępu do pokarmu, wykazywały zachowanie objadania się sacharozy i spożywały znacznie więcej sacharozy podczas pierwszej godziny dostępu we wszystkich dniach testowych (dni 1, 2 i 21) w stosunku do prawdziwie karmione szczury, których przetoki żołądkowe pozostały zamknięte. Mikrodializa in vivo ujawniła, że ​​pozakomórkowa DA NAc znacząco zwiększyła się zarówno u szczurów karmionych pozornie, jak i szczurów żywych w odpowiedzi na smak sacharozy we wszystkich dniach testowych. Co ważne, chociaż sacharoza przyjmowana podczas pierwszego popijania została natychmiast usunięta z żołądków szczurów, którym podawano pozornie, odpowiedź DA w NAc była nadal obserwowana w dniu 21. Podobne wyniki znaleziono przy użyciu odmian modelu „uzależnienia od cukru”. Narażenie szczurów na 12-godzinny okres ograniczenia jedzenia, po którym następuje okres swobodnego dostępu do cukru, powoduje codzienne zawijanie cukru i kontynuowanie uwalniania DA w skorupie NAc w dniach 1, 2 i 21 dostępu do cukru (Rada i in. 2005). W przeciwieństwie do tego, szczury kontrolne z dostępem ad libitum do karmy lub cukru lub z dostępem ad libitum do karmy z dostępem do sacharozy tylko przez 1-godzinę w ciągu dwóch dni, nie żerują na cukrze, ani nie wykazują utrzymanego uwalniania DA w powłoce NAc. W innym badaniu szczury pozbawiono pokarmu na godziny 16, a następnie dostęp do karmy dla 8 godzin z roztworem 10% sacharozy dostępnym przez pierwsze dwie godziny dla dni 21, co spowodowało objadanie się cukru i znaczący wzrost pozakomórkowej NAc DA w dniu 21 (Avena i in. 2008b). W dniu 28, po 7 dniach obniżenia do 85% ich pierwotnej masy ciała, szczury, które piły sacharozę wykazały wzrost DA NAc, który był znacząco wyższy niż uwalnianie DA NAc, które wynikało z picia sacharozy przy normalnej masie ciała w dniu 21 (Avena i in. 2008b). W innym badaniu, jazda na rowerze szczurów w dniach 28 protokołu „uzależnienia od cukru”, po którym następowały godziny 36 na czczo, skutkowała istotnie niższą DA DA w powłoce NAc w stosunku do szczurów, którym podawano przerywany lub ad libitum dostęp do karmy (Avena i in. 2008a).

Podsumowując, podczas gdy ograniczenie lub karmienie pozorowane w połączeniu z objadaniem się sacharozy skutkuje zewnątrzkomórkowymi wzrostami DA NAc, które nie przyzwyczajają się z czasem (np. Avena i in. 2008b; Avena i in. 2006b; Colantuoni i in. 2001; Rada i in. 2005), Poziomy DA zmniejszają się w powłoce NAc podczas okresów postu (np. Avena i in. 2008a). Gdy 2-godzinny dostęp do sacharozy jest ponownie uzyskiwany po okresach na czczo, pozakomórkowe poziomy DA NAc przekraczają to, co obserwuje się u zwierząt kontrolnych, które mają dostęp do sacharozy, co wskazuje na uczuloną odpowiedź DA (np. Avena i in. 2008b). Podobnie, szczury narażone na kokainę, morfinę, nikotynę, tetrahydrokanabinol i heroinę wykazują zwiększoną pozakomórkową DA NAc (np. Di Chiara i Imperato 1988; Gaddnas i in. 2002; Pothos i in. 1991; Tanda i in. 1997), natomiast wycofanie z tych substancji zmniejsza DA NAC (Acquas i Di Chiara 1992; Barak, Carnicella, Yowell i Ron, 2011; Gaddnas i in. 2002; Mateo, Lack, Morgan, Roberts i Jones, 2005; Natividad i in. 2010; Pothos i in. 1991; Rada, Jensen i Hoebel, 2001; Weiss i in. 1992; Zhang i in. 2012). Podobnie, szybkość wypalania neuronów VTA DA zmniejsza się po morfinie (Diana i in. 1999) i kanabinoid (Diana i in. 1998) wycofanie. Podobne do aktywności DA w odpowiedzi na sacharozę po okresie ograniczenia (Avena i in. 2008b), Stężenia NAc DA zwiększają się, gdy szczury są ponownie eksponowane na nikotynę po okresie odstawienia 1 lub 10-dni z 4 lub 12 tygodni doustnego podawania nikotyny (Zhang i in. 2012). Szybkość zapłonu neuronów VTA DA znacznie wzrasta w odpowiedzi na morfinę (Diana i in. 1999) i kanabinoid (Diana i in. 1998) administracja po wycofaniu. Jednakże wstrzyknięcie prowokacji kokainą po dniach odstawienia 1 lub 7 z przedłużonego dostępu do samodzielnego podawania nie zwiększa DA NAc, co wskazuje na rozwój tolerancji, a nie na uczulenie (Mateo i in., 2005). Po dożylnym podaniu nikotyny z krótkim dostępem, prowokacja nikotynowa po godzinach odstawienia 24 powoduje podwyższenie DA na poziomie NAc, które jest niższe niż obserwowane u szczurów nieleczonych lekami, co również wskazuje na rozwój tolerancji (Rahman, Zhang, Engleman i Corrigall, 2004). Podczas przedłużonego dostępu do metamfetaminy samodzielne podawanie (Le Cozannet, Markou i Kuczenski, 2013) daje wyniki podobne do Rahman i in. (2004), zastrzyki z metamfetaminy po podaniu zarówno warunkowego, jak i krótkiego dostępu do samopodawania metamfetaminy powodują uwrażliwienie uwalniania DA względem kontroli naiwnych (Lominac, Sacramento, Szumlinski i Kippin, 2012).

W sumie, podczas gdy ponowne wprowadzenie smacznego pokarmu po okresie deprywacji skutkuje uwrażliwieniem uwalniania DA, ten sam efekt obserwuje się tylko po odstawieniu doustnej nikotyny, samodzielnie podawanej metamfetaminy o krótkim dostępie i bezwarunkowego podawania kannabinoidów, morfiny, i metamfetamina. Aktywność DAT zmniejsza się po okresie postu (Patterson i in., 1998), które mogą przyczyniać się do podwyższonego DA obserwowanego w tym obszarze mózgu podczas ponownego karmienia. Podobny efekt obserwuje się podczas odstawiania metamfetaminy podawanej eksperymentalnie (Niemiecki, Hanson i Fleckenstein, 2012).

Nucleus accumbens ekspresja receptora dopaminy

Szczury narażone na powtarzający się cykl restrykcji-refeeding z dostępem do glukozy i karmy dla 31 dni stopniowo zwiększają spożycie glukozy, ale nie spożywają pokarmu (Colantuoni i in. 2001). Dwanaście do 15 godzin po objadaniu się, wiązanie receptora D1 w powłoce NAc i jądrze jest znacznie wyższe u szczurów z ograniczonym odżywianiem glukozą, w stosunku do kontroli. Ww 1.5 do 2.5 godzin po obżarstwie sacharozy, szczury, które są ograniczone pokarmem i mają ograniczony dostęp do sacharozy i karmy dla 7 dni, wykazują znacznie niższe wiązanie D2 u NAc w porównaniu ze szczurami mającymi ograniczony dostęp do samej karmy (Bello i in. 2002). W stosunku do zwierząt kontrolnych, którym podano tylko karmę, szczury z przerywanym dostępem do sacharozy w dniach 21 stały się zależne od sacharozy i wykazują zmniejszone mRNA D2 i zwiększone mRNA D3 w godzinie NAc 1 po uzyskaniu dostępu do sacharozy i karmy (Spangler i in. 2004).

Podobny wzrost wiązania receptora NAc D1 i / lub poziomów mRNA stwierdzono po powtarzającym się nieprzewidzianym podawaniu kokainy (Unterwald i in. 2001), nikotyna (Bahk i in. 2002) i amfetamina (Young i in. 2011). Jednak, Le Foll i in. (2003) stwierdzili tylko zwiększone wiązanie D3 i mRNA, ale brak zmiany w D1 po nieprzylegającej nikotynie. Podobnie, Metaxas i in. (2010) nie stwierdzono zmian w ekspresji D1 po samodzielnym podaniu nikotyny. Zarówno ciągłe, jak i przerywane samodzielne podawanie alkoholu (Sari i in. 2006) oraz rozszerzony dostęp do kokainy we własnym zakresie (Ben-Shahar i in. 2007) zwiększyć mRNA D1, jak również jego ekspresję powierzchniową (Conrad i in. 2010).

Zwiększona ekspresja D1 prawdopodobnie prowadzi do uczulonej odpowiedzi na DA. Uwalnianie DA i późniejsza stymulacja receptorów D1 w NAc występujące po podaniu leków uzależniających powoduje kaskadę sygnalizacyjną, która obejmuje wzrost ekspresji czynników transkrypcyjnych, takich jak ΔFosB (do przeglądu patrz Nestler i in. 2001). Zapobieganie aktywności transkrypcyjnej ΔFosB zmniejsza nagradzające działanie leków (Zachariou i in. 2006) i nadmierna ekspresja zwiększa nagrodę za narkotyki (Colby i in. 2003; Kelz i in. 1999; Zachariou i in. 2006). Ograniczenie pokarmu zwiększa również poziomy ΔFosB w NAc szczurów (Stamp i in. 2008; Vialou i in. 2011), co zwiększa motywację do uzyskania bardzo smacznych nagród żywnościowych, o czym świadczy odkrycie, że nadekspresja ΔFosB za pośrednictwem wektora wirusowego zwiększa spożycie smacznego jedzenia (Vialou i in. 2011). TJest prawdopodobne, że BN zwiększa poziomy FosB w NAc w sposób podobny do uzależniających leków, zwiększając w ten sposób satysfakcjonującą wartość objadania się.

Obkurczanie powoduje również zmniejszenie wiązania D2 w NAc (na przykład, Bello i in. 2002; Colantuoni i in. 2001; Spangler i in. 2004). Warto zauważyć, że Taq1A, powszechny polimorfizm genetyczny występujący wśród osób z BN i uzależnionych od narkotyków (Berggren i in. 2006; Connor i in. 2008; Nisoli i in. 2007), jest związany ze zmniejszoną gęstością receptora D2 (Neville i in. 2004). Chociaż kokaina zmniejsza ekspresję D2 w NAc (Conrad i in. 2010), powtarzana nikotyna podawana eksperymentalnie (Bahk i in. 2002), amfetamina podawana eksperymentalnie (Mukda i in. 2009) i samodzielnie podawany alkohol (Sari i in. 2006) zwiększyć ekspresję D2 wśród szczurów. W świetle pracy z narkomanami wykazującymi zmniejszenie wiązania D2 (Volkow i in. 2001; Volkow i in. 1993) interesujące jest, że nie obserwuje się tego samego zjawiska po narażeniu na nikotynę, amfetaminę lub alkohol u zwierząt. Jednakże zmniejszenie wiązania D2 obserwowane u ludzi może poprzedzać ekspozycję na lek, a zatem niższe poziomy D2 niekoniecznie byłyby obserwowane po ekspozycji u zwierząt. Zmniejszenie ekspresji D2 prawdopodobnie spowodowałoby zwiększony wypływ DA, co mogłoby prowadzić do upijania się lub poszukiwania leku.

Podsumowując, objadanie się sacharozy w modelach zwierzęcych BN powoduje przedłużone podwyższenie DA NAc, zwiększone wiązanie receptora D1 i mRNA D3, oraz zmniejszenie wiązania receptora D2 i mRNA w NAc. Podczas gdy D1 i D3 zmieniają się równolegle do tych wytwarzanych przez uzależniające leki (z możliwym wyjątkiem nikotyny dla zmian D1), Redukcji D2 nie obserwuje się w wielu badaniach nad uzależnieniem od narkotyków na zwierzętach. Jest możliwe, że podczas gdy redukcje D2 obecne u ludzi służą do napędzania konsumpcji narkotyków, redukcje te poprzedzają zażywanie narkotyków i nie są przez nie powodowane.

Dopamina w brzusznym obszarze nakrywkowym

Ciała komórek dopaminergicznych w projekcie VTA do PFC, hipokampa, ciała migdałowatego i NAc. Somatodendrytyczne uwalnianie DA występuje również w VTA po odpaleniu komórek (Beckstead i in. 2004) i ma znaczący wpływ na aktywność dopaminergicznych neuronów VTA. Ta postać uwalniania DA aktywuje lokalne hamujące autoreceptory D2 (Cragg i Greenfield 1997), hamując w ten sposób wypalanie komórek DA w VTA (Bernardini i in. 1991; Wang 1981; Biały i Wang 1984) i zwolnienie DA w polach terminali PFC i NAc (Kalivas i Duffy 1991; Zhang i in. 1994). Dlatego somatodendrytyczne uwalnianie DA w VTA odgrywa kluczową rolę w regulacji transmisji DA wzdłuż projekcji mezokortykolimbicznych.

Mikrodializę in vivo zastosowano do zbadania stężeń VTA DA podczas ponownego karmienia. Szczury pozbawiono jedzenia i wody na 36 godzin przed okresem ponownego karmienia, podczas którego przeprowadzono mikrodializę (Yoshida i in. 1992). Znaczny wzrost stężenia VTA DA zaobserwowano podczas ponownego karmienia i picia w stosunku do wartości wyjściowych. Poziomy VTA DA utrzymywały się przez minuty 20-40 po zakończeniu sesji karmienia i picia. Podobnie, wstrzyknięcie etanolu IP skutkuje podwyższonym pozakomórkowym VTA DA w ciągu 20 minut, które następnie osiągają szczyt 40 minut po wstrzyknięciu, a następnie spada do linii podstawowej (Kohl i in. 1998). Podobnie dożylnie (Bradberry i Roth 1989) i IP (Reith i in. 1997; Zhang i in. 2001) podawanie kokainy i ostre zastrzyki metamfetaminy z IP (Zhang i in. 2001) zwiększyć pozakomórkową DA w VTA. Podczas gdy wyniki Yoshida i in. (1992) badania sugerują ważną rolę VTA DA w zachowaniach żywieniowych, szczury w badaniu były poddawane cyklom tylko przez jeden okres restrykcji żywieniowych i ponownego karmienia, a zachowania objadania się nie były oceniane. Ponadto w badaniu nie było grupy kontrolnej, więc nie wiadomo, czy ten sam efekt byłby widoczny u szczurów nie narażonych na paradygmat deprywacji-refeedingu. W związku z tym konieczne jest przeprowadzenie tego samego eksperymentu przy użyciu zwierzęcego modelu BN.

Transmisja wzdłuż projekcji mezolimbicznej jest również modulowana przez poziomy mRNA DAT. MRNA DAT jest syntetyzowany w VTA i reguluje wychwyt DA w VTA. Jest on również transportowany do NAc w celu regulacji synaptycznego wychwytu zwrotnego DA. Do tej pory tylko jedno badanie oceniało adaptacje DAT w VTA z wykorzystaniem modelu zwierzęcego BN (Bello i in. 2003). W badaniu szczury były ograniczone do pożywienia lub miały dostęp bez ograniczeń do sacharozy lub standardowej karmy, a następnie pierwszy posiłek z sacharozy lub standardowej karmy. Szczury o ograniczonym dostępie do żywności, które otrzymały zaplanowany dostęp do sacharozy, spożywały znacznie więcej karmy niż jakakolwiek inna grupa szczurów. Jednak w przeciwieństwie do poprzednich badań (np. Avena i in. 2008a; Avena i in. 2006a; Colantuoni i in. 2002; Corwin i Wojnicki 2006; Hagan i Moss 1997), nie znaleziono różnic w spożyciu sacharozy (Bello i in. 2003). Sprzeczne wyniki mogą wynikać z faktu, że Bello i jego współpracownicy przerzucali szczury przez protokół tylko raz i prezentowali szczurom tylko 20-minutowy dostęp do sacharozy. Jednakże różnice grupowe w spożyciu sacharozy pojawiają się, gdy szczury są cyklicznie poddawane deprywacji i mają do nich dostęp kilka razy i mają dostęp do sacharozy dla godzin 1 do 12 (np. Avena i in. 2008a; Avena i in. 2006a; Colantuoni i in. 2002; Corwin i Wojnicki 2006; Hagan i Moss 1997). Niemniej jednak szczury zwiększyły spożycie sacharozy trzykrotnie w ciągu 7 dni (Bello i in. 2003), wskazujące na zachowania upalne. W stosunku do kontroli i szczurów, którym podawano wolny lub zaplanowany dostęp do karmy, szczury otrzymujące ograniczony dostęp do zaplanowanej sacharozy wykazywały znacznie wyższe poziomy wiązania DAT i poziomy mRNA w wiązaniu VTA i DAT w NAc (Bello i in. 2003). Jak omówiono powyżej, DA NAc wzrasta po prezentacji smacznego pokarmu, a zwiększenie ekspresji DAT w NAc może wystąpić jako próba skompensowania tego wzrostu. Sugeruje to, że nie oczyszczający BN w połączeniu z objadaniem się sacharozy wywołuje efekty na DA VTA, które różnią się od tych wytwarzanych przez spożycie pokarmów niesmacznych. Powtarzająca się ekspozycja na amfetaminę (Lu i Wolf 1997; Shilling i in. 1997) i nikotyna (Li i in. 2004) zwiększa mRNA VTA DAT. W przeciwieństwie do tego, warunkowa kokaina zmniejsza się (Cerruti i in. 1994), podczas gdy zarówno ograniczony, jak i rozszerzony dostęp do kokainy nie ma wpływu (Ben-Shahar i in. 2006), Ekspresja mRNA DAT w VTA.

Badania z wykorzystaniem zwierzęcych modeli ograniczeń pokarmowych sugerują, że dopaminergiczne odprowadzające VTA mogą regulować tę kluczową cechę nie oczyszczającego BN. W stosunku do szczurów kontrolnych z wolnym dostępem do pożywienia, szczury przechodzące chroniczne restrykcje pokarmowe wykazują zwiększoną ekspresję VTA dwóch enzymów zaangażowanych w syntezę DA: hydroksylazy tyrozynowej (TH) i dekarboksylazy aromatycznego L-aminokwasu (AAAD) (Lindblom i in. 2006). Zatem okres postu może przygotować neurony VTA DA do uwalniania większych ilości DA w NAc po przedstawieniu smacznego pokarmu. Przewlekłe ograniczenie żywności powoduje znaczny wzrost ekspresji DAT w VTA (Lindblom i in. 2006). Jednak ważne jest, aby pamiętać, że ograniczenie jedzenia jest tylko jedną cechą BN bez oczyszczania. W związku z tym przyszłe badania powinny zbadać, w jaki sposób objadanie się połączone z restrykcją pokarmową lub oczyszczaniem wpływa na poziomy VTA TH, AAAD i DAT. Przewlekłe podawanie kokainy i morfiny znacząco zwiększa immunoreaktywność TH VTA (Beitner-Johnson i Nestler 1991), ale podawanie metamfetaminy nie zmienia znacząco poziomów mRNA TH w VTA (Shishido i in. 1997).

Podsumowując, modele zwierzęce, które naśladują nie-oczyszczający BN i inne kluczowe składniki BN, takie jak ograniczenie pokarmu, zastosowano do znalezienia zwiększonego mRNA DAT, podwyższonej ekspresji enzymów związanych z syntezą DA (TH i AAAD) i zwiększonych stężeń DA w VTA. Wyniki te są porównywalne z neuroadaptacjami stwierdzonymi po powtarzającym się narażeniu na amfetaminę, morfinę i nikotynę, ale są one sprzeczne z tymi wytwarzanymi przez warunkową i samodzielnie podawaną kokainę oraz podawanie metamfetaminy. Podsumowując, wstępne ustalenia dokonane w tej sekcji wskazują, że zmiany dopaminergiczne VTA występujące w modelach zwierzęcych BN są podobne do obecnych po ekspozycji na niektóre uzależniające leki.

Wpływ antagonistów dopaminy na obżarstwo i poszukiwanie narkotyków

Ponieważ uwalnianie DA występuje w NAc podczas objadania się, w wielu badaniach zbadano zdolność ogólnoustrojowego podawania antagonistów receptora D1 i D2 do modulowania tego zachowania. Korzystanie z protokołu ograniczonego dostępu z mieszaninami tłuszczu / sacharozy, Wong i współpracownicy (2009) stwierdzili, że antagonista receptora D2, raclopryd, wykazuje zależne od dawki zmniejszenie spożycia apetytu pokarmów smacznych o określonych stężeniach sacharozy. W swoich badaniach szczurom zezwolono na dostęp do mieszaniny tłuszczu 100% z 3.2, 10 lub 32% sacharozą (w / w) przez jedną godzinę, z dostępem codziennie lub przerywanym (MWF). Tylko szczury, którym podawano przerywany dostęp do smacznego pokarmu zawierającego 3.2 lub 10% sacharozy, spełniały kryteria objadania się. U tych zwierząt dawka 0.1 mg / kg (IP) raclopridde wzrosła objadanie się podczas dawkowania 0.3 mg / kg (IP) zmniejszony spożycie smacznego pokarmu u szczurów zużywających 3.2% sacharozy. Raclopopride nie wywierał wpływu na spożycie u szczurów, którym podawano codziennie lub okresowo dostęp do mieszanki tłuszczów / sacharozy o wysokim stężeniu (32%), sacharozy w dowolnej dawce, ani nie wpływa na spożycie u szczurów, którym podawano codziennie dostęp. W podobnym badaniu przeprowadzonym przez tę samą grupę przetestowano te same dawki raclopridu pod kątem ich zdolności do zmniejszenia nadmiernego spożycia bądź tłuste (skracające) lub zawierające sacharozę (3.2, 10 i 32%) pokarmy po codziennym lub okresowym dostępie zwierząt do tych pokarmów (Corwin i Wojnicki 2009). Podobne do wyników Wong i in. (2009) badanie, Xlumx mg / kg dawka racloprydu znacząco zwiększała spożycie tłuszczu u szczurów narażonych na protokół ograniczonego dostępu i podawała sporadyczny dostęp 0.1 do tłuszczu 1%, ale efektów tych nie obserwowano u szczurów, którym podawano codziennie dostęp do tłuszczu (Corwin i Wojnicki 2009). Najwyższa dawka raklopridu (0.3 mg / kg) zmniejszyła spożycie sacharozy cała kolekcja warunki objadania się sacharozy. W innym badaniu szczury traktowane 0.3 mg / kg (IP) raclopridem i otrzymujące sporadyczny dostęp 4 w ciągu godziny do emulsji stałego tłuszczu 56% lub codziennego dostępu 4 do emulsji stałego tłuszczu 18%, 32% lub 56% znacząco zmniejszyły się ich spożycie (Rao i in. 2008). Raclopryd nie zmienia regularnego spożycia karmy (Corwin i Wojnicki 2009; Rao i in. 2008; Wong i in. 2009), wskazując, że rakloprid ma szczególny wpływ na spożycie smacznych potraw i robi to tylko u zwierząt, które piją na tych produktach.

W odniesieniu do uzależnienia od narkotyków, 0.1 mg / kg raclopridde łagodzi wywołane kontekstem przywrócenie kokainy (Crombag i in. 2002) i 0.25 mg / kg racloprid osłabia nawrót wywołany heroiną (Shaham i Stewart 1996). Podawanie umiarkowanych (0.1 mg / kg) i wysokich (0.3 mg / kg) dawek racloprydu przez pięć kolejnych dni zapobiega nawrotowi alkoholowemu wywołanemu przez kannabinoidy (WIN) (Alen i in. 2008). Wlew raclopridu z ciała migdałowatego wywołuje zależny od dawki wpływ na przywrócenie zapoczątkowania poszukiwania kokainy, które jest podobne do jego wpływu na objadanie się: niska dawka stymuluje przywrócenie, podczas gdy większa dawka go osłabia (Berglind i in. 2006). Podsumowując, wysokie dawki raclopridu zmniejszają się, podczas gdy niskie dawki zwiększają spożycie tłuszczu i sacharozy u upartych szczurów, ale nie u szczurów bez objadania się, dających codzienny dostęp do smacznego jedzenia. W stosunku do przywrócenia poszukiwania leków wpływ raclopridu na objadanie się sacharozy jest podobny do działania wywołanego przez wlewy wewnątrz ciała migdałowatego, ale nie do zastrzyków ogólnoustrojowych.

Antagonista D1 SCH 23390 zmniejsza objadanie się smacznym jedzeniem. Leczenie szczurów za pomocą 0.1 lub 0.3 mg / kg (IP) SCH 23390 zmniejsza spożycie płynnych roztworów sacharozy 3.2%, 10% i 32% u szczurów z ograniczonym dostępem (jedna godzina / dzień) do sacharozy codziennie lub sporadycznie, z efektami więcej wymawiane dla szczurów, którym podawano przerywany dostęp (Corwin i Wojnicki 2009). Ponadto dawka 0.3 mg / kg SCH 23390 znacząco zmniejsza skrócenie spożycia u szczurów, którym podawano codziennie i okresowo dostęp 1 do tłuszczu, podczas gdy dawka 0.3 mg / kg nie ma wpływu. Warto zauważyć, że SCH 23390 nie wpływa na regularne pobieranie chow (Corwin i Wojnicki 2009; Rao i in. 2008; Wong i in. 2009). Podobnie, leczenie szczurów SCH 23390 znacząco osłabia odpowiedź operanta na dostęp do bodźców związanych z kokainą, ale odpowiedź na standardowe bodźce związane z karmą nie ma wpływu na większość dawek (Weissenborn i in. 1996). SCH 22390 łagodzi również odnowę wywołanego kontekstem samopodawania kokainy (Crombag i in. 2002), nawrót wywołany heroiną (Shaham i Stewart 1996), nawrót etanolu (Liu i Weiss, 2002) i przywrócenie heroiny spowodowane pozbawieniem żywności (Tobin i in. 2009) u szczurów. SCH 22390 zmniejsza samopodawanie nikotyny (Sorge i Clarke, 2009; Schody, Neugebauer i Bardo, 2010) i kokaina samopodawająca (Sorge i Clarke, 2009). Podczas gdy SCH 22390 znacząco osłabia poszukiwanie kokainy po okresie odstawienia zarówno u mężczyzn, jak iu kobiet, którym udzielono krótkiego dostępu do kokainy samodzielnego podawania, efekt ten jest zmniejszony u zwierząt o przedłużonym dostępie (Ramoa, Doyle, Lycas, Chernau i Lynch, 2013), zgodnie ze zmniejszeniem zwolnienia DA, które następuje po rozszerzonym dostępie (omówionym powyżej). Podsumowując, antagonista D1 SCH 22390 hamuje spożycie smacznych potraw i łagodzi przywrócenie poszukiwania leków.

Ponieważ zwiększone uwalnianie DA jest obserwowane w NAc podczas objadania się, kuszące jest sugerowanie, że działania ogólnoustrojowego antagonizmu D1 i D2 na objadanie są pośredniczone przez NAc. Konieczne jest badanie zdolności specyficznego wlewu agonistów i antagonistów do NAc w celu zmniejszenia objadania się. Antagonista antagonisty D2, rakloprid, wywiera dwufazowy wpływ na nadmierne spożycie smacznych potraw; może to wynikać z odmiennego charakteru dwóch populacji receptorów D2 (przed i po synaptycznych). Niskie dawki agonistów preferencyjnie stymulują pre-synaptyczne autoreceptory D2, tym samym zmniejszając uwalnianie DA (Henry i in. 1998). Można postawić hipotezę, że niskie dawki antagonisty raclopridu miałyby również preferencyjny wpływ na autoreceptory, zwiększając w ten sposób wypływ DA (np. See et al. 1991) i napędzanie konsumpcji smacznych potraw. Wysoka dawka blokowałaby również receptory postsynaptyczne, zmniejszając w ten sposób spożycie smacznych potraw. Wyniki te wskazują, że uwalnianie DA i wiązanie do postsynaptycznych D1 i prawdopodobnie D2, receptorów stymulują objadanie się. Zwiększenie uwalniania DA przez antagonizm autoreceptorów D2 również zwiększa objadanie się. Wyniki te równolegle wskazują na zwiększone wiązanie D1 i zmniejszenie wiązania D2 w NAc u szczurów z historią objadania się na smacznym pożywieniu. Podsumowując, prawdopodobne jest, że zmniejszona ekspresja NAc D2 prowadzi do zwiększonego uwalniania DA podczas epizodów objadania się, podczas gdy zwiększona ekspresja D1 wywołuje neurony post-synaptyczne, aby reagować silniej na DA uwalnianą podczas binge.

Przejście na uzależnienie: Neurobiologia regulowanych i kompulsywnych zachowań

Gdy sygnalizacja DA w obwodzie mezolimbicznym powoduje, że zachowanie polegające na poszukiwaniu narkotyków zostaje „przećwiczone”, wykonanie nawykowego i automatycznego zachowania wymaga projekcji glutaminergicznej z PFC do NAc (do przeglądu patrz Kalivas i O'Brien 2008; Koob i Le Moal 2001). Hipofrontalność dodatkowo ogranicza zdolność do regulowania zachowań, odgrywając w ten sposób kluczową rolę w utracie kontroli nad poszukiwaniem narkotyków (do przeglądu patrz Kalivas i O'Brien 2008). W tej części omówiono wyniki badań nad dzikim jedzeniem u ludzi i zwierząt, które badają sygnalizację glutaminergiczną i aktywność korową.

Neutransmisja glutaminergiczna w BN

Zmiany w ekspresji receptorów glutaminianowych i podjednostek receptora zostały szeroko ocenione po samodzielnym podaniu uzależniających leków przez gryzonie. Glutaminian ma wiele typów receptorów zlokalizowanych zarówno przed, jak i po synaptycznie. Omawiamy tutaj istotne dane dotyczące trzech receptorów postsynaptycznych, o których wiadomo, że pośredniczą w neuroplastyczności: α-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-kwas izoksazolepropionowy (AMPA), N-metylo-d-asparaginian (NMDA) i metabotropowy receptor glutaminianu 5 (mGluR5).

Po abstynencji od przedłużonego dostępu do kokainy, samorzutnego podawania, występuje wzrost powierzchniowej ekspresji NAc podjednostki GluA1 tetramerycznego receptora AMPA, ale bez zmiany w ekspresji podjednostki GluA2 (Conrad i in. 2008). Ta adaptacja skutkuje zwiększoną ekspresją przepuszczalnych dla wapnia, pozbawionych GluA2 receptorów AMPA (CP-AMPA), co z kolei zwiększa pobudliwość neuronów postsynaptycznych, wzmacniając tym samym połączenia synaptyczne (Conrad i in. 2008). Zwiększone CP-AMPA zaobserwowano po dniach wycofania 30, 45 i 70, ale nie po jednym dniu wycofania (Conrad i in., 2008; Ferrario i in., 2011; Wolf i Tseng, 2012) lub po krótkim dostępie do samoopieki kokainowej (Purgianto i in. 2013). Szczury ograniczone pokarmem wykazują znaczny wzrost ekspresji GluA1 w gęstości po synaptycznej w NAc względem kontroli, podczas gdy ekspresja GluA2 nie zmienia się (Peng i in. 2011). Zatem jest możliwe, że okresy ograniczenia pokarmu, które występują podczas BN, powodują wstawienie CP-AMPA, które następnie zmieniają reakcję neuronów postsynaptycznych w NAc na wchodzący glutaminian. Samo podawanie uzależniających leków powoduje również wzrost uwalnianego synaptycznie glutaminianu w NAc, który napędza nawrót po okresie bez leku; wykazano, że ten wzrost występuje w przypadku nawrotu do alkoholu (Gass i in. 2011), kokaina (McFarland i in. 2003) i heroina (LaLumiere i Kalivas 2008). Wzmocnione uwalnianie glutaminianu w połączeniu z bardzo pobudliwymi neuronami postsynaptycznymi zawierającymi CP-AMPA powoduje powstanie obwodu, który jest pobudzany do kierowania zachowaniem poszukiwania leku (poprzez projekcje NAc do wyjściowych obszarów motorycznych mózgu). Do chwili obecnej żadne badania z wykorzystaniem zwierzęcych modeli BN lub objadania się nie zbadały poziomu glutaminianu w NAc lub innych regionach mózgu po spożyciu smacznego pokarmu po okresie abstynencji (ograniczenie jedzenia). Gdyby jednak taki wzrost miał nastąpić, poparłby hipotezę, że utrata kontroli nad konsumpcją smacznego jedzenia i uzależniających leków po okresie abstynencji zależy od podobnego układu nerwowego.

Popierając hipotezę, że uwalnianie glutaminianu jest zaangażowane w BN, memantyna antagonisty receptora NMDA zmniejsza konsumpcję smalcu podobnego do obżarstwa u szczurów pozbawionych upośledzenia i powoduje jednoczesny wzrost spożycia standardowej karmy laboratoryjnej (Popik i in. 2011). To samo badanie wykazało, że MTEP (3- (2-Methyl-4-tiazolilo-etynylo) pirydyna), ujemny allosteryczny modulator mGluR5, spowodował tendencję do zmniejszenia zużycia smalcu. Używając pawianowego modelu zaburzeń odżywiania, w którym pawiany miały sporadyczny dostęp do cukru z dostępem ad libitum do standardowej karmy, Bisaga i współpracownicy (2008) stwierdzili, że zarówno memantyna, jak i MTEP zmniejszają konsumpcję cukru podobną do objadania się. Podobny efekt memantyny na częstość objadania się obserwowano w badaniu klinicznym (Brennan i in. 2008).

Podczas gdy badania mikrodializy glutaminianowej nie zostały jeszcze przeprowadzone z wykorzystaniem zwierzęcych modeli BN, fakt, że antagoniści receptora glutaminianu memantyna i MTEP zmniejszają obżarstwo, potwierdzają hipotezę, że objadanie się obejmuje transmisję glutaminergiczną, chociaż potencjalnie w obszarze mózgu poza NAc. U gryzoni wykazano, że MTEP skutecznie zmniejsza poszukiwanie kokainy (Bäckström i Hyytiä 2006; Knackstedt i in. 2013; Kumaresan i in. 2009; Martin-Fardon i in. 2009), alkohol (Sidhpura i in. 2010), metamfetamina (Osborne i Olive 2008) i opioidy (Brown i in. 2012). Kilka badań klinicznych na małą skalę wykazało, że memantyna zmniejsza subiektywne działanie nikotyny (Jackson i in. 2009) i heroina (Comer i Sullivan 2007) i zmniejsza objawy odstawienia zarówno z alkoholu (Krupitsky i in. 2007) i opioidy (Bisaga i in. 2001). Jednak większe, kontrolowane placebo badanie wykazało, że memantyna nie zmniejsza picia u pacjentów uzależnionych od alkoholu (Evans i in. 2007). Co ciekawe, w otwartym badaniu pilotażowym pacjentów 29, memantyna skróciła czas spędzania hazardu i zwiększyła elastyczność poznawczą (Grant i in. 2010), wskazując, że memantyna może być skuteczna u pacjentów z uzależnieniami do zachowań takich jak hazard i obżarstwo, ale nie do uzależniających. Podsumowując, pomimo niewielkiej liczby badań wykorzystujących modele zwierzęce BN do badania zmian w transmisji glutaminianu, wstępne ustalenia omówione w tej części sugerują, że podobne adaptacje w systemie neuroprzekaźników glutaminianowych mogą leżeć u podstaw BN i poszukiwania leków.

Utrata kontroli

Uzależnienie od narkotyków obejmuje przejście od deklaratywnych funkcji wykonawczych do nawykowych zachowań i utratę kontroli nad zażywaniem narkotyków, która wynika z zakłócenia aktywności PFC (Kalivas i O'Brien 2008; Koob i Le Moal 2001). Jak wcześniej wspomniano, jedną z kluczowych cech BN jest poczucie utraty kontroli nad jedzeniem, niezdolność do zaprzestania jedzenia lub kontrolowania tego, co lub ile je się (Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne 2013). Badania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) wykazały, że w porównaniu do zdrowych osób kontrolnych, osoby z BN wykazują znacznie niższą aktywność PFC podczas kontroli poznawczych zadań poznawczych, takich jak kontrola impulsywności (Marsh i in. 2011; Marsh i in. 2009). Niski poziom aktywności w szlakach czołowo-czołowych, w tym lewostronny PFC po stronie bocznej, jest związany z impulsywną odpowiedzią (Marsh i in. 2009), wskazując na upośledzone funkcjonowanie wykonawców wśród osób BN W stosunku do kontroli osoby BN wykazują wyższą aktywność w PFC, gdy są prezentowane z obrazami żywności (Uher i in. 2004), oznaczone negatywnymi słowami dotyczącymi obrazu ciała (Miyake i in. 2010) lub pokazano nadwagę (Spangler i Allen 2012).

Podsumowując, osobnicy z BN wykazują hipo-spontaniczność, gdy są prezentowani z sygnałami niezwiązanymi z jedzeniem i nadmierną aktywnością, gdy mają sygnały związane z zaburzeniami. Ten wzorzec aktywności obserwuje się również wśród narkomanów. W szczególności hipoaktywność w PFC w odpowiedzi na zadania poznawcze niezwiązane z lekiem jest oczywista wśród chronicznych użytkowników kokainy (Goldstein i in. 2007), metamfetamina (Kim i in. 2011; Nestor i in. 2011; Salo i in. 2009) i alkohol (Crego i in. 2010; Maurage i in. 2012). Prezentowanie uzależnionych obrazami bodźców związanych z narkotykami zwiększa aktywność PFC wśród alkoholików (George i in. 2001; Grusser i in. 2004; Tapert i in. 2004), kokaina (Wilcox i in. 2011) i osoby zależne od nikotyny (Lee i in. 2005). Tak więc osobnicy z BN wykazują nieprawidłowe wzorce aktywności PFC podobne do osób uzależnionych od narkotyków.

The Opioid System and Binge Eating

Układ neuropeptydu opioidowego pośredniczy w przyjemności i analgezji, głównie poprzez wiązanie neuropeptydów opioidowych w receptorze opioidowym μ (MOR). Wiele klas uzależniających leków uwalnia endogenne opioidy lub wiąże się z receptorami opioidowymi, wywołując uczucie euforii (do przeglądu patrz Goodman 2008; Koob i Le Moal 2001). Szczury, które przewlekle samodzielnie podają heroinę, wykazują wzrost wiązania MOR w NAc, hipokampie, VTA i skorupie ogoniastej (Fattore i in. 2007). Podobnie, nie oczyszczające szczury BN przechodzące cyklicznie przez model „uzależnienia od cukru” wykazują znaczny wzrost wiązania MOR w powłoce NAc, hipokampie i korze zakrętu obręczy (Colantuoni i in. 2001). Podawanie antagonistom receptora opioidowego naloksonu szczurom z objadaniem się cukru wywołuje objawy somatyczne uzależnienia od opiatów, takie jak drżenie zębów, drgania głowy i objawy niepokoju (Colantuoni i in. 2002). Tego samego nie zaobserwowano u szczurów, które karmiły się smaczną dietą złożoną z połączenia cukru i tłuszczu (Bocarsly i in. 2011), sugerując specyficzne obwody neurobiologiczne związane z objadaniem się cukru.

Naltrekson, antagonista receptorów opioidowych μ i kappa, jest stosowany w leczeniu uzależnień i okazuje się obiecujący w leczeniu BN (Conason i Sher 2006). Naltrekson zmniejsza objadanie się smacznymi potrawami wśród szczurów jedzących objadanie się (Berner i in. 2011; Corwin i Wojnicki 2009; Giuliano i in. 2012; Wong i in. 2009). Jednak zdolność naltreksonu do zmniejszania spożycia smacznego jedzenia po upodobnieniu do uporu różni się w zależności od składu smacznego pokarmu, przy czym wysokie poziomy sacharozy są bardziej odporne na działanie tłumiące (Corwin i Wojnicki 2009; Wong i in. 2009). W badaniach klinicznych na ludziach BN, naltrekson w monoterapii lub w połączeniu z inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, fluoksetyną, zmniejsza objawy bulimiczne (np. Jonas i Gold 1986; Maremmani i in. 1996; Marrazzi i in. 1995; Mitchell i in. 1989). Naltrekson jest korzystny w leczeniu uzależnienia od alkoholu (Conason i Sher 2006) i heroina (Krupitsky i in. 2006), ale wykazano, że jest nieskuteczny w zmniejszaniu głodu na inne leki (do przeglądu patrz Modesto-Lowe i Van Kirk 2002). Nowy antagonista MOR, GSK1521498, ma powinowactwo do tego receptora, który jest trzy razy wyższy niż naltrekson. Jedno z badań wykazało, że GSK1521498 zmniejszał konsumpcję podobną do obżarstwa diety czekoladowej i zapobiegał zmniejszeniu spożycia normalnej karmy, co często towarzyszy nadmiernemu spożywaniu smacznego pokarmu u szczurów (Giuliano i in. 2012). Zatem rola MOR w pośredniczeniu w obżarstwie i uzależnieniu od alkoholu wydaje się być podobna.

Implikacje leczenia

Zastosowanie leczenia BN uzależnionego od uzależnienia może zmniejszyć wysoki odsetek nawrotów związanych z BN. Jednak usuwanie uzależniających narkotyków z otoczenia narkomana jest prawdopodobne, podczas gdy żywność jest niezbędna do życia (Broft i in. 2011). Ponadto, ponieważ osoby BN powstrzymują się od jedzenia „tabu” podczas okresów ograniczenia bez obostrzenia (Fitzgibbon i Blackman 2000), usuwanie smacznych potraw ze środowiska osobnika BN może zwiększyć poczucie winy związane ze spożyciem tych pokarmów, wywołując w ten sposób niewłaściwe zachowania kompensacyjne. Dlatego, biorąc pod uwagę podobne mechanizmy neurobiologiczne leżące u podstaw uzależnienia od narkotyków i BN, farmakoterapia stosowana w uzależnieniach od narkotyków może zmniejszyć objadanie się smacznymi pokarmami. Konkretnie, leczenie farmaceutyczne ukierunkowane na układ DA, glutaminian lub opioidowy neuroprzekaźnik, które okazały się skuteczne w uzależnieniu od leku, może być podobnie korzystne w leczeniu BN. Terapia poznawczo-behawioralna w połączeniu z lekami może być przydatna do zmiany nawykowych zachowań z powrotem na deklaratywne, regulowane zachowania, zwiększając tym samym poczucie kontroli nad jedzeniem, zmniejszając objadanie się i zmniejszając stosowanie zachowań kompensacyjnych. W tej chwili jedynym zatwierdzonym przez FDA lekiem na uzależnienie, który również obiecuje BN, jest naltrekson, chociaż przyszłe badania oceniające wpływ naltreksonu na objawy bulimiczne są uzasadnione (Ramoz i in. 2007). Po opracowaniu dodatkowych farmakoterapii ukierunkowanych na te układy neuroprzekaźników w leczeniu uzależnienia od narkotyków, wspólne cechy neurobiologiczne tych zaburzeń uzasadniają testowanie takich farmakoterapii w modelach zwierzęcych BN.

wnioski

Przegląd ten zsyntetyzował wyniki badań BN i narkomanii na ludziach i zwierzętach i odkrył więcej podobieństw niż różnice w ich podstawowych mechanizmach neurobiologicznych (patrz Tabela 1). Konkretnie, wyniki przedstawione tutaj wskazują, że układ dopaminergiczny, sygnalizacja glutaminergiczna, układ opioidowy i aktywność korowa odgrywają podobne role w BN i narkomanii. Te podobieństwa są szczególnie widoczne w przypadku objadania się cukrem. Historia objadania się i deprywacji cukru skutkuje obniżeniem poziomów DA w NAc po na czczo i zwiększonym uwalnianiu po spożyciu słodkich pokarmów. W połączeniu ze wzrostem postsynaptycznych receptorów D1, to zwiększone uwalnianie DA prawdopodobnie służy do uwrażliwiania zwierząt na satysfakcjonujące efekty słodkiej żywności i / lub sygnały związane ze spożywaniem takiej żywności, co prowadzi do zwiększenia prawdopodobieństwa, że ​​zwierzęta będą się upijać w przyszłości. Wstępne dowody wskazują również, że adaptacje glutaminergiczne w NAc po historii objadania się napawają neuronami postsynaptycznymi w tym regionie silniejszą odpowiedź na sygnały związane z smacznym pożywieniem. Te adaptacje występują również u zwierząt z historią uzależniającego samopodawania leku. Konieczne są dalsze badania, w których bada się VTA DA, ale wstępne wyniki podkreślają podobieństwa między BN a uzależnieniem od niektórych leków. Różnice między tymi dwoma zaburzeniami obejmują zmiany odpowiedzi NAc DA po rozszerzonym dostępie do samopodawania leku, wiązania NAc D2, poziomów mRNA VTA DAT i skuteczności memantyny w zmniejszaniu objawów. Chociaż konieczne są dalsze badania empiryczne na ten temat, wyniki przedstawione w niniejszym dokumencie wskazują, że obżarstwo na smacznych produktach spożywczych, głównie cukrze, w połączeniu z ograniczeniem pokarmu lub przeczyszczaniem wpływa na neurobiologię w sposób podobny do uzależniających.

Tabela 1 

Główne odkrycia neurobiologii Bulimii Nervosa w porównaniu z uzależnieniem od narkotyków

Przypisy

Brak konfliktu interesów

Referencje

  1. Acquas E, Di Chiara G. Depresja mezolimbicznej transmisji dopaminy i uczulenia na morfinę podczas abstynencji opiatów. J Neurochem. 1992; 58: 1620 – 1625. [PubMed]
  2. Alen F, Moreno-Sanz G, Isabel de Tena A, Brooks RD, Lopez-Jimenez A, Navarro M, Lopez-Moreno JA. Farmakologiczna aktywacja receptorów CB1 i D2 u szczurów: przeważająca rola CB1 we wzroście nawrotu alkoholu. Eur J Neurosci. 2008; 27: 3292 – 3298. [PubMed]
  3. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. 4th. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne; Waszyngton, DC: 2000. Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych. Wersja tekstowa.
  4. Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne. 5th Washington, DC: 2013. Diagnostyczny i statystyczny podręcznik zaburzeń psychicznych.
  5. Avena NM, Bocarsly ME. Deregulacja mózgowych systemów nagradzania w zaburzeniach odżywiania: informacje neurochemiczne z modeli zwierzęcych obżarstwa, bulimii i jadłowstrętu psychicznego. Neuropharmakologia. 2012; 63: 87 – 96. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  6. Avena NM, Bocarsly ME, Rada P, Kim A, Hoebel BG. Po codziennym objadaniu się roztworem sacharozy, niedobór pokarmu wywołuje niepokój i powoduje nierównowagę dopaminy / acetylocholiny. Physiol Behav. 2008a; 94: 309 – 315. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  7. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Obżarstwo cukru u szczurów. Curr Protoc Neurosci. 2006a Rozdział 9: Unit9.23C. [PubMed]
  8. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Niedowagę szczurów zwiększyło uwalnianie dopaminy i osłabiło reakcję acetylocholiny w jądrze półleżącym podczas obżerania się sacharozą. Neuroscience. 2008b; 156: 865 – 871. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  9. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Karmienie fałszywą sacharozą w harmonogramie napadowym uwalnia wielokrotnie dopaminę i eliminuje reakcję sytości acetylocholiny. Neuroscience. 2006b; 139: 813 – 820. [PubMed]
  10. Bahk JY, Li S, Park MS, Kim MO. Zwiększona regulacja mRNA receptora dopaminy D1 i D2 w ogoniastym skorupie i jądrze półleżącym mózgów szczura przez palenie. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 1095 – 1104. [PubMed]
  11. Barak S, Carnicella S, Yowell QV, Ron D. Glial pochodzący z linii komórkowej czynnik neurotroficzny odwraca indukowaną alkoholem allostazę mezolimbicznego układu dopaminergicznego: implikacje dla nagrody i poszukiwania alkoholu. J neurosci. 2011; 31: 9885 – 9894. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  12. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Pęcherzykowe uwalnianie dopaminy wywołuje hamujący prąd postsynaptyczny w neuronach dopaminowych śródmózgowia. Neuron. 2004; 42: 939 – 946. [PubMed]
  13. Beitner-Johnson D, Nestler EJ. Morfina i kokaina wywierają wspólne chroniczne działania na hydroksylazę tyrozynową w dopaminergicznych regionach nagradzania mózgu. J Neurochem. 1991; 57: 344 – 347. [PubMed]
  14. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Powtórny dostęp do sacharozy wpływa na gęstość receptorów D2 dopaminy w prążkowiu. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  15. Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Ograniczone karmienie z zaplanowanym dostępem do sacharozy powoduje zwiększenie ekspresji transportera dopaminy u szczurów. Am J Physiol. 2003; 284: R1260 – 8. [PubMed]
  16. Ben-Shahar O, Keeley P, Cook M, Brake W, Joyce M, Nyffeler M, Heston R, Ettenberg A. Zmiany poziomów receptorów D1, D2 lub NMDA podczas odstawienia od krótkiego lub przedłużonego codziennego dostępu do kokainy IV. Brain Res. 2007; 1131: 220 – 228. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  17. Ben-Shahar O, Moscarello JM, Ettenberg A. Jedna godzina, ale nie sześć godzin codziennego dostępu do samodzielnie podawanej kokainy powoduje podwyższony poziom transportera dopaminy. Brain Res. 2006; 1095: 148 – 153. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  18. Berggren U, Fahlke C, Aronsson E, Karanti A, Eriksson M, Blennow K, Thelle D, Zetterberg H, Balldin J. Allel TAQI DRD2 A1 jest związany z uzależnieniem od alkoholu, chociaż jego rozmiar działania jest niewielki. Alkohol Alkohol. 2006; 41: 479 – 485. [PubMed]
  19. Berglind WJ, Case JM, Parker MP, Fuchs RA, Patrz RE. Antagonizm dopaminy D1 lub D2 w obrębie podstawno-bocznego ciała migdałowatego zmienia w różny sposób nabywanie skojarzeń wskazujących na kokainę, niezbędnych do przywrócenia wywołanego przez cue poszukiwania kokainy. Neuroscience. 2006; 137: 699 – 706. [PubMed]
  20. Bernardini GL, Gu X, Viscardi E, niemiecki DC. Indukowane amfetaminą i spontaniczne uwalnianie dopaminy z dendrytów komórek A9 i A10: badanie elektrofizjologiczne in vitro u myszy. J Neuralna transmisja Gen. 1991; 84: 183 – 193. [PubMed]
  21. Berner LA, Bocarsly ME, Hoebel BG, Avena NM. Interwencje farmakologiczne w przypadku objadania się: lekcje z modeli zwierzęcych, aktualne metody leczenia i przyszłe kierunki. Curr Pharm Des. 2011; 17: 1180 – 1187. [PubMed]
  22. Bisaga A, Comer SD, Ward AS, Popik P, Kleber HD, Fischman MW. Memantyna antagonisty NMDA łagodzi ekspresję uzależnienia fizycznego opioidów u ludzi. Psychofarmakologia. 2001; 157: 1 – 10. [PubMed]
  23. Bisaga A, Danysz W, Foltin RW. Antagonizm glutaminergicznych receptorów NMDA i mGluR5 zmniejsza spożycie pokarmu w modelu pawianu o zaburzeniach odżywiania się. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 794 – 802. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  24. Bocarsly ME, Berner LA, Hoebel BG, Avena NM. Szczury, które zjadają pokarmy bogate w tłuszcz, nie wykazują objawów somatycznych lub niepokoju związanych z odstawieniem podobnym do opiatów: implikacje dla uzależniających od zachowania składników odżywczych. Physiol Behav. 2011; 104: 865 – 872. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  25. Bradberry CW, Roth RH. Kokaina zwiększa pozakomórkową dopaminę w jądrze szczura półleżącym i brzusznym obszarze nakrywkowym, jak wykazano w mikrodializie in vivo. Neurosci Lett. 1989; 103: 97 – 102. [PubMed]
  26. Brennan BP, Roberts JL, Fogarty KV, Reynolds KA, Jonas JM, Hudson JI. Memantyna w leczeniu zaburzeń objadania się: otwarta, prospektywna próba. Int J Eat Disord. 2008; 41: 520 – 526. [PubMed]
  27. Brisman J, Siegel M. Bulimia i alkoholizm: dwie strony tej samej monety? J Subst Abuse Treat. 1984; 1: 113 – 118. [PubMed]
  28. Broft AI, Berner LA, Martinez D, Walsh BT. Bulimia i dowody na rozregulowanie dopaminy w prążkowiu: przegląd koncepcyjny. Physiol Behav. 2011; 104: 122 – 127. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  29. Bromberg-Martin ES, Matsumoto M, Hikosaka O. Dopamina w kontroli motywacyjnej: nagradzanie, awersja i alarmowanie. Neuron. 2010; 68: 815 – 834. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  30. Brown RM, Stagnitti MR, Duncan JR, Lawrence AJ. Antagonista receptora mGlu5, MTEP, osłabia samopodawanie opiatów i wywołane przez sygnał bodźce poszukiwanie opiatów u myszy. W zależności od narkotyków alkohol. 2012; 123: 264 – 268. [PubMed]
  31. Bäckström P, Hyytiä P. Antagonizm receptora glutaminianu jonotropowego i metabotropowego łagodzi poszukiwanie kokainy wywołane przez sygnał. Neuropsychofarmakologia. 2006; 31: 778 – 786. [PubMed]
  32. Carbaugh RJ, Sias SM. Współwystępowanie bulimii i nadużywania substancji: etiologie, problemy z leczeniem i metody leczenia. J Ment Health Counsel. 2010; 32 (2): 125 – 138.
  33. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L. Znaczenie modeli zwierzęcych w ludzkich zaburzeniach odżywiania i otyłości. Psychofarmakologia. 2008; 199: 313 – 329. [PubMed]
  34. Cerruti C, Pilotte NS, Uhl G, Kuhar MJ. Redukcja mRNA transportera dopaminy po zaprzestaniu powtarzanej kokainy. Brain Res. 1994; 22: 132 – 138. [PubMed]
  35. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dowody na to, że przerywane, nadmierne spożycie cukru powoduje endogenne uzależnienie od opioidów. Obes Res. 2002; 10: 478 – 488. [PubMed]
  36. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Nadmierne spożycie cukru zmienia wiązanie z dopaminą i receptorami opioidowymi mu w mózgu. Neuroreport. 2001; 12: 3549 – 3552. [PubMed]
  37. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Nadekspresja DeltaFosB specyficzna dla komórek prążkowia zwiększa zachętę do kokainy. J Neurosci. 2003; 23: 2488 – 2493. [PubMed]
  38. Comer SD, Sullivan MA. Memantyna powoduje niewielkie zmniejszenie subiektywnych reakcji wywołanych przez heroinę u ochotników zajmujących się badaniem ludzi. Psychofarmakologia. 2007; 193: 235 – 245. [PubMed]
  39. Conason AH, Sher L. Używanie alkoholu u młodzieży z zaburzeniami odżywiania. Int J Adolesc Med Health. 2006; 18: 31 – 36. [PubMed]
  40. Connor JP, Young RM, Saunders JB, Lawford BR, Ho R, Ritchie TL, Noble EP. Allel A1 w regionie genu receptora dopaminy D2, oczekiwanie na alkohol i poczucie własnej skuteczności odmowy picia są związane z nasileniem uzależnienia od alkoholu. Psychiatry Res. 2008; 160: 94 – 105. [PubMed]
  41. Conrad KL, Ford K, Marinelli M, Wolf ME. Ekspresja i dystrybucja receptora dopaminowego dynamicznie zmienia się w jądrze półleżącym szczura po wycofaniu się z podawania kokainy. Neuroscience. 2010; 169: 182 – 194. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  42. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y, Marinelli M, Wolf ME. Tworzenie się receptorów AMPA pozbawionych półleżących GluR2 pośredniczy w inkubacji głodu kokainowego. Natura. 2008; 454: 118 – 121. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  43. Corwin RL, Wojnicki FH. Obżarstwo u szczurów z ograniczonym dostępem do skracania warzyw. Curr Protoc Neurosci. Rozdział 2006 9: Unit9.23B. [PubMed]
  44. Corwin RL, Wojnicki FH. Baklofen, rakloprid i naltrekson różnie wpływają na spożycie tłuszczu i sacharozy w warunkach ograniczonego dostępu. Behav Pharmacol. 2009; 20: 537 – 548. [PubMed]
  45. Cragg SJ, Greenfield SA. Różnicowa kontrola autoreceptora uwalniania dopaminy z końca somatodendrytycznego i aksonu w istocie czarnej, brzusznym obszarze nakrywkowym i prążkowiu. J Neurosci. 1997; 17: 5738 – 5746. [PubMed]
  46. Crego A, Rodriguez-Holguin S, Parada M, Mota N, Corral M, Cadaveira F. Zmniejszona aktywacja przedniej kory przedczołowej u młodych osób pijących obficie podczas zadania pamięci wzrokowej. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 2010; 109: 45 – 56. [PubMed]
  47. Crombag HS, Grimm JW, Shaham Y. Wpływ antagonistów receptora dopaminy na odnowę poszukiwania kokainy przez ponowne eksponowanie na związane z lekiem sygnały kontekstowe. Neuropsychofarmakologia. 2002; 27: 1006 – 1015. [PubMed]
  48. Di Bella D, Catalano M, Cavallini MC, Riboldi C, region polimorficzny połączony z serotoniną transportera Bellodi L. w jadłowstręcie psychicznym i bulimii. Mol Psychiatry. 2000; 5: 233 – 234. [PubMed]
  49. Di Chiara G, Imperato A. Leki nadużywane przez ludzi preferencyjnie zwiększają synaptyczne stężenia dopaminy w mezolimbicznym układzie swobodnie poruszających się szczurów. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274 – 5278. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  50. Diana M, Melis M, Muntoni AL, Gessa GL. Mezolimbiczny spadek dopaminergiczny po odstawieniu kanabinoidów. Proc Natl Acad Sci US A. 1998; 95: 10269 – 10273. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  51. Diana M, Muntoni AL, Pistis M, Melis M, Gessa GL. Trwała redukcja mezolimbicznej aktywności neuronalnej dopaminy po odstawieniu morfiny. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1037 – 1041. [PubMed]
  52. DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR. Pęd do jedzenia: porównania i rozróżnienia między mechanizmami nagrody żywnościowej i uzależnienia od narkotyków. Nat Neurosci. 2012; 15: 1330 – 1335. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  53. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR. Wgląd w rolę systemów receptorów dopaminy w uczeniu się i pamięci. Rev Neurosci. 2007; 18: 37–66. [PubMed]
  54. Evans SM, Levin FR, Brooks DJ, Garawi F. Pilotażowy test leczenia memantyną metodą podwójnie ślepej próby z uzależnieniem od alkoholu. Alkohol Clin Exp Res. 2007; 31: 775 – 782. [PubMed]
  55. Fattore L, Vigano D, Fadda P, Rubino T, Fratta W, Parolaro D. Dwukierunkowa regulacja opioidów mu i CB1-receptora kannabinoidowego u szczurów, którym podawano heroinę lub WIN 55,212-2. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2191 – 2200. [PubMed]
  56. Ferrari R, Le Novere N, Picciotto MR, Changeux JP, Zoli M. Ostre i długotrwałe zmiany w mezolimbicznym szlaku dopaminowym po ogólnoustrojowych lub miejscowych pojedynczych wstrzyknięciach nikotyny. Eur J Neurosci. 2002; 15: 1810 – 1818. [PubMed]
  57. Ferrario CR, Loweth JA, Milovanovic M, Ford KA, Galinanes GL, Heng LJ, Tseng KY, Wolf ME. Zmiany w podjednostkach receptora AMPA i TARP w jądrze szczurów półleżące związane z tworzeniem Ca (2) (+) - przepuszczalnych receptorów AMPA podczas inkubacji głodu kokainowego. Neuropharmakologia. 2011; 61: 1141 – 1151. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  58. Fitzgibbon ML, Blackman LR. Zaburzenia objadania się i bulimia: Różnice w jakości i ilości epizodów objadania się. Int J Eat Disord. 2000; 27: 238 – 243. [PubMed]
  59. Gaddnas H, Piepponen TP, Ahtee L. Mecamylamina zmniejsza wyjściową produkcję dopaminy u myszy leczonych przewlekle nikotyną. Neurosci Lett. 2002; 330: 219 – 222. [PubMed]
  60. Gass JT, Sinclair CM, Cleva RM, Widholm JJ, Olive MF. Zachowanie związane z alkoholem jest związane ze zwiększoną transmisją glutaminianu w podstawno-bocznym ciele migdałowatym i jądrze półleżącym, jak zmierzono za pomocą biosensorów pokrytych oksydazą glutaminianową. Addict Biol. 2011; 16: 215 – 228. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  61. Gearhardt AN, White MA, Potenza MN. Zaburzenia objadania się i uzależnienie od jedzenia. Curr Drug Abuse Rev. 2011; 4: 201 – 207. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  62. George MS, Anton RF, Bloomer C, Teneback C, Drobes DJ, Lorberbaum JP, Nahas Z, Vincent DJ. Aktywacja kory przedczołowej i wzgórza przedniego u osób alkoholowych przy ekspozycji na sygnały specyficzne dla alkoholu. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 345 – 352. [PubMed]
  63. Niemiecki CL, Hanson GR, Fleckenstein AE. Amfetamina i metamfetamina zmniejszają funkcję transportera dopaminy w prążkowiu bez jednoczesnej relokalizacji transportera dopaminy. J Neurochem. 2012; 123: 288 – 297. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  64. Gervasini G, Gordillo I, Garcia-Herraiz A, Flores I, Jimenez M, Monge M, Carrillo JA. Polimorfizmy w genach serotonergicznych i cechach psychopatologicznych w zaburzeniach odżywiania. J Clin Psychopharmacol. 2012; 32: 426 – 428. [PubMed]
  65. Giuliano C, Robbins TW, Nathan PJ, Bullmore ET, Everitt BJ. Hamowanie transmisji opioidów w receptorze opioidowym mu zapobiega zarówno poszukiwaniu pożywienia, jak i jedzeniu przypominającemu binge. Neuropsychofarmakologia. 2012; 37: 2643 – 2652. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  66. Goldstein RZ, Alia-Klein N, Tomasi D, Zhang L, Cottone LA, Maloney T, Telang F, Caparelli EC, Chang L, Ernst T, Samaras D, Giermkowie NK, Volkow ND. Czy zmniejszona wrażliwość kory przedczołowej na nagrodę pieniężną wiąże się z upośledzoną motywacją i samokontrolą w uzależnieniu od kokainy? Am J Psychiatry. 2007; 164: 43 – 51. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  67. Goodman A. Neurobiologia uzależnienia. Przegląd integracyjny. Biochem Pharmacol. 2008; 75: 266 – 322. [PubMed]
  68. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantyna jest obiecująca w zmniejszaniu dotkliwości hazardu i braku elastyczności poznawczej w patologicznym hazardzie: badanie pilotażowe. Psychofarmakologia. 2010; 212: 603 – 612. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  69. Grusser SM, Wrase J, Klein S, Hermann D, Smolka MN, Ruf M, Weber-Fahr W, Flor H, Mann K, Braus DF, Heinz A. Aktywacja prążkowia wywołana kue i związana z nim przyśrodkowa kora przedczołowa nawrót u abstynentów alkoholików. Psychofarmakologia. 2004; 175: 296 – 302. [PubMed]
  70. Hagan MM, Moss DE. Zwierzęcy model bulimii: wrażliwość opioidów na epizody na czczo. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39: 421 – 422. [PubMed]
  71. Hagan MM, Moss DE. Utrzymywanie się wzorców objadania się po historii ograniczeń z przerywanymi atakami żywienia na smaczne jedzenie u szczurów: implikacje dla bulimii. Int J Eat Disord. 1997; 22: 411 – 420. [PubMed]
  72. Hagan MM, Wauford PK, Chandler PC, Jarrett LA, Rybak RJ, Blackburn K. Nowy model zwierzęcy objadania się: kluczowa rola synergiczna poprzednich ograniczeń kalorycznych i stresu. Physiol Behav. 2002; 77: 45 – 54. [PubMed]
  73. Henry DJ, Hu XT, White FJ. Adaptacje w układzie dopaminowym mesoaccumbens wynikające z powtarzanego podawania agonistów receptorów dopaminowych D1 i D2: znaczenie dla uczulenia na kokainę. Psychofarmakologia. 1998; 140: 233 – 242. [PubMed]
  74. Inoue K, Kiriike N, Okuno M, Fujisaki Y, Kurioka M, Iwasaki S, Yamagami S. Przedczołowy i prążkowany metabolizm dopaminy podczas zwiększonej hiperfagii z odbicia wywołanej ograniczeniem przestrzeni - szczurzy model objadania się. Biol Psychiatry. 1998; 44: 1329–1336. [PubMed]
  75. Jackson A, Nesic J, Groombridge C, Clowry O, Rusted J, Duka T. Zróżnicowane zaangażowanie mechanizmów glutaminergicznych w poznawcze i subiektywne skutki palenia. Neuropsychofarmakologia. 2009; 34: 257 – 265. [PubMed]
  76. Jonas JM, Gold MS. Leczenie bulimią oporną na leki przeciwdepresyjne naltreksonem. Int J Psychiatry Med. 1986; 16: 305 – 309. [PubMed]
  77. Kalivas PW, Duffy P. Porównanie aksonalnego i somatodendrytycznego uwalniania dopaminy za pomocą dializy in vivo. J Neurochem. 1991; 56: 961 – 967. [PubMed]
  78. Kalivas PW, O'Brien C. Uzależnienie od narkotyków jako patologia stopniowanej neuroplastyczności. Neuropsychofarmakologia. 2008; 33: 166 – 180. [PubMed]
  79. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr., Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR , Nestler EJ. Ekspresja czynnika transkrypcyjnego deltaFosB w mózgu kontroluje wrażliwość na kokainę. Natura. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]
  80. Kim YT, Song HJ, Seo JH, Lee JJ, Lee J, Kwon DH, Yoo DS, Lee HJ, Suh KJ, Chang Y. Różnice w aktywności sieci neuronowej między osobami nadużywającymi metamfetaminy a zdrowymi osobami wykonującymi zadanie dopasowania emocji: funkcjonalne Badanie MRI. NMR Biomed. 2011; 24: 1392 – 1400. [PubMed]
  81. Klein DA, Smith GP, Avena NM. Modele zwierzęce zaburzeń odżywiania (Neurometody) Humana Press; Nowy Jork, NY, USA: 2013. Fikcyjne karmienie u szczurów przekłada się na zmodyfikowane karmienie pozorowane u kobiet z bulimią i przeczyszczaniem; str. 155 – 177.
  82. Knackstedt LA, Trantham-Davidson HL, Schwendt M. Rola prążkowia brzusznego i grzbietowego mGluR5 w nawrocie do uczenia się kokainy i uczenia się wyginięcia. Addict Biol. 2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  83. Kohl RR, Katner JS, Chernet E, McBride WJ. Regulacja etanolu i ujemnego sprzężenia zwrotnego mezolimbicznego uwalniania dopaminy u szczurów. Psychofarmakologia. 1998; 139: 79 – 85. [PubMed]
  84. Koob GF, Le Moal M. Uzależnienie od narkotyków, rozregulowanie nagrody i allostaza. Neuropsychofarmakologia. 2001; 24: 97 – 129. [PubMed]
  85. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, Slavina TY, Grinenko AA, Pittman B, Gueorguieva R, Petrakis IL, Zvartau EE, Krystal JH. Strategie antyglutamatergiczne w detoksykacji etanolu: porównanie z placebo i diazepamem. Alkohol Clin Exp Res. 2007; 31: 604 – 611. [PubMed]
  86. Krupitsky EM, Zvartau EE, Masalov DV, Tsoy MV, Burakov AM, Egorova VY, Didenko TY, Romanova TN, Ivanova EB, Bespalov AY, Verbitskaya EV, Neznanov NG, Grinenko AY, O'Brien CP, Woody GE. Naltrekson z lub bez fluoksetyny w zapobieganiu nawrotom uzależnienia od heroiny w Sankt Petersburgu w Rosji. J Subst Abuse Treat. 2006; 31: 319–328. [PubMed]
  87. Kumaresan V, Yuan M, Yee J, Znany KR, Anderson SM, Schmidt HD, Pierce RC. Antagoniści receptora glutaminianu 5 (mGluR5) metabotropowego łagodzą przywrócenie kokainy do pierwotnego i pobudzającego wywoływanie kokainy. Behavioral Brain Res. 2009; 202: 238 – 244. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  88. LaLumiere RT, Kalivas PW. Uwalnianie glutaminianu w jądrze półleżącym jest niezbędne do poszukiwania heroiny. J Neurosci. 2008; 28: 3170 – 3177. [PubMed]
  89. Le Cozannet R, Markou A, Kuczenski R. Rozszerzony dostęp do metamfetaminy, ale nie ograniczony dostęp, wywołuje u szczurów zmiany odpowiedzi na dopaminę behawioralną i jądra półleżącego. Eur J Neurosci. 2013; 38: 3487 – 3495. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  90. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P. Zwiększona ekspresja receptora dopaminy D3 towarzysząca uczuleniu behawioralnemu na nikotynę u szczurów. Synapsa. 2003; 47: 176 – 183. [PubMed]
  91. Lee JH, Lim Y, Wiederhold BK, Graham SJ. Funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (FMRI) indukowanego cue głodu palenia w środowiskach wirtualnych. Appl Psychophysiol Biofeedback. 2005; 30: 195 – 204. [PubMed]
  92. Li S, Kim KY, Kim JH, Park MS, Bahk JY, Kim MO. Przewlekłe leczenie nikotyną i paleniem zwiększa ekspresję mRNA transportera dopaminy w śródmózgowiu szczura. Neurosci Lett. 2004; 363: 29 – 32. [PubMed]
  93. Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Fredriksson R, Schioth HB. Zwiększone poziomy mRNA hydroksylazy tyrozynowej i transportera dopaminy w VTA samców szczurów po przewlekłym ograniczeniu pokarmu. Eur J Neurosci. 2006; 23: 180 – 186. [PubMed]
  94. Liu X, Weiss F. Odwrócenie zachowania poszukującego etanolu przez antagonistów D1 i D2 w zwierzęcym modelu nawrotu: różnice w sile antagonistycznej u szczurów uprzednio zależnych od etanolu w porównaniu ze szczurami niezależnymi. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 882 – 889. [PubMed]
  95. Ljungberg T, Apicella P, Schultz W. Odpowiedzi małpich neuronów dopaminowych podczas uczenia się reakcji behawioralnych. J Neurophysiol. 1992; 67: 145 – 163. [PubMed]
  96. Lominac KD, Sacramento AD, Szumlinski KK, Kippin TE. Wyraźne adaptacje neurochemiczne w obrębie jądra półleżącego powstałe w wyniku dożylnej metamfetaminy podawanej dożylnie lub bez warunku. Neuropsychofarmakologia. 2012; 37: 707 – 722. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  97. Lu W, Wolf ME. Ekspresja transportera dopaminy i pęcherzykowego transportera monoamin XRUMX mRNA w śródmózgowiu szczura po wielokrotnym podawaniu amfetaminy. Brain Res. 2; 1997: 49 – 137. [PubMed]
  98. Maremmani I, Marini G, Castrogiovanni P, Deltito J. Skuteczność kombinacji fluoksetyna-naltrekson w bulimii. Eur Psychiatry. 1996; 11: 322 – 324. [PubMed]
  99. Marrazzi MA, Bacon JP, Kinzie J, Luby ED. Zastosowanie naltreksonu w leczeniu jadłowstrętu psychicznego i bulimii. Int Clin Psychopharmacol. 1995; 10: 163 – 172. [PubMed]
  100. Marsh R, Horga G, Wang Z, Wang P, Klahr KW, Berner LA, Walsh BT, Peterson BS. Badanie FMRI kontroli samoregulacji i rozwiązywania konfliktów u młodzieży z bulimią. Am J Psychiatry. 2011; 168: 1210 – 1220. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  101. Marsh R, Steinglass JE, Gerber AJ, Graziano O'Leary K, Wang Z, Murphy D, Walsh BT, Peterson BS. Niedostateczna aktywność w układach nerwowych, które pośredniczą w samoregulacji w bulimii. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66: 51–63. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  102. Martin-Fardon R, Baptista MA, Dayas CV, Weiss F. Dysocjacja efektów MTEP [3 - [(2-metylo-1,3-tiazol-4-ylo) etynylo] piperydyna] na warunkowane przywrócenie i wzmocnienie: porównanie kokainy i konwencjonalne wzmocnienie. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 329: 1084 – 1090. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  103. Mateo Y, brak CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. Zmniejszona końcowa funkcja dopaminy i niewrażliwość na kokainę w następstwie samozaparcia i deprywacji kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2005; 30: 1455 – 1463. [PubMed]
  104. Maurage P, Joassin F, Philippot P, Heeren A, Vermeulen N, Mahau P, Delperdange C, Corneille O, Luminet O, de Timary P. Zakłócona regulacja wykluczenia społecznego w uzależnieniu od alkoholu: badanie FMRI. Neuropsychofarmakologia. 2012; 37: 2067 – 2075. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  105. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Przedczołowe uwalnianie glutaminianu do rdzenia jądra półleżącego pośredniczy w wywołanym kokainą przywróceniu zachowania poszukiwania leku. J Neurosci. 2003; 23: 3531 – 3537. [PubMed]
  106. McHugh RK, Hofmann SG, Asnaani A, Sawyer AT, Otto MW. Gen transportera serotoniny i ryzyko uzależnienia od alkoholu: przegląd metaanalityczny. W zależności od alkoholu uzależnionego od narkotyków. 2010; 108: 1 – 6. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  107. Metaxas A, Bailey A, Barbano MF, Galeote L, Maldonado R, Kitchen I. Różnicowa specyficzna dla regionu regulacja nAChR alfa4beta2 * przez samo-podawaną i nie warunkową nikotynę u myszy C57BL / 6J. Addict Biol. 2010; 15: 464 – 479. [PubMed]
  108. Mirenowicz J, Schultz W. Znaczenie nieprzewidywalności dla odpowiedzi nagrody w neuronach dopaminowych naczelnych. J Neurophysiol. 1994; 72: 1024 – 1027. [PubMed]
  109. Mitchell JE, Christenson G, Jennings J, Huber M., Thomas B., Pomeroy C, Morley J. Kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie krzyżowe chlorowodorku naltreksonu u pacjentów ambulatoryjnych z bulimią o normalnej wadze. J Clin Psychopharmacol. 1989; 9: 94 – 97. [PubMed]
  110. Miyake Y, Okamoto Y, Onoda K, Shirao N, Otagaki Y, Yamawaki S. Neuronowe przetwarzanie negatywnych bodźców wyrazowych dotyczących obrazu ciała u pacjentów z zaburzeniami odżywiania: badanie fMRI. NeuroImage. 2010; 50: 1333 – 1339. [PubMed]
  111. Modesto-Lowe V, Van Kirk J. Kliniczne zastosowania naltreksonu: przegląd dowodów. Exp Clin Psychopharmacol. 2002; 10: 213 – 227. [PubMed]
  112. Mukda S, Kaewsuk S, Ebadi M, Govitrapong P. Amphetamine-indukowane zmiany w receptorach dopaminy we wczesnym poporodowym mózgu szczura. Dev Neurosci. 2009; 31: 193 – 201. [PubMed]
  113. Nakagawa T, Suzuki Y, Nagayasu K, Kitaichi M, Shirakawa H, Kaneko S. Powtarzająca się ekspozycja na metamfetaminę, kokainę lub morfinę indukuje zwiększenie uwalniania dopaminy w kulturach mezokortykolimbicznych szczura. PLoS One. 2011; 6: e24865. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  114. Natividad LA, Tejeda HA, Torres OV, O'Dell LE. Odstawienie nikotyny powoduje zmniejszenie pozakomórkowego poziomu dopaminy w jądrze półleżącym, które jest niższe u dorastających szczurów w porównaniu z dorosłymi samcami szczurów. Synapsa. 2010; 64: 136-145. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  115. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: trwały molekularny przełącznik uzależnienia. Proc Natl Acad Sci US A. 2001; 98: 11042 – 11046. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  116. Nestor LJ, Ghahremani DG, Monterosso J, London ED. Hipoaktywacja przedczołowa podczas kontroli poznawczej u wczesnych abstynentnych osób zależnych od metamfetaminy. Psychiatry Res. 2011; 194: 287 – 295. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  117. Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identyfikacja i charakterystyka ANKK1: nowy gen kinazy blisko związany z DRD2 na paśmie chromosomów 11q23.1. Hum Mutat. 2004; 23: 540 – 545. [PubMed]
  118. Nisoli E, Brunani A, Borgomainerio E, Tonello C, Dioni L, Briscini L, Redaelli G, Molinari E, Cavagnini F, Carruba MO. D2 polimorfizm genu receptora dopaminy (DRD2) Taq1A i związane z odżywianiem cechy psychologiczne w zaburzeniach odżywiania (jadłowstręt psychiczny i bulimia) i otyłości. Jedz dyski wagi. 2007; 12: 91 – 96. [PubMed]
  119. Nøkleby H. Współwystępujące zaburzenia zażywania narkotyków i zaburzenia odżywiania - przegląd badań dotyczących rozpowszechnienia. Nordic Studies on Alcohol and Drugs. 2012; 29: 303–314.
  120. Osborne MP, Olive MF. Rola receptorów mGluR5 w dożylnym podawaniu metamfetaminy. Ann NY Acad Sci. 2008; 1139: 206 – 211. [PubMed]
  121. Patterson TA, Brot MD, Zavosh A, Schenk JO, Szot P, Figlewicz DP. Niedobór pokarmu zmniejsza mRNA i aktywność transportera dopaminy szczura. Neuroendokrynologia. 1998; 68: 11 – 20. [PubMed]
  122. Peng XX, Ziff EB, Carr KD. Wpływ ograniczenia jedzenia i spożycia sacharozy na synaptyczne dostarczanie receptorów AMPA w jądrze półleżącym. Synapsa. 2011; 65: 1024 – 1031. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  123. Popik P, Kos T, Zhang Y, Bisaga A. Memantyna zmniejsza spożycie bardzo smacznego pokarmu w szczurzym odżywianiu. Aminokwasy. 2011; 40: 477 – 485. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  124. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. Mikrodializa dopaminowa w jądrze półleżącym podczas ostrego i przewlekłego odstawienia morfiny, wytrącenia naloksonem i klonidyny. Brain Res. 1991; 566: 348 – 350. [PubMed]
  125. Purgianto A, Scheyer AF, Loweth JA, Ford KA, Tseng KY, Wolf ME. Różne adaptacje w przekazywaniu receptora AMPA w jądrze półleżącym po krótkich i długich dostępach do kokainy. Neuropsychofarmakologia. 2013; 38: 1789 – 1797. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  126. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Codzienne objadanie się cukrem wielokrotnie uwalnia dopaminę w skorupie półleżącej. Neuroscience. 2005; 134: 737 – 744. [PubMed]
  127. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Wpływ indukowanego nikotyną odstawienia mekamylaminy na zewnątrzkomórkową dopaminę i acetylocholinę w jądrze półleżącym szczura. Psychofarmakologia. 2001; 157: 105 – 110. [PubMed]
  128. Rahman S, Zhang J, Engleman EA, Corrigall WA. Zmiany neuroadaptacyjne w układzie dopaminowym mesoaccumbens po przewlekłym samopodawaniu nikotyny: badanie mikrodializy. Neuroscience. 2004; 129: 415 – 424. [PubMed]
  129. Ramoa CP, Doyle SE, Lycas MD, Chernau AK, Lynch WJ. Zmniejszona rola receptora dopaminowego D1 sygnalizującego rozwój uzależnionego fenotypu u szczurów. Biol Psychiatry. 2013 [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  130. Ramoz N, Versini A, Gorwood P. Zaburzenia odżywiania: przegląd odpowiedzi na leczenie i potencjalny wpływ genów podatności na atak i endofenotypów. Expert Opin Pharmacother. 2007; 8: 2029 – 2044. [PubMed]
  131. Rao RE, Wojnicki FH, Coupland J, Ghosh S, Corwin RL. Baklofen, rakloprid i naltrekson różnie redukują spożycie emulsji tłuszczu stałego w warunkach ograniczonego dostępu. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89: 581 – 590. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  132. Reith ME, Li MY, Yan QS. Pozakomórkowa dopamina, noradrenalina i serotonina w brzusznym obszarze nakrywkowym i jądro półleżące swobodnie poruszających się szczurów podczas dializy wewnątrzmózgowej po ogólnoustrojowym podaniu kokainy i innych blokerów wychwytu. Psychofarmakologia. 1997; 134: 309 – 317. [PubMed]
  133. Salo R, Ursu S, Buonocore MH, Leamon MH, Carter C. Zaburzona funkcja kory przedczołowej i zaburzona adaptacyjna kontrola poznawcza u osób nadużywających metamfetaminy: funkcjonalne badanie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Biol Psychiatry. 2009; 65: 706 – 709. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  134. Sari Y, Bell RL, Zhou FC. Wpływ przewlekłego alkoholu i powtarzających się deprywacji na poziomy receptora dopaminy D1 i D2 w rozszerzonym ciele migdałowatym szczurów preferowanych przez alkohol wsobny. Alkohol Clin Exp Res. 2006; 30: 46 – 56. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  135. Schultz W. Neural kodowanie podstawowych warunków nagrody teorii uczenia się zwierząt, teorii gier, mikroekonomii i ekologii behawioralnej. Curr Opin Neurobiol. 2004; 14: 139 – 147. [PubMed]
  136. Patrz RE, Sorg BA, Chapman MA, Kalivas PW. Ocena uwalniania i metabolizmu dopaminy in vivo w prążkowiu boczno-bocznym obudzonych szczurów po podaniu agonistów i antagonistów receptora dopaminy D1 i D2. Neuropharmakologia. 1991; 30: 1269 – 1274. [PubMed]
  137. Shaham Y, Stewart J. Wpływ antagonistów receptorów opioidowych i dopaminowych na nawrót wywołany stresem i ponowną ekspozycję na heroinę u szczurów. Psychofarmakologia. 1996; 125: 385 – 391. [PubMed]
  138. Szyling PD, Kelsoe JR, Segal DS. MRNA transportera dopaminy jest regulowane w górę w istocie czarnej i brzusznej. Neurosci Lett. 1997; 236: 131 – 134. [PubMed]
  139. Shishido T, Watanabe Y, Matsuoka I, Nakanishi H, Niwa S. Ostre podawanie metamfetaminy zwiększa poziom mRNA hydroksylazy tyrozynowej w locus coeruleus szczura. Brain Res. 1997; 52: 146 – 150. [PubMed]
  140. Sidhpura N, Weiss F, Martin-Fardon R. Wpływ agonisty mGlu2 / 3 LY379268 i antagonisty MTEP mGlu5 na poszukiwanie etanolu i wzmocnienie są różnie zmienione u szczurów z historią uzależnienia od etanolu. Biol Psychiatry. 2010; 67: 804 – 811. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  141. Smink FR, van Hoeken D, Hoek HW. Epidemiologia zaburzeń odżywiania: częstość występowania, częstość występowania i wskaźniki śmiertelności. Curr Psychiatry Rep. 2012; 14: 406 – 414. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  142. Sorge RE, Clarke PB. Szczury samodzielnie podają nikotynę dożylnie w nowatorskiej procedurze związanej z paleniem: działanie antagonistów dopaminy. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 633 – 640. [PubMed]
  143. Spangler DL, Allen MD. Badanie fMRI nad emocjonalnym przetwarzaniem kształtu ciała w bulimii. Int J Eat Disord. 2012; 45: 17 – 25. [PubMed]
  144. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Opiatopodobny wpływ cukru na ekspresję genów w obszarach nagrody mózgu szczura. Mol Brain Res. 2004; 124: 134 – 142. [PubMed]
  145. DJ Schody, Neugebauer NM, Bardo MT. Samodzielne podawanie nikotyny i kokainy z zastosowaniem wielu schematów podawania dożylnego leku i wzmocnienia sacharozy u szczurów. Behav Pharmacol. 2010; 21: 182 – 193. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  146. Stamp JA, Mashoodh R, van Kampen JM, Robertson HA. Ograniczenie pokarmu zwiększa szczytowy poziom kortykosteronu, indukowaną kokainą aktywność lokomotoryczną i ekspresję DeltaFosB w jądrze półleżącym szczura. Brain Res. 2008; 1204: 94 – 101. [PubMed]
  147. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G. Aktywacja kannabinoidów i heroiny przez mezolimbiczną transmisję dopaminy przez wspólny mechanizm receptora opioidowego mu1. Nauka. 1997; 276: 2048 – 2050. [PubMed]
  148. Tapert SF, Brown GG, Baratta MV, Brown SA. fMRI BOLD odpowiedź na bodźce alkoholowe u młodych kobiet uzależnionych od alkoholu. Addict Behav. 2004; 29: 33 – 50. [PubMed]
  149. Narodowe Centrum Uzależnień i Nadużywania Substancji. Narodowe Centrum Uzależnień i Nadużywania Substancji (CASA) na Uniwersytecie Columbia; Nowy Jork: 2003. Żywność dla myśli: nadużywanie substancji i zaburzenia odżywiania.
  150. Tobin S, Newman AH, Quinn T, Shalev U. Rola receptorów dopaminopodobnych D1 w ostrym przywróceniu pożywienia przez heroinę u szczurów. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 217 – 226. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  151. Trotzky A. Leczenie zaburzeń odżywiania jako dodatku wśród dorastających samic. Int J Adolesc Med Health. 2002; 14: 269 – 274. [PubMed]
  152. Uher R, Murphy T, Brammer MJ, Dalgleish T, Phillips ML, Ng VW, Andrew CM, Williams SC, Campbell IC, Treasure J. Medialna aktywność kory przedczołowej związana z prowokacją objawów w zaburzeniach odżywiania. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1238 – 1246. [PubMed]
  153. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. Częstotliwość podawania kokainy wpływa na zmiany receptorów wywołane kokainą. Brain Res. 2001; 900: 103 – 109. [PubMed]
  154. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahgoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M. Rola DeltaFosB w zmianach metabolicznych wywołanych ograniczeniami kalorycznymi . Biol Psychiatry. 2011; 70: 204 – 207. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  155. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Niski poziom receptorów dopaminy D2 w mózgu u osób nadużywających metamfetaminy: związek z metabolizmem w korze oczodołowo-czołowej. Am J Psychiatry. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
  156. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. Zmniejszona dostępność receptora dopaminy D2 jest związana ze zmniejszonym metabolizmem czołowym u osób nadużywających kokainy. Synapsa. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
  157. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Otyłość i uzależnienie: neurobiologiczne nakładanie się. Obes Rev. 2013; 14: 2 – 18. [PubMed]
  158. Wang RY. Neurony dopaminergiczne w okolicy nakrywkowej brzusznej szczura. III. Wpływ d-i l-amfetaminy. Brain Res Recenzje. 1981; 3: 153 – 165.
  159. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Podstawowe pozakomórkowe poziomy dopaminy w jądrze półleżącym zmniejszają się podczas odstawiania kokainy po nieograniczonym dostępie do samopodawania. Brain Res. 1992; 593: 314 – 318. [PubMed]
  160. Weissenborn R, Deroche V, Koob GF, Weiss F. Wpływ agonistów i antagonistów dopaminy na indukowaną kokainą odpowiedź operanta na bodziec związany z kokainą. Psychofarmakologia. 1996; 126: 311 – 322. [PubMed]
  161. White FJ, Wang RY. Neurony dopaminowe A10: rola autoreceptorów w określaniu szybkości wypalania i wrażliwości na agonistów dopaminy. Życie Sci. 1984; 34: 1161 – 1170. [PubMed]
  162. Wilcox CE, Teshiba TM, Merideth F, Ling J, Mayer AR. Zwiększona reaktywność wskazówek i funkcjonalna łączność czołowo-prążkowia w zaburzeniach używania kokainy. W zależności od narkotyków alkohol. 2011; 115: 137 – 144. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  163. Wilson GT. Psychologiczne leczenie objadania się i bulimii. J Ment Health. 1995; 4: 451 – 457.
  164. Mądry RA. Dopamina, nauka i motywacja. Natura analizuje neuronauki. 2004; 5: 483 – 494. [PubMed]
  165. Wolf ME, Tseng KY. Przepuszczalne dla wapnia receptory AMPA w VTA i jądrze półleżącym po ekspozycji na kokainę: kiedy, jak i dlaczego? Front Mol Neurosci. 2012; 5: 72. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  166. Wong KJ, Wojnicki FH, Corwin RL. Baklofen, rakloprid i naltrekson różnie wpływają na przyjmowanie mieszanin tłuszczu / sacharozy w warunkach ograniczonego dostępu. Pharmacol Biochem Behav. 2009; 92: 528 – 536. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  167. Yoshida M, Yokoo H, Mizoguchi K, Kawahara H, Tsuda A, Nishikawa T, Tanaka M. Jedzenie i picie powodują zwiększone uwalnianie dopaminy w jądrze półleżącym i brzusznym obszarze nakrywkowym u szczura: pomiar metodą mikrodializy in vivo. Neurosci Lett. 1992; 139: 73 – 76. [PubMed]
  168. Young KA, Liu Y, Gobrogge KL, Dietz DM, Wang H, Kabbaj M, Wang Z. Amfetamina zmienia zachowanie i mezokortykolimbiczną ekspresję receptora dopaminowego w monogamicznym żeńskim norniku preriowym. Brain Res. 2011; 1367: 213 – 222. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  169. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Istotna rola DeltaFosB w jądrze półleżącym w działaniu morfiny. Nat Neurosci. 2006; 9: 205 – 211. [PubMed]
  170. Zhang H, Kiyatkin EA, Stein EA. Behawioralna i farmakologiczna modulacja brzusznego nakrywkowego dendrytycznego uwalniania dopaminy. Brain Res. 1994; 656: 59 – 70. [PubMed]
  171. Zhang L, Dong Y, Doyon WM, Dani JA. Odstąpienie od chronicznej ekspozycji na nikotynę zmienia dynamikę sygnalizacji dopaminy w jądrze półleżącym. Biol Psychiatry. 2012; 71: 184 – 191. [Artykuł bezpłatny PMC] [PubMed]
  172. Zhang Y, Loonam TM, Noailles PA, Angulo JA. Porównanie nadmiaru dopaminy i glutaminianu wywołanego kokainą i metamfetaminą w somatodendrytycznych i końcowych obszarach pola mózgu szczura podczas ostrych, przewlekłych i wczesnych stanów odstawienia. Ann NY Acad Sci. 2001; 937: 93 – 120. [PubMed]